JP2011526926A - 置換二環式ヘテロ環化合物と使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Z1は、NR1、S又はOであり;
R1は、H、C1−C3アルキル、CF3、CHF2、又はシクロプロピルであり;
R1’は、H、C1−C3アルキル、シクロプロピル、ハロ、CF3、CHF2、CN、NRARA又はORBであり;
各RAは、独立してH又はC1−C3アルキルであり;
RBは、H、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり; Z2は、CR2又はNであり;
Z3は、CR3又はNであり;但し、Z2及びZ3は同時に双方ともNであることはなく;
R2及びR3は、H、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR11R12、−(CR14R15)nOR11、−(CR14R15)nSR11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR12SO2R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、−(CR14R15)nS(O)(OR11)、−(CR14R15)nS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nSC(=Y’)R11、−(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され;
R4は、H、C1−C6アルキル又はC3−C4カルボシクリルであり;
YはW−C(O)−又はW’であり;
Wは
又は
であり;
R5は、H又はC1−C12アルキルであり;
X1は、R11’及び−OR11’から選択され;X1がR11’である場合、X1は、それらが結合するR5及び窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2の更なるヘテロ原子を有する4−7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)n−SR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R11’は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R11、R12及びR13は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
又はR11及びR12は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15は、H、C1−C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され;
W’は
であり;
ここで、
は
であり、
X2は、O、S、又はNR9であり;
R7は、H、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR11R12、−(CR14R15)nOR11、−(CR14R15)nSR11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR12SO2R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、−(CR14R15)nS(O)(OR11)、−(CR14R15)nS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nSC(=Y’)R11、−(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R8は、C1−C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
R9は、H、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qNR11R12、−(CR14R15)qOR11、−(CR14R15)qSR11、−(CR14R15)qNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)qNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)qNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qNR12SO2R11、−(CR14R15)qOC(=Y’)R11、−(CR14R15)qOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)qOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)qOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル又はC3−C4カルボシクリルであり;
R6は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、又は−(CR19R20)nSR16であり;
各R6’は、独立してH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、又は−(CR19R20)nSR16であり;但し、R6及びR6’は同時に双方がHであることはなく;
pは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
qは2又は3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14及びR15の各上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
又はR16及びR17は、それらが結合する窒素と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は、H、C1−C12アルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−カルボシクリル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、及び−(CH2)n−ヘテロアリールから独立して選択され;
R21は、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R21の各メンバーは、ハロ、オキソ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各Y’は、独立してO、NR22、又はSであり;かつ
R22は、H又はC1−C12アルキルであり;
但し、式(I)において、(i)Z1がNR1で、Z2がNである場合、YはCO2NH2ではなく;(ii)Z1がNR1、Z2がN、R1’がH、Z3がCR3で、R3がH、CH3、CF3、CHF2,又はCH2Fである場合、YはCO2Etでも
でもない]。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素sp三重結合を有する2から12の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロピニル(プロパルギル,−CH2CoCH)等々が含まれる。
「ハロ」なる用語は、F、Cl、Br又はIを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばN+→O−、S(O)及びS(O)2を含む。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない化合物の2つの立体異性体をいう。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
本発明の他の実施態様では、Z2はCR2であり、R2はH、メチル、CF3、F、又はClであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z2はCR2であり、R2はH、F又はCl;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z2はNであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Z3はCR3であり、R3はH、ハロ、CF3、O−C1−C3アルキル)又はC1−C3アルキル;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z3はCR3であり、R3はH、メチル、CF3、F、OMe,又はClであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z3はCR3であり、R3はH、F、OMe又はClであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z3はNであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、R1’はHであり、また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z1はNR1であり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
他の実施態様では、R1はHであり、また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Z1はSであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、R4はH又はC1−C6アルキルであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、R4はH又はメチルであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、R4はHであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、R5はH又はC1−C6アルキルであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はH又はメチルであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はHであり;また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、X1はOR11’であり、ここで、R11’はH、又はハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から独立して選択される一又は複数の基で置換されたC1−C12アルキル(例えばC1−C6アルキル)であり; また全ての他の変数は式I又はIIに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
別法では、式(LXVII)のアニリンはスキーム16に従って調製されうる。
スキーム16
本化合物及び組成物はまた哺乳動物(例えば、ヒト)における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BOC tert−ブトキシカルボニル
nBuLi n−ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3OD 重水素化メタノール
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾ−ジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N’−ジメチル4−アミノピリジン
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
Hyflo(登録商標) 珪藻土
HM−N Isolute(登録商標)珪藻土吸収剤
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IMS 工業用変性アルコール
K3PO4 三塩基リン酸カリウム三塩基
LHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2dba3 トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Si−PPC プレパックフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ:Isolute(登録商標)SPE,Biotage SNAP R又はISCO Redisep(登録商標)
SCX−2 化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するIsolute(登録商標)シリカベース吸着剤
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TMSCl トリメチルシリルクロリド
キサントホス 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。次の略語を使用した:br=広幅シグナル,s=一重線,d=二重線,dd=二重の二重線,t=三重線,q=四重線,m=多重線。
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたヒト変異体MEK1を、15nMのキナーゼアッセイの最終濃度で酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えGST−ERK1を使用して50μMのATPの存在下で30分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、Cisbioによって供給されるHTRF試薬を使用して定量する。これらはアロフィコシアニン(XL665)に結合した抗GST抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ(Thr202/Tyr204)ERK抗体からなる。これらはそれぞれ4μg/ml及び0.84μg/mlの最終濃度で使用される。抗ホスホ抗体はThr202及びTyr204上に二重にリン酸化したERK1を認識する。双方の抗体がERK1に結合している場合(つまり、基質がリン酸化されている場合)、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が340nmでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にDMSOで希釈され、アッセイでの最終DMSO濃度は1%である。
IC50は、所定の化合物がコントロールの50%阻害を達成する濃度として定義される。IC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
実施例5−9、12−13、16、20−23、及び25−27の表題化合物は、実施例1に記載したアッセイで0.1μM未満のIC50を示した。実施例10−11、15、17及び24の化合物は、実施例1に記載のアッセイにおいて0.1から0.6μMのIC50を示した。
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたbRaf変異体を酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えGST−MEK1を使用して200μMのATPの存在下で30分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、HTRFを使用して定量し、試薬はCisbioによって供給される。これらはアロフィコシアニン(XL665)に結合した抗GST抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ(Ser217/Ser221)MEK抗体からなる。抗ホスホ抗体はSer217及びSer221上に二重にリン酸化されるかSer217に単一にリン酸化されたMEKを認識する。双方の抗体がMEKに結合している場合(つまり、基質がリン酸化されている場合)、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が340nmでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にDMSOで希釈され、アッセイでの最終DMSO濃度は1%である。
IC50は、所定の化合物がコントロールの50%阻害を達成する濃度として定義される。IC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
次の細胞株を使用する細胞増殖アッセイにおいて化合物を試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌(ATCC)
A375 ヒト悪性メラノーマ(ATCC)
双方の細胞株を、5%CO2加湿インキュベーター中において37℃で10%のFCSを補填したDMEM/F12(1:1)培地(Gibco)中に維持する。
細胞を96ウェルプレートに2000細胞/ウェルで播種し、24時間後に0.83%のDMSO中の異なった濃度の化合物にさらす。細胞を更に72時間増殖させ、等容量のCellTiter−Glo試薬(Promega)を各ウェルに添加する。これは細胞を溶解させ、マルチウェルルミノメータを使用して検出できる放出されたATPの量に比例する(従ってウェル中の細胞数に比例する)発光シグナルを生じる。
このアッセイでは、実施例5−7、9−14、16−17、20−22及び24−27の表題化合物は、HCT116細胞株において0.5μM未満のEC50を示した。実施例8の表題化合物は、HCT116細胞株において0.6μM未満のEC50を示した。実施例5−12、14、16−17及び20−27の表題化合物は、A375細胞株において0.1μM未満のEC50を示した。
