CZ284715B6 - Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, nový intermediát uvedeného způsobu a způsob přípravy tohoto intermediátu - Google Patents
Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, nový intermediát uvedeného způsobu a způsob přípravy tohoto intermediátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284715B6 CZ284715B6 CZ932643A CZ264393A CZ284715B6 CZ 284715 B6 CZ284715 B6 CZ 284715B6 CZ 932643 A CZ932643 A CZ 932643A CZ 264393 A CZ264393 A CZ 264393A CZ 284715 B6 CZ284715 B6 CZ 284715B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- dihydroquinoline
- piperazinyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- UJWJPWVJLPLLEZ-UHFFFAOYSA-N Desethylenenorfloxacin Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC=1N1CCNCC1 UJWJPWVJLPLLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline- 3-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CC1)c1cc2n(CC)cc(C(O)=O)c(=O)c2cc1F RSAMZLZRMSYMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CQHKERVHCZAOQI-UHFFFAOYSA-K C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[B+3].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)Cl)F)=O)C(=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].[B+3].C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)Cl)F)=O)C(=O)[O-] CQHKERVHCZAOQI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperaziny)-1,4-dihydrochino- lin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, obecného vzorce II, kde R.sub.1 .n.znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl nebo 2,4-difluorfenyl, podle něhož je slooučenina obecného vzorce I, kde R.sub.2 .n.znamená nižší alkyl nebo volitelně substituovaný fenyl, alkylicky hydrolyzována. Sloučeniny obecného vzorce II se používají v lékařství při léčbě zánětlivých onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I je nová. Lze ji připravit nukleofilní substitucí atomu halogenu v poloze 7 sloučeniny obecného vzorce III, piperazinem substituovaným v poloze 1, obecného vzorce IV.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy biologicky aktivní l-substituované-6-fluor-4-oxo-7-(lpiperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a výchozí látky pro její přípravu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty předmětné shora uvedené karboxylové kyseliny se používají v lékařství k léčení zánětlivých onemocnění. Rozsah jejich účinnosti je velmi široký, neboť působí jak proti grampozitivním, tak i proti gram-negativním bakteriím.
Syntéza těchto sloučenin dále uvedeného obecného vzorce II je popisována v několika patentových spisech. Například substituce chloru v 7-poIoze l-alkyI-6-fluor-7-halogen-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny působením piperazinu je uvedená v JP 66686/1979 a JP 33453/1980, vDE 2840910 a DE 2208909, nebo hydrolýza v poloze 3 alkylesteru l-alkyl-6-fluor-7-( l-piperazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny je uvedená v patentu BE 890223.
Pro všechny tyto způsoby je charakteristické, že substituční reakce probíhají efektivně až při teplotách nad 100 °C, což vede k velkému podílu příslušné reakce v poloze 6.
V patentu ES 9001782 je popsána nukleofilní substituce na chelátech boru, hliníku a křemíku, avšak produkt substituce nebyl izolován a rovnou byla provedena hydrolýza na biologicky aktivní sloučeninu. V patentu HU 1505/87 je popsána nukleofilní substituce halogenu v poloze 7 na chelatačním komplexu boru při teplotě nad 100 °C. Také v tomto případě nebyl produkt substituce izolován a rovnou byla provedena hydrolýza.
Vznikla proto potřeba vypracovat nový způsob přípravy biologicky aktivních sloučenin dále uvedeného obecného vzorce II, který by umožnil provést nukleofilní substituci atomu halogenu sekundárním aminem v poloze 7 výchozí sloučeniny, tj. l-substituovaného-6-fluor-7-halogen-
4- oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-bor-diacetátu obecného vzorce III
(HI), v němž X znamená fluor nebo chlor a R| má dále uvedený význam, a to v mírných reakčních podmínkách, aby se snížilo množství substitučního produktu v poloze 6.
Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u postupu podle tohoto vynálezu.
- 1 CZ 284715 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy l-substituované-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II
(II), v němž Ri je alkyl, C3^» cykloalkyl nebo 2,4-difluorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Podstata způsobu podle tohoto vynálezu je v tom, že se l-substituovaný-6-fluor-4-oxo-7-(4substituovaný-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-bor-diacetát obecného vzorce I
(I), v němž R] má shora uvedený význam a R2 je alkyl, fenyl nebo benzyl, hydrolyzuje alkalickým hydroxidem ve vodném prostředí nebo v prostředí volného ethanolu při teplotě 50 °C až teplotě varu reakční směsi a vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II se popřípadě převede na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, např. hydrochlorid nebo laktát a příslušné hydráty.
Alkalická hydrolýza se provádí s výhodou 10% KOH nebo 10% NaOH při teplotě varu reakční směsi.
