BG60586B1 - Method for the preparation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolids a - Google Patents
Method for the preparation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolids a Download PDFInfo
- Publication number
- BG60586B1 BG60586B1 BG94501A BG9450191A BG60586B1 BG 60586 B1 BG60586 B1 BG 60586B1 BG 94501 A BG94501 A BG 94501A BG 9450191 A BG9450191 A BG 9450191A BG 60586 B1 BG60586 B1 BG 60586B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dihydro
- deoxy
- azaerythronolide
- chloroform
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 aliphatic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТАTECHNICAL FIELD
Изобретението се отнася до метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди А, който намира приложение в медицината.The invention relates to a method for the preparation of 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A, which is used in medicine.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТАBACKGROUND OF THE INVENTION
Известен е метод за получаване на 10дихидро-10-деоксо-11- аза-еритромицин А, като се използва техниката на преструктуриране по Бекман на еритромицин А оксим, последвано от редукцията на получения еритромицин А иминоетер (US 4 328 334).A method is known for the preparation of 10-dihydro-10-deoxy-11-aza-erythromycin A using the Beckman restructuring technique of erythromycin A oxime, followed by the reduction of the erythromycin A iminoether obtained (US 4 328 334).
Известно е, че чрез редукционно металиране на получения амин, съгласно модифицирания метод на Ешвайлер-Кларк, с формалдехид в присъствието на мравчена киселина се получава N-метил-11-аза-10-диоксо-10-дихидроеритромицин А, който е нов полусинтетичен макролиден антибиотик с 15-членен азалактонов пръстен, който е изпробван клинично под името азитромицин (GB 2 094 293).It is known that by reducing metallization of the resulting amine according to the modified Eschweiler-Clark method, formaldehyde in the presence of formic acid produces N-methyl-11-aza-10-dioxo-10-dihydroerythromycin A, which is a new semi-synthetic macrolide an antibiotic with a 15-membered azalactone ring that has been clinically tested under the name azithromycin (GB 2 094 293).
Известен е метод за получаване на Nетил- и М-/Н-пропил/-производни на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритромицин А, които са също и ефективни антибактериални средства (US 4 464 527).There is a known method for preparing the N- and N- (N-propyl) derivatives of 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythromycin A, which are also effective antibacterial agents (US 4,444,227).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на нови 10-дихидро-10-деоксо-11-азасритронолиди А, със силно противовъзпалително действие.It is an object of the invention to provide a method for the preparation of novel 10-dihydro-10-deoxy-11-azasitronolides A, with a strong anti-inflammatory action.
Задачата се решава с метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди А с обща формула 1:The problem is solved by a process for the preparation of 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A of the general formula 1:
в която R( означава низша алкилна група, R2 означава дезозаминил, водород или низша алканоилна група, R3 u R4 имат еднакви или различни значения и всеки един от тях означава водороден атом или низша алканоилна група, и в даден случай техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли, като Ю-дихидро-Ю-деоксо-11-алкил-11-азаеритромицини А с обща формула II:in which R ( means a lower alkyl group, R 2 means desosaminyl, hydrogen or a lower alkanoyl group, R 3 and R 4 have the same or different meanings, and each represents a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, and optionally their pharmaceutically acceptable addition with acid salts, such as N-dihydro-N-deoxy-11-alkyl-11-azaerythromycin A of general formula II:
в която R, означава низш алкил, R2 означава дезозаминил, R3 означава кладинозил и R4 означава водород, се подлагат на хидролиза със силно концентрирани неорганични киселини в присъствие на инертен неполярен разтворител като хлороформ при температурата на кипене под обратен хладник за 16-60 h, или с разредени неорганични киселини при стайна температура в продължение на 10-20 h и по желание допълнително подлагане на получените съединения по-нататък на хидролиза, която се провежда, както е описано по-горе, със силно концентрирани неорганични киселини и по желание ацилиране на получените съединения с анхидриди на алифатни киселини с обща формула /RCO/2O, в която R означава С, алкилна група, в пиридин при стайна температура за 2 h до 7 дни и по желание превръщане на получените съединения в техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли.wherein R 1 is lower alkyl, R 2 is desosaminyl, R 3 is cladinosyl and R 4 is hydrogen, hydrolysed with highly concentrated inorganic acids in the presence of an inert non-polar solvent such as chloroform at reflux for 16- 60 h, or with dilute inorganic acids at room temperature for 10-20 h and, if desired, further subjecting the compounds further to hydrolysis, which is carried out as described above, with strongly concentrated inorganic acids and and optionally acylating the resulting compounds with aliphatic acid anhydrides of the general formula / RCO / 2 O, in which R is a C, alkyl group, in pyridine at room temperature for 2 hours to 7 days and optionally converting the compounds obtained into their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Хидролизата се извършва в един или в два етапа. Едноетапната хидролиза се постига с помощта на силно концентрирани неорганични киселини в присъствието на инертен разтворител, например хлороформ, чрез загряване под обратен хладник в продължение на 16 до 60 h, последвано от изолиране на продукта чрез екстрахиране със същия разтворител при pH 8 до 9.The hydrolysis is carried out in one or two steps. One-step hydrolysis is achieved by using highly concentrated inorganic acids in the presence of an inert solvent, for example chloroform, by reflux for 16 to 60 hours, followed by isolation of the product by extraction with the same solvent at pH 8 to 9.
