LT3084B - Process for preparing 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,a novel intermediate useful in said process, and a process for preparing said intermediate - Google Patents
Process for preparing 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,a novel intermediate useful in said process, and a process for preparing said intermediate Download PDFInfo
- Publication number
- LT3084B LT3084B LTIP1558A LTIP1558A LT3084B LT 3084 B LT3084 B LT 3084B LT IP1558 A LTIP1558 A LT IP1558A LT IP1558 A LTIP1558 A LT IP1558A LT 3084 B LT3084 B LT 3084B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- substituted
- fluoro
- oxy
- general formula
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 3
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1-pakeistu piperazinu, turinčiu formulę • 1
..,/0+308418., i :
,/Ilrądįmas '.priklauso .organinės chemijos . sritial ;..ip --yo''/':
kurioj·® Rx - žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas arba 2,4“difluorfenilas, gavimo būdu. Šis junginys naudojamas medicinoj®, ir pasižymi priešuždegiminiu aktyvumu„ Jis veikia tiek gramteigiamas, tiek ir gramneigiamas bakterijas. Taip pat šis išradimas susijęs su nauju tarpiniu produktu, naudojamu aukščiau minėto junginio gavimo būde, ir šio tarpinio produkto gavimo būdu.
Japonų patentuose Nr. 66689/1979 'ir Nr. 33453/1980, taip pat Vokietijos patentuose Nr. 2840910 ir Nr. 3308909 aprašyta junginių, turinčių bendrą formulę II sintezės būdais Chloro atomo pakeitimas 7-oje padėtyje 1-alki1-6-fluor~7-halogen-4-oksi-l,4-dihidrochinolin~3karfooninėje rūgštyje piperazinu aprašytas pavyzdžiui
25' Vokietijos patente Nr. 3308909.
Artimiausias junginio II gavimo būdas, kuriame atliekama l~alkil”6~fluor-7~(1-piperazinil)-4-oksi-l,4dihidrochinolin-3-karbonįnės rūgšties alkilo esterio 330 oje padėtyje hidrolizė . yra aprašytas. Belgijos patente Nr. 890223.
Ispanijos patente Nr. 9001782 atskleistas nukleofilinis ///ų· +pak©itimas+ ++bor©,/., + aiiuminio ’ +/lr: /silicįo+' + /s&lstuose, '35 /./tačiau· +/gaūtas; pakeitimo / produktas'· hebuvo+?-’'ątskirtas': ir ++, + + 'tuoj + -pat /buvo''7'atlikta /+hiologi.škai/'+;aktyvaus+'+'junginio:,:’
....-hidrolizė'·. -/. . .:// y 7 / \ λ . 2 .
Artimiausias.· - jungini©-, kuri© /-bendra formulė I gavimo ‘būdas aprašytas- Vengri j ©s patente Nr7 1505/1987, pagal
-c.
'•į.·'/ /kurį boro che lat ini ame komplekse yra -atliekamas;
/halogeno atomo 7-je padėtyje nukleofilinis-/pakeitimas.
. Pakeitimas atliekamas virš 100°C temperatūroje. Šiuo atveju gautas pakeitimo produktas taip - pat nebuvo atskirtas ir tuoj pat buvo vykdoma hidrolizė./ , / /Tačiau minėtais -būdais gauti produktai turi nemažai /1:0/·.··' priemaišų, * susidaro šalutiniai produktai, taip pat vyksta Ja©ro druskų hidrolizė, kas yra nepageidautina. .
