BG60586B1 - Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а - Google Patents
Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а Download PDFInfo
- Publication number
- BG60586B1 BG60586B1 BG94501A BG9450191A BG60586B1 BG 60586 B1 BG60586 B1 BG 60586B1 BG 94501 A BG94501 A BG 94501A BG 9450191 A BG9450191 A BG 9450191A BG 60586 B1 BG60586 B1 BG 60586B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dihydro
- deoxy
- azaerythronolide
- chloroform
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 aliphatic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Методът намира приложение в медицината за получаване на нови 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а и техни соли със силен противовъзпалителен ефект. </P>
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди А, който намира приложение в медицината.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известен е метод за получаване на 10дихидро-10-деоксо-11- аза-еритромицин А, като се използва техниката на преструктуриране по Бекман на еритромицин А оксим, последвано от редукцията на получения еритромицин А иминоетер (US 4 328 334).
Известно е, че чрез редукционно металиране на получения амин, съгласно модифицирания метод на Ешвайлер-Кларк, с формалдехид в присъствието на мравчена киселина се получава N-метил-11-аза-10-диоксо-10-дихидроеритромицин А, който е нов полусинтетичен макролиден антибиотик с 15-членен азалактонов пръстен, който е изпробван клинично под името азитромицин (GB 2 094 293).
Известен е метод за получаване на Nетил- и М-/Н-пропил/-производни на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритромицин А, които са също и ефективни антибактериални средства (US 4 464 527).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови 10-дихидро-10-деоксо-11-азасритронолиди А, със силно противовъзпалително действие.
Задачата се решава с метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди А с обща формула 1:
| Н 3 С | 1 .N —χ ри | гСНз |
| R.oJ | ||
| но %> | η | |
| Н3С | н<4 3 | |
| Г 0 | iC | |
| И3С I | 1 | снз |
| 0·^ | снз | 9 3 |
в която R( означава низша алкилна група, R2 означава дезозаминил, водород или низша алканоилна група, R3 u R4 имат еднакви или различни значения и всеки един от тях означава водороден атом или низша алканоилна група, и в даден случай техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли, като Ю-дихидро-Ю-деоксо-11-алкил-11-азаеритромицини А с обща формула II:
в която R, означава низш алкил, R2 означава дезозаминил, R3 означава кладинозил и R4 означава водород, се подлагат на хидролиза със силно концентрирани неорганични киселини в присъствие на инертен неполярен разтворител като хлороформ при температурата на кипене под обратен хладник за 16-60 h, или с разредени неорганични киселини при стайна температура в продължение на 10-20 h и по желание допълнително подлагане на получените съединения по-нататък на хидролиза, която се провежда, както е описано по-горе, със силно концентрирани неорганични киселини и по желание ацилиране на получените съединения с анхидриди на алифатни киселини с обща формула /RCO/2O, в която R означава С, алкилна група, в пиридин при стайна температура за 2 h до 7 дни и по желание превръщане на получените съединения в техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли.
Хидролизата се извършва в един или в два етапа. Едноетапната хидролиза се постига с помощта на силно концентрирани неорганични киселини в присъствието на инертен разтворител, например хлороформ, чрез загряване под обратен хладник в продължение на 16 до 60 h, последвано от изолиране на продукта чрез екстрахиране със същия разтворител при pH 8 до 9.
Двуетапната хидролиза се характеризира с това, че се хидролизира съединението с формула II с разредени неорганични киселини при стайна температура в продължение на 10 до h и полученото междинно съединение 6-0дезозаминил-10-лих идро-10-дсоксо-11 -алкил11-азаеритромицин А с формула V:
в която R, u R’2 имат горепосочените значения, се екстрахира в разтворител, в който продуктът не се разтваря, като например метиленхлорид, хлороформ или диетилов етер, при pH 9 до 11 и полученото и изолирано междинно съединение с формула V се подлага на последваща хидролиза, както е описано погоре при провеждането на едноетапната хидролиза.
Ацилирането може да се проведе, като се използват стандартните методи за ацилиране, описани от Jones и сътр., J.Med.Chem., 15, 631 (1972).