Двуетапната хидролиза се характеризира с това, че се хидролизира съединението с формула II с разредени неорганични киселини при стайна температура в продължение на 10 до h и полученото междинно съединение 6-0дезозаминил-10-лих идро-10-дсоксо-11 -алкил11-азаеритромицин А с формула V:Two-step hydrolysis is characterized by hydrolyzing the compound of formula II with dilute inorganic acids at room temperature for 10 to h and the resulting intermediate 6-O-desosaminyl-10-lihydro-10-deoxy-11-alkyl-11-azaerythromycin A of formula V:
в която R, u R’2 имат горепосочените значения, се екстрахира в разтворител, в който продуктът не се разтваря, като например метиленхлорид, хлороформ или диетилов етер, при pH 9 до 11 и полученото и изолирано междинно съединение с формула V се подлага на последваща хидролиза, както е описано погоре при провеждането на едноетапната хидролиза.in which R, and R ' 2 have the above meanings, it is extracted into a solvent in which the product does not dissolve, such as methylene chloride, chloroform or diethyl ether, at pH 9 to 11 and the resulting and isolated intermediate of formula V is subjected to subsequent hydrolysis as described above during the one-step hydrolysis.
Ацилирането може да се проведе, като се използват стандартните методи за ацилиране, описани от Jones и сътр., J.Med.Chem., 15, 631 (1972).The acylation can be carried out using standard acylation methods described by Jones et al., J.Med.Chem., 15, 631 (1972).
Фармацевтичноприемливите соли, получени чрез прибавяне на киселина към 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А съединенията с формула I, които също влизат в обсега на изобретението, се получават чрез взаимодействие на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А съединенията с формула I с поне еквимоларно количество подходяща киселина, например солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, оцетна, пропионова, лимо-нена, янтарна, бензоена киселина и пр., по избор в присъствие на разтворител, инертен по отношение на реакционните условия. Солите, получени чрез прибавяне на киселина, се изолират чрез филтриране, при условие, че те не са разтворими в използвания инертен разтворител или чрез утаяване, постигнато чрез прибавяне на разтворител, в който съответната сол не се разтваря, или чрез изпаряване на разтворителя, най-често чрез лиофилизация.The pharmaceutically acceptable salts obtained by the addition of acid to 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A compounds of formula I, which are also within the scope of the invention, are prepared by reaction of 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide And the compounds of formula I with at least an equimolar amount of a suitable acid, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, propionic, citric, succinic, benzoic acid, etc., optionally in the presence of a solvent, inert to the reaction conditions . The salts obtained by the addition of acid are isolated by filtration, provided that they are insoluble in the inert solvent used or by precipitation obtained by the addition of a solvent in which the corresponding salt does not dissolve, or by evaporation of the solvent, most - often by lyophilization.
Съединенията съгласно предложения метод имат силно противовъзпалително действие.The compounds according to the proposed method have a strong anti-inflammatory effect.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НАEXAMPLES OF IMPLEMENTATION OF
ИЗОБРЕТЕНИЕТОTHE INVENTION
Изобретението се пояснява със следва щите примери.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А.Example 1. 10-Dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A.