次の細胞株を使用する細胞ベースのホスホ−ERK ELISAで化合物を試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌(ATCC)
A375 ヒト悪性メラノーマ(ATCC)
双方の細胞株を、5%CO2加湿インキュベーター中において37℃で10%のFCSを補填したDMEM/F12(1:1)培地(Gibco)中に維持する。
細胞を96ウェルプレートに2000細胞/ウェルで播種し、24時間後、0.83%のDMSO中の異なった濃度の化合物に暴露する。細胞を24時間又は2時間の間増殖させ、ホルムアルデヒド(最終2%)で固定し、メタノールで透過処理する。TBST−3%BSAでのブロッキング後、固定した細胞を4℃で一晩一次抗体(ウサギ由来の抗ホスホERK)と共にインキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム(DNA蛍光染料)と共にインキュベートし、細胞性P−ERKの検出を蛍光Alexa Fluor488染料(分子プローブ)に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光をレーザースキャンマイクロプレートサイトメーターAcumen Explorer(TTP Labtech)を使用して分析し、Alexa Fluor488シグナルをPIシグナル(細胞数に比例)に対して正規化する。
EC50は、所定の化合物がベースラインと最大応答の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。EC50値はXLfitソフトウェアパッケージ(バージョン2.0.5)を使用して計算される。
(S)−1−アミノオキシ−プロパン−2−オール塩酸塩
工程1: (S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル
DCM(200mL)中の(S)−(−)−エチルラクテート(37.4g、0.32mol)の溶液にイミダゾール(25.75g、0.38mol)及びTBSCl(50g、0.33mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、標題生成物を無色油として得た(100%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)4.21(1H、q、J=6.73Hz)、4.14−4.01(2H、m)、1.29(3H、d、J=6.79Hz)、1.18(3H、t、J=7.09Hz)、0.80(9H、s)、−0.01(6H、s)。
THF(60mL)中のLiBH4(2.77g、0.13mol)の2M溶液を、0℃でジエチルエーテル(500mL)中の(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸エチルエステル(22.75g、0.10mol)及びメタノール(5.15mL、0.13mol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間とついで室温で1.5時間撹拌した後、0℃に冷却し、水で注意深くクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、標題生成物を無色油として得た(18.2g、97%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)3.86−3.77(1H、m)、3.45−3.37(1H、m)、3.31−3.22(1H、m)、1.96−1.85(1H、m)、1.03(3H、d、J=6.23Hz)、0.81(9H、s)、0.00(6H、s)。
0℃のTHF(200ml)中の(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロパン−1−オール(53.0g、0.28mol)、N−ヒドロキシフタルイミド(47.0g、0.29mol)及びトリフェニルホスフィン(77.9g、0.30mol)の懸濁液に、DIAD(56.8ml、0.29mol)を滴下して加えた。添加中に試薬が溶解し、溶液が暗赤色になった後、添加の完了時に薄くなって淡黄色になった。反応混合物を撹拌し、室温まで一晩温めた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルに再溶解させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗表題化合物を淡黄色の油として得た。該物質を更なる精製なしに次の工程で使用した。
0℃のDCM(200ml)中の粗2−[(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロポキシ]−イソインドール−1,3−ジオン(0.28mol)の冷溶液にメチルヒドラジン(14.74mol、0.28mol)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物に蒸留を施し(2−10mbarで沸点108−112℃)て、表題化合物を無色の油として得た(42.63g、乳酸エチルから74%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)5.36(2H、s)、3.95(1H、m)、3.55−3.41(2H、m)、1.04(3H、d、J=6.28Hz)、0.81(9H、s)、0.02(6H、m)。
O−[(S)−2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−ヒドロキシルアミン(6.56g、31.9mmol)をIMS(20mL)に溶解させ、12NのHClを加え(2.79mL、33.5mmol)、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をIPA/ジエチルエーテル(1:1)から結晶化させ、表題化合物を微細な白色針状物として得た(3.2g、79%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)10.93(3H、s)、3.94−3.80(2H、m)、2.51−2.48(1H、m)、1.07−1.02(3H、d、J=6.01Hz)。
工程1: 2−((S)−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン
N−ヒドロキシフタルイミド(250g、1.53mol)、トルエン(450mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(24.7g、76.6mmol)及び(S)−(−)−プロピレンオキシド(214.7mL、3.07mol)の懸濁液にDIPEA(13.3mL、76.6mmol)を加えた。反応混合物を還流下、窒素下で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して黄色固形物を得た。該固形物を熱酢酸エチルに溶解させ、フラッシュシリカプラグ(600g)に充填し、生成物をジエチルエーテル(4L)で溶出させた。エーテル溶液を真空で濃縮して淡黄色の固形物を得た。固形物を75℃で酢酸エチル(150mL)に溶解させ、シクロヘキサン(300mL)を加えた。その溶液を撹拌しながら室温まで冷却させ、溶液から白色固形物を結晶化させた。酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で洗浄して、結晶を濾過によって集めた。固形物を過去に記載された条件を使用して再結晶化させて、生成物を白色結晶性固形物として得た(233g、69%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)7.89−7.83(2H、m)、7.81−7.75(2H、m)、4.22(1H、dd、J=11.5、2.3Hz)、4.11−4.02(1H、m)、3.93(1H、dd、J=11.3、9.2Hz)、3.79(1H、d、J=3.2Hz)、1.18(3H、d、J=6.4Hz)。
2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−イソインドール−1,3−ジオン(20g、90.4mmol)及び水性塩酸(150mL、6N、0.9mol)の溶液を室温で16時間撹拌して、白色懸濁物を得た。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、白色固形物を得た。得られた残留物を熱IPA/シクロヘキサン(10mL/20mL)から結晶化させて、生成物(S)−1−アミノオキシプロパン2−オール塩酸塩を白色結晶性固形物として得た(7.78g、67%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)10.82(2H、bs)、3.92−3.78(3H、m)、1.06(3H、d、J=6.2Hz)。
工程1: 2−(N−Boc−アミノオキシ)イソ酪酸エチルエステル
エタノール(100mL)中のN−Boc−ヒドロキシルアミン(5.2g、39.05mmol)の溶液に水酸化カリウム(2.63g、46.86mmol)を加え、溶液が形成されるまで混合物を室温で撹拌した。2−ブロモイソ酪酸エチルエステル(6.87mL、46.9mmol)を加え、反応混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油性残留物を水(75mL)及びジエチルエーテル間で分配し、水性画分をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を透明な油として得た(9.5g、99%)。LCMS(方法C):RT=2.55分,[M+H]+=248。1H NMR(CDCl3、400MHz)4.20(q、2H)、1.50(s、6H)、1.49(s、9H)、1.30(t、3H)。
0℃の無水エチルエーテル(100mL)中の2−(N−Boc−アミノオキシ)イソ酪酸エチルエステル(2.35g、9.5mmol)の溶液に窒素下でテトラヒドロフラン(17.1 mL、17mmol)中の1.0Mのテトラヒドロアルミン酸リチウムを加え、反応混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、放置して室温まで温めた。懸濁液を濾過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、層を分離させた。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た(1.94g、99%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)3.40(s、2H)、1.50(s、9H)、1.20(s、6H)。
無水ジクロロメタン(10mL)中の2−(N−Boc−アミノオキシ)−2−メチルプロパン−1−オール(1.94g、9.45mmol)の溶液にジオキサン(47.3mL、200 mmol)中の4 MのHClを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテル(3×30mL)で粉砕して白色固形物として表題化合物を得た(1.10g、82%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)3.58(s、2H)、3.48(s、2H)、1.34(s、6H)。
2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミン
方法A、工程1: (3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−トリメチルシラン
4−クロロ−2−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(97.2g、0.55mol)をキシレン(208ml)に溶解させ、ヘキサメチルジシラン(306g、2.78mol)を加えた。アルゴンを混合物に20分間、バブリングした後、Pd(PPh3)4(16.2g、14mmol)を加え混合物を150℃で連続アルゴン流下で1時間加熱した。アルゴンを充填したバルーンをついで取付け、混合物を更に60時間、150℃で加熱した。冷却後、混合物をEt2Oで希釈し、4cmのシリカパッドを通して濾過した。濾過ケーキを更にEt2Oで洗浄し、組み合わせた有機残留物を真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶出剤98:1:1ペンタン:CH2Cl2:Et2O)によって精製して、オレンジ色の油としての76.7gの表題化合物とまた混合された画分を得た。混合画分を組合せ、濃縮した後、蒸留(110℃、6mbar)して、更なる7.2gの表題化合物(全体で83.9g、71%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)0.30(9H、s)、7.56(1H、d、J=8.02Hz)、7.67(1H、dd、J=11.49、1.14Hz)、8.10(1H、t、J=7.66Hz)。
IMS(25mL)中の10%wt.のカーボン担持パラジウム(4.0g)のスラリーを、IMS(250mL)中の(3−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−トリメチルシラン (62.0g、0.29mol)の溶液に加え、反応混合物を窒素で5回、ついで水素で3回フラッシングした。ついで、反応混合物を室温で3barの水素圧下で4時間撹拌した。ついで、反応混合物に再び窒素をパージした後、セライト(登録商標)パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の油として得た(53.0g、定量的)。1H NMR(CDCl3、400MHz)7.16−7.09(1H、m)、7.10(1H、d、J=7.75Hz)、6.81(1H、t、J=8.16Hz)、3.78(2H、s)、0.26(9H、s)。
−78℃で不活性雰囲気下で無水THF(750mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(114g、0.6mol)の溶液に、ヘキサン(1500mL、2.4mol)中のnBuLiの1.6Mの溶液を、内部温度を−60℃以下に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を、内部温度を−60℃以下に維持しながらTMSCl(256mL、2.0mol)で滴下処理した。反応混合物を1時間かけて0℃まで温め、氷冷の2MのHCl(約1L)に注いだ。混合物を10分間激しく撹拌し、ついで有機層を分離し、水と続いて炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、淡褐色の油として表題化合物を得た(89g、81%)。
工程1: トリフルオロ−メタンスルホン酸3−フルオロ−4−ニトロ−フェニルエステル
0℃のDCM(300mL)中の3−フルオロ−4−ニトロフェノール(12.5g、80mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(26.8mL、160mmol)の溶液にトリエチルアミン(44.6mL、320mmol)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した後、室温まで温め、18時間撹拌した。反応を水の添加によってクエンチし、混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0から40%のシクロヘキサン中酢酸エチル)を施して、表題化合物を黄色油として得た(12.8g、56%収率)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)8.39(1H、t、J=8.83Hz)、8.12(1H、dd、J=11.09、2.65Hz)、7.67(1H、ddd、J=9.20、2.62、1.52Hz)。
トルエン(20L)中のトリフルオロ−メタンスルホン酸3−フルオロ−4−ニトロ−フェニルエステル(5.6g、19mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.09g、23.3mmol)Pd(dppf)Cl2(1.24g、1.5mmol)及び2Mの水性炭酸セシウム(30mL、60mmol)の撹拌懸濁液を脱ガスし、アルゴン雰囲気下で2.5時間、90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗浄し(水、ブライン)た後、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配ペンタン中0−30%の酢酸エチル)を施して表題化合物を黄色固形物として得た(2.79g、81%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)8.03(1H、t、J=8.39Hz)、7.28(1H、dd、J=13.19、1.91Hz)、7.16(1H、dd、J=8.61、1.90Hz)、2.14−2.05(1H、m)、1.21−1.05(2H、m)、0.92−0.82(2H、m)。
IMS中のカーボン担持パラジウム(200mg、10%wt)のスラリーを、IMS(50mL)中の4−シクロプロピル−2−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(1.45g、8mmol)の脱ガス溶液に加え、排気し、窒素を充填し直した後、再び排気し、水素を充填し直した。反応混合物を室温で24時間の間、1大気圧の水素下で撹拌した後、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を、淡い紫色の残留物を得た(1.19g、98%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)6.72−6.63(3H、m)、3.56(2H、s)、1.83−1.75(1H、m)、0.93−0.82(2H、m)、0.59−0.54(2H、m)。
