NO168402B

NO168402B - Fremgangsmaate og maskin for vaksinering av fisk

Info

Publication number: NO168402B
Application number: NO894181A
Authority: NO
Inventors: Oddmund O Haugland; Willy Helgesen
Original assignee: Trio Ind As
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1991-11-11
Also published as: NO894181L; NO168402C; NO894181D0

Abstract

Ved en fremgangsmåte ved injisering av fisk, særlig ørret-og lakseyngel, og særlig i forbindelse med vaksinering, er det tatt sikte på å oppnå optimal presisjonsinjisering av hver enkelt fisk, uavhengig av innbyrdes avvikende størrel-se. For dette formål blir hver fisks størrelse (lengde, tykkelse og/eller omriss) avfalt ved hjelp av sensorer (6, 6', 6") oppstrøms vaksineringsstedet (5). På basis av avfølt størrelse blir det deretter iverksatt en relativ orientering mellom fisk og kanyle (8) på vaksineringsstedet (5) på en slik måte at kanylen (8) umiddelbart før og under injeksjonen befinner seg i hvert fall tilnærmet i samme plan som fiskebukens midtlinje og innenfor en nærmere bestemt bukregion foran bukfinnene.

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk

nyttige 1,8-naftyridinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk nyttige 1,8-naftyridinderivater og mer spesielt vedrører den en fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer som representeres ved følgende formel:

hvor er et lavere-alkylradikal, et lavere-alkenylradikal, et keto-lavere-alkylradikal, et fenyl-lavere alkylradikal i hvilket fenylringen kan være substituert med et nitroradikal, et karboksy-lavere-alkylradikal eller et amino-lavere-alkylradikal som kan være substituert med 1 eller 2 lavere-alkylradikaler„

Som et medisinsk produkt av 1,8-naftyridin-serien har det vært kjent nalidiksinsyre, 1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, som er i besittelse av fremragende antibakterielle aktiviteter like overfor Gram-negative bakterier og som har fått utstrakt anvendelse klinisk [Jeorge Y. Lesher et al.: "Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry", bind 5, 1063

(1962)] .

Oppfinnerne har ved søkningen etter mere verdifulle medisiner av 1,8-naftyridinserien syntetisert et antall av forbindelser av serien og undersøkt deres antibakterielle virkninger.

Det har nu vist seg at de nye forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, hvori 7-stillingen til 1,8-naftyridinkjerne er substituert med 2-(5-nitro-2-furyl)-vinylradikal, har et bredere antibakterielt spektrum enn den nevnte nalidiksinsyre, og er effektiv like overfor både Gram-positive og Gram-negative bakterier, og videre er deres antibakterielle aktiviteter sterkere enn for nevnte syre.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan representeres

ved følgende reaksjonsskjema:

hvor R er et lavere alkylradikal, Y er et aldehydradikal eller funksjonelle radikaler stammende herfra, X er et halogenatom,

R^ er den samme som definert ovenfor og R£ er et alkoksy-karbonyl-alkylradikal foruten at den er den samme som definert ovenfor med hensyn til R^

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1-substituerte 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer (I), som er karakterisert ved at (a) et lavere-alkyl-4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat som representeres ved følgende formel:

hvor R er et lavere alkylradikal, bringes til å reagere med 5-nitrofurfural eller dets funksjonelle derivater representert ved følgende formel: hvor Y er et aldehydradikal eller funksjonelle radikaler erholdt fra dette, for å gi lavere-alkyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som representeres ved følgende formel: h or R er den samme som angitt ovenfor, det på denne måte erholdte produkt hydrolyseres derpå for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, og det på denne måte erholdte produkt bringes derpå til å reagere med et halogenid som representeres av følgende formel: hvor X er et halogenatom, og R^ er den samme som angitt ovenfor, eller b) lavere-alkyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat representert ved følgende formel: hvor R er den samme som angitt ovenfor, bringes til a reagere med 5-nitrofurfural eller dets funksjonelle derivater representert ved følgende formel: hvor Y er den samme som definert ovenfor, for å gi lavere alkyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1, 8-naftyridin-3-karboksylat representert ved følgende formel: hvor R har den samme betydning som angitt ovenfor, det på denne måten erholdte produkt bringes derpå til å reagere med et halogenid som representeres av følgende formel: hvor R2 er et alkoksykarbonalkylradikal foruten at den kan være den samme som angitt ovenfor med hensyn til R^, og X har den samme betydning som angitt ovenfor, for å gi lavere alkyl-1-substituert 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som representeres av følgende formel:

hvor R og R^ har den samme betydning som angitt ovenfor og det på denne måten erholdte produkt hydrolyseres derpå.

Lavere alkyl-4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat (II) som anvendes som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å la 2-amino-6-metylpyridin reagere med dialkyletoksymetylenmalonat så at det dannes dialkyl-N-(6-metyl-2-pyridyl)-aminometylenmalonat, etterfulgt av ring-slutning av produktet ved opphetning i et passende oppløsningsmid-del i overensstemmelse med den fremgangsmåte som er beskrevet av G. R. Lappin i "Journal of the American Chemical Society", bind 70, 3348 (1948). Som de funksjonelle derivater av 5-nitrofurfural kan anvendes dets acetal, tioacetal eller bisulfitt.

Det første trinn ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hensiktsmessig ved å kondensere (II) og (III) i nærvær av et kondenseringsmiddel som svovelsyre, saltsyre, fosforsyre, eddiksyreanhydrid, eddiksyre, maursyre, sinkklorid, aluminiumklorid eller en blanding herav. Reaksjonstemperåturen synes ikke å være av spesiell kritisk betydning, men det er å foretrekke å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom 50 og 160°C. Mest hensiktsmessig utføres kondenseringen ved å o-pphete (II) og (III) ved en temperatur mellom 110 og 120°C i flere timer i en blanding av eddiksyrean-hyrid og eddiksyre.