Po neutralizaci kyselinou, výhodně kyselinou octovou, obsahuje vzniklý produkt, aniž by jej bylo třeba čistit, méně než 0,5 % nečistot.
Předmětem vynálezu je rovněž l-substituovaný-6-fluor—4-oxo-7-(4-substituovaný-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-bor-diacetát shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri je alkyl, C3_, cykloalkyl nebo 2,4-difluorfenyl a R2 je Ci^ alkyl, fenyl nebo
-2CZ 284715 B6 benzyl, jako výchozí látka pro přípravu l-substituované-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce II.
Novou výchozí látku obecného vzorce I lze připravovat postupem, při němž se v 1substituovaném-6-fluor—7-halogen-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát-bor-diacetátu obecného vzorce III provede nukleofilní substituce halogenu v poloze 7 působení 1-substituovaného piperazinu obecného vzorce IV
H N.
COOR2 (IV), v němž R2 má shora uvedený význam.
Reakce probíhá v prostředí organických rozpouštědel, jako je např. pyridin, dimethylsufoxid, dimethylformamid, l-methyI-2-pyrrolidon, výhodně l-methyI-2-pyrrolidon, při teplotách 0 až 40 °C, výhodně 25 až 30 °C. Při těchto teplotách v l-methyl-2-pyrrolidonu je reakce ukončena za 10 až 15 hodin, bez vzniku vedlejších produktů a také bez hydrolýzy soli boru. Při reakčních teplotách nad 40 °C je už patrný rozklad soli boru, se stoupající teplotou rozklad rychle pokračuje. Produkt rozkladu, 3-karboxylová kyselina, je podstatně méně reaktivní a nukleofilní substituce zde probíhá až při teplotách nad 100 °C.
Izolace získané sloučeniny obecného vzorce I je velmi jednoduchá, vysrážení ethanolem vede k čisté látce a další purifikace není třeba.
Sloučenina obecného vzorce I je používána jako výchozí látka pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II v izolované formě nebo in šitu.
Všechna reakční činidla jsou buď komerčně dostupná, neboje lze získat, jak je zde uvedeno.
Následující reakční schéma ilustruje oba způsoby tohoto vynálezu, X, Ri a R2 mají výše uvedený význam.
-3CZ 284715 B6
Následující příklady popisují vynález podrobněji, žádným způsobem jej však nemají omezit.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-cyklopropyl-6-fluor-^l-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3karboxylát bor diacetát l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-chlor-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetát (10 g; 0,0244 mol) a 1-karbethoxypiperazin (15,44 g; 0,0977 mol) byly suspendovány v l-methyl-2pyrrolidonu (40 ml) a směs míchána při teplotě 30 °C 12 hodin. Po ukončení reakce byl do reakční směsi přidán absolutní ethanol (60 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hodiny. Sraženina byla odfiltrována pod tlakem, promyta ethanolem a sušena ve vakuu při 80 °C. Filtrát byl ochlazen na 0 až 5 °C, vzniklá sraženina byla odfiltrována pod tlakem, suspendována ve směsi l-methyl-2-pyrrolidon/ethanol (2:1) macerována 2 hodiny, odfiltrována pod tlakem a sušena. Produkty byly spojeny. Výtěžek chromatograficky čistého 1-cyklopropyl6-fluor-A-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)— 1,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetátu byl 10,75 g (83 %) o 1.1. 235 až 240 °C.
Spektroskopické údaje:
*H NMR spektrum (CF3COOH, TMS) (zaznamenáno na přístroji 300 MHz):
-4CZ 284715 B6
6cH2(cyklopropyl) 1,29 (m, J 8 Hz, 2 H), 5cH3 1,30 (t, J 8 Hz, 3H), ScH2(cyklopropyl) 1,52 (ΐΠ, J
Hz, 2H), 8ch3 = 2,03 (s, 6H), 5CH2(piperazinyi) ~ 3,73 (m, J = 8 Hz, IH), 5och2 = 4,2 (q, J = 8 Hz, 2H), δΗ8 = 7,48 (d, J = 8 Hz, IH), δΗ5 = 8,08 (d, J = 14,3 Hz, IH), δκ2 = 9,0 ppm (s, IH).
Infračervené spektrum:
1700, 1630, 1480, 1370, 1275, 1240, 1060, 960 cm'1.
Příklad 2 l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetát l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-chlor-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diadetát (2,37 g; 0,06 mol) a 1-karbethoxypiperazin (3,78 g; 0,024 mol) byly suspendovány v l-methyl-2pyrrolidonu (9,5 ml) a směs byla míchána při 30 °C 9 hodin. Pro ukončení reakce byl do reakční směsi přidán absolutní ethanol (19 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 hodiny. Získaný produkt byl odfiltrován pod tlakem, promyt ethanolem a sušen ve vakuu při 80 °C s výtěžkem 2,7 g (87%) l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetátu o 1.1. 235 až 238 °C.