Смес от 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритромицин А /100 g, 136,06 mmol/, 6М HCI /750 ml/ u CHCI3 /380 ml/ кипи под обратен хладник в продължение на 16 h. След охлаждане до температурата на околната среда, слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с хлороформ /2 х 100 ml/. Чрез прибавяне на натриев хидроксид pH на водния разтвор се регулира на 5,0, после същият разтвор се екстрахира отново с хлороформ /3 х 100 ml/. Същата процедура се повтаря при pH 8,5 /3 х 250 ml/. Хлороформовите екстракти с pH 8,5 се изсушават над калиев карбонат и се изпаряват при понижено налягане, получават се 53,77 g /94,2 %/ суров 10-дихидро-10-деоксо11-азаеритронолид А. След кристализиране из диетилов етер /300 ml/ се получава 34,45 g хомогенен продукт /тънкослойна хроматография, C6H6:CHCI3:CH3OH 40:55:5, NH3Rf 0,233 /съгласно физико-химическите константи, както е посочено в J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1,1986, 1831.A mixture of 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythromycin A (100 g, 136.06 mmol), 6M HCl (750 ml) and CHCl 3 (380 ml) was refluxed for 16 h. After cooling to ambient temperature, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with chloroform (2 x 100 ml). The pH of the aqueous solution was adjusted to 5.0 by the addition of sodium hydroxide, then extracted again with chloroform (3 x 100 ml). The same procedure was repeated at pH 8.5 (3 x 250 ml). Chloroform extracts with pH 8.5 were dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure to give 53.77 g (94.2%) of crude 10-dihydro-10-deoxy11-azaerythronolide A. After crystallization from diethyl ether / 300 ml / yield 34.45 g of homogeneous product / thin layer chromatography, C 6 H 6 : CHCI 3 : CH 3 OH 40: 55: 5, NH 3 R f 0.233 / according to the physicochemical constants as indicated in J.Chem .Soc., Perkin Trans. 1,1986, 1831.
Пример 2. 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А.Example 2. 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A.
Смес от азитромицин /10 g, 13,35 mmol/, 6 М HCI /75 ml/ и хлороформ /38 ml/ кипи под обратен хладник в продължение на 48 h. След охлаждане до температурата на околната среда слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с хлороформ. Водният разтвор се регулира до pH 5,0 с помощта на натриев хидроксид и се екстрахира отново с хлороформ. Същата процедура се повтаря при pH 8,5. Хлороформовите екстракти, получени при pH 8,5 се концентрират във вакуум, докато достигнат обем от около 10 ml и се оставят да престоят, докато се получат кристали. След филтриране и изсушаване се получава 4,7 g / 81,2 %/ продукт, който по избор се прекристализира из хлороформ, т.т.208-2100. C22H43NO7 : Изчислено С 60,94, Н 10,00, N 3,23.A mixture of azithromycin (10 g, 13.35 mmol), 6 M HCl (75 ml) and chloroform (38 ml) was refluxed for 48 h. After cooling to ambient temperature, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with chloroform. The aqueous solution was adjusted to pH 5.0 with sodium hydroxide and re-extracted with chloroform. The same procedure was repeated at pH 8.5. The chloroform extracts obtained at pH 8.5 were concentrated in vacuo to a volume of about 10 ml and allowed to stand until crystals were obtained. Filtration and drying gave 4.7 g (81.2%) of product which was optionally recrystallized from chloroform, mp 208-210 0 . C 22 H 43 NO 7 : Calculated C 60.94, H 10.00, N 3.23.
намерено С 60,72, Н 9,72, N2,96.found C 60.72, H 9.72, N2.96.
Пример 3. 6-0-дезозаминил-10-дихидро10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритромицин А.Example 3 6-O-Desosaminyl-10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythromycin A.
Разтвор от азитромицин /10 g, 13,35 mmol/ в 0,25 М HCI /500 ml/ престоява в продължение на 15 h при температура на околната среда. След екстрахиране с хлороформ /3 х 75 ml/ екстрактите се промиват с 1 М HCI и вода. Смесените водни екстракти се алкализират до pH 10 е натриев хидроксид и се екстрахират отново с хлороформ. Хлороформовите екстракти се изсушават над калиев карбонат и след това се изпаряват до сухо при понижено налягане. След промиване на суровия продукт с етер се получава 6,9 g /87,8 % теоретични/ продукт. Т.т. 203205°С.A solution of azithromycin (10 g, 13.35 mmol) in 0.25 M HCl (500 ml) was left at ambient temperature for 15 h. After extraction with chloroform (3 x 75 ml), the extracts were washed with 1 M HCl and water. The combined aqueous extracts were basified to pH 10 is sodium hydroxide and re-extracted with chloroform. The chloroform extracts were dried over potassium carbonate and then evaporated to dryness under reduced pressure. Washing the crude product with ether gave 6.9 g (87.8% of theory) of the product. M.P. 203205 ° C.
C30H58N2O„: Изчислено С 60,99, Н 9,90, N 2,36.C 30 H 58 N 2 O ': Calculated C 60.99, H 9.90, N 2.36.