Som en fremgangsmåte for fremstilling av (I) fra den således erholdte (IV), kan fremgangsmåten (a) eller (b) alternativt anvendes som beskrevet ovenfor.

Reaksjonen av prosessen (a) utføres som følger: Hydrolysen utføres hensiktsmessig i nærvær av en mineral-syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller perklorsyre.

Således fremstilles (V) med et høyt utbytte ved å opphete (IV) med den ovenfor nevnte syre ved en temperatur mellom 50 og

150°C i en tidsperiode varierende fra 1 til 20 timer i et fortyn-ningsmiddel som f.eks. vann eller en passende vandig oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. eddiksyre, dioksan, dimetylformamid, acetonitril, kloroform eller en blanding herav. Mest hensiktsmessig utføres hydrolysen ved en temperatur mellom 100 og 110°C i en blanding av eddiksyre, saltsyre og vann.

Derpå fåes (I) ved å la (V) som erholdt som angitt ovenfor, reagere med (VII) i et oppløsningsmiddel. Denne reaksjon ut-føres hensiktsmessig i nærvær av en basisk substans som en syre-akseptor, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumalkoholat eller trietylamin. Som oppløsningsmiddel kan anvendes en alifatisk lavere alkohol, f.eks. metylalkohol, etylalko-hol, etylenglykol, dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller en blanding herav. Reaksjonen utføres fortrinns-vis ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C over en tidsperiode varierende fra 1 til 20 timer. Mest hensiktsmessig utføres reaksjonen ved en temperatur mellom 80 og 100°C i dimetylformamid

i

i nærvær av kaliumkarbonat.

Fremgangsmåten (b) er en prosess hvor rekkefølgen av hyd-rolysetrinnet og trinnet for å innføre de ønskede radikaler i 1-nitrogenatomet i 1,8-naftyridinringen i prosessen (A) er omsnudd. Ved denne fremgangsmåte kan trinnet for fremstilling av (VI) ved å la (IV) reagere med (VIII) utføres under de samme betingelser som det trinn hvor (I) fremstilles ved å la (V) reagere med (VII) i fremgangsmåten (a), og trinnet for fremstilling av (I) fra (VI)

kan utføres under de samme betingelser som trinnet for fremstilling av (V) fra (IV) ved fremgangsmåten (a). Når forbindelsen (VI) hvor 1*2 er et lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylradikal hydrolyseres, finner imidlertid hydrolysen av lavere-alkoksy-karbonylradikalet i 3-stilling i en naftyridinkjerne og lavere-alkoksy-karbonylalkyl-radikalet i 1-stilling i en naftyridinkjerne sted samtidig, og gir således i ett arbeidstrinn forbindelsen (I) hvor R, er et karboksy-alkylradikal.

Den nye forbindelse (I) som fåes ved fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen omfatter f.eks.: 1,4-dihydro-l-metyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyri din-3-karboksyl syre,

1-etyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-n-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-i-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-karboksymetyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,(1-karboksyetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-allyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-acetonyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-fenaoyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-benzyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-l-p-nitrobenzyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-l-(3-dimetylamino-n-propyl)-7-[2- (5-nitro-2-furyl)-vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre,

1,4-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre og

1-(3-dietylamino-2-metylpropyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

De forbindelser som er nevnt ovenfor er i besittelse av fremragende antibakterielle egenskaper slik som nevnt. De antibakterielle egenskaper av de nye forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse, ble sammenlignet med egenskapene av nalidiksinsyre som viser utmerkede antibakterielle aktiviteter like overfor Gram-negative bakterier. Verdiene er vist i tabell 1 som viser minimums-hemningskonsentrasjonen ( ,ug/ml) av forbindelsene. disse forsøk ble utført under dyrkning ved 37 oC i 48 timer under anvendelse av det semisyntetiske medium for Shigella dysen-teriae eller- Mueller Hinton medium.

De antibakterielle aktiviteter av de nye forbindelser

som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, reduseres lite av serum albumin, deoksycholinsyre, leverhomogenat eller nyrehomogenat.

Videre ble toksisiteten av forbindelsene som fremstilles

i henhold til oppfinnelsen undersøkt som følger: Når forbindelsene ble administrert oralt som en suspensjon i en 5%'s oppløsning av

gummi arabicum, overlevet alle dyrene selv med en dosering av 1 g/kg av forbindelsene. En hemolytisk virkning ble undersøkt ved å anven-de blodlegemene av kaniner, men det kunne ikke iakttas noen hemolytisk virkning ved en konsentrasjon av 10 -6 g/ml eller 10 -4 g/ml av forbindelsene.

Likeledes innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av salter av de ovenfor beskrevne 1-substituerte 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naf yt:idin-3-karboksylsyrer. For eksempel behandles forbindelsen i henhold til formel (I) med et passende alkalimetallkarbonat i et passende opp-løsningsmiddel, som f.eks. en lavere alkohol, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, etylenglykoler og lignende eller en blanding herav for å innføre et alkalimetall istedenfor hydrogen i 3-karbok-sylgruppen i naftyridinringen og for å få salter herav. I tilfelle av forbindelsen av formelen (I) hvor R, er et karboksy-lavere-alkylradikal , danner det alkalimetallsalter ved behandling med passende alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, mens andre forbindelser av formelen (I) danner syre-addisjonssalter ved behandling med passende syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, metansulfonsyre, dimetylsvo-velsyre, metyljodid, cykloheksylsulfaminsyre, oksalsyre, ravsyre og lignende.

Skjønt medisinsk aksepterbare salter av nevnte forbindelser foretrekkes, er alle alkalimetallsalter og alle syreaddisjons-salter innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Alle salter er nyttige som kilder for den frie base eller frie syreform selv om det spesielle salt i og for seg er ønsket bare som mellomprodukter, som f.eks. når saltet dannes bare for rensningsformål, eller for identifikasjon, eller når det anvendes som et mellomprodukt ved fremstillingen av et medisinsk aksepterbart

salt ved ioneutvekslingsprosesser.