.//Išradimo tikslas yra surasti tokį sintezės būdą,: panaudojant tokį tarpinį produktą, kurių cjėka /galutiniame - produkte sumažėtų priemaišų kiekis,, nesusidarytų šalutinių produktų ir nevyktų boro druskų
-77 -'hidro-iį.'žė--////^ --//////-// -Z'·''1'-/7 /77/:-//---7 // Pirma.s .;išradimo//://tiksiąs ///-/pasiėkiamąs;///i -^pąkėistos-6“·' flūor74;aokši-.7~Jįųpipėrazihilj''l-i· l7dihidro/chinolin--.3~ / 7karboninėŠ7rūgštie.s;, - /turinčios' -bendrą/-formulę' /II -,' /
'/kurioje ί/^-'//;-; 'žeafesniš:?/aikilaš, :'‘;-.iemesniš:.:;.'ci.klaalkilas . '/arba '/2:/J~diflwrfefiiįas,-///arba ///.fąrmaGiškai-///priimtina
- / ' rūgšti7/ pri jūngimb '/-/druska·,/· //tokia//-kaip/ /hidrochloridas: 7 arba ' ·- laktatas / /ir /hidratai/' /gamybos/ ‘būdas:,/ · pagal / kurį junginys,-kurio: bendra formulė I
kurioje Rx? toks '/pats'.;? kaip: ankščiau minėtas ir? R2 yra ' žemesnis alikilas arba nebūtinai pakeistas fenilas, hidr oi izuo j amas? šarminė je 7;terpė jė/.ir, jei pageidautina/ ; gautas juhgiriyšįHkurib/iaėhdra^ifprtolė I yra paverčiamas farmaciškai priimtina..? rūgščia prijungimo druska, tokia kaip hidrochloridas arba laktatas ir hidratai. Šarminė hidrolizė atliekama vandeninėje arba vandeninėjeetanolinėje terpėje, pavyzdžiui, šariiiinio metalo /h/ldrokšido:? tirpale./? tokiame kaip710% ??E9H ?aifoa-10% NaOH, esant nuo 50°C iki užvirimo temperatūrai, geriau, reakcijos mišinio užvirimo'iėmperatūra.
Po ?; ©ėutrai izac i j oš·'' 7 rūgštimi,'? '???: gėriau ;:: ac t O ?: rūgs t imi, .gautas?. produktas ; . (be ?? papildomo?' išvalymoįl/turi? mažiau7 /nei ū;,.?5:%??’foendrg priemaišą. ?.?/; ? ?
Kitas išradimo tikslas yra naujas tarpinis produktas, t.y ... :?i-pakėisto-6-fluor-4“ ? oksi-7-(4-pakeistO”l-pipera- 7 zinil)-1,4'-dihidrochinoiin-3karboksilboro diacetataS,7 kurio bendra··:: 'formulė? 1, naudotinas kaip /pradinė;? medžiaga minėtame7biologiškai /aktyvaus junginio, kurio bendra?formulė II gavimo būde. ?
Dar vienas' išradimo tikslas'· yra gaunamas?naūjo tarpinio?:; produkto, turinčio ?' bendrą formulę I sintezės; būdu, kuriame 1-pakėisto-6-fluor-7-haįogen-4-oksi-1, :4-dihid''ro:c±iiholin-3-karboks.'iiboro /diacetate, ... kurio .“bendra/ formulė III
III
halogeno atomas 7-je , padėtyje nukleofiliškai .pakeičiamas į-pakeistu piperazinu, turinčiu formulę
«' kurioje R2 kaip parodyta aukščiau.
Reakcija vykdoma organiniame tirpiklyje, tokiame kaip piridinas, dimetilsulfoksidas, dimetilformamidas, 1metil-2-pirolidonas, geriau, l-metil-2-pirolidonas, esant· temperatūrai nuo 0°C iki 40°C, geriau nuo 25°C iki 30°C. Šios® temperatūrose reakcija užsibaigia 1-metil2-pirolidon©·kaip'tirpiklyje per '10-15 vai-, nesusidaro šalutinių produktų ir taipogi nevyksta boro druskų hidrolizė.
Esant reakcijos temperatūrai virš 40°C pastebimas boro druskos skilimas, kuris sparčiai didėja _ esant padidintai temperatūrai. 3-karboninė rūgštis, kaip šio skilimo rezultatas yra mažiau reakcinga, kadangi nukleofilinis pakeitimas vyksta virš 100°C temperatūroje.
(Gauto produkto, turinčio formulę I atskyrimas y r ė labai paprastas, kadangi nusodinimas su alkoholiu yra vykdomas švariai ir nereikalingas papildomas išvalymas.
Junginys, turintis bendrą formulę I naudojamas kaip -pradinė medžiaga, junginio, kurio bendra formulė II /gavimui atskirtoje formoje arba in situ.
5/ Visi 'reagentai yra komerciškai prieinami arba gali' būti gauti kaip nurodyta šio išradimo aprašyme.