4−クロロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び4−クロロ−2−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
工程1: 4−アミノ−2−クロロ−3−メチル−安息香酸メチルエステル
0℃のトルエン(10mL)及びメタノール(10mL)中の4−アミノ−2−クロロ−3−メチル−安息香酸(0.64g、3.45mmol)の懸濁液に滴下してトリメチルシリルジアゾメタン(3.45mL、ヘキサン中2M、6.90mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を酢酸(1mL)の添加によりクエンチさせた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で二回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、表題化合物をベージュの固形物として得た(0.66g、96%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)2.26(3H、s)、3.86(3H、s)、6.55(1H、d、J=8.8Hz)、7.60(1H、d、J=8.8Hz)。
酢酸(100mL)中の4−アミノ−2−クロロ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(5.29g、26.5mmol)の溶液に亜硝酸イソアミル(3.9mL、29.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した後、還流下で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:シクロロヘキサン中の0−100%酢酸エチル)を施して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(2.26g、40%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)3.97(3H、s)、7.42(1H、d、J=8.8Hz)、7.95(1H、d、J=8.8Hz)、8.29(1H、s)。
THF(20mL)中の4−クロロ−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(1g、4.74mmol)の溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(1.0g、5.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol)及びDMAP(触媒性)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、その間に白色固形物が生じた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:シクロヘキサン中0−80%の酢酸エチル)を施し、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た(1.51g、82%)。1H NMRは、生成物が1:1の異性体混合物であることを示した。LCMS(方法B):RT=4.02分、[M−H]−=363。
工程1: 2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル
室温でジクロロメタン(500mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸(28.5g、0.13mol)の懸濁液に塩化オキサリル(11.35mL、0.26mmol)と続いてDMF(0.05mL、触媒性、激しいガスの発生に注意)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM(500mL)に溶解した後、tert−ブタノール(28.5g、0.26mol)及びピリジン(20.5g、0.26mol)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した後、それをDCMで希釈し、洗浄(1Mの水性水酸化ナトリウム、水、0.1Mの水性HCl、水)し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。粗油にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0から20%、シクロヘキサン中酢酸エチル)を施して無色の油として表題化合物を得た(15.2g、42%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)7.76−7.73(1H、m)、7.37(1H、dd、J=8.36、2.53Hz)、7.05(1H、ddd、J=8.70、7.73、2.53Hz)、1.60(9H、s)。
窒素雰囲気下で−78℃でTHF(100mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル(10.0g、36mmol)の溶液にリチウムジイソプロピルアミド(1.8Mの溶液、20mL、36mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.25時間攪拌した後、DMF(10mL)を加え、ついで更に10分撹拌した後、酢酸(3mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得、これはそのままで結晶化した。粗生成物をシクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た(6.8g、62%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)10.38(1H、s)、7.80−7.73(1H、m)、7.17(1H、t、J=9.09Hz)、1.62(9H、s)。
2−ブロモ−4−フルオロ−3−ホルミル−安息香酸tert−ブチルエステル(4.25g、14mmol)、DME(25mL)及びヒドラジン水和物(15mL)の二相溶液を90℃で1時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た(4.1g、100%)。LCMS(方法B)RT=3.63分,[M+CH3CN+H]+=338/340、[M−H]−=295/297。
DCM(30mL)中の4−ブロモ−1H−インダゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g、10mmol)、及びトリエチルアミン(1.53mL、11mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(2.4g、11mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、洗浄(飽和水性NaHCO3、水)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、黄色/オレンジ色の油を得、これはそのままで結晶化した。粗生成物をペンタン中で粉砕して表題化合物をオフホワイト/黄色固形物として得た(1.8g、45%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)8.29(1H、s)、8.18−8.10(1H、m)、7.92(1H、d、J=8.74Hz)、1.70(9H、s)、1.63(9H、s)。
工程1: 4−ベンジルスルファニル−2−ブロモ−3−ホルミル−安息香酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下でTHF(20mL)中のカリウムtert−ブトキシド(318mg、2.84mmol)の溶液にベンゼンメタンチオール(332μL、2.84mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。2−ブロモ−4−フルオロ−3−ホルミル−安息香酸tert−ブチル(860mg、2.84mmol)を加え、30分継続して撹拌した後、NH4Clの飽和水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(1.15g、100%)。1H NMR(CDCl3)10.57(1H、s)、7.61(1H、d、J=8.44Hz)、7.40−7.25(6H、m)、4.17(2H、s)、1.61(9H、s)。
DCM(15mL)中の4−ベンジルスルファニル−2−ブロモ−3−ホルミル−安息香酸tert−ブチルエステル(1.15g、2.82mmol)の冷(0℃)溶液に塩化スルフリル(453μL、5.64mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をTHF(×2)と共沸混合した後、THF(7mL)に溶解させた。得られた溶液を0−5℃に冷却し、メタノール中のアンモニア溶液(2M、15mL)を滴下して加えた。反応混合物を冷いまま30分撹拌した後、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに部分的に溶解させた。エーテル溶液を真空で濃縮し、残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配ペンタン中0−10%ジエチルエーテル)を施して、表題化合物を無色の油として得た(523mg、59%)。1H NMR(CDCl3)9.13(1H、d、J=0.88Hz)、7.89(1H、dd、J=8.36、0.97Hz)、7.83(1H、d、J=8.37Hz)、1.61(9H、s)。
工程1: 2,3−ジフルオロ−4−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル
tert−ブタノール(500mL)中の2,3−ジフルオロ−4−メチル−安息香酸(20.0g、116mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(25.0g、116mmol)及びDMAP(2.0g、16.4mmol)の混合物を45℃で5時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をEt2Oで粉砕し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチルと塩酸の1M水溶液との間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させて表題化合物を無色の油として得た(17.3g、65%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)7.51(1H、ddd、J=8.3、6.6、1.9Hz)、6.95(1H、m)、2.33(3H、d、J=2.3Hz)、1.59(9H、s)。
四塩化炭素(250mL)中の2,3−ジフルオロ−4−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル(17.3g、75.9mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(13.5g、75.9mmol)の溶液を10分間脱ガスした。AIBN(1.2g、7.32mmol)を加え、反応混合物を還流下で18時間攪拌した後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これにフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0%から10%のTBME)を施して、無色の油として表題化合物を得た(16.7g、25%の出発物質により汚染)。1H NMR(CDCl3、400MHz)7.61(1H、ddd、J=8.3、6.4、2.1Hz)、7.18(1H、ddd、J=8.1、6.4、1.8Hz)、4.49(2H、d、J=1.3Hz)、1.59(9H、s)。
0℃でDMSO(80mL)及びDCM(40mL)中の4−ブロモメチル−2,3−ジフルオロ−安息香酸tert−ブチルエステル(12.9g、42.1mmol)の溶液にトリメチルアミンN−オキシド(3.4g、45.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を氷水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで2回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0%から10%のTBME)を施して、表題化合物を白色固形物として得た(4.34g、43%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)10.38(1H、d、J=0.8Hz)、7.71(1H、dddd、J=7.4、5.6、1.7、0.8Hz)、7.63(1H、ddd、J=7.4、5.6、1.5Hz)、1.61(9H、s)。
無水THF(80mL)中のカリウムtert−ブトキシド(2.0g、17.9mmol)の溶液にベンジルメルカプタン(2.1mL、17.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、−30℃まで冷却した。無水THF(20mL)中の2,3−ジフルオロ−4−ホルミル−安息香酸tert−ブチルエステル(4.34g、17.9mmol)の溶液を15分かけて滴下して加え、得られた混合bつを−30℃で30分撹拌した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で蒸発させて、黄色油として表題化合物を得た(6.2g、100%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)10.20(1H、d、J=0.6Hz)、7.84(1H、ddd、J=8.0、6.8、0.7Hz)、7.59(1H、dd、J=8.0、0.9Hz)、7.19(3H、m)、7.05(2H、m)、4.07(2H、s)、1.63(9H、s)。
DCM(100mL)中の3−ベンジルスルファニル−2−フルオロ−4−ホルミル−安息香酸tert−ブチルエステル(6.20g、17.9mmol)の溶液に塩化スルフリル(2.9mL、35.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をトルエンと共沸させた後、THF(50mL)に取り上げた。得られた溶液を0℃に冷却し、メタノール(100mL)中の2M溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配ペンタン中0%から10%のEt2O)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(2.96g、65%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)8.93(1H、dd、J=4.1、0.5Hz)、7.91(1H、ddd、J=8.3、5.8、0.5Hz)、7.84(1H、d、J=8.3Hz)、1.64(9H、s)。
DCM(10mL)中の7−フルオロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、4.0mmol)の溶液に水(0.2mL)及びTFA(10mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、表題化合物を黄色固形物として得た(788mg、100%)。LCMS(方法B):RT=2.86分,[M−H]−=196。
4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸
工程1: 4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニルフェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル
4−クロロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル及び2−[1−クロロ−1−[3−メチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−メタ−(Z)−イリデン]−ブタ−3−エン酸メチルエステル(1.1g、3.0mmol)、2−フルオロ−4−トリメチルシラニルフェニルアミン(0.61g、3.3mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−6’−ジイソプロピルビフェニル(0.28g、0.60mmol)、リン酸カリウム(0.70g、3.3mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(87mg、0.15mmol)をトルエン(5mL)に懸濁させ、得られた混合物を脱ガスした。反応混合物を105℃で3時間加熱した。反応を、塩酸(1M、5mL)の添加によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:シクロロヘキサン中0−100%のDCM)を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(0.78g、50%)。1H NMRは生成物が単一の異性体であることを示している。LCMS(方法B):RT=5.22分,[M+H]+=512。