I det følgende skal det anføres en del foretrukkede og praktiske utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Til en blanding av 20 ml eddiksyre og 20 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 4,2 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3- karboksylat og 3,1 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 110 og 120°C i 1 time. Utgangsmaterialet ble oppløst i 10-20 minutter og gule krystaller ble utskilt. Krys-tallene ble oppsamlet ved filtrering, mens de var varme, vasket med varm eddiksyre og derpå med eter og tørket for å gi 5,0 g (Utbytte: 77,8%) etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved over 280°C.

Analyse:

Beregnet for <C>17<H>13N3°6: 57,46% C. 3,69% H. 11,83% N Funnet: 56,98% C. 4,05% H. 11,71% N.

Til en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 27 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 1,8 g av det ovennevnte erholdte etyl-4- hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet ved 110°C. Utgangsmaterialene ble oppløst i 10 minutter og gule krystaller begynte å skille seg ut. Etter opphetning i i alt 1 time lot man blandingen få avkjøle seg ved henstand. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 1,30 g (utbytte: 79,3%) av 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C15HgN306: 55,05% C. 2,77% H, 12,84% N Funnet: 54,50% C, 3,24% H, 12,98% N

I 50 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 0,98 g av den foran erholdte 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. Hertil ble tilsatt 0,83 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,4 g etyljodid, og blandingen ble opphetet på kokende vannbad i 4 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann og det ikke oppløste materiale ble sentrifugert for å gi et brunaktig sort pulver. Pulveret ble opp-løst i kloroform, ført gjennom en kolonne av kiselsyregel (20 g)

og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra iseddik for å gi 0,29 g (utbytte 27%) av gule

prismer av 1-etyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 280°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>13N3<0>6<:><5>7,46% C, 3,69% H, 11,83% N

Funnet: 57,44% C, 3,99% H, 11,74% N Eksempel 2

Til en blanding av 20 ml eddiksyre og 20 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 4,36 g metyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 3,1 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 110 og 120°C i 2 timer. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering mens de ennu var varme, vasket etter tur med metanol og eter, og tørket for å gi 5,2 g (utbytte: 76,4%) av et gult pulver av metyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for ^e^i^Og* 56,31% C, 3,25% H, 12,31% N

Funnet: 55,97% C, 3,52% H, 11,82% N

Til en blanding av 6 ml konsentrert saltsyre og 54 ml av 90%'s eddiksyre ble tilsatt 3,4 g av det ovenfor erholdte metyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet i et bad av en temperatur mellom 120 og 130°C i 2 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 2,7 g (utbytte: 82,6%) 4-hydroksy-7-[2-(S-nitro^-furyl) vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

I 100 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 1,64 g av den foran erholdte 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. Det ble tilsatt 1,38 g vannfritt kaliumkarbonat og 1 g n-propyljodid, og blandingen ble opphetet i et kokende vannbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og man lot den henstå natten over. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,2 g (utbytte: 65%)

av gule fine nåler av 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1-n-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 277-278°C.

Analyse:

Beregnet for <c>i9<H>i5<N>3°6: 58,53% C, 4,09% H, 11,38% N

Funnet: 58,87% C, 4,32% H, 11,53% N

Eksempel 3

Til en blanding av 10 ml eddiksyre og 10 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 5,2 g n-butyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3- karboksylat og 3,1 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 110 og 120°C i 2 timer. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering mens de var varme, vasket etter tur med eddiksyre og eter, og omkrystallisert fra dimetylformamid, for å gi 5,8 g (utbytte: 76,0%) av et gult pulver av n-butyl-4- hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksy-

lat som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for CigH17N3<0>6<:> 59,53% C, 4,47% H, 10,96% N

Funnet: 59,70% C, 4,70% H, 11,00% N

Til en blanding av 6 ml konsentrert saltsyre og 54 ml

90% eddiksyre ble tilsatt 3,83 g av det foran erholdte n-butyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksy-

lat, og blandingen ble opphetet i et bad av en temperatur mellom 120 og 130°C i 1 time. Etter avkjøling ble de utskilte krystal-

ler oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dimetylforma-

mid for å gi 2,5 g (utbytte: 76,5%) 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur over 280°C.

I 100 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 1,64 g av

det foran erholdte 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. Det ble derpå tilsatt hertil 1,38 g vannfritt kaliumkarbonat og 0,74 g isopropylbromid, og blandingen ble opphetet i et kokende vannbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble tilsatt. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,3 g (utbytte: 70,2%) av gule fine nåler av 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl)-4-okso-l-i-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C1Q<H>15<N>3<0>6<:><5>8,53% C, 4,09% H, 11,38% N

Funnet: 58,90% C, 4,10% H, 11,41% N

Eksempel 4

Til 20 ml eddiksyre ble tilsatt 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat og 1,55 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 110 og 120°C i 2 timer. Det ble tilsatt en blanding av 8 ml eddiksyre, 2,6 ml konsentrert saltsyre og 2,8 ml vann, og blandingen ble opphetet ved 110°C under omrøring i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket i tur med metanol og eter, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 2,35 g gule fine nåler av 4-hydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C. Utbytte: 71,8% (beregnet av etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat).

I 66 ml dimetylformamid ble suspendert 3,27 g av det foran erholdte 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. Det ble tilsatt 3,3 g trietylamin og 2,88 g 2-dimetylaminoetylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet ved 80-85°C under omrøring i 7 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble tilsatt 4 ml konsentrert saltsyre. Etter av-kjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann, metanol og eter, og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 3,17 g (utbytte: 72,9%) av gule fine nåler av 1 ,4-dihydro-l- (2-dimetylaminoetyl) -7-[ 2- (5-nitro-2-fucyl)-vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksyl£yrehydroklorid, som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for CigH18N406.1/2H20: 51,42% C, 4,54% H, 12,62% N Funnet: 51,22% C, 4,33% H, 12,21% N Eksempel 5

Til 40 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 1,55 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 130 og 140°C i 2 timer. Etter opphetning i 30 minutter ble utgangsmaterialene oppløst og etter ytterligere 1 time begynte produktet å skille seg ut. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble utfelningene oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for å gi 1,1 g (utbytte: 30%) av et gult pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur over 280°C.