» / Abu 'išradimo.. 'būdai / iliustruojami /sekančia / ./reakci; j os Y: schema., y kur X// R. ir tokie patys, ' kaip /.minėta γ .10 anksčiau.
Išradimą labiau detalizuoja ..žemiau pateikti pavyzdžiai, tačiau jokiu būdu išradimas jais neapsiriboja. /
30, γ Pavyzdžiuose γ naudojamų žymėjimų ir .sutrumpinimų /iššifravimas: :
BMR - branduolinis magnetinis.rezonansas
TMS -tetrametilsilanas
δ - cheminio poslinkio reikšmė ’ 5 /'m >Y.imlti^3^tęSYY Υ//ΥΎ-''
'.‘γ/·γ s'./-' singletas-/ . -ζΥ/'ργ'
Y://d.'-._YdubietaS..-',/ ΰ'.'Υ,.'.ϊ .>i':'/,'-.·/:-··-;''/ dd_ - dubletų dubletas q'·/-' kvartetas
m.d. - milijoninės dalys
1.PAVYZDYS. l-ciklopropil-6-fluof-4-oksi-7-(4- /.
karboetok-si-l-piperazinil)-1,4?-;///'/1;./ dihidrochinolin-3-karboksilboro dlacetatas ; ·Y Yy'Y'-/ Y/’ Y Y'/-' Y'// / / . - .'
1-ciklopropil-6-fluor-4-oksi-7-chlor-l, 4-dihidrochįnolin-3-karboksilboro diacetatas (10 g; 0,0244 moliai) ir 1-karboetoksipiperazinas (15,44 g; 0,0977 moliai) suspenduojami l-metil-2-pirolidone (40 ml) ir 12 vai.
maišoma 30°C temperatūroje. Kai reakcija užsibaigia į reakcijos mišinį prideda absoliutaus etanolio (60 ml) ir 2 vai. maišoma kambario temperatūroje. Gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos etanoliu ir džiovinamos vakuume 8 0°C temperatūroje. Filtratas atšaldomas iki 0-5°C temperatūros ir gautos nuosėdos nusiurbiamos, suspenduojamos i . ..... l-metil-;2pirolidono/etanolio mišinį (2 :.l) ir mirkomos 2 vai.,
Z nusiurbiamos ^ ir džiovinamos. Produktai apjungiami. Gaunamas chromatografiškai ·: švarus l-ciklopropil-635 f luor-4-oksi-7-(4-karboetoksi-l-piperazin.il)-1, 4dįhid?ęchįnoįįn-3-karboksįįfegrg diagętatąg (10,75 §7
83%), lyd.t. 235-240°C.
Spektroskopijos duomenys:
lH BMR. spektras (CF3 COOH, TMS) (užrašyta, naudojant prietaisą, veikiantį 300 MHz dažniu):
' 5 -'+' /k'\ k k.''.'' /.-/+ δεΗ+ (ciklf propil)=l,29(m, j”8Hž>2H)> k? ' '-/B;;. +/^+///5^^1, 30 (t, J=8Hz, 3H) * k / δ^.^ (ciklopropil)=l, 52 (m, J=8Hz, 2H)
-///k/·///k§Cg3=2.,'03(s,SH) , + k'//' '//' //:;./.+ :.//’?įH/(piperazinil;) =3,42 (m, 4Hj ,
·.'////////I 5CIJ(piperazinil) =3, 74 (m, 4H),/'
5ch (oiklopropi!)=3,73(m,J=8Hz,1H),
-Soch2 =4'2 (q, J=8Hz,2H), δΗθ=7,48 m.d. (d, J=8Hz, 1H), ' k + δΗ5=8> 08 (d,J=14,3Hz, 1H), .B.'’// δΗ/=9, 0 m.d. (s . 1H) . ...-/
IR spektras : , '..... , ./
1700, 1630, 1480, 1370, 1275, 1240, 1060, 960 cnrl + - ,2/EAVYZDYS. 1-et i1-6-fluor-4-oks i-7-(4-karboetoks i-1-: piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-B-karboksilboro diacetatas / '/+ .-//,-':; B k+ -.