0℃でDCM(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニルフェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.56g、1.1mmol)の溶液に、DCM中の一塩化ヨードの溶液(2.2mL、1M、2.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分撹拌した。反応を水(10mL)の添加によってクエンチした後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、組み合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:シクロロヘキサン中0−100%のDCM)を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(0.51g、83%)。LCMS(方法B):RT=4.87分,[M+H]+=566。
トルエン(5mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチルエステル0.51g、0.91mmol)の溶液にビス(トリブチルスズ)オキシド(0.92mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を還流下で48時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配DCM中の0−10%メタノール)を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(0.46g、92%)。LCMS(方法B):RT=4.27分,[M+H]+=552。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル
4−クロロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(1.8g、5.2mmol)及び2−フルオロ−4−ヨードアニリン(1.5g、6.3mmol)をジオキサン(20mL)に溶解させ、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し(50mL)、水性層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機画分を疎水性フリットによって濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0−30%の酢酸エチル)を施して、白色固形物として表題化合物を得た(1.56g、56%)。LCMS(方法B):RT=4.78分,[M+H]+=547。
IMS(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル(380mg、0.71mmol)の懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液(1.78mL、1M、1.78mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、その間に全ての固形物が溶解した。揮発性の溶媒を真空で除去し、得られた溶液を、水性塩酸(1M)を注意して添加してpH〜3まで酸性化し、沈殿物を生じせしめた。沈殿物を濾過によって集め、45℃で真空下で乾燥させ、表題化合物を褐色の固形物として得た(360mg、100%)。LCMS(方法B):RT=3.84分,[M+H]+=519。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミノ)−インダゾール1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
トルエン(20mL)中の2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミン(1.2g、6.5mmol)の溶液を、窒素下で4−ブロモ−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(2.0g、5.0mmol)、Pd2dba3(114mg、2.5mol%)、キサントホス(144mg、5mol%)及び三塩基リン酸カリウム(1.49g、7mmol)の混合物に加えた。雰囲気を排気し、窒素を充填し直した後、反応混合物を90℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、HM−Nへ乾燥充填、勾配:シクロロヘキサン中0から10%の酢酸エチル)を施してオレンジ色のガムとして表題化合物を得た(1.9g、76%)。1H NMR(CDCl3、400MHz)10.03(1H、s)、8.05(1H、d、J=9.03Hz)、7.57(1H、dd、J=9.00、0.83Hz)、7.28−7.18(4H、m)、1.68(9H、s)、1.63(9H、s)、0.28(9H、s)。
−15℃でDCM(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミノ)−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(850mg、1.7mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(303mg、1.7mmol)をDCM(3mL)中の溶液として滴下して加えた。反応混合物を−15℃で1.25時間撹拌した後、DCMを加え、溶液を洗浄(飽和水性NaHCO3と水)し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0から10%の酢酸エチル)を施してオレンジ色のガムとして表題化合物を得た(790mg、92%)。LCMS(方法B)RT=5.41分,[M+CH3CN+Na]+=569/571。
DCM(5ml)中の4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(420mg、0.83mmol)の溶液にTFA(1.2mL、16.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た(232mg、80%)。LCMS(方法B):RT=3.22分,[M+H]+=350/352。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
0℃でDCM(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニルフェニルアミノ)−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(1.07g、2.14mmol)の溶液に一塩化ヨードをDCM(4.2mL、1N、4.2mmol)中の溶液として加えた。反応混合物を0℃で20分撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0−100%のDCM)を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(611mg、52%)。LCMS(方法B):RT=5.48分,[M+H]+=554。
DCM(5ml)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−インダゾール−1,5−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル(611mg、1.10mmol)の溶液にTFA(1.2mL、16.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(367mg、84%)。LCMS(方法B):RT=3.23分,[M+H]+=398。
カルボン酸
工程1: 2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−安息香酸
THF(50mL)中のTMEDA(10.5mL、70mmol)の溶液を<80℃まで冷却し、sec−ブチルリチウム(50mL、70mmol)で処理した。THF中の2,4−ジフルオロ安息香酸(5.0g、31.6mmol)の溶液を、温度を−80℃以下に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を−75℃まで温めて、DMF(15mL)で処理した後、混合物を0℃まで温め、水で反応をクエンチした。水性層を分離し、pH〜2に酸性化(濃HCl)し、ジエチルエーテルで二回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。粗生成物をシクロヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を黄色固形物として得た(670mg、11%).1H NMR(CDCl3、400MHz)10.40(1H、s)、8.31(1H、ddd、J=8.96、8.02、6.08Hz)、7.12(1H、td、J=9.09、1.42Hz)。
工程2: 3−ジメトキシメチル−2,4−ジフルオロ−安息香酸
メタノール(20mL)中の2,4−ジフルオロ−3−ホルミル−安息香酸(670mg、3.6mmol)及び塩化アンモニウム(1.15g、21.6mmol)の混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに部分的に溶解させた後、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(747mg、89%収率)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)7.95(1H、td、J=8.55、6.32Hz)、5.62(1H、s)、3.38(6H、s)。
THF(15mL)中の2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミン(1.55g、9.9mmol)の冷(−78℃)溶液に、温度を−65℃以下に維持するようにLHMDS(9.9mL、ヘキサン9.9mmol中の1.0M溶液)を滴下して加えた。30分間撹拌した後、THF(15mL)中の3−ジメトキシメチル−2,4−ジフルオロ−安息香酸(700mg、3.0mmol)の溶液を滴下して加え、得られた混合物を3時間冷たいまま撹拌した後、室温まで温め、18時間撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を分離し、pH1に酸性化し(濃HCl)、ついで酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た(105mg、10%収率)。1H NMR(CDCl3、400MHz)10.26−10.23(2H、m)、8.04(1H、dd、J=8.76、6.31Hz)、7.03−6.96(2H、m)、6.91(1H、d、J=1.96Hz)、6.65(1H、dd、J=10.02、8.77Hz)、2.42(3H、s)。
カルボン酸
DME(5mL)中の4−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−3−ホルミル−安息香酸(105mg、0.32mmol)の懸濁液にヒドラジン水和物(5mL)を加え、反応混合物を90℃で18時間加熱した。揮発性溶媒を真空で除去し、残留物を、冷却を施しながら濃HClで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を褐色の固形物として得た(85mg、82%)。LCMS(方法B)RT3.12[M+H]+318。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミノ)ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン(5mL)中の2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミン(340mg、1.43mmol)、4−ブロモ−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(449mg、1.43mmol)、Pd2dba3(65mg、0.07mmol)、キサントホス(83mg、0.14mmol)及び三塩基性リン酸カリウム(455mg、2.14mmol)の溶液を脱ガスした後、反応混合物を90℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:ペンタン中2.5から5%のジエチルエーテル)を施して表題化合物を暗色の油として得た(465mg、78%)。LCMS(方法B):RT=5.76分,[M+H]+=417。
−78℃でのDCM(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−トリメチルシラニル−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(416mg、1.0mmol)の溶液に一塩化ヨードをDCM(2.0mL、1M、2.0mmol)中の溶液として加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色フォームとして得た(459mg、98%)。LCMS(方法B):RT=5.32分,[M+H]+=471。
DCM(20mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(445mg、0.95mmoL)の溶液に水(0.1mL)を加え、混合物を0℃に冷却し、TFA(20mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間、撹拌した後、真空で濃縮し、残留物をトルエン(×2)と共沸させて、表題化合物をベージュ色の固形物として得た(392mg、100%)。LCMS(方法B):RT=3.97分,[M+H]+=415。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル
−78℃で無水THF(25mL)中の7−フルオロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.26g、5.0mmol)及び2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミン(1.18g、5.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン(10.0mL、10.0mmol)中のLHMDSの1.0Mの溶液を加えた。反応混合物を室温まで温めた後、30分撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロヘキサン中0%から10%のTBME)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(717mg、30%)。LCMS(方法B):RT=5.14分,[M+H]+=471。
DCM(5mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(710mg、1.51mmol)の溶液に水(0.15mL)及びTFA(5mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をトルエンと共に共沸させて、表題化合物を黄色固形物として得た(571mg、91%)。LCMS(方法B):RT=3.95分,[M+H]+=415。
−78℃で無水THF(20mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミン(1.05g、5.55mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でヘキサン(8.3mL、8.3mmol)中のLHMDSの1.0M溶液を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、無水THF(20mL)中の7−フルオロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(547mg、2.78mmol)の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で30分攪拌した後、室温に達せしめ、18時間撹拌した後、1Mの水性HCl(約50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:DCM中0%から10%のMeOH)を施して、褐色の固形物として表題化合物を得た(584mg、58%)。LCMS(方法B):RT=3.76分,[M−H]−=365/367。
−78℃で無水THF(10mL)中の4−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニルアミン(445mg、2.94mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン(4.4mL、4.4mmol)中のLHMDSの1.0Mの溶液を加えた。反応混合物を10分間、撹拌し、無水THF(10mL)中の7−フルオロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(290mg、1.47mmol)の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で30分撹拌した後、室温に達せしめ、18時間撹拌し、1Mの水性物の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を褐色の固形物として得た(155mg、32%)。LCMS(方法B):RT=3.79分,[M+H]+=329。
