JP2014522385A5 - - Google Patents

Claims (9)

1. 式（Ｖ）の２，６−ジメチル−４−アミノ−１−カルボキシベンジルフェニルアミンと亜硝酸ナトリウムとを塩酸中で反応させる工程と、
   得られたジアゾ化化合物をテトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩で処理して対応する式（ＶＩ）のテトラフルオロホウ酸塩を得る工程と、
   前記テトラフルオロホウ酸塩を酢酸パラジウム及び溶媒の存在下でアクリロニトリルと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
   前記式（ＶＩＩ）の化合物を酸で脱保護し、次いで塩酸で処理して、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の化合物を得る工程と
   を含む、式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の製造方法。
   

   

   

   

   
2. 前記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及び、テトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護は有機酸又は無機酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
4. 前記式（ＶＩＩ）の化合物の脱保護は、トリフルオロ酢酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
5. 前記テトラフルオロホウ酸アルカリ金属塩は、テトラフルオロホウ酸ナトリウム及びテトラフルオロホウ酸カリウムからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
6. 式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩と式（ＸＩ）の４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルとを、アセトニトリル溶媒中で反応させる工程と、
   リルピビリン遊離塩基をアルカリ性ｐＨで単離し、次いで任意でアセトンで精製する工程と、
   前記リルピビリン遊離塩基をジメチルスルホキシドに溶解する工程と、
   得られた混合液を５０〜５５℃に加熱する工程と、
   塩酸を添加し、次いで水を添加する工程と、
   Ｚ異性体含有率が０．１％未満であるリルピビリン塩酸塩を２５〜３０℃で単離する工程と
   を含む、Ｚ異性体含有率が０．１％未満である式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩の製造方法。
   

   

   

   
7. 前記式（Ｖ）の化合物は、
   ２，６−ジメチル−４−ニトロアニリンとベンジルクロロホルメートとを反応させて３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼンを得る工程と、
   前記３，５−ジメチル−４−カルボキシベンジルアミン−１−ニトロベンゼンを塩化スズで処理する工程とを含む方法によって製造される、請求項１に記載の方法。
8. 請求項１〜５，７のいずれか一項に記載の製造方法によって製造される、Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩。
9. Ｚ異性体含有率が０．５％未満である式（ＩＩ）の（Ｅ）−４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩の、式（Ｉ）のリルピビリン塩酸塩を製造するための使用。