+ / /l-etil-6-f luor-4-oksi-7-chlor“l , 4-di^ k / / karboksilboro diacetatas (2,37 g; 0,006 moliai) ir 1-//karboetoksipiperazinas (3,78 g; 0, 024 moliai) ·-./.;/. suspenduojami į l-metil-2-pirolidoną (9,5 ml) ir / maišoma 9 vai. 30°C temperatūroje.Reakcij ai pasibaigus // pridedama absoliutaus etanolio (19 ml) ir reakcijos mišinys maišomas 2 vai .kambario tempėra-tūrdje. Gautas produktas./ nusiurbiamas, ' /plaunamas etanoliu - ir džiovinamaš vakuume/. 80°C temperatūroje.- Gautas l-'etil-:
6-fluor-4-oksi-7-{4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4dįhįdrochįnoįin-l-Rarbokąįlborb' diacetatas {2(T g;
' S7%),:·lyd.t.. 235-23'8°C.
Spektroskopijos duomenys: b LH BMR spektras (CF3COQH,.. TMS) (užrašytas naudojant prietaisą, veikianti, 60 MHz dažniu) :
S 7.į,'. j/ 7/( (..7.(/ i- 7 ' j ' 7' ' / J / / 7 SCil3=l, 53 (t, J=7Hz,3H), b/(7/.
,//./7( 77--¾
-7? 7/;i( '- 7'·^ ' (S^fpįperazi^
1(0 . ,77 /(7-7(. ;(.( 53 ^ζ^·7Ηζ/2Η)>((·/'7;·.7·
-(/.7/(b(7'7(§OCH2-5,;0^^J^7iiz'i2R)77'7(/-/.'/(' 7 7(· ( /¾ §^=7, 7 (d7J=;6ftz(,O^ 77 / ' ( //(. §H5 =8/4 (df J=12HžrlR) ,() 7 δΗ„=9, 6 m.d.: ((s, IH) .( ( /7( / 7 '7/7 57'7' --<('''7/ /(77/7./(/ i..//./,/;-'.. (/7/'' '((( .'19F BMR .spektras. (CF-, COOH, CFC13) (užrašytas .prietaisu, veikiančiu : 60MHz dažniuj: : '(/'7b §£.=-114,0 m.d./(dd,J=(12Hz, 6Kz) .
207 7 /'-' / ''/('-'/ 7 /.·- ' ' /77
IRspektras:
7(7 1700, 1635, 1(490/ 1375, 1285, (1240,((1060, ’ 970 cm’7 .
3 PAVYZDYS .( l-ciklopropil-6-fTuor-4-oksi~7- (l'-pipera/ . z ini 1.)/--1,4-dihi;.droch.inolin-3-karboninė b —
- rūgštis l-crklbpropil-6~fluerb4-Qkši-.7-~ (4—karboetofcsi-130 piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-S-karbOksilboro,;.
diacetatas (10 g, 0,0188 moliai) suspenduojamas 10% KOH (187 ml) ir 1,5 vai . šildomas/užvirimo temperatūroje.
/-----.......Po reakcijos mišinys atšaldomas .iki kambario temperatūros ir -acto rūgšties pagalba( pH nūs£a tomas
7,2-7,4. Reakcijos . mišinys dar maišomas 30 min.,' nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos. Gaunamas l-ciklopropil-6-fluor— 4-oksi-79 // (l-piperazinil)-1,4-dihidrochinolin-3~karboninė rūgštis (5,95 g, 96%), lyd.t. 258-263°C.
PAVYZDYS, l-ciklopropil-6-fluor--4-oksi-7~(l-pipera2i5 - nil)-1,4-dihidrochinolin-3-karboninės rūgšt2-eiS hidrochlorido monohidratas l-ciklopropil-6-fluor ~4-oksi~7~ (4-karboetoks.i-l• piperazinil) -1, 4-dihidrochinolin~3~karboksilbor0 diacetatas (3 g, 0,0056 moliai) -suspenduojamas 10% KOH . (56 ml)· ir- 1,5 vai.· kaitinamas užvirimo temperatūroje.