Derpå ble det foran erholdte etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksysyre.

Derpå ble det i 30 ml dimetylformamid suspendert 1,63 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt hertil 1,4 g vannfritt kaliumkarbonat og 1 g monokloreddiksyre, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 1 g (utbytte: 51,8%) av 1-karboksymetyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C17<H>11<N>3°8<:><5>3,00% C, 2,86% H, 10,92% N

Funnet: 5 3,01% C, 3,00% H, 10,89% N

Eksempel 6

Til 20 ml eddiksyre ble tilsatt 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 1,55 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved en temperatur mellom 100 og 110°C

i 2 timer. Etter opphetning i 30 minutter ble utgangsmaterialene oppløst, og etter ytterligere 1 time begynte produktet å skille seg. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble utfelningene oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for å gi 2,6 g (utbytte: 73,2%) av et gult pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran erholdte etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble derpå hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

I 30 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 1,63 g av det foran erholdte produkt. Det ble derpå tilsatt 0,7 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,5 g allylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, og omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 1,1 g (utbytte: 59,6%) av gule nåler av 1-allyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, som spalter ved 277-278°C.

Analyse:

Beregnet for C^K^^Oe1 <5>8,86% C, 3,57% H, 11,44% N

Funnet: 58,48% C, 3,37% H, 11,80% N

Eksempel 7

Til en blanding av 10 ml eddiksyreanhydrid og 10 ml eddiksyre ble tilsatt 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat, 1,55 g 5-nitrofurfural og 100 mg sinkklorid, og blandingen ble opphetet ved 110-120°C i 2 timer. Etter opphetning i 30 minutter var utgangsmaterialene oppløst, og etter ytterligere 1

time begynte produktet å skille seg. Etter at reaksjonen var fullstendig , ble utfelningene oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket for å gi 2,65 g (utbytte: 74,6%) av et gult pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran erholdte etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

I 30 ml dimetylformamid ble suspendert 1,63 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,4 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,8 g monokloraceton, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert under redusert trykk, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vas-

ket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,05 g (utbytte: 55%) av gule fine nåler av 1-acetonyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-fjryl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°c.

Analyse:

Beregnet for <c>1<8H>i3<N>3°7l 56,40% C, 3,42% H, 10,96% N

Funnet: 56,72% C, 3,38% H, 11,02% N

Eksempel 8

En blanding av 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat, 3,1 g 5-nitrofurfural og 0,4 g sinkklorid ble opphetet i et bad av en temperatur mellom 150 og 160°C i 1 time.

Etter avkjøling ble tilsatt 40 ml metanol og oppvarmet. De utskil-

te krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med metanol og eter, og tørket for å gi 2,9 g av et mørkebrunt pulver. Pulveret ble vasket med varm eddiksyre, og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 2 g (utbytte: 56,3%) av et gulaktig brunt pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat sott smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran erholdte etyl-4-hydroksy-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran erholdte etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl-) vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hy dr oksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre -

I 30 ml dimetylformamid ble suspendert 1,63 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,7 g benzylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert under redusert trykk, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,35 g (utbytte: 66,5%) av gule nåler av 1-benzyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-fjryl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse:

Beregnet for <C>22H15<N>3°6<:> 63,33% C, 3,62% H, 10,07% N

Funnet: 62,85% C, 3,69% H, 10,28% N.

Eksempel 9

Til 20 ml 98%'s maursyre ble tilsatt 2,32 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 1,55 g 5-nitrofurfural, og blandingen ble opphetet ved 100-110°C under omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen lot man henstå natten over, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med metanol og eter, og tørket for å gi 0,8 g (utbytte: 2 2,5%) av et oransje-gult pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran erholdte produkt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

I 30 ml dimetylformamid ble suspendert 1,63 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,2 g p-nitrobenzylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert under redusert trykk, og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,3 g (utbytte: 56,4%) av gule nåler av 1,4-dihydro-l-p-nitrobenzyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3- karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C22H14<N>4°8<:> 57,15% C, 3,05% H, 12,12% N

Funnet: 57,28% C, 3,50% H, 12,38% N

Eksempel 10

Til 10 ml eddiksyre ble tilsatt 1,16 g etyl-4-hydroksy-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat og 1,34 g 5-nitrofurfuraldi-acetat. Det ble tilsatt 4 dråper konsentrert saltsyre, og blandingen ble opphetet ved 120°C under omrøring i 3 timer. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering mens de var varme, vasket etter tur med metanol og eter, og tørket for å gi 0,625 g (utbytte: 35%) av et gulig brunt pulver av etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Det foran anførte erholdte produkt etyl-4-hydroksy-7-|2-(5-nitro-2-furyl)vinyl] -1 ,8-naftyridin-3-k.arboksylat ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 1 for å gi 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

I 500 ml dimetylformamid ble suspendert 16,4 g av det

foran erholdte produkt. Det: ble tilsatt 6,9 g vannfritt kaliumkarbonat og 17,2 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet ved 80°C under omrøring i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert under redusert trykk, og det ble tilsatt 60 ml 4N saltsyre. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann og aceton, og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 20,5 g (utbytte: 89%) av gule fine nåler av l-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4- okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid, som spalter ved en temperatur ar ca„ 270°C (forandret seg til brunfarve).

Analyse:

Beregnet for C21H22<N>406-HCl-l/2H20: 53,45% C, 5,13% H, 11,87% N Funnet: 53,25% H, 4,90% H, 11,78% N

Eksempel 11

På samme måte som i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre.