−78℃で無水THF(15mL)中の2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミン(628mg、4.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン(6.0mL、6.0mmol)中のLHMDSの1.0Mの溶液を加えた。反応混合物を5分撹拌し、無水THF(15mL)中の7−フルオロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(394mg、2.0mmol)の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で30分撹拌した後、室温まで達せしめ、18時間撹拌した後、1Mの水性HCl(約50mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:DCM中0%から10%のMeOH)を施して、表題化合物を褐色の固形物として得た(200mg、30%)。LCMS(方法B):RT=3.67分,[M+H]+=335
5−アミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
工程1: 2,6−ジフルオロ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
5℃まで冷却した撹拌下の69%硝酸(6.48ml、93.59mmol)に濃硫酸(4.16ml、78.11mmol)を滴下して加え、内部温度を8℃以下に維持した。完全に添加した後、撹拌を15分間継続した。この混合物を、内部温度を10℃以下に維持しながら、濃硫酸(50ml)中の2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(10g、70.37mmol)の溶液に加えた。完全な添加後、混合物を5℃で15分撹拌し、ついで90分かけて室温まで温めた。反応混合物を氷水(400ml)に注ぎ、得られた固形物を1時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物(9.27g、70%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):10.21(1H、t、J=1.02Hz)、8.52(1H、ddd、J=9.38、8.60、5.51Hz)、7.51(1H、td、J=9.53、1.76Hz)。
2,6−ジフルオロ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(9.0g、48.1mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(183mg、0.962mmol)、オルトギ酸トリメチル(3.5ml、32.4mmol)及びメタノール(200ml)の溶液を還流下で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。得られた残留物をDCM(250mL)に溶解させ、水(200mL)と飽和NaHCO3溶液(50mL)の混合物で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して表題化合物(10.83g、97%)を得た。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):8.28(1H、ddd、J=9.34、8.48、5.51Hz)、7.39(1H、td、J=9.34、1.81Hz)、5.66(1H、s)、3.40(6H、s)。
無水THF(30ml)中の2−フルオロ−4−ヨード−アニリン(2.24g、9.43mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、内部温度を−65℃以下に維持しながら、ヘキサン(18ml、1M、18.0mmol)中の1MのLHMDSを加えた。添加の完了後、反応混合物を−70℃で30分撹拌した。無水THF(20ml)中の2−ジメトキシメチル−1,3−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.0g、8.58mmol)の溶液を、内部温度を−68℃以下に維持して反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を−70℃で30分撹拌した後、室温まで温め、22時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、最小容量まで真空で濃縮し、シクロヘキサンで粉砕して表題化合物(2.18g、56%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.26分,[M−H]−=449。
THF(10ml)中の(2−ジメトキシメチル−3−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(1.0g、2.22mmol)の撹拌溶液に室温で4MのHClの溶液を加えた。2時間後、THFを真空で除去し、残留物を水(20ml)で希釈し、沈殿物を生じせしめた。固形沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物(864mg、96%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.06分,[M−H]−=403。
DME(15ml)中の6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(864mg、2.14mmol)の撹拌溶液に室温でヒドラジン水和物(10mL)をゆっくりと加え、反応混合物を18時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、混合物を水(50mL)で希釈した。得られた固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(839mg、98%)を得た。LCMS(方法B):RT=3.61分,[M+H]+=399。
ジクロロメタン中の(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−(5−ニトロ−1H−インダゾール−4−イル)−アミン(839mg、2.11mmol)及びトリエチルアミン(0.323mL、2.32mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(552mg、2.53mmoL)及びDMF(1mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。更なるジ−tert−ブチルジカーボネート(275mg、1.26mmoL)及びDMAP(25mg、10mol%)を加え、混合物を10分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(100mL)とついで水(100mL)と更にブライン(100mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC勾配:シクロヘキサン中0−35%の酢酸エチル)を施して、表題化合物を得た(739mg、70%)。LCMS(方法B):RT=4.57分,[M−Boc+H]+=399。
水(35mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(978mg、4.21mmol)及び4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−5−ニトロ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(700mg、1.4mmol)の懸濁液をTHF:ジオキサンの1:1混合物(34mL)で処理し、均一な反応混合物を室温で4時間攪拌した。更なる亜ジチオン酸ナトリウム(978mg、4.21mmol)を加え、20時間撹拌を継続した。反応混合物を、飽和した水性炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性化した後、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(758mg,定量的)。LCMS(方法B)RT=4.09分,[M+H]+=469。
工程1: 2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
冷(−5℃)硝酸(2.7mL)の溶液に、温度を5℃以下に維持しながら濃硫酸(1.75mL、32mmoL)を滴下して加えた。該溶液を、温度を5℃以下に維持しながら硫酸(20mL)中の2,6−ジフルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(5.0g、29mmoL)の冷却溶液に15分かけて加えた。0℃で2時間撹拌した後、オレンジ色の溶液を氷上に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって集めて、表題化合物を白色固形物として得た(6.33g、100%)。1H NMR(CDCl3)10.20(1H、t、J=1.17Hz)、6.69(1H、dd、J=11.68、1.93Hz)、4.03(3H、s)。
メタノール(30mL)中の2,6−ジフルオロ−4−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.3g、29mmol)のp−トルエンスルホン酸(110mg、0.58mmol)との混合物を、還流下で18時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色固形物として得た(6.52g、85%)。1H NMR(CDCl3)6.59(1H、dd、J=11.48、2.08Hz)、5.52(1H、s)、3.93(3H、s)、3.45(6H、s)。
THF(20mL)中の2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミン(2.97g、12.5mmol)の冷(−78℃)溶液に、温度を−65℃に維持しながら、LHMDS(24mL、ヘキサン24mmol中の1.0M溶液)を滴下して加えた。30分間撹拌した後、THF(20mL)中の2−ジメトキシメチル−1,3−ジフルオロ−5−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(3.0g、11.4mmol)の溶液を滴下して加え、得られた混合物を冷たいまま(−78℃)1時間撹拌した後、室温まで温め、18時間撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムの添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色の固形物を得た。オレンジ色の粗固形物をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た(4.2g、77%)。1H NMR(CDCl3)7.36(1H、dd、J=10.09、1.93Hz)、7.28−7.17(2H、m)、6.59(1H、t、J=8.62Hz)、6.44(1H、d、J=11.47Hz)、5.49(1H、s)、3.88(3H、s)、3.39(6H、s)。
ジエチルエーテル(70mL)中の(2−ジメトキシメチル−3−フルオロ−5−メトキシ−6−ニトロ−フェニル)−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−アミン(4.2g、8.7mmol)と4MのHCl(50mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(3.1g、82%)。LCMS(方法B)RT=4.00分子イオンなし。
工程5: (2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−(6−メトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール−4−イル)−アミン
ヒドラジン水和物(10mL)中の6−フルオロ−2−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−4−メトキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(1.5g、3.46mmol)とDME(10mL)の二相混合物を室温で4時間撹拌した後、50℃で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水で処理し、得られた固形沈殿物を濾過によって集めて赤/オレンジ色の固形物を得た。該固形物をIMSから結晶化させて、表題化合物を黄色固形物として得た(956mg、64%)。LCMS(方法B)RT=3.62分,[M+H]+=429[M−H]−=427。
DCM(10mL)中の(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−(6−メトキシ−5−ニトロ−1H−インダゾール−4−イル)−アミン(900mg、2.1mmol)の懸濁液をジ−tert−ブチル−ジカーボネート(550mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(0.321mL、4.6mmol)及びDMF(2mL)で処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC勾配:シクロヘキサン中0から15%の酢酸エチル)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(534mg、48%)。1H NMR(CDCl3)7.84(1H、s)、7.52(1H、dd、J=9.63、1.90Hz)、7.47(1H、s)、7.43−7.38(1H、m)、7.29(1H、d、J=0.78Hz)、6.91(1H、t、J=8.40Hz)、4.02(3H、s)、1.70(9H、s)。
水(10mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム(524mg、3.48mmol)及び4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−5−ニトロ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(434mg、0.87mmol)の懸濁液を、THF:ジオキサンの1:1混合物(10mL)で処理した。均一な反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性化した後、酢酸エチルで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(300mg、73%)。LCMS(方法B)RT4.16分,[M+H]+=499[M−H]−=497。
方法A、工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
DMF(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(0.58g、1.05mmol)の溶液に、EDCI(0.22 g、1.1mmol)と続いてHOBt(0.16g、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。O−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(0.12g、1.1mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.1mmol)を加え、反応を16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した後、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で二回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中の0−100%の酢酸エチル)を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(439mg、66%)。LCMS(方法B):RT=4.40分、[M+H]+=637。
メタノール(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(200mg、0.31mmol)の溶液に塩酸(1mL、1N)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をTFA(2mL)に溶解させた。反応混合物を65℃で3時間加熱した後、50℃で16時間加熱し、ついで真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物に逆相分取HPLC(勾配10−95%のアセトニトリル/水+0.1%のギ酸、Phenominex gemini PhC6、5ミクロン、250×20mm)を施した。得られた生成物を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出し、組み合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た(14mg、10%)。LCMS(方法A):RT=8.31分、[M+H]+=457.1H NMR(DMSO−d6、400MHz):13.19(1H、s)、11.60(1H、s)、9.93(1H、s)、7.66(1H、dd、J=10.31、1.93Hz)、7.46(1H、d、J=8.70Hz)、7.42(1H、d、J=8.56Hz)、7.23(1H、s)、7.01(1H、d、J=8.77Hz)、6.91(1H、t、J=8.64Hz)、4.68(1H、s)、3.85(2H、t、J=4.92Hz)、3.60−3.52(2H、m)。