Намерено С 60,63, Н 9,58, N 4,36.Found C, 60.63; H, 9.58; N, 4.36.
Пример 4. Съгласно метода, описан в пример 1, от 10 g продукт от пример 3 се получава 6,56 g /89,4 %/ продукт от пример 2.Example 4. According to the method described in Example 1, 10 g of the product of Example 3 yielded 6.56 g (89.4%) of the product of Example 2.
Пример 5. 4-0-ацетил-10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А.Example 5. 4-0-acetyl-10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide A.
Към разтвор от 10-дихидро-10-деоксо11-метил-11-азаеритронолид А /5 g, 11,53 mmol/ в пиридин /30 ml/ се прибавя ацетанхидрид 30 ml/ и реакционната смес се оставя да престои 2 h при температура на околната среда. Ацилирането се спира чрез прибавяне на лед и продуктът се изолира чрез екстрахиране с хлороформ при pH 9,0 /3 х 50 ml/. Обединените органични екстракти се изсушават над калиев карбонат и се изпаряват, като се получава 3,4 g суров продукт. Суспендирането на утайката в диетилов етер /10 ml/, разбъркването на суспензията в продължение на 1 h при температура на околната среда и от филтрирането й дават 1,75 g /53,2 %/ от продукта от заглавието, т.т. 187-189°С /тънкослойна хроматография, Rf 0,564/.To a solution of 10-dihydro-10-deoxy11-methyl-11-azaeritronolide A (5 g, 11.53 mmol) in pyridine (30 ml) was added 30 ml of acetanhydride / and the reaction mixture was allowed to stand at 2 h. environment. The acylation was stopped by the addition of ice and the product was isolated by extraction with chloroform at pH 9.0 (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over potassium carbonate and evaporated to give 3.4 g of crude product. Suspension of the precipitate in diethyl ether (10 ml), stirring the suspension for 1 h at ambient temperature and filtration afforded 1.75 g (53.2%) of the title product, m.p. 187-189 ° C / thin layer chromatography, R f 0,564 /.
ИЧ спектър /КВг/: 1725 /С=О лактон и естер/ и 1235 cm 1 /ОАс/ Ή ЯМР /CD3OD/ :2,343 /S, ЗН, N-CH3/, 2,052 /S, ЗН, 4-ОАс/ и 5,227 ppm /d, 1Н, 4-Н/.IR spectrum / KBr /: 1725 / C = O lactone and ester / and 1235 cm 1 / OAc / Ή NMR / CD 3 OD /: 2,343 / S, H, N-CH 3 /, 2,052 / S, H, 4- OAC / and 5.227 ppm (d, 1H, 4-H).
Като се използва същият метод, но вместо ацетанхидрид се използва анхидрид на пропионовата киселина, се получава съответното 40-пропионилно производно.Using the same method, but using propionic anhydride instead of acetanhydride, the corresponding 40-propionic derivative is obtained.
Пример 6. 4,6,13-0-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А.Example 6 4,6,13-0-triacetyl-10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide A.
Към разтвор от 10-дихидро-10-деоксо-11метил-11-азаеритронолид А /5 g, 11,53 mmol/ в пиридин /50 ml/ се прибавя ацетанхидрид /50 ml/ и реакционната смес се оставя да престои 7 дни при температура на околната среда. Реакцията се спира чрез прибавяне на лед и продуктът се изолира чрез екстрахиране с хлороформ, както е описано в пример 5. Обединените органични екстракти се изсушават над калиев карбонат, изпаряват се до сухо и се хроматографират върху силикагелна колона, като се използва системата CH2C12/CH3OH/NH4OH 90:9:1,5. Смесването на фракциите на слабо подвижното вещество, изпаряването на разтворителя и изсушаването на получения аморфен продукт дават 4,6,13-0-триацетилното производно, т.т.180-182°С /Rf 0,337/.To a solution of 10-dihydro-10-deoxy-11methyl-11-azaeritronolide A (5 g, 11.53 mmol) in pyridine (50 ml) was added acetanhydride (50 ml) and the reaction mixture was allowed to stand for 7 days at of the environment. The reaction was quenched by the addition of ice and the product was isolated by chloroform extraction as described in Example 5. The combined organic extracts were dried over potassium carbonate, evaporated to dryness and chromatographed on a silica gel column using the CH 2 C1 system 2 / CH 3 OH / NH 4 OH 90: 9: 1.5. Mixing of the fractions of the less mobile substance, the evaporation of the solvent and drying of the obtained amorphous product gave 4,6,13-0-triacylates derivative t.t.180-182 ° C / R f 0,337 /.