Reakcijai pasibaigus pridedama koncentruotos RCl (8 ml) ir 30 min. kaitinama SOoC temperatūroje. .Po to reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, pridedama etanolio (14 ml), maišoma dar 30 min., gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos - vandeniu ir džiovinamos iki pastovaus svorio. Gaunamas 1ciklopropil—6-fluor-4-oksi~7~ (1-pipe'razinil) -1, 4dihidrochinolin-3'-karboninės rūgšties hidrochlorido monohįdratas (1,98 g, 92%), lyd.t. 282™288°C.
PAVYZDYS. l-etil-6-fluor-'4-oksi-7- (l-piperazinil) 1 - 1,4-dihidrochinolin-3-karboninė rūgštis l-etil-6-fluor-7-(4-karboetoksi-l-piperazinil)-1,4dihidrochinolih-3-karboksilboro diacetatas (1,04 g, 0,002 moliai) suspenduojamas į 10% KOH (16 ml) ir etanolį (12 ml) ir kaitinama 11 vai. esant mišinio užvirimo temperatūrai. Po to mišinys atšaldomas iki
15°C, 15% HC1 pagalba .pH nustatoma 7, 2-7, 4 ir maišoma šioje temperatūroje dar 30 min. Gautos nuosėdos nusiurbiamos, plaunamos vandeniu ir džiovinamos iki pastovaus svorio vakuuminėje džiovykloje . 100°C temperatūroje. Gaunamas l-etil~6~fluor“4-oksi-7-(1/35-'';.>75pipeiazliii'l)^lf'4^diliidrochinolin-3--karboninė rūgštis / /. ' . HM :if793¾)/' lyd.t. : 218-221^. - / ' // 10 'Tokiu būdu, siūlomame išradime yra gautas biologiškai aktyvus- junginys, turintis bendrą formulę II, kuriame halogeno atomo 7-je padėtyje pradiniame junginyje .1pakeisto-6-f luor-7-halogen-4-oksi-l, 4-dihidrochinolin5 · Č-karboksilboro di acetate, turinčiame bendrą formulę III .... .. . ’ -
4 kuriame X~F arba.Cl, Rx toks pats kaip anksčiau minėta, nukleofilinis pakeitimas antriniu 'aminu yra atliktas, švelnesnėse reakcijos sąlygose, tuo pačiu sumažinant gautoi pakeitimo produkto 6-je padėtyje kiekį.
Claims (7)
1. ( 1-Pakeis.toš”6~flųor-4~oksi-7 di.hidrochinolin-3-. - (karboninės (bendrą: formulę II \ / (.
II, (Jait i o '^((Rp/yraBžemėsn iš/-/-alkilas y://ž'emėš-h-įš:((G:ikioaikiiaš ' arba
///// '2/. Būdas /pagal-/;1- -punktą, /b/ė' s ,i /:s --k /</- r/1 -.&,''/nyt -,i/ ė tuo, kad pakeitimas vykdomas vandeninėje arba etanolinėje/vandeninėje terpėje.
2,4-dif luorfenilas, gavimo būdas, arba.' šis junginys II paverčiamas farmaciškai priimtina rūgščia (prijungimo/:(-;-drūška,<.;(-/'(fbkia:: 0-kajLp(((šidrbdhį-gridas(<('šrbą/ laktatas ir hidratai, pasižymintis tuo, kad atliekama (Kaldge«o'(atomb('nūkie-o£iliniš ((pakėltimaš (.(7- j e padėtyj© /piperazinu (ir hidrolizė, ; be '(s iš k i r į a n t i s tuo, kad junginys, turintis (bendrą formulę· I (17 e R, toks pats'’ kaip' (aukščiau (minėta: ir R2 (yra: žemesnis (alkilas' •arba':: nebūtinai '(pakeistas.' fenilas, yra ‘hidroiiŽuOj.amaš(šarminėje terpėje (iry- nebūtinai, gautas junginys, ( -kurio bendra formulė II ( yra ( (paverčiamas farmaciškai priimtina, rūgščia 'prijungimo(druska, 7okia( kaip hidrochloridas arba laktatas ir hidratai. ( ..
3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakeitimas vykdomas temperatūrų intervale nuo 50°C iki reakcijos mišinio užvirimo temperatūros.