DMF(50mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2.14g、5.39mmol)及びO−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(668mg、6.50mmol)の溶液に、EDCI(1.14g、5.93mmol)、HOBt(0.80g、5.93mmol)及びDIPEA(1mL、5.93mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た(1.85g、71%)。LCMS(方法B):RT=3.52分,[M−H]−=481。
メタノール(40mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシエトキシ)−アミド(1.85g、3.84mmol)の溶液に塩酸(3mL、1N、3mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、その間にオフホワイトの固形物が沈殿した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を熱メタノール/水(10mL、1:1)で粉砕した。生成物を濾過によって集め、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.26g、72%)。LCMS(方法A):RT=8.28分,[M+H]+=457。1H NMR(DMSO−d6):13.20(1H、s)、11.61(1H、s)、9.93(1H、s)、7.66(1H、dd、J=10.32、1.95Hz)、7.46(1H、d、J=8.81Hz)、7.42(1H、dd、J=8.49、1.84Hz)、7.24(1H、s)、7.01(1H、d、J=8.78Hz)、6.91(1H、t、J=8.65Hz)、4.68(1H、s)、3.85(2H、dd、J=5.41、4.48Hz)、3.56(2H、t、J=4.85Hz)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ビニルオキシエトキシ)−アミド
4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(360mg、0.71mmol)、O−(2−ビニルオキシエチル)−ヒドロキシルアミン(79mg、0.77mmol)、HOBt(103mg、0.77mmol)、EDCI(147mg、0.77mmol)及びDIPEA(130mL、0.77mmol)をDMF(10mL)に溶解させた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して表題化合物を黄色固形物として得た(346mg、81%)。LCMS(方法B):RT=4.08分,[M+H]+=604。
4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ビニルオキシエトキシ)−アミド(346mg、0.57mmol)をTFA(5mL)に溶解させ、反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:DCM中0−10%のメタノール)を施して表題化合物を黄色固形物として得た(75mg、30%)。LCMS(方法A):RT=6.67分,[M+H]+=458.1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.51(1H、s)、11.75(1H、s)、10.38(1H、s)、8.45(1H、s)、7.80(1H、dd、J=9.67、1.86Hz)、7.64−7.60(1H、m)、7.30−7.21(1H、m)、6.74(1H、s)、4.71(1H、s)、3.90(2H、t、J=4.95Hz)、3.61−3.56(3H、m)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−アミド
DMF(15mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(728mg、1.4mmol)、HOBt(228mg、1.7mmol)及びEDCI(323mg、1.7mmol)の溶液に、DMF(5mL)中の(S)−1−アミノオキシプロパン2−オール塩酸塩(200mg、1.5mmol)、及びDIPEA(596mL、3.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(30mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して表題化合物をクリーム状固形物として得た(500mg、60%)。LCMS(方法B):RT=3.23分,[M+H]+=592。
4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)−アミド(500mg、0.85mmol)をTFA(5mL)に溶解させ、得られた混合物を65℃で3時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(10mL)及びメタノール(2mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)と共に2時間激しく撹拌した。水性層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、組み合わせた有機画分を疎水性フリットを通して濾過した後、真空濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(勾配10−95%メタノール/水+0.1%ギ酸、Phenominex gemini PhC6、5ミクロン、250×20mm)によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(106mg、27%)。LCMS(方法A):RT=7.19分,[M+H]+=472。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.51(1H、s)、10.37(1H、s)、8.45(1H、s)、7.80(1H、dd、J=9.68、1.89Hz)、7.63−7.60(1H、m)、7.25(1H、t、J=8.42Hz)、6.74(1H、s)、3.88−3.81(1H、m)、3.73−3.69(2H、m)、1.05(3H、d、J=6.34Hz)。
実施例8: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエトキシ)−アミド
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエトキシ)−アミド
DMF(15mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(737mg、1.4mmol)、HOBt(231mg、1.7mmol),及びEDCI(327mg、1.7mmol)の溶液に、DMF(5mL)中の2−アミノオキシ−2−メチル−プロパン−1−オール塩酸塩(280mg、2.0mmol),及びDIPEA(603mL、3.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌した後、水(30mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機画分を、疎水性フリットを通して濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して表題化合物を黄色固形物として得た(420mg、49%)。LCMS(方法B):RT=3.47分,[M+H]+=606。
4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエトキシ)−アミド(420mg、0.69mmol)をTFA(5mL)に溶解させ、反応混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(10mL)及びメタノール(2mL)に溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×10mL)で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、疎水性フリットを通して濾過した後、真空濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(勾配10−95%メタノール/水+0.1%ギ酸、Phenominex gemini PhC6、5ミクロン、250×20mm)によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(21mg、11%)。LCMS(方法A):RT=7.71分,[M+H]+=486。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.53(1H、s)、11.20(1H、s)、10.15(1H、s)、8.49(1H、s)、7.80(1H、d、J=9.68Hz)、7.63(1H、d、J=8.38Hz)、7.25(1H、t、J=8.38Hz)、6.70(1H、s)、4.65(1H、s)、1.17(6H、s)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)アミド
DMF(4mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(150mg、0.38mmol)及びO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(83mg、0.57mmol)の溶液にEDCI(80mg、0.42mmol)、HOBt(56mg、0.42mmol)及びDIPEA(70μL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配0−10%メタノールinDCM)を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た(135mg、68%)。LCMS(方法B):RT=3.45分,[M+H]+=527。
メタノール(4mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(135mg、0.26mmol)の溶液にジオキサン中の塩酸(2mL、4N、8mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:DCM中0−10%のメタノール)を施して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(94mg、75%)。LCMS(方法A):RT=7.67分,[M+H]+=487。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.20(1H、s)、11.67(1H、s)、9.94(1H、s)、7.66(1H、dd、J=10.30、1.92Hz)、7.47(1H、d、J=8.79Hz)、7.45−7.41(1H、m)、7.22(1H、s)、7.01(1H、d、J=8.78Hz)、6.92(1H、t、J=8.64Hz)、3.92−3.85(1H、m)、3.76−3.58(2H、m)、3.41−3.31(2H、m)。
工程1: 4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
DMF(3mL)中の4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(115mg、0.33mmol)及びO−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(51mg、0.49mmol)の溶液にEDCI(69mg、0.36mmol)、HOBt(49mg、0.36mmol)及びDIPEA(61μL、0.36mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:DCM中0−10%のメタノール)を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た(96mg、67%)。LCMS(方法B):RT=3.43分,[M−H]−=433/435。
メタノール(5mL)中の4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(96mg、0.22mmol)の溶液に塩酸(1mL、1N、1mmol)を加えた。反応を室温で30分撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をメタノール(2mL)に溶解させ、数滴の水を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって集め、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(50mg、55%)。LCMS(方法A):RT=7.99分,[M+H]+=409/411。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.20(1H、s)、11.61(1H、s)、9.95(1H、s)、7.58(1H、dd、J=10.48、2.24Hz)、7.47(1H、d、J=8.77Hz)、7.29(1H、ddd、J=8.60、2.21、1.05Hz)、7.23(1H、s)、7.08(1H、t、J=8.81Hz)、7.01(1H、d、J=8.81Hz)、4.68(1H、s)、3.86(2H、t、J=4.95Hz)、3.56(3H、s)。
DMF(3mL)中の4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(115mg、0.33mmol)及び(S)−1−アミノオキシ−プロパン−2−オール塩酸塩(63mg、0.49mmol)の溶液にEDCI(69mg、0.36mmol)、HOBt(49mg、0.36mmol)及びDIPEA(150μL、0.85mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物に逆相分取HPLC(10−90%アセトニトリル/水0.1%ギ酸、Phenominex gemini PhC6、5ミクロン、250×20mm)を施した。得られた生成物を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出し、組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た(61mg、44%)。LCMS(方法A):RT=8.45分,[M+H]+=423/425。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.21(1H、s)、11.63(1H、s)、9.90(1H、s)、7.58(1H、dd、J=10.47、2.24Hz)、7.46(1H、d、J=8.75Hz)、7.29(1H、ddd、J=8.59、2.19、1.06Hz)、7.23(1H、s)、7.08(1H、t、J=8.80Hz)、7.02(1H、d、J=8.78Hz)、4.77(1H、d、J=4.15Hz)、3.84−3.78(1H、m)、3.70−3.61(2H、m)、1.03(3H、d、J=6.33Hz)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
THF(6mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸(240mg、0.58mmol)の溶液にDIPEA(396μL、2.34mmol)、O−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(119mg、1.15mmol)、HOBt(156mg、1.15mmol)及びEDCI(221mg、1.15mmol)を加えた後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:DCM中0−10%のメタノール)を施して表題化合物を得た(258mg、89%)。LCMS(方法B):RT=3.83分,[M+H]+=500。
メタノール(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(258mg、0.52mmol)の懸濁液に塩酸(1.0mL、1M溶液、1.0mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和水性NaHCO3との間で分配した。機層を分離し、水とついでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−SPE、勾配:シクロロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施して、表題化合物を白色固形物として得た(140mg、57%)。LCMS(方法A):RT=9.72分,[M+H]+=474。1H NMR(CD3OD、400MHz)8.57(1H、s)、7.71(1H、d、J=8.53Hz)、7.69−7.61(1H、m)、7.51(1H、dd、J=10.43、1.94Hz)、7.33(1H、d、J=8.54Hz)、6.67(1H、t、J=8.63Hz)、3.92(2H、t、J=4.60Hz)、3.70(2H、t、J=4.60Hz)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