ИЧ спектър /КВг/:1740 /С=0, естер/, 1715 /С=0, лактон/ и 1240 см-1 /ОАс/ 13С ЯМР /CDCI3/:43,1 /q, N-СН/, 173,5 /S, С=0 лактон/ и 170,2, 170,1 и 169,1 ppm /S, С=0 ацетати/.IR spectrum (KBr): 1740 (C = 0, ester), 1715 (C = 0, lactone) and 1240 cm -1 (OAc / 13 C NMR (CDCl 3 ): 43.1 (q, N-CH), 173.5 (S, C = 0 lactone) and 170.2, 170.1 and 169.1 ppm (S, C = 0 acetates).
Пример 7. 11-М,4,6-0-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11 -азаеритронолид А.Example 7. 11-M, 4,6-O-triacetyl-10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A.
От 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолид А /5,0 g, 11,9 mmol/ и ацетанхидрид /50 ml/ в пиридин /50 ml/ се получава чрез ацилиране по метода, описан в пример 5, суровият 11-М,4,6-0-триацетил-10-дихидро-10деоксо-11-азаеритронолид А. Реакцията на ацилиране се прекратява след 24 h, продуктът се изолира чрез стандартни методи на екстрахиране е хлороформ и получената сурова утайка се пречиства чрез суспендиране в диетилов етер /50 ml/, разбъркване на получената суспензия в продължение на 1 h при температура на околната среда и филтриране на неразтворим продукт съгласно заглавието. Добив: 4,08 g /68,3 %/, т.т.220-223°С, R, 0,417.From 10-dihydro-10-deoxy-11-azaerythronolide A (5.0 g, 11.9 mmol) and acetanhydride (50 ml) in pyridine (50 ml) were obtained by acylation by the method described in Example 5, crude 11 -N, 4,6-0-triacetyl-10-dihydro-10deoxo-11-azaerythronolide A. The acylation reaction was stopped after 24 h, the product was isolated by standard extraction methods chloroform and the resulting crude residue was purified by suspension in diethyl ether (50 ml), stirring the resulting slurry for 1 h at ambient temperature and filtering the insoluble product according to the title here. Yield: 4.08 g (68.3%), mp 220-223 ° C, R, 0.417.
ИЧ спектър /КВг/: 1715 /С=О, лактон и естер/, 1605 /NAc/ u 1240cm1 /ОАс/.IR spectrum (KBr): 1715 (C = O, lactone and ester), 1605 (NAc) and 1240 cm @ -1 (OAc).
Ή ЯМР /CDjOD/: 2,115 /S, ЗН, N-Ac/, 2,053 /S, ЗН, 4-ОАс/ и 2,040 ppm /S, ЗН, 6ОАс/.NMR (CDjOD): 2.115 (S, 3H, N-Ac), 2,053 (S, 3H, 4-OAc) and 2,040 ppm (S, 3H, 6OAc).
Пример 8. 10-дихидро-10-деоксо-11-метил- 11 -азаеритронолид А хидрохлорид.Example 8 10-Dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide A hydrochloride.
10-дихидро-10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритронолид А / 4,34 g, 10 mmol/ се суспендира в 25 ml вода, после с разбъркване чрез прибавяне на капки на 0,25 N HCI в продължение на 1 h, pH се регулира на 5р8. Бистрата реакционна смес се разбърква в продължение на още 1 h при температура на околната среда, филтрира се и се лиофилизира, получава се 4,48 g/95,5 %/ 10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11-азаеритронолид А хидрохлорид.10-Dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide A (4.34 g, 10 mmol) was suspended in 25 ml of water, then stirred by adding dropwise 0.25 N HCl for 1 h , the pH is adjusted to 5p8. The clear reaction mixture was stirred for an additional 1 h at ambient temperature, filtered and lyophilized to yield 4.48 g / 95.5% / 10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide And hydrochloride.
Ή ЯМР /CD3CD/:3,03 ppm /S, ЗН, Nсн3/.Ή NMR / CD 3 CD /: 3,03 ppm / S, H, Nsn 3 /.
Анализ: изчислено: CI 7,54%, намерено:Analysis: Calculated: CI 7.54%, Found:
CI 6,97 %.CI 6.97%.