4. l“Pakeisto-6™f luo.r-4~oksi-7- (4-pafceisto~l-pip@rax.i~
10 niį)~Įr4dĮhidroch.inolin~3“karboksilboro diacetatas, turintįą^bęndrą formulę I kurioje Rj yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkilas arba 2,4-difluorfenilas ir R? yra žemesnis alkilas arba nebūtinai pakeistas fenilas, kaip pradinis produktas, junginio, kurio bendra formulė II gavimo būde
25 atskirtoje formoje arba in šitų”.
5. l-Pakeisto-6-fluor-4-oksi-7-(4-pakeisto-l-piperazinil)-1,4- dihidrochinolin-3-karbOksilboro diacetato, turinčio bendrą formulę I kurioje R, yra žemesnis alkilas, žemesnis cikloalkiias arba 2,4-diflųorfenilas ir ...R2 ,yra žemesnis, alkilas arba nebūtinai pakeistas fenilas , gavimo būdas /.kuriame yra' atliekamas halogeno atomo nukleofilinis pakeitimas 7-je padėtyje, b e s i s k i r į a n t i s ' tuo, kad ( !- pakeisto-6-flu0r-7-halogen-4-oksi-l,4-dihidrochinolin3-karboksilboro diącetate, kurio bendra formulė III kurio je X yra F arba Cl, R, toks. pats' kaip aukščiau minėta, yra atliekamas halogeno' atomo 7-je padėtyje nukleofilinis t pakeitimas 1-pakeistut (/piperazinu,'· turinčiu formulę coor2 kurioje R2 toks pats kaip aukščiau minėta.
5 .
6. Būdas pagal 5 punktą, bes i s k ir i a n t i s tuo, 'kad pakeitimas vykdomas organiniame tirpiklyje,' tokiame kaip piridinas, 'dimetilsulfoksidas,( dimetilformamidas, . 1-metil-2 pirolidonas, geriau, yl-metil2pirolidonas.
'7/ Būdas pagal 5 punktą, b e s i s k i'r i a n t i s 35 tuo, kad pakeitimas vykdomas temperatūrų intervale nuo
G°ę iki 40°C, geriau, nuo 20°C iki 30°C. '
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200377A SI9200377A (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1558A LTIP1558A (en) | 1994-06-15 |
| LT3084B true LT3084B (en) | 1994-11-25 |
Family
ID=20431064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1558A LT3084B (en) | 1992-12-11 | 1993-12-07 | Process for preparing 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,a novel intermediate useful in said process, and a process for preparing said intermediate |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT401648B (lt) |
| CA (1) | CA2111181A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ284715B6 (lt) |
| EE (1) | EE9400277A (lt) |
| HR (1) | HRP931485A2 (lt) |
| HU (1) | HUT75319A (lt) |
| LT (1) | LT3084B (lt) |
| LV (1) | LV10863B (lt) |
| PL (1) | PL173784B1 (lt) |
| RU (1) | RU2127270C1 (lt) |
| SI (1) | SI9200377A (lt) |
| SK (1) | SK140093A3 (lt) |
| YU (1) | YU76593A (lt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04009318A (es) * | 2002-03-27 | 2005-01-25 | Glaxo Group Ltd | Derivados de quinolina y su uso como ligados 5-ht6. |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840910A1 (de) | 1977-09-20 | 1979-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPS5466689A (en) | 1977-10-21 | 1979-05-29 | Bayer Ag | Novel substituted pyrimidinyl*thiono**thiol* phosphoric acid esters and esterramidos* their manufacture and use thereof as insecticide and tickicide |
| JPS5533453A (en) | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for infectious disease of fish |
| BE890223A (fr) | 1980-09-05 | 1982-01-04 | Kyorin Seiyaku Kk | Procede de preparation de derives de l'acide quinoleine-carboxylique |
| DE3308909A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| ES1014131U (es) | 1988-09-22 | 1991-02-16 | Amphora-Weinschlauch Gmbh. | Armario surtidor. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198709B (en) * | 1987-04-08 | 1989-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| YU46099B (sh) * | 1987-12-31 | 1992-12-21 | Krka Tovarna Zdravil | Postopek za pripravo 1-supstituirane 6-fluoro-4-okso-7- 1-piperazinil)-1 |
-
1992
- 1992-12-11 SI SI9200377A patent/SI9200377A/sl unknown
-
1993
- 1993-10-18 HU HU9302940A patent/HUT75319A/hu unknown
- 1993-11-12 PL PL93301045A patent/PL173784B1/pl unknown
- 1993-12-06 CZ CZ932643A patent/CZ284715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-07 LT LTIP1558A patent/LT3084B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 SK SK140093A patent/SK140093A3/sk unknown
- 1993-12-10 YU YU76593A patent/YU76593A/sh unknown