DMF(10mL)中の4−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(85mg、0.268mmol)及びO−(2−ビニルオキシエチル)−ヒドロキシルアミン(33mg、0.32mmol)の溶液にEDCI(66mg、0.32mmol)、HOBt(47mg、0.32mmol)及びDIPEA(68μL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:DCM中の0から75%の酢酸エチル)を施して、表題化合物を褐色の固形物として得た(45mg、42%)。LCMS(方法A):RT=3.40分,[M+H]+=403。
メタノール(5mL)中の4−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(45mg、0.112mmol)の溶液を塩酸(1M、0.225mL、0.22mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに溶解させ、この溶液に水を加えて、沈殿物を形成させ、これを濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を前の固形沈殿物と組合せ、フラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:DCM中0から10%のメタノール)を施して固形物を得た。その固形物をジエチルエーテル中で粉砕して、淡い黄褐色の固形物を得た(23mg、55%)。LCMS(方法A)RT7.79[M+H]+377。1H NMR(MeOD、400MHz):7.52−7.44(1H、m)、7.21−7.09(3H、m)、7.06(1H、dd、J=8.41、2.08Hz)、6.93(1H、d、J=8.88Hz)、4.54(1H、s)、4.02−3.98(2H、m)、3.75(2H、dd、J=5.28、4.05Hz)、2.48(3H、s)。
DMF(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.252mmol)の溶液にO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg、0.378mmol)、HOBt(37 mg、0.277mmol)及びEDCI(53mg、0.277mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、DIPEA(91μl、0.529mmol)を加え、反応を室温で18時間撹拌した。反応が開始したところで、更なる量のO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、HOBt、EDCI及びDIPEAを反応物に加え、撹拌を4時間継続させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、混合物中の固形沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得た(41mg、37%)。LCMS(方法A):RT=9.65分,[M+H]+=441。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):13.19(1H、s)、11.51(1H、s)、9.97(1H、s)、7.66(1H、dd、J=10.35、1.95Hz)、7.46(1H、d、J=8.78Hz)、7.42(1H、dd、J=8.47、1.84Hz)、7.25(1H、s)、7.02(1H、d、J=8.76Hz)、6.91(1H、t、J=8.66Hz)、3.86(2H、q、J=7.04Hz)、1.15(3H、t、J=7.03Hz)。
DMF(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(100mg、0.252mmol)の溶液にO−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ヒドロキシルアミン(44mg、0.378mmol)、HOBt(37mg、0.277mmol)、EDCI(53mg、0.277mmol)及びDIPEA(92μl、0.529mmol)を加えた。反応を室温で70時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配3シクロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)を施した。得られた固形物をメタノール中で粉砕し、固形物を濾過し、メタノールで洗浄して表題化合物を得た(33mg、26%)。LCMS(方法A):RT=9.27分,[M+H]+=497。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):13.19(1H、s)、11.44(1H、s)、9.87(1H、s)、7.65(1H、dd、J=10.36、1.95Hz)、7.48(1H、d、J=8.77Hz)、7.44−7.38(1H、m)、7.28(1H、s)、7.03(1H、d、J=8.75Hz)、6.89(1H、t、J=8.66Hz)、4.02−3.93(1H、m)、3.84−3.76(2H、m)、3.36−3.28(2H、m)、1.88−1.81(2H、m)、1.51(2H、dddd、J=12.96、9.42、8.75、4.11Hz)。
DMF(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(70mg、0.176mmol)及びO−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン(23mg、0.21mmol)の溶液にEDCI(40mg、0.21mmol)、HOBt(28mg、0.21mmol)及びDIPEA(70μL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物を熱メタノール/水/NaHCO3の溶液で粉砕し、固形物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を淡いピンク色の固形物として得た(24mg、29%)。LCMS(方法A):RT=10.42分,[M+H]+=467。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.17(1H、s)、7.64(1H、dd、J=10.37、1.95Hz)、7.48(1H、d、J=8.76Hz)、7.42−7.37(1H、m)、7.26(1H、d、J=0.95Hz)、7.01(1H、dd、J=8.76、0.99Hz)、6.87(1H、t、J=8.66Hz)、3.62(2H、d、J=7.13Hz)、1.08−1.00(1H、m)、0.50−0.44(2H、m)、0.23−0.17(2H、m)。
DMF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(70mg、0.176mmol)及びO−メチル−ヒドロキシルアミン(19mg、0.21mmol)の溶液にEDCI(40mg、0.21mmol)、HOBt(28mg、0.21mmol)及びDIPEA(70μL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物を熱メタノール/水/NaHCO3の溶液で粉砕し、固形物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を淡いピンク色の固形物として得た(33mg、44%)。LCMS(方法A):RT=9.09分,[M+H]+=427。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.20(1H、s)、11.62(1H、s)、9.99(1H、s)、7.66(1H、dd、J=10.33、1.94Hz)、7.46−7.40(2H、m)、7.23(1H、s)、7.01(1H、d、J=8.78Hz)、6.92(1H、t、J=8.66Hz)、3.64(3H、s)。
DMF(3mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(70mg、0.176mmol)及びN−O−ジメチル−ヒドロキシルアミン(21mg、0.21mmol)の溶液にEDCI(40mg、0.21mmol)、HOBt(28mg、0.21mmol)及びDIPEA(70μL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した後、ジエチルエーテルと共に共沸させて、淡い黄褐色のフォームを得た(35mg、45%)。LCMS(方法A):RT=9.63分,[M+H]+=441。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.16(1H、s)、8.25(1H、s)、7.59−7.51(2H、m)、7.34−7.28(2H、m)、7.14(1H、d、J=8.55Hz)、6.71(1H、t、J=8.73Hz)、3.38(3H、s)、3.10(3H、s)。
DMF(1mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨードフェニルアミノ)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(70mg、0.176mmol)及び3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(23mg、0.21mmol)の溶液にEDCI(40mg、0.21mmol)、HOBt(28mg、0.21mmol)及びDIPEA(70μL、0.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中で粉砕して表題化合物を淡い黄褐色の固形物として得た(39mg、49%)。LCMS(方法A):RT=8.23分,[M+H]+=453。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)13.17(1H、s)、9.55(1H、s)、7.63(1H、dd、J=10.47、1.94Hz)、7.41−7.37(1H、m)、7.37(1H、s)、7.32(1H、d、J=8.69Hz)、7.05−7.00(1H、m)、6.92−6.82(1H、m)、5.67(1H、d、J=6.13Hz)、4.44−4.37(1H、m)、4.24(2H、br、s)、3.83(2H、br、s)。
DMF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソ−チアゾール−5−カルボン酸(150mg、0.362mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.45mmol)、HOBt(98mg、0.724mmol)及び(S)−1−アミノオキシ−プロパン−2−オール(92mg、0.724mmol)の溶液にEDCI(139mg、0.724mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロヘキサン中30%から80%のEtOAc)を施して、表題化合物を固形物として得た(45mg、26%)。LCMS(方法A):RT=10.26分,[M+H]+=488。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)11.72(1H、s)、9.22(1H、s)、8.69(1H、s)、7.86−7.81(1H、m)、7.64−7.55(2H、m)、7.30(1H、dd、J=8.47、1.83Hz)、6.63(1H、t、J=8.72Hz)、4.73(1H、s)、3.76−3.68(1H、m)、3.53(2H、d、J=5.78Hz)、0.99(3H、d、J=6.33Hz)。
工程1: 4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
DMF(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソ−チアゾール−5−カルボン酸(250mg、0.604mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.42mmol)、HOBt(163mg、0.1.21mmol)及びO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(178mg、1.21mmol)の溶液にEDCI(232mg、1.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロヘキサン中0%から50%のEtOAc)を施して表題化合物を固形物として得た(142mg、43%)。LCMS(方法B):RT=3.92分,[M+H]+=544。
MeOH(2mL)中の4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(142mg、0.261mmol)の溶液に、ジオキサン(2mL)中の4MのHCl溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、ついでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル/シクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を固形物として得た(73mg、56%)。LCMS(方法A):RT=8.97分,[M+H]+=504。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)11.78(1H、s)、9.28(1H、s)、8.64(1H、s)、7.84(1H、dd、J=8.48、0.92Hz)、7.64−7.57(2H、m)、7.31(1H、dd、J=8.47、1.83Hz)、6.65(1H、t、J=8.71Hz)、4.80(1H、s)、4.54(1H、s)、3.80(1H、t、J=6.46Hz)、3.68−3.61(2H、m)、3.32(2H、s)。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
DMF(2mL)中の7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(200mg、0.60mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.80mmol)の溶液にO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(176mg、1.20mmol)、EDCI(230mg、1.20mmol)及びHOBt(162mg、1.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:ペンタン中50%から100%のEt2O)施して、黄色油として表題化合物を得た(171mg、61%)。LCMS(方法B):RT=3.85分,[M+H]+=464。
MeOH(2mL)中の7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(170mg、0.37mmol)の溶液に塩酸の1.0M水溶液(0.80mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続くブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%,DCM中のMeOH)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(42mg、26%)。LCMS(方法A):RT=8.80分,[M+H]+=478。1H NMR(CD3OD)8.81(1H、s)、7.63−7.56(2H、m)、7.12−7.04(3H、m)、4.10−4.04(1H、m)、3.98−3.86(2H、m)、3.64−3.55(2H、m)、2.50(3H、s)。
工程1: 7−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−
6−カルボン酸((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド
DMF(5mL)中の7−(4−シクロプロピル−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(155mg、0.47mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.61mmol)の溶液にO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(97mg、0.66mmol)、EDCI(117mg、0.61mmol)及びHOBt(83mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をMeOH(10mL)に取り上げ、ジオキサン(1.0mL)中の塩酸の4.0M溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に逆相HPLC(Gemini 5ミクロンC18 250×21.20mmカラム、0.1%ギ酸、勾配アセトニトリル/水、15から95%、ランプ時間20分)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(115mg、59%)。LCMS(方法A):RT=9.02分,[M+H]+=418。1H NMR(DMSO−d6、400MHz)9.98(1H、s)、8.97(1H、s)、7.72(1H、s)、7.61(1H、d、J=8.35Hz)、7.09−6.90(3H、m)、3.95(1H、dd、J=9.94、3.81Hz)、3.79(2H、d、J=16.92Hz)、3.40(2H、d、J=5.46Hz)、2.03−1.94(1H、m)、1.03−0.97(2H、m)、0.77−0.71(2H、m)。
工程1: 7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