Аналогично, когато солната киселина се замести с бромоводородна. оцетна, сярна, фосфорна, лимонена, бензоена и пр. киселини, се получават съответните соли на 10-дихидро-10-деоксо-11-алкил-11 -азаеритронолид А и N- и/или Ν,Ο-негови заместени производни.Similarly, when hydrochloric acid is replaced by hydrobromic acid. acetic, sulfuric, phosphoric, citric, benzoic and the like acids, the corresponding salts of 10-dihydro-10-deoxy-11-alkyl-11-azaerythronolide A and N- and / or Ν, Ο-substituted derivatives thereof are obtained.
Пример 9. 10-дихидро-10-деоксо-11етил-11-азаеритронолид А.Example 9. 10-Dihydro-10-deoxy-11-ethyl-11-azaerythronolide A.
По метода, описан в пример 1, като се излиза от 10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11азаеритромицин А /5 g, 6,55 mmol/ се изолират 2,45 g/82,57 %/ от продукта съгласно заглавието с т.т.204-206°С /ТСХ, Rf 0,390/.In the method described in Example 1, starting from 10-dihydro-10-deoxy-11-ethyl-11 azaerythromycin A (5 g, 6.55 mmol) isolate 2.45 g (82.57%) of the product according to the title mp 204-206 ° C (TLC, R f 0.390).
Пример 10. 10-дихидро-10-деоксо-11/п-пропил/-11 -азаеритронолид А.Example 10. 10-Dihydro-10-deoxy-11 (p-propyl) -11-azaerythronolide A.
По метода, описан в пример 1, като се изхожда 10-дихидро-10-деоксо-11 -/п-пропил/ -11-азаеритромицин А /5 g, 6,44 mmol/ се изолират 2,4 g /80,7 %/ от продукта от заглавието с т.т.212-216°С /ТСХ, Rf 0,415/.In the method described in Example 1, starting from 10-dihydro-10-deoxy-11 - (n-propyl) -11-azaerythromycin A (5 g, 6.44 mmol), 2.4 g (80.7) were isolated. % / of the title product with t.t.212-216 ° C / TLC, R f 0,415 /.
Пример 11. 6-0-дезозаминил-10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11-азаеритромицин А.Example 11 6-0-Desosaminyl-10-dihydro-10-deoxy-11-ethyl-11-azaerythromycin A.
10-дихидро-10-деоксо-11-етил-11-азаеритромицин А /1 g, 1,31 mmol/ се разтваря в 0,25 М HCI /50 ml/ и се оставя да престои 16 h при температура на околната среда. После реакционната смес се екстрахира с хлороформ /3x10 ml/ и обединените органични екстракти се промиват с 1 М НС1 и вода. Обединените водни слоеве се алкализират с воден разтвор на натриев хидроксид до pH 10 и се екстрахират отново с хлороформ /3 х 20 ml/. Хлороформовите екстракти се изсушават на калиев карбонат и се изпаряват до сухо. След промиване на суровия продукт с етер се получават 0,7 g /88,4 %/ от продукта от заглавието.10-Dihydro-10-deoxy-11-ethyl-11-azaerythromycin A (1 g, 1.31 mmol) was dissolved in 0.25 M HCl (50 ml) and allowed to stand for 16 h at ambient temperature. The reaction mixture was then extracted with chloroform (3x10 ml) and the combined organic extracts washed with 1 M HCl and water. The combined aqueous layers were basified with aqueous sodium hydroxide solution to pH 10 and re-extracted with chloroform (3 x 20 ml). The chloroform extracts were dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. Washing the crude product with ether afforded 0.7 g (88.4%) of the title product.
‘Н ЯМР /CIDCI,/: 2,24 ppm /S, 6Н, N/ СН3/2/.NMR / CIDCI, /: 2,24 ppm / S, 6H, N / CH3 / 2 /.
Като се използва същият метод при хидролизиране на 6-0-дезозаминил-10-дихидро10-деоксо-11-/п-пропил/-11-азаеритромицин А, се получава съответното 1Ч-/п-пропил/-но производно.Using the same method by hydrolyzing 6-O-desosaminyl-10-dihydro-10-deoxy-11- (n-propyl) -11-azaerythromycin A, the corresponding N- (n-propyl) derivative was obtained.
ПРИЛОЖЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОSUMMARY OF THE INVENTION
Пример 12. Биологични опитиExample 12. Biological experiments
С помощта на “ин витро” и “ин виво” опити се намира, че съединенията с формула 1 имат силно противовъзпалително действие.Through in vitro and in vivo experiments it has been found that the compounds of formula 1 have a strong anti-inflammatory effect.