Фармацевтичноприемливите соли, получени чрез прибавяне на киселина към 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А съединенията с формула I, които също влизат в обсега на изобретението, се получават чрез взаимодействие на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А съединенията с формула I с поне еквимоларно количество подходяща киселина, например солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, лимо-нена, янтарна, бензоена киселина и пр., по избор в присъствие на разтворител, инертен по отношение на реакционните условия. Солите, получени чрез прибавяне на киселина, се изолират чрез филтриране, при условие, че те не са разтворими в използвания инертен разтворител или чрез утаяване, постигнато чрез прибавяне на разтворител, в който съответната сол не се разтваря, или чрез изпаряване на разтворителя, най-често чрез лиофилизация.
Съединенията съгласно предложения метод имат силно противовъзпалително действие.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА
ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се пояснява със следва щите примери.
Пример 1. 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А.
Смес от 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритромицин А /100 g, 136,06 mmol/, 6М HCI /750 ml/ u CHCI3 /380 ml/ кипи под обратен хладник в продължение на 16 h. След охлаждане до температурата на околната среда, слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с хлороформ /2 х 100 ml/. Чрез прибавяне на натриев хидроксид pH на водния разтвор се регулира на 5,0, после същият разтвор се екстрахира отново с хлороформ /3 х 100 ml/. Същата процедура се повтаря при pH 8,5 /3 х 250 ml/. Хлороформовите екстракти с pH 8,5 се изсушават над калиев карбонат и се изпаряват при понижено налягане, получават се 53,77 g /94,2 %/ суров 10-дихидро-10-деоксо11-азаеритронолид А. След кристализиране из диетилов етер /300 ml/ се получава 34,45 g хомогенен продукт /тънкослойна хроматография, C6H6:CHCI3:CH3OH 40:55:5, NH3Rf 0,233 /съгласно физико-химическите константи, както е посочено в J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1,1986, 1831.
Пример 2. 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А.
Смес от азитромицин /10 g, 13,35 mmol/, 6 М HCI /75 ml/ и хлороформ /38 ml/ кипи под обратен хладник в продължение на 48 h. След охлаждане до температурата на околната среда слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с хлороформ. Водният разтвор се регулира до pH 5,0 с помощта на натриев хидроксид и се екстрахира отново с хлороформ. Същата процедура се повтаря при pH 8,5. Хлороформовите екстракти, получени при pH 8,5 се концентрират във вакуум, докато достигнат обем от около 10 ml и се оставят да престоят, докато се получат кристали. След филтриране и изсушаване се получава 4,7 g / 81,2 %/ продукт, който по избор се прекристализира из хлороформ, т.т.208-2100. C22H43NO7 : Изчислено С 60,94, Н 10,00, N 3,23.
намерено С 60,72, Н 9,72, N2,96.
Пример 3. 6-0-дезозаминил-10-дихидро10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритромицин А.
Разтвор от азитромицин /10 g, 13,35 mmol/ в 0,25 М HCI /500 ml/ престоява в продължение на 15 h при температура на околната среда. След екстрахиране с хлороформ /3 х 75 ml/ екстрактите се промиват с 1 М HCI и вода. Смесените водни екстракти се алкализират до pH 10 е натриев хидроксид и се екстрахират отново с хлороформ. Хлороформовите екстракти се изсушават над калиев карбонат и след това се изпаряват до сухо при понижено налягане. След промиване на суровия продукт с етер се получава 6,9 g /87,8 % теоретични/ продукт. Т.т. 203205°С.
C30H58N2O„: Изчислено С 60,99, Н 9,90, N 2,36.
Намерено С 60,63, Н 9,58, N 4,36.
Пример 4. Съгласно метода, описан в пример 1, от 10 g продукт от пример 3 се получава 6,56 g /89,4 %/ продукт от пример 2.
Пример 5. 4-0-ацетил-10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А.
Към разтвор от 10-дихидро-10-деоксо11-метил-11-азаеритронолид А /5 g, 11,53 mmol/ в пиридин /30 ml/ се прибавя ацетанхидрид 30 ml/ и реакционната смес се оставя да престои 2 h при температура на околната среда. Ацилирането се спира чрез прибавяне на лед и продуктът се изолира чрез екстрахиране с хлороформ при pH 9,0 /3 х 50 ml/. Обединените органични екстракти се изсушават над калиев карбонат и се изпаряват, като се получава 3,4 g суров продукт. Суспендирането на утайката в диетилов етер /10 ml/, разбъркването на суспензията в продължение на 1 h при температура на околната среда и от филтрирането й дават 1,75 g /53,2 %/ от продукта от заглавието, т.т. 187-189°С /тънкослойна хроматография, Rf 0,564/.