Spektroskopické údaje:
*H NMR spektrum (CF3COOH, TMS) (zaznamenáno na přístroji 60 MHz):
5ch3 ~ 1,53 (t, J = 7 Hz, 3H), Óch3 ~ 1,97 (t, J = 7 Hz, 3H), 5ch3 = 2,4 (s, 6H), 5cH2(Piperazínyi) ~ 4,0 (m, 8H), 5nch2 = 4,53 (q, J = 7 Hz, 2H), 6OCh2 = 5,03 (q, J = 7 Hz, 2H), δΗ8 = 7,7 (d, J = 6 Hz, IH), δΗ5 = 8,4 (d, J = 12 Hz, IH), δΗ2 = 9,6 ppm (s, IH).
i9F NMR spektrum (CF3COOH, CFC13) (zaznamenáno na přístroji 60 MHz):
δΡ = -114,0 ppm (dd, J = 12 Hz; 6 Hz).
Infračervené spektrum:
1700, 1635, 1490, 1375, 1285, 1240, 1060, 970 cm'1.
Příklad 3
-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-( l-piperazinyl)-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetát (10 g; 0,0188 mol) byl suspendován v 10% KOH (187 ml) a směs ochlazena na laboratorní teplotu a pH upraveno na 7,2 až 7,4 kyselinou octovou. Reakční směs byla míchána dalších 30 minut, sraženina odfiltrována pod tlakem, promyta vodou a sušena. Byla získána kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-( l-piperazinyl)-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylová (5,95 g; 96 %) o 1.1. 258 až 263 °C.
-5CZ 284715 B6
Příklad 4
Monohydrát hydrochloridu l-cyklopropyl-6-fluor—4-oxo—7-( l-piperazinyl)-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetát (3 g; 0,0056 mol) byl suspendován v 10% KOH (56 ml) a směs zahřívána k varu 1,5 hodiny. Po ukončení reakce byla přidána kyselina chlorovodíková (8 ml) a směs byla zahřívána na teplotu 80 °C 30 minut. Poté byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, přidán ethanol (14 ml) a reakční směs byla míchána dalších 30 minut. Vzniklá sraženina byla odfiltrována pod tlakem, promyta vodou a sušena do konstantní hmotnosti s výtěžkem monohydrátu hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové (1,98 g; 92 %) o 1.1. 283 až 288 °C.
Příklad 5 l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylát bor diacetát (1,04 g; 0,002 mol) byl suspendován v 10% KOH (16 ml) a ethanolu (12 ml) a směs byla zahřívána k varu 11 hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 15 °C, pH upraveno na 7,2 až 7,4 15% kyselinou chlorovodíkovou a směs byla míchána dalších 30 minut. Získaná sraženina byla odfiltrována pod tlakem, promyta vodou a sušena do konstantní hmotnosti ve vakuové sušárně při 100 °C, s výtěžkem kyseliny l-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové (0,6 g; 93 %) o 1.1. 218 až 221 °C.
Claims (3)
1. Způsob přípravy l-substituované-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-
3-karboxylové kyseliny obecného vzorce II (Π), v němž R1 je Či-» alkyl, C3^t cykloalkyl nebo 2,4-difluorfenyl, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli, vyznačující se tím, že se 1-substituovaný-6-fluor-4-oxo-7-(4-substituovaný-l-piperazinyl)-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátbor-diacetát obecného vzorce I
-6CZ 284715 B6 (I), v němž Ri má shora uvedený význam a R2 je alkyl, fenyl nebo benzyl, hydrolyzuje alkalickým hydroxidem ve vodném prostředí nebo v prostředí vodného ethanolu při teplotě 50 °C až teplotě varu reakční směsi a vzniklá sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II se popřípadě převede na její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
2. 1 -Subst ituo vaný-6-fluor—4-oxo-7-(4-subst ituo váný-1 -piperazinyl)-1,4-dihydrochino lin—
3-karboxylát-bor-diacetát shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri je Ci_4 alkyl, C3m cykloalkyl nebo 2,4-difluorfenyl a R2 je Cm alkyl, fenyl nebo benzyl, jako výchozí látka pro přípravu l-substituované-6-fluor-4-oxo-7-( 1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny shora uvedeného obecného vzorce II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200377A SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ264393A3 CZ264393A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ284715B6 true CZ284715B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=20431064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932643A CZ284715B6 (cs) | 1992-12-11 | 1993-12-06 | Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, nový intermediát uvedeného způsobu a způsob přípravy tohoto intermediátu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT401648B (cs) |
| CA (1) | CA2111181A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284715B6 (cs) |
| EE (1) | EE9400277A (cs) |
| HR (1) | HRP931485A2 (cs) |
| HU (1) | HUT75319A (cs) |
| LT (1) | LT3084B (cs) |
| LV (1) | LV10863B (cs) |
| PL (1) | PL173784B1 (cs) |
| RU (1) | RU2127270C1 (cs) |