Тяхната противовъзпалителна активност е изпитана “ин витро” в сравнение с диклофенак /DICI/ и D-пенициламин /D-PEN/, които са известни противовъзпалителни агенти, като се използва моделът на извънклетъчно освобождаване на лизозомни ензими от човешки полиморфоядрени левкоцити /Weisoman и сътр., J. Exp.Med., 134, 149 (1971) u Carevic, Agents and Actions, 16, 407 (1985)/ и резултатите са показани на диаграмите 1 и 2 в края на описанието.Their anti-inflammatory activity has been tested "in vitro" compared to diclofenac (DICI) and D-penicillamine (D-PEN), which are known anti-inflammatory agents using the extracellular release model of lysosomal enzymes from human polymorphonuclear leukocytes ., J. Exp.Med., 134, 149 (1971) and Carevic, Agents and Actions, 16, 407 (1985) / and the results are shown in diagrams 1 and 2 at the end of the description.
От диаграма 1 се вижда, че чрез елиминирането на двете захарни групи и чрез синтезата на 10-дихидро-10-деоксо-11-метил-11азаеритронолид А съединение /AZER/ се получава съединение, което силно инхибира извънклетъчното освобождаване на лизозомни ензими от полиморфоядрени левкоцити с активност, подобна на тази на D-PEN или в концентрация 10’7, с по-висока активност.Diagram 1 shows that by eliminating the two sugar groups and by synthesizing 10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11 azaerythronolide A compound (AZER), a compound is obtained that strongly inhibits the extracellular release of lysosomal enzymes by polymorphonuclear leukocytes with activity similar to that of D-PEN or at a concentration of 10 ' 7 with higher activity.
В опити “ин витро” DICI не влияе върху извънклетъчното освобождаване на ензими. “Ин витро активността на М-етил-/АЕ/- или Ν-/η-προπΗ.τ/ производни е като че ли малко по-ниска в сравнение с активността на AZER /диаграма 2/. Но ацилирането на AZER с анхидрид на оцетната киселина и получаването на 4,6,13-триацетил-10-дихидро-10-деоксо-11метил-11-азаеритронолид А /AIA-З/ не води до някаква значителна промяна в активността “ин витро”.In vitro, DICI does not affect extracellular release of enzymes. “The in vitro activity of M-ethyl- / AE / - or Ν- / η-προπΗ.τ / derivatives seems to be slightly lower than that of AZER (Diagram 2). However, the acylation of AZER with acetic anhydride and the production of 4,6,13-triacetyl-10-dihydro-10-deoxy-11methyl-11-azaerythronolide A (AIA-3) did not lead to any significant change in in vitro activity ".
Провеждат се и “ин виво” опити по модел на индуциран артрит у плъхове /Perason и сътр., Arthrits Reeum, 2, 440 (1959) u Caravie, Publ, Yug., Aead. of Sei, 7, 415 (1985)/. От диаграма 3 може да се направи заключение, че AZER значително понижава извънклетъчното освобождаване на лиозомни ензими в синовиалните секреции на плъхове с индуциран артрит и показва едно ниво на активност, което е еднакво с това на D-PEN и значително по-високо от това на DICL."In vivo" experiments were also conducted using a model of induced arthritis in rats / Perason et al., Arthrits Reeum, 2, 440 (1959) in Caravie, Publ, Yug., Aead. of Sei, 7, 415 (1985). From Figure 3, it can be concluded that AZER significantly decreases the extracellular release of lyosomal enzymes in the synovial secretions of arthritis-induced rats and exhibits a level of activity equal to that of D-PEN and significantly higher than that of D-PEN. DICL.
От горните резултати се вижда, че “ин виво” методът е сравним с “ин витро” анализите. При тези опити “ин витро” и “ин виво” изпитваните вещества не влияят значително върху освобождаването на ензима лактатна дехидрогеваза /А/, което показва, че клетъчната мембрана не е засегната значително.The above results show that the in vivo method is comparable to the in vitro assays. In these in vitro and in vivo experiments, the test substances did not significantly affect the release of the enzyme lactate dehydrogenase (A), indicating that the cell membrane was not significantly affected.
Противовъзпалителната активност също се измирва върху оток върху лапа на плъх, индуциран с карагенин /Crunhom и сътр., Вг.Anti-inflammatory activity is also abated by swelling on the paw of a rat induced by carrageenin / Crunhom et al., Br.