I 100 ml dimetylformamid ble. suspendert 1,64 g av det ovenfor erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,38 g av vannfritt kaliumkarbonat og 3,15 g dimetylsulfat, og blandingen ble opphetet på et kokende vannbad i 1 1/2 time. Etter at reaksjonen var tilendebragt ble reaksjon sbl åndingen avkjølt og de utskiltekrystaller ble oppsamlet

ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert fra dimeljlforma-

mid for å gi 1,08 g (utbytte: 63%) av gule nåler av 1,4-dihydro-l-metyl-7-[2-(5-riitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved over 280°C.

Analyse:

Beregnet for ci6HnN3°6: 56,31% C, 3,25% H, 12,31% N

Funnet: 56,46% C, 3,31% H, 12,09% N

1,7 g av det på denne måte fremstilte finpulveriserte 1,4-dihydro-l-metyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre ble suspendert i 85 ml metanol. Til den tilbakeløpsbehandlede suspensjon ble tilsatt 2,75 ml av 1,0 M kaliumkarbonat vandig oppløsning dråpevis under kraftig omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time under tilbakeløp. Et-

ter kjøling ble utfelningen oppsamlet ved filtrering og vasket godt med metanol og tørket ved 50°C for å gi 1,8 g (utbytte: 95%) av kalium-1,4-dihydro-l-metyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat.

Analyse:

Beregnet for C^H^NjOgK: 50,65% C, 2,66% H, 11,06% N, 10,31% K Funnet: 50,77% C, 2,92% H, 11,33% N, 10,22% K

Eksempel 12

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 90 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 3 g av det for-

an erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,28 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,9 g 3-dimetylaminopropylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet ved 80°C under omrøring i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet tilsatt 10% saltsyre, sentrifugert, og utfelningene ble tilsatt 10% saltsyre,

og inndampet til fullstendig tørrhet under redusert trykk. Resi-

duet ble vasket med aceton, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 2,1 g (utbytte: 50%) gule prismer av 1,4-dihydro-l-(3-dimetylaminopropyl)-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid som spalter ved 271-273°C.

Analyse:

Beregnet for C2oH2oN406«HCl«1/2^0: 52,46% C, 4,84% H, 12,24% M

7,74% Cl

Funnet: 52,69% C, 4,97% H, 11,88% N, 8,20% Cl.

Eksempel 13

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 164 ml dimetylformamid ble suspendert 16,4 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 12,2 g trietylamin og 10,3 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid og blandingen ble opphetet ved 80-85°C under omrøring i 1 time. Etter avkjøling ble tilsatt 11 ml konsentrert saltsyre. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann, aceton og eter, og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 20,1 g (utbytte: 85,2%) gule fine nåler av 1-(2-dietylamino-etyl)-1,4-dihydro-7-l2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid spm spalter ved en temperatur av omtrent 270°C (endret til brun farve).

Eksempel 14

på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2 -(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 164 ml dimetylformamid ble tilsatt 16,4 g av det foran erholdte produkt og 10,3 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet i et bad med en temperatur mellom 110 og 120°C under omrøring. Det ble derpå tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter en oppløsning fremstilt ved å oppløse 9 g kaliumkarbonat i 37,5 ml etylenglykol, og blandingen ble ytterligere opphetet ved samme temperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel 12 for å få 17,5 g (utbytte: 74%) 1-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl|-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydroklorid.

Eksempel 15

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 66 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 3,27 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 2,35 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,44 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet ved 80-85°C under omrøring i 5 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann, aceton, og eter og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 2,9 g (utbytte: 68%) gule nåler av l-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-|2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8~naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 221-222°C.

Analyse:

Beregnet for <c>2i<H>22<N>4°6<:><5>9'15% c< 4,80% H, 13,14% N

Funnet: 58,91% C, 4,97% H, 12,93% N.

I en oppløsning fremstilt ved å oppløse 4,26 g av den på denne måte fremstilte 1-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre i 520 ml varm aceton, ble tilsatt en oppløsning fremstilt ved å oppløse 1,06g metansulfonsyre i 10 ml varm aceton. Det ble straks utskilt utfel-ninger og etter avkjøling ble utfelningene oppsamlet ved filtrering og tørket for å gi 5,06 g (utbytte: 96,7 %) av et gult pulver av me-tansulfonat av 1-2(dietyl-aminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, som spalter ved 264-266°C.

Analyse:

Beregnet for c2iH22N4°6 * CH3S03H:

50,57% C, 5,02% H, 10,72% N

Funnet: 50,15% C, 5,05% H, 10,69% N

I en oppløsning fremstilt ved å oppløse 3,26 g l-)2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre i 400 ml varm aceton, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,3 g dimetylsulfat i 25 ml aceton under omrøring. Etter noen få minutter var reaksjonsblandingen uklar og gule nåler begynte å skille seg ut. Reaksjonsblandingen ble behandlet forsiktig under tilbakeløp i 30 minutter og den fikk anledning til å kjøle seg. Den resulterende utfelning ble oppsamlet og tørket for å gi 3,9 g (utbytte: 71,0%) av 1-(2-dietylamino etyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyredimetylsulfat som spaltes ved 255°C.