ИЧ спектър /КВг/: 1725 /С=О лактон и естер/ и 1235 cm 1 /ОАс/ Ή ЯМР /CD3OD/ :2,343 /S, ЗН, N-CH3/, 2,052 /S, ЗН, 4-ОАс/ и 5,227 ppm /d, 1Н, 4-Н/.
Като се използва същият метод, но вместо ацетанхидрид се използва анхидрид на пропионовата киселина, се получава съответното 40-пропионилно производно.
Пример 6. 4,6,13-0-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А.
Към разтвор от 10-дихидро-10-деоксо-11метил-11-азаеритронолид А /5 g, 11,53 mmol/ в пиридин /50 ml/ се прибавя ацетанхидрид /50 ml/ и реакционната смес се оставя да престои 7 дни при температура на околната среда. Реакцията се спира чрез прибавяне на лед и продуктът се изолира чрез екстрахиране с хлороформ, както е описано в пример 5. Обединените органични екстракти се изсушават над калиев карбонат, изпаряват се до сухо и се хроматографират върху силикагелна колона, като се използва системата CH2C12/CH3OH/NH4OH 90:9:1,5. Смесването на фракциите на слабо подвижното вещество, изпаряването на разтворителя и изсушаването на получения аморфен продукт дават 4,6,13-0-триацетилното производно, т.т.180-182°С /Rf 0,337/.
ИЧ спектър /КВг/:1740 /С=0, естер/, 1715 /С=0, лактон/ и 1240 см-1 /ОАс/ 13С ЯМР /CDCI3/:43,1 /q, N-СН/, 173,5 /S, С=0 лактон/ и 170,2, 170,1 и 169,1 ppm /S, С=0 ацетати/.
Пример 7. 11-М,4,6-0-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11 -азаеритронолид А.
От 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А /5,0 g, 11,9 mmol/ и ацетанхидрид /50 ml/ в пиридин /50 ml/ се получава чрез ацилиране по метода, описан в пример 5, суровият 11-М,4,6-0-триацетил-10-дихидро-10деоксо-11-азаеритронолид А. Реакцията на ацилиране се прекратява след 24 h, продуктът се изолира чрез стандартни методи на екстрахиране е хлороформ и получената сурова утайка се пречиства чрез суспендиране в диетилов етер /50 ml/, разбъркване на получената суспензия в продължение на 1 h при температура на околната среда и филтриране на неразтворим продукт съгласно заглавието. Добив: 4,08 g /68,3 %/, т.т.220-223°С, R, 0,417.
ИЧ спектър /КВг/: 1715 /С=О, лактон и естер/, 1605 /NAc/ u 1240cm1 /ОАс/.
Ή ЯМР /CDjOD/: 2,115 /S, ЗН, N-Ac/, 2,053 /S, ЗН, 4-ОАс/ и 2,040 ppm /S, ЗН, 6ОАс/.
Пример 8. 10-дихидро-10-деоксо-11-метил- 11 -азаеритронолид А хидрохлорид.
10-дихидро-10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритронолид А / 4,34 g, 10 mmol/ се суспендира в 25 ml вода, после с разбъркване чрез прибавяне на капки на 0,25 N HCI в продължение на 1 h, pH се регулира на 5р8. Бистрата реакционна смес се разбърква в продължение на още 1 h при температура на околната среда, филтрира се и се лиофилизира, получава се 4,48 g/95,5 %/ 10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А хидрохлорид.
Ή ЯМР /CD3CD/:3,03 ppm /S, ЗН, Nсн3/.
Анализ: изчислено: CI 7,54%, намерено:
CI 6,97 %.
Аналогично, когато солната киселина се замести с бромоводородна. оцетна, сярна, фосфорна, лимонена, бензоена и пр. киселини, се получават съответните соли на 10-дихидро-10-деоксо-11-алкил-11 -азаеритронолид А и N- и/или Ν,Ο-негови заместени производни.
Пример 9. 10-дихидро-10-деоксо-11етил-11-азаеритронолид А.
По метода, описан в пример 1, като се излиза от 10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11азаеритромицин А /5 g, 6,55 mmol/ се изолират 2,45 g/82,57 %/ от продукта съгласно заглавието с т.т.204-206°С /ТСХ, Rf 0,390/.
Пример 10. 10-дихидро-10-деоксо-11/п-пропил/-11 -азаеритронолид А.