Y. Pharm., 42, 392 (1971)/.Y. Pharm., 42, 392 (1971) /.
Получените резултати от съединенията с формула 1 не надвишават значително резултатите, получени от D-PEN и ацетилсалицилова киселина /AcisaIR/. Противовъзпалителната активност на N-етил /АЕ/ и Ь1-/п-пропил/ производни /APR/ е със същото ниво на активност както AZER.O- и Ν,Ο-заместените производни с формула 1, като например 4,6,13-триацетил-The results obtained from the compounds of formula I do not significantly exceed the results obtained from D-PEN and acetylsalicylic acid (AcisaI R ). The anti-inflammatory activity of N-ethyl (AE) and b1- (n-propyl) derivatives (APR) has the same activity level as AZER.O- and Ν, замест-substituted derivatives of formula 1, such as 4,6,13 -triacetyl-
10- дихидро-10-деоксо-11 -метил-11 -азаеритронолид А /ALA-З/ или 10-дихидро-10-деоксо-10-dihydro-10-deoxy-11-methyl-11-azaerythronolide A (ALA-3) or 10-dihydro-10-deoxy-
11- метил-11-азаеритронолид А хидрохлорид /AZER.HC1/ показват подобрена ефикасност в сравнение с D-PEN и почти същата активност като ацетилсалицилова киселина.11-methyl-11-azaerythronolide A hydrochloride / AZER.HC1/ showed improved efficacy compared to D-PEN and almost the same activity as acetylsalicylic acid.
В следващата таблица е показана противовъзпалителната активност на получените съгласно изобретението азаеритронолиди.The following table shows the anti-inflammatory activity of the azaeritronolides obtained according to the invention.
Таблица 1Table 1
Противовъзпалителна активност на новите азаеритронолиди съгласно изобретениетоAnti-inflammatory activity of the new azaerythronolides according to the invention
п=номера на групата /5 броя плъха във всяка група/.n = group number (5 rats in each group).
Патентни претенцииClaims
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU1631 | 1987-09-03 | ||
| YU85/88A YU45054B (en) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG94501A BG94501A (en) | 1993-12-24 |
| BG60586B1 true BG60586B1 (en) | 1995-09-29 |
Family
ID=25548269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG94501A BG60586B1 (en) | 1987-09-03 | 1991-05-27 | Method for the preparation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolids a |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG60586B1 (en) |
| YU (1) | YU45054B (en) |
-
1988
- 1988-01-18 YU YU85/88A patent/YU45054B/en unknown
-
1991
- 1991-05-27 BG BG94501A patent/BG60586B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU45054B (en) | 1991-06-30 |
| BG94501A (en) | 1993-12-24 |
| YU8588A (en) | 1989-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886792A (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| DE2713272C2 (en) | Derivatives of 7-aminothiazolyl-acetamido-cephalosporanic acid, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| DE2760123C2 (en) | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporanic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2812625C2 (en) | ||
| US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
| SU1277895A3 (en) | Method of producing cis-,endo-2-azabicyclo-(3,3,0)-octane-3-carboxylic acid or esters,or acid-additive salts thereof | |
| SU820659A3 (en) | Method of preparing 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamide derivatives,their salts,oxides,left-and right-rotational isomers (their variations) | |
| EP0538192B1 (en) | New 17-beta-substituted aza-androstanderivatives | |
| NO177934B (en) | Analogous Process for the Preparation of Therapeutically Active Quinoline Carboxylic Acid Derivatives | |
| CA1106838A (en) | 6-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl) acetamido penicillin derivatives | |
| SU447886A1 (en) | The method of obtaining protected 4,6-0-alkylidene - - -glucopyranose | |
| US3123618A (en) | Io-dihydroanthkacene-z | |
| US4496562A (en) | 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| SU845789A3 (en) | Method of preparing d-7-/alpha-(4-oxy-6-methylnicotineamido)-alpha-(4-oxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3714156A (en) | Lactam process | |
| BG60586B1 (en) | Method for the preparation of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolids a | |
| DE2454619A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS | |
| NO832810L (en) | 1,3-DIOKSOLO (4,5-G) -KINOLINES AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION. | |
| US4182889A (en) | Process for preparing 10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decanes | |
| DE2612926A1 (en) | Broad spectrum antibacterial hydantoinyl-acetyl-ampicillin derivs. - prepd. by reacting hydantoinyl-acetic acids with phenyl-glycine and (6)-amino-penicillanic acid | |
| US3049551A (en) | Novobiocin intermediate and process therefor | |
| US2966484A (en) | Chemical compounds | |
| US4238507A (en) | Pharmacological compound with immunopotentiating activity and production and uses thereof | |
| DE2137538A1 (en) | Methoxyamine derivatives and their salts and their uses and processes for the preparation thereof | |
| US4221814A (en) | Terephthalic acid monoamide derivatives, process for preparing the same, and an anti-allergic agent prepared from the same |