Analyse:

Beregnet for C21H22<N>406 • C2H6S04:

49,99% C, 5,11% H, 10,14% N

Funnet: 49,67% C, 5,10% H, 10,13% N

I en oppløsning fremstilt ved å oppløse 3,26 g l-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre i 400 ml varm aceton, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 14,2 g metyljodid i 35 ml aceton under omrøring. Reaksjonsblandingen ble behandlet under tilbake-løp og forsiktig i 2 timer og avkjølt. Den resulterende utfelning ble oppsamlet og tørket for å gi 5,17 g (utbytte: 91,3%) 1-(2-di-etylaminoe tyl) -1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyremety1jodid, som spaltes ved 260°C. Analyse:

Beregnet for c2iH2 2N4°6*CH3I:

46,49% C, 4,43% H, 9,86% N

Funnet: 46,64% C, 4,71% H, 9,38% N

Eksempel 16

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble fremstilt 4-hydroksy-7-l 2- (5-nitro-2-furyl) vinyl] -1 , 8-naf tyridin-3-k.arbok-sylsyre. Til en oppløsning fremstilt ved å oppløse 0,98 g av det foran erholdte produkt i 30 ml varm dimetylformamid, derpå ble det tilsatt dråpevis ved 110-120°C i løpet av 3 timer samtidig en opp-løsning fremstilt ved å oppløse 1,33 g kaliumkarbonat i 8 ml etylenglykol o.g en oppløsning fremstilt ved å oppløse 1,72 g 2-etylamino-etylkloridhydroklorid i 15 rnl dimetylformamid. Blandingen ble ytterligere opphetet ved den samme temperatur under omrøring i ytterligere 2 timer. Reaks jonsblandingen ble tilsatt 2 rnl konsentrert saltsyre, konsentrert under redusert trykk, og helt i 50 ml vann. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved sentrifugering, vasket ti l-strekkelig med vann og tørket for å gi 1,04 g (utbytte: 80,0%) av et gul-brunt pulver. Pulveret ble omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi gule prismer av 1-(2-etylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse:

Beregnet for CigH1QN406«HCl: 52,48% C, 4,40% II, 12,89% N

Funnet: 52,37% C, 4,91% H, 12,52% N

Eksempel 17

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 65 ml dimetylformamid ble suspendert 3,27 g av det foran erholdte produkt. Hertil ble tilsatt 6,24 g 3-dietylamino-2-metylpropylklorid og 1,22 g trietylamin, og blandingen ble opphetet ved 80-90°C under omrøring i 2 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt 6 ml konsentrert saltsyre og avkjølt med is. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket etter tur med vann og metanol. Krystallene ble omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 3,62 g (utbytte: 72%) av et gult krystallinsk pulver av 1-(3-dietylamino-2-metyl-propyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrehydro-

klorid som spalter ved 248-250°C

Analyse: Beregnet for C23H26N406«HCl-1/2H20:

55,25% C, 5,64% H, 11,21% N Funnet: 55,01% C, 5,70% H, 11,09 % N

Eksempel 18

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt 4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre. I 33 ml dimetylformamid ble derpå suspendert 1,64 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 0,69 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,19 g fenacylbromid, og blandingen ble opphetet ved

80°C under omrøring i 1 time. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering mens de var varme, vasket etter tur med dimetylformamid og v.ann, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,55 g (utbytte: 69,5%) av et gult krystallinsk pulver av 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-fenacyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C23H15N307: . 62,02% C, 3,39% H, 9,44% N

Funnet: 61,83%, 3,69% H, 9,64% N

Eksempel 19

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 10 ml dimetylformamid ble suspendert 0,71 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 0,97 g vannfritt kaliumkarbonat og 0,94 g etyljodid, og blandingen ble opphetet i et kokende vannbad i 4 timer. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble reaks jonsblandingen helt i 50 ml vann, og det utskilte materiale ble sentrifugert for å få et mørkebrunt pulver. Pulveret ble oppløst i kloroform, kromatografert på aluminiumoksud (20 g) og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 0,19 g (utbytte: 24%) små plater eller flak av etyl-1-etyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l ,8-nafi5ridin-3-karboksylat som spalter ved 268-269°C. I 40 ml konsentrert saltsyre ble derpå tilsatt 2,0 g av det foran erholdte etyl-1-etyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opptetet ved 100-105°C i 10 timer. Etter avkjøling ble det tilsatt vann og det utskilte mørkebrune pulver ble oppsamlet ved filtrering og tørket.

Pulveret ble ekstrahert med en stor mengde kloroform, og ekstrakten

ble ført gjennom en kolonne (12 x 2 cm) kiselsyregel og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 1,1 g (utbytte: 59,3%) gule nåler av 1-etyl-I, 4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 278-279°C.

Eksempel 20

På samme måte som i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat.

I 186 ml dimetylformamid ble suspendert 12,4 g av det foran erhold-

te produkt. Det ble tilsatt 12,1 g vannfritt kaliumkarbonat og II, 9 g n-propyljodid og blandingen ble opphetet ved 80-85°C i 1 1/2 time. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, oppløst i kloroform og uoppløst materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol for å gi 8,3 g (utbytte: 60%) gule nåler av etyl-1,4-dihydro-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-n-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 257-258°C.

Analyse:

Beregnet for C2oHigN306: 60,45% C, 4,82% H, 10,57% N

Funnet: 60,31% C, 5,03% H, 10,87 % N

I en blanding av 4 ml konsentrert saltsyre og 36 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 4,0 g av det foran erholdte etyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1-n-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet ved 110-120°C i 1 time.

Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtre-

ring, og omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 2,63 g(utbytte:

70,9%) gule nåler av 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1-n-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 277-278°C.

Eksempel 21

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 186 ml dimetylformamid ble suspendert 12,4 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 12,1 g vannfritt kaliumkarbonat og 6,6 ml isopropylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80-85°C i 1 time. Etter avkjøling ble tilsatt den samme mengde vann, de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i kloroform, ført gjennom en kolonne av aluminiumoksyd, og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform for å gi 6 g (utbytte: 48%) gule nåler av etyl-1,4-dihydro-7-f 2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-i-propyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 235-237°C.