По метода, описан в пример 1, като се изхожда 10-дихидро-10-деоксо-11 -/п-пропил/ -11-азаеритромицин А /5 g, 6,44 mmol/ се изолират 2,4 g /80,7 %/ от продукта от заглавието с т.т.212-216°С /ТСХ, Rf 0,415/.
Пример 11. 6-0-дезозаминил-10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11-азаеритромицин А.
10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11-азаеритромицин А /1 g, 1,31 mmol/ се разтваря в 0,25 М HCI /50 ml/ и се оставя да престои 16 h при температура на околната среда. После реакционната смес се екстрахира с хлороформ /3x10 ml/ и обединените органични екстракти се промиват с 1 М НС1 и вода. Обединените водни слоеве се алкализират с воден разтвор на натриев хидроксид до pH 10 и се екстрахират отново с хлороформ /3 х 20 ml/. Хлороформовите екстракти се изсушават на калиев карбонат и се изпаряват до сухо. След промиване на суровия продукт с етер се получават 0,7 g /88,4 %/ от продукта от заглавието.
‘Н ЯМР /CIDCI,/: 2,24 ppm /S, 6Н, N/ СН3/2/.
Като се използва същият метод при хидролизиране на 6-0-дезозаминил-10-дихидро10-деоксо-11-/п-пропил/-11-азаеритромицин А, се получава съответното 1Ч-/п-пропил/-но производно.
ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 12. Биологични опити
С помощта на “ин витро” и “ин виво” опити се намира, че съединенията с формула 1 имат силно противовъзпалително действие.
Тяхната противовъзпалителна активност е изпитана “ин витро” в сравнение с диклофенак /DICI/ и D-пенициламин /D-PEN/, които са известни противовъзпалителни агенти, като се използва моделът на извънклетъчно освобождаване на лизозомни ензими от човешки полиморфоядрени левкоцити /Weisoman и сътр., J. Exp.Med., 134, 149 (1971) u Carevic, Agents and Actions, 16, 407 (1985)/ и резултатите са показани на диаграмите 1 и 2 в края на описанието.
От диаграма 1 се вижда, че чрез елиминирането на двете захарни групи и чрез синтезата на 10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11азаеритронолид А съединение /AZER/ се получава съединение, което силно инхибира извънклетъчното освобождаване на лизозомни ензими от полиморфоядрени левкоцити с активност, подобна на тази на D-PEN или в концентрация 10’7, с по-висока активност.
В опити “ин витро” DICI не влияе върху извънклетъчното освобождаване на ензими. “Ин витро активността на М-етил-/АЕ/- или Ν-/η-προπΗ.τ/ производни е като че ли малко по-ниска в сравнение с активността на AZER /диаграма 2/. Но ацилирането на AZER с анхидрид на оцетната киселина и получаването на 4,6,13-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11метил-11-азаеритронолид А /AIA-З/ не води до някаква значителна промяна в активността “ин витро”.
Провеждат се и “ин виво” опити по модел на индуциран артрит у плъхове /Perason и сътр., Arthrits Reeum, 2, 440 (1959) u Caravie, Publ, Yug., Aead. of Sei, 7, 415 (1985)/. От диаграма 3 може да се направи заключение, че AZER значително понижава извънклетъчното освобождаване на лиозомни ензими в синовиалните секреции на плъхове с индуциран артрит и показва едно ниво на активност, което е еднакво с това на D-PEN и значително по-високо от това на DICL.
От горните резултати се вижда, че “ин виво” методът е сравним с “ин витро” анализите. При тези опити “ин витро” и “ин виво” изпитваните вещества не влияят значително върху освобождаването на ензима лактатна дехидрогеваза /А/, което показва, че клетъчната мембрана не е засегната значително.
Противовъзпалителната активност също се измирва върху оток върху лапа на плъх, индуциран с карагенин /Crunhom и сътр., Вг.
Y. Pharm., 42, 392 (1971)/.
Получените резултати от съединенията с формула 1 не надвишават значително резултатите, получени от D-PEN и ацетилсалицилова киселина /AcisaIR/. Противовъзпалителната активност на N-етил /АЕ/ и Ь1-/п-пропил/ производни /APR/ е със същото ниво на активност както AZER.O- и Ν,Ο-заместените производни с формула 1, като например 4,6,13-триацетил-
10- дихидро-10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритронолид А /ALA-З/ или 10-дихидро-10-деоксо-
11- метил-11-азаеритронолид А хидрохлорид /AZER.HC1/ показват подобрена ефикасност в сравнение с D-PEN и почти същата активност като ацетилсалицилова киселина.