| SI (1) | SI9200377A (cs) |
| SK (1) | SK140093A3 (cs) |
| YU (1) | YU76593A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7452888B2 (en) * | 2002-03-27 | 2008-11-18 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE444566B (sv) | 1977-09-20 | 1986-04-21 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamin-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydrokinolin-3-karboxylsyra, forfarande for framstellning derav och farmaceutiskt preparat derav |
| DE2747357A1 (de) | 1977-10-21 | 1979-04-26 | Bayer Ag | Substituierte pyrimidinyl(thiono) (thiol)phosphor (phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide |
| JPS5533453A (en) | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for infectious disease of fish |
| JPS5762259A (en) | 1980-09-05 | 1982-04-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative |
| DE3308909A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| YU46099B (sh) * | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
| DE8812756U1 (de) | 1988-09-22 | 1988-12-01 | Weinschlauch Hemü Weinhandel GmbH, 4000 Düsseldorf | Zapfschrank |
-
1992
- 1992-12-11 SI SI9200377A patent/SI9200377A/sl unknown
-
1993
- 1993-10-18 HU HU9302940A patent/HUT75319A/hu unknown
- 1993-11-12 PL PL93301045A patent/PL173784B1/pl unknown
- 1993-12-06 CZ CZ932643A patent/CZ284715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 LT LTIP1558A patent/LT3084B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 SK SK140093A patent/SK140093A3/sk unknown
- 1993-12-10 AT AT249793A patent/AT401648B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 LV LVP-93-1317A patent/LV10863B/en unknown
- 1993-12-10 HR HRP931485 patent/HRP931485A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-12-10 YU YU76593A patent/YU76593A/sh unknown
- 1993-12-10 CA CA 2111181 patent/CA2111181A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-10 RU RU93054527A patent/RU2127270C1/ru active
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400277A patent/EE9400277A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3084B (en) | 1994-11-25 |
| HRP931485A2 (en) | 1995-04-30 |
| ATA249793A (de) | 1996-03-15 |
| SK140093A3 (en) | 1994-11-09 |
| AT401648B (de) | 1996-10-25 |
| YU76593A (sh) | 1996-07-24 |
| CZ264393A3 (en) | 1994-07-13 |
| SI9200377A (en) | 1994-06-30 |
| PL173784B1 (pl) | 1998-04-30 |
| HUT75319A (en) | 1997-05-28 |
| RU2127270C1 (ru) | 1999-03-10 |
| CA2111181A1 (en) | 1994-06-12 |
| LV10863B (en) | 1996-08-20 |
| PL301045A1 (en) | 1994-06-13 |
| LTIP1558A (en) | 1994-06-15 |
| HU9302940D0 (en) | 1993-12-28 |
| LV10863A (lv) | 1995-10-20 |
| EE9400277A (et) | 1996-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1214465A (en) | Substituted quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1198425A (en) | Quinolone compounds | |
| IE841846L (en) | Quinoline compounds | |
| SE440353B (sv) | Kinolinkarboxylsyraderivat och sett for framstellning derav | |
| CA1339373C (en) | 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids | |
| RU1838302C (ru) | Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты как промежуточные продукты дл получени производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью | |
| HU187356B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| NO166130B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-pyridonderivater. | |
| EP0351889B1 (en) | Process for the preparation of a quinoline carboxylic acid | |
| DK175037B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolincarboxylsyrederivater samt mellemprodukt, der kan anvendes ved fremgangsmåden | |
| JPS62255482A (ja) | ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| CZ284715B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny substituované v poloze 1, nový intermediát uvedeného způsobu a způsob přípravy tohoto intermediátu | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| NO175859B (cs) | ||
| GB2093018A (en) | 6,8-Difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| SI9300192A (sl) | Postopek za pripravo 1-subst.-6-fluoro-4-okso-7-(1-piperazinil ali 4-subst.-1-piperazinil)- 1.4-dihidrokinolin-3-karboksilne kisline, nov intermediat, uporaben v tem postopku, in postopek za pripravo tega intermediata | |
| KR100210006B1 (ko) | 7-치환된피페라지닐 아미노-3-퀴놀론카르복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH0146512B2 (cs) | ||
| JPS62201869A (ja) | キノリン誘導体の製造法 | |
| HU200175B (en) | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001206 |