Analyse:

Beregnet for <c>2oH19N306: 60,45% C, 4,82% H, 10,57% N

Funnet: 60,09% C, 4,96% H, 10,71% N

I en blanding av 1,5 ml konsentrert saltsyre og 13,5 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 1,45 g av det foran erholdte etyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-i-propyl-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet ved 110-120°C i 1 time. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra eddiksyre for å gi gule nåler av 0,89 g (utbytte: 65,9%) 1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l-i-propyl-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Eksempel 22

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 190 ml dimetylformamid ble suspendert 12,4 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 12,1 g vannfritt kaliumkarbonat og 6,1 ml allylbromid, og blandingen ble opphetet under omrøring ved 80-90°C i 1 time og ved 100-110°C i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen lot man henstå natten over ved romtemperatur. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra kloroform for å gi 4,97 g (utbytte: 36%) gule prismer av etyl-l-allyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved en temperatur av 235-236°C.

Analyse:

Beregnet for c2oHl7N3°6: <6>0,75% C, 4,34% H, 10,63% N

Funnet: 60,34% C, 4,36% H, 11,04% N

I en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 27 ml

90%'s eddiksyre ble tilsatt 2,5 g av det foran erholdte produkt etyl-l-allyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet ved 110°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble derpå avkjølt, de ut-

skilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra eddiksyre for å gi 1,77 g (utbytte: 69%) gule nåler av 1-allyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som spalter ved 277-278°C.

Eksempel 23

på samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 140 ml dimetylformamid ble suspendert 7,1 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 8,28 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,7 g monokloraceton, og blandingen ble opphetet i et bad av en temperatur av 80°C under omrøring i 20 minutter. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 3,49 g (utbytte: 42,5%) gule nåler av etyl-l-acetonyl-1,4~dihydro-7-f2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C^Hj 0 R3: 58,39% C, 4,17% H, IO, 2 2% N Funnet: 58,47% C, 4,36% H, 10,57% N

I en blanding av 6 ml konsentrert saltsyre og 54 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 3,28 g av det foran erholdte etyl-l-acetonyl -1 ,4-dihydro-7-|2 -(5-nitro-2-furyl)vinyl|-4-okso-l ,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble behandlet forsiktig under tilbakeløp i 1 time» Reaksjonsblandingen lot man avkjøle, de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 2,59 g (utbytte: 88%) gule fine nåler av 1-acetonyl-l,4-dihydro-7[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur over 280°C.

Eksempel 24

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 190 ml dimetylformamid ble suspendert 12,4 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 12,1 g vannfritt kaliumkarbonat og 12,0 g benzylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80-85°C under omrøring i 1 1/2 time. Reaksjonsoppløsningen hensto natten over. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra kloroform for å gi 6,2 g (utbytte: 40%) av gule fine nåler av etyl-1-benzyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 243-245°C.

Analyse:

Beregnet for <c>24<H>i9<N>3°e<:><6>4,71% C, 4,30% H, 9,43% N

Funnet: 64,40% C, 4,36% H, 9,72% N

I en blanding av 6,5 ml konsentrert saltsyre og 15,5 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 2,2 g av det foran erholdte etyl-1-benzyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat og blandingen ble opphetet ved 110°C i 1 time. Etter oppkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,72 g (utbytte: 84%) gule fine nåler av 1-benzyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Eksmpel 25

på samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karb-oksyl at. I 71 ml dimetylformamid ble suspendert 3,55 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,38 g vannfritt kaliumkarbonat og 4,32 g p-nitrobenzylbromid, og blandingen ble opphetet ved 80°C under omrøring i 1 time. Etter avkjøling med is ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 2,64 g (utbytte: 54%) gule fine nåler av etyl-1,4-dihydro-l-p-nitrobenzyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 273-275°C.

Analyse:

Beregnet for c24Hi8<N>4°8<:><5>8,77% C, 3,70% H, 11,43% N

Funnet: 58,73% C, 3,85% H, 11,42% N

I en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 27 ml eddiksyre ble tilsatt 1,64 g av det foran erholdte etyl-l,4-dihydro-l-p-nitrobenzyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet under tilba-keløp i 1 time. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton, og omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi 1,49 g (utbytte: 96%) gule nåler av 1,4-dihydro-l-p-nitro-benzyl-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Eksempel 26

På samme måte som beskrevet i eksempel 1, ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 150 ml dimetylformamid ble suspendert det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 2,75 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,7 g etylmonokloracetat, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. VAnn ble tilsatt til residuet, og det utskilte materiale ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i kloroform og kromatografert på aluminiumoksyd. Kloroformeluatet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og det oransjerøde residuum ble vasket med aceton, og derpå omkrystallisert fra en blanding av kloroform og etylacetat for å gi 6,0 g (utbytte: 68%) gule fine nåler av etyl-l-etoksykarb-onylmetyl-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 128-220°C.

Analyse:

Beregnet for c2iHi9N3°8: 57,10% C, 4,30% H, 9,52% N

Funnet: 57,27% C, 4,46% H, 9,66% N

I en blanding av 3 ml konsentrert saltsyre og 27 ml

90%'s eddiksyre ble tilsatt 2,2 g av det foran erholdte produkt,

og blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 2 timer. Etter av-kjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 1,7 g (utbytte: 83%)

av gule nåler av 1-karboksymetyl-l,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Eksempel 27

På samme måte som-beskrevet i eksempel 1, ble etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat fremstillet. I 250 ml dimetylformamid ble suspendert 7,1 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 8 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,8 g monokloreddiksyre, og blandingen ble opphetet ved 80°C i 5 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 4 g (utbytte: 48,2%) gule fine nåler av et£.-1-karboksymetyl-l ,4-dihydro-7-[ 2-(5-nitro-2-furyl) vinyl] - 4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som smelter ved en temperatur over 280°C.

Analyse:

Beregnet for C19H15N308: 55,20% C, 3,6 3% H, 10,20% N

Funnet: 54,65% C, 3,63% H, 10,61% N

I en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 18 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 2,03 g av det foran erholdte etyl-1-karboksy-metyl-l ,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet i et bad av en temperatur av 120°C i 2 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, suspendert i 40 ml vann. pH av suspensjo-nen ble regulert til 9,0 med vandig kaliumhydroksydoppløsning, og en mindre mengde uoppløst materiale ble fjernet ved filtrering. Filtra-tet ble gjort surt og de utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 1,3 g (utbytte 67,2%) gule krystaller av 1-karboksymetyl-l,4-dihydro-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur over 280°C.