В следващата таблица е показана противовъзпалителната активност на получените съгласно изобретението азаеритронолиди.
Таблица 1
Противовъзпалителна активност на новите азаеритронолиди съгласно изобретението
| Съединение | η | Оток, причинен върху лапи на плъхове с карагенин | |
| Доза/п^/кй/-орално | % на инхибиране | ||
| DE | 4 | 50 | 29 |
| AZER | 6 | 50 | 29 |
| АЕ | 4 | 50 | 32 |
| APR | 5 | 50 | 25 |
| ALA-3 | 5 | 50 | 34 |
| AZER.HCI | 5 | 50 | 38 |
| D-PEN | 4 | 50 | 28 |
| Ацетилсалици- | |||
| лова киселина | 22 | 50 | 40 |
п=номера на групата /5 броя плъха във всяка група/.
| DE AZER АЕ APR ALA-3 AZER.HCI | -10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А. -10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А -10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11-азаеритронолид А. -10-дихидро-10-деоксо-11 -/п-пропил/-11 -азаеритронолид А. -4,6,13-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А. -10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А хидрохлорид. |
Патентни претенции
Claims (1)
1. Метод за получаване на 10-дихидро10-деоксо-11-азаеритронолиди А с обща формула I:
в която R( означава низша алкидна група, R2 означава дезозаминил, водород или низша алканоилна група, R3 u R4 имат еднакви или различни значения и всеки един от тях означава водороден атом или низша алканоилна група, и в даден случай техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселина соли, характеризиращ се с това, че 10дихидро-10-деоксо-11 -алкил-11 -азаеритромицини А с обща формула II:
Я , в която R, означава низш алкил, R2 означава дезозаминил, R3 означава кладинозил и R4 означава водород, се подлагат на хидролиза със силно концентрирани неорганични киселини в присъствие на инертен неполярен разтворител, като хлороформ при температу рата на кипене под обратен хладник за 16-60 h или с разредени неорганични киселини при стайна температура в продължение на 10-20 h и по желание допълнително подлагане на по5 лучените съединения по-нататък на хидролиза, която се провежда, както е описано по-горе, със силно концентрирани неорганични киселини и по желание ацилиране на получените съединения с анхидриди на алифатни кисели10 ни с обща формула /RCO/2O, в която R означава С алкидна група, в пиридин при стайна температура за 2 h до 7 дни и по желание превръщане на получените съединения в техните фармацевтичноприемливи присъедини15 телни с киселини соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU1631 | 1987-09-03 | ||
| YU85/88A YU45054B (en) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG94501A BG94501A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60586B1 true BG60586B1 (bg) | 1995-09-29 |
Family
ID=25548269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG94501A BG60586B1 (bg) | 1987-09-03 | 1991-05-27 | Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60586B1 (bg) |
| YU (1) | YU45054B (bg) |
-
1988
- 1988-01-18 YU YU85/88A patent/YU45054B/xx unknown
-
1991
- 1991-05-27 BG BG94501A patent/BG60586B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU45054B (en) | 1991-06-30 |
| YU8588A (en) | 1989-12-31 |
| BG94501A (bg) | 1993-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886792A (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2812625C2 (bg) | ||
| US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
| SU1277895A3 (ru) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| EP0538192B1 (de) | Neue 17beta-substituierte Aza-androstan-Derivate | |
| NO177934B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinolinkarboksylsyrederivater | |
| CA1106838A (en) | 6-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl) acetamido penicillin derivatives | |
| US3123618A (en) | Io-dihydroanthkacene-z | |
| US4496562A (en) | 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| SU845789A3 (ru) | Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы | |
| US3714156A (en) | Lactam process | |
| BG60586B1 (bg) | Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а | |
| DE2454619A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| US4182889A (en) | Process for preparing 10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decanes | |
| DE2612926A1 (de) | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure | |
| US3049551A (en) | Novobiocin intermediate and process therefor | |
| US2966484A (en) | Chemical compounds | |
| US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| US4238507A (en) | Pharmacological compound with immunopotentiating activity and production and uses thereof | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US4221814A (en) | Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same | |
| CS274497B2 (en) | Method of 10-dihydro-10-deoxi-11-azaerythronolides a preparation |