- 1993-12-10 RU RU93054527A patent/RU2127270C1/ru active
- 1993-12-10 CA CA 2111181 patent/CA2111181A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-10 LV LVP-93-1317A patent/LV10863B/en unknown
- 1993-12-10 AT AT249793A patent/AT401648B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 HR HRP931485 patent/HRP931485A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400277A patent/EE9400277A/xx unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2840910A1 (de) | 1977-09-20 | 1979-04-05 | Bellon Labor Sa Roger | 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4- dihydro-3-chinolin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPS5466689A (en) | 1977-10-21 | 1979-05-29 | Bayer Ag | Novel substituted pyrimidinyl*thiono**thiol* phosphoric acid esters and esterramidos* their manufacture and use thereof as insecticide and tickicide |
| JPS5533453A (en) | 1978-08-31 | 1980-03-08 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Preventive and remedy for infectious disease of fish |
| BE890223A (fr) | 1980-09-05 | 1982-01-04 | Kyorin Seiyaku Kk | Procede de preparation de derives de l'acide quinoleine-carboxylique |
| DE3308909A1 (de) | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| ES1014131U (es) | 1988-09-22 | 1991-02-16 | Amphora-Weinschlauch Gmbh. | Armario surtidor. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP1558A (en) | 1994-06-15 |
| ATA249793A (de) | 1996-03-15 |
| HRP931485A2 (en) | 1995-04-30 |
| CA2111181A1 (en) | 1994-06-12 |
| CZ264393A3 (en) | 1994-07-13 |
| SI9200377A (en) | 1994-06-30 |
| YU76593A (sh) | 1996-07-24 |
| HUT75319A (en) | 1997-05-28 |
| PL173784B1 (pl) | 1998-04-30 |
| PL301045A1 (en) | 1994-06-13 |
| CZ284715B6 (cs) | 1999-02-17 |
| EE9400277A (et) | 1996-04-15 |
| AT401648B (de) | 1996-10-25 |
| HU9302940D0 (en) | 1993-12-28 |
| RU2127270C1 (ru) | 1999-03-10 |
| LV10863A (lv) | 1995-10-20 |
| SK140093A3 (en) | 1994-11-09 |
| LV10863B (en) | 1996-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5639886A (en) | One-pot process for the preparation of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| CA1198425A (en) | Quinolone compounds | |
| LT3084B (en) | Process for preparing 1-substituted-6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,a novel intermediate useful in said process, and a process for preparing said intermediate | |
| KR940008287B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| JP2693987B2 (ja) | キノリンカルボン酸の製造方法 | |
| Dannhardt et al. | Anti-mycobacterial 7-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indolizin-5-ones | |
| JP5373320B2 (ja) | フルオロキノロン類の新規合成法 | |
| CA2194435A1 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| CA1294621C (en) | Process for the preparation of 1-methylamino- quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US7872132B2 (en) | Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole | |
| EP0315827B1 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic acid | |
| JP2865761B2 (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類およびそれらの調製 | |
| KR970005910B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| WO1998033774A1 (en) | Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines | |
| JP2825641B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HU195496B (en) | Process for preparing quinoline-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect | |
| KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| HK1003996B (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| KR900001219B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| GB2093018A (en) | 6,8-Difluoro-quinoline carboxylic acid derivatives | |
| Mikhailitsyn et al. | Synthesis of naphthyridines: I. New method for the preparation of 2, 3-dihydrobenzo [h][1, 6] naphthyridin-4-(1H)-ones | |
| US6348605B1 (en) | Process for preparing 3-hydroxymethyl chromen-4-ones | |
| HU200454B (en) | Process for production of derivatives of 1-substituated-6-fluor-4-oxo-7-/1-piperasinile/-1,4-dihydro-quinoline-3-carbonic acid | |
| HU198728B (hu) | Eljárás kinolinkarbonsavszármazékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19971207 |