Eksempel 28

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 36 ml dimetylformamid ble suspendert 1,8 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 3,5 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,7 g 2-dietylaminoetylkloridhydroklorid, og blandingen ble opphetet ved 90-lOO°C under omrøring i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble behandlet med vann. Det erholdte mørkebrune pulver ble oppløst i kloroform, kromatografert på aluminiumoksyd, og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat og derpå fra etanol for å gi 0,92 g oransje-gule prismer. Krystallene ble oppløst i 100 ml etanol ved opphetning. Etter avkjøling ved romtemperatur ble tilsatt 13 ml av en 10%'s saltsyre, hvorpå det ble utskilt et gult pulver. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, og tørket for å gi 0,84 g etyl-1-(2-di-etylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylathydroklorid som spalter ved 240°C. Analyse:

Beregnet for C23H26N406-HCl-1/2 H20:

55,25 % C, 5,64% H, 11,21% N

Funnet: 55,30% C, 5,50% H, 11,12% N

I en blanding av 0,6 ml konsentrert saltsyre og 5,4 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 0,6 g av det foran erholdte etyl-1-(2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-|2-(5-nitro-2-furyl)vinylJ-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylathydroklorid, og blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 0,45 g gule nåler av 1 - (2-dietylaminoetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karbok-sylsyrehydroklorid som spalter ved omtrent 270°C (endres til brun farve).

Eksempel 29

På samme måte som beskrevet i eksempel 1 ble fremstilt etyl-4-hydroksy-7-[2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-1,8-naftyridin-3-karboksylat. I 71 ml dimetylformamid ble suspendert 3,55 g av det foran erholdte produkt. Det ble tilsatt 1,38 g vannfritt kaliumkarbonat og 4,1 g etyl-2-brompropionat, og blandingen ble opphetet ved 80°C under omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og det ble tilsatt vann til residuet. Den utskilte substans ble oppsamlet ved filtrering, opp-løst i kloroform, og kromatografert på aluminiumoksyd. Kloroformeluatet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol for å gi 3,36 g (utbytte: 73,8%) av et gult krystallinsk pulver av etyl-1-(1-etoksykarbonyl-etyl)-1,4-dihydro-7-|2-(5-nitro-2-furyl)vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som spalter ved 218°C.

Analyse:

Beregnet for c22n21N3°8: 58,02% C, 4,65% H, 9,23% N

Funnet: 57,98% C, 4,5 3% H, 9,07% N

I en blanding av 4,5 ml konsentrert saltsyre og 40,5 ml 90%'s eddiksyre ble tilsatt 2,28 g av det foran erholdte etyl-1-(1-etoksykarbonyletyl)-1,4-dihydro-7-[2 -(5-nitro-2-furyl)vinyl|-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat, og blandingen ble opphetet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble de utskilte krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi 1,7 g (utbytte: 85%) gule fine nåler av 1-(1-karboksyetyl)-1,4-dihydro-7-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre som smelter ved en temperatur av over 280°C.

Analyse: Beregnet for C18H13N30g'l/2H20:

52,95% C, 3,46% H, 10,29% N

Funnet: 52,55% C, 3,40% E, 10,16% N

i

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye , farmasøytisk nyttige 1-substituerte 1,4-dihydro-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer representert ved følgende formel:

hvor er et lavere-alkylradikal, et lavere-alkenylradikal, et keto-lavere-alkylradikal, et fenyl-lavere-alkylradikal i hvilket fenylringen kan være substituert med et nitroradikal, et karboksy-lavere-alkylradikal eller et amino-lavere-alkylradikal som kan være substituert med 1 eller 2 lavere-alkylradikaler, karakterisert ved at (a) et lavere-alkyl-4- hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karbok

sylat som representeres ved følgende formel:

hvor R er et lavere alkylradikal, bringes til å reagere med 5-nitrofurfural eller dets funksjonelle derivater representert ved følgende formel:

hvor Y er et aldehydradikal eller funksjonelle radikaler erholdt fra dette, for å gi låvere-alkyl-4-hydroksy-7-/2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl7_i,8_naftyridin-3-karboksylat som representeres ved følgende formel:

hvor R er den samme som angitt ovenfor, det på denne måte erholdte produkt hydrolyseres derpå for å gi 4-hydroksy-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-l.8-naftyridin-3-karboksylsyre, og det på denne måte erholdte produkt bringes derpå til å reagere med et halogenid som representeres av følgende formel: hvor X er et halogenatom, og R^ er den samme som angitt ovenfor, eller (b) lavere-alkyl-4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin-3-karboksylat

representert ved følgende formel: hvor R er den samme som angitt ovenfor, bringes til å reagere med 5-nitrofurfural eller dets funksjonelle derivater representert ved følgende formel:

hvor Y er den samme som definert ovenfor, for å gi lavere alkyl-4-hydroksy-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-l,8-naftyridin-3-karboksylat representert ved følgende formel:

hvor R har den samme betydning som angitt ovenfor, det på denne måten erholdte produkt bringes derpå til å reagere med et halogenid som representeres av følgende formel:

hvor R 9 er et alkoksykarbonalkylradikal foruten at den kan være den samme som angitt ovenfor med hensyn til R-^, og X har den samme betydning som angitt ovenfor, for å gi lavere alkyl-l-substituert 1,4-dihydro-7-/2-(5-nitro-2-furyl)vinyl7-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat som representeres av følgende formel:

hvor R og R2 har den samme betydning som angitt ovenfor og det på denne måten erholdte produkt hydrolyseres derpå.