DMF(6mL)中の7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(584mg、1.59mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.82mL、4.77mmol)の溶液にO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(468mg、3.18mmol)、EDCI(611mg、3.18mmol)及びHOBt(430mg、3.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、続いてブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配50%から100%、シクロヘキサン中TBME)を施して、表題化合物を黄色油として得た(370mg、47%)。LCMS(方法B):RT=3.96分,[M+H]+=496/498。
MeOH(4mL)中の7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(370mg、0.75mmol)の溶液に塩酸(1.50mL)の1.0M水溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、DCM中のMeOH)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(242mg、71%)。LCMS(方法A):RT=8.80分,[M+H]+=456/458。1H NMR(CD3OD、400MHz)8.87(1H、s)、7.76−7.70(1H、m)、7.61(1H、d、J=8.36Hz)、7.42−7.36(1H、m)、7.30−7.25(1H、m)、6.95(1H、t、J=8.66Hz)、4.06(1H、dd、J=10.08、3.55Hz)、3.96−3.83(2H、m)、3.64−3.54(2H、m)。
工程1: 7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
DMF(2mL)中の7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(210mg、0.57mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.71mmol)の溶液にO−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(117mg、1.14mmol)、EDCI(220mg、1.14mmol)及びHOBt(154mg、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、シクロヘキサン中TBME)を施して、表題化合物を黄色油として得た(95mg、37%)。LCMS(方法B):RT=3.90分,[M+H]+=452/454。
MeOH(4mL)中の7−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(95mg、0.21mmol)の溶液に塩酸(0.42mL)の1.0Mの水溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とついでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、DCM中の酢酸エチル)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(62mg、70%)。LCMS(方法A):RT=9.51分,[M+H]+=426/428。1H NMR(CDCl3、400MHz)9.37(1H、s)、8.85(1H、s)、8.76(1H、s)、7.51(1H、d、J=8.40Hz)、7.43(1H、d、J=8.40Hz)、7.34−7.29(1H、m)、7.28(1H、d、J=8.75Hz)、7.02(1H、t、J=8.46Hz)、4.10(2H、t、J=4.09Hz)、3.91(1H、s)、3.80(2H、s)。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
DMF(2mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(328mg、0.79mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.37mmol)の溶液にO−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(163mg、1.58mmol)、EDCI(303mg、1.58mmol)及びHOBt(213mg、1.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水と、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、シクロヘキサン中TBME)を施して、表題化合物を黄色フォームとして得た(194mg、49%)。LCMS(方法B):RT=3.99分,[M+H]+=500。
MeOH(4mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(187mg、0.37mmol)の溶液に塩酸(0.75mL)の1.0Mの水溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とついでブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、DCM中の酢酸エチル)を施して表題化合物を黄色固形物として得た(128mg、72%)。LCMS(方法A):RT=9.81分,[M+H]+=474。1H NMR(CDCl3、400MHz)9.33(1H、s)、8.86(1H、s)、8.77(1H、s)、7.55−7.40(4H、m)、6.84(1H、t、J=8.30Hz)、4.10(2H、t、J=4.16Hz)、3.91(1H、t、J=6.45Hz)、3.80(2H、t、J=4.55Hz)。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
DMF(4mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸(377mg、0.91mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.73mmol)の溶液にO−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(268mg、1.82mmol)、EDCI(349mg、1.82mmol)及びHOBt(246mg、1.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、シクロヘキサン中TBME)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(266mg、54%)。LCMS(方法B):RT=4.04min、[M+H]+=544。
MeOH(10mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ベンゾ[d]イソチアゾール−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(263mg、0.48mmol)の溶液に、塩酸(0.97mL)の1.0Mの水溶液を添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続くブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0%から100%、DCM中酢酸エチル)を施して、表題化合物を黄色固形物として得た(127mg、53%)。LCMS(方法A):RT=9.05min、[M+H]+=504。1H NMR(CD3OD、400MHz)8.88(1H、s)、7.74(1H、d、J=8.36Hz)、7.61(1H、d、J=8.35Hz)、7.53(1H、dd、J=10.01、1.93Hz)、7.44(1H、ddd、J=8.36、1.93、1.06Hz)、6.76(1H、t、J=8.53Hz)、4.05(1H、dd、J=10.03、3.50Hz)、3.96−3.83(2H、m)、3.63−3.52(2H、m)。
工程1:5−シクロプロパンスルホニルアミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピリジン(2mL)中の5−アミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.43mmol)の溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド(0.218mL、2.14mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配:シクロロヘキサン中の10−35%の酢酸エチル)を施して、表題化合物(206mg、84%)を得た。LCMS(方法B):RT=4.17分、[MH]+=573。
DCM(8mL)中の5−シクロプロパンスルホニルアミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(206mg、0.36mmol)の溶液にTFA(1mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。更にTFA(1mL)を加え、撹拌を更に1時間継続した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDCM、メタノール及びついでDCMと再び共沸させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を濾過し、40℃で真空で乾燥させ、表題化合物を黄色固形物として得た(83mg、49%)。LCMS(方法A):RT=10.03[M+H]+=437、1H NMR(DMSO−d6、400MHz):13.14(1H、s)、9.07(1H、s)、7.80(1H、s)、7.57(1H、dd、J=10.84、1.96Hz)、7.39(1H、s)、7.31(1H、d、J=8.74Hz)、7.25−7.20(2H、m)、6.45(1H、t、J=8.84Hz)、2.40−2.32(1H、m)、0.75−0.62(4H、m)、−0.05(1H、t、J=3.33Hz)。
工程1: 5−シクロプロパンスルホニルアミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ピリジン(2mL)中の5−アミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.401mmol)の溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド(281mg、2.0mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで二回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、油性残留物を得た。残留物にフラッシュクロマトグラフィー(Si−PPC、勾配0から25%、シクロヘキサン中酢酸エチル)を施して表題化合物をオフホワイトのフォームとして得た(217mg、89%)。LCMS(方法B)RT=4.16min、[M+H]+=603。
DCM(5mL)中の5−シクロプロパンスルホニルアミノ−4−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6−メトキシ−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(217mg、0.36mmol)の溶液をTFA(2mL)で処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して表題化合物をオフホワイト固形物として得た(102mg、52%)。LCMS(方法A):RT=10.17[M+H]+=503。1H NMR(DMSO−d6、400MHz):12.92(1H、s)、8.72(1H、s)、7.60−7.52(2H、m)、7.34−7.24(2H、m)、6.71(1H、s)、6.53(1H、t、J=8.80Hz)、3.84(3H、s)、2.53−2.46(1H、m)、0.84−0.73(2H、m)、0.72−0.66(2H、m)。
Claims (29)
- 式I及びII:
[上式中、
Z1は、NR1、S又はOであり;
R1は、H、C1−C3アルキル、CF3、CHF2、又はシクロプロピルであり;
R1’は、H、C1−C3アルキル、シクロプロピル、ハロ、CF3、CHF2、CN、NRARA又はORBであり;
各RAは、独立してH又はC1−C3アルキルであり;
RBは、H、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
Z2は、CR2又はNであり;
Z3はCR3又はNであり;但し、Z2及びZ3は同時に双方ともNであることはなく;
R2及びR3は、H、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR11R12、−(CR14R15)nOR11、−(CR14R15)nSR11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR12SO2R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、−(CR14R15)nS(O)(OR11)、−(CR14R15)nS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nSC(=Y’)R11、−(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され;
R4は、H、C1−C6アルキル又はC3−C4カルボシクリルであり;
YはW−C(O)−又はW’であり;
Wは
又は
であり;
R5はH又はC1−C12アルキルであり;
X1は、R11’及び−OR11’から選択され;X1がR11’である場合、X1は、それらが結合するR5及び窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2の更なるヘテロ原子を有する4−7員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)n−SR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R11’は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R11、R12及びR13は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
又はR11及びR12は、それらが結合する窒素原子と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R14及びR15は、H、C1−C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され;
W’は
であり;
ここで、
は
であり、
X2は、O、S、又はNR9であり;
R7は、H、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR11R12、−(CR14R15)nOR11、−(CR14R15)nSR11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)nNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)nNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nNR12SO2R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)R11、−(CR14R15)nOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)nOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、−(CR14R15)nS(O)(OR11)、−(CR14R15)nS(O)2(OR11)、−(CR14R15)nSC(=Y’)R11、−(CR14R15)nSC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nSC(=Y’)NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R8は、C1−C12アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;
R9は、H、−(CR14R15)nC(=Y’)R11、−(CR14R15)nC(=Y’)OR11、−(CR14R15)nC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qNR11R12、−(CR14R15)qOR11、−(CR14R15)qSR11、−(CR14R15)qNR12C(=Y’)R11、−(CR14R15)qNR12C(=Y’)OR11、−(CR14R15)qNR13C(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qNR12SO2R11、−(CR14R15)qOC(=Y’)R11、−(CR14R15)qOC(=Y’)OR11、−(CR14R15)qOC(=Y’)NR11R12、−(CR14R15)qOS(O)2(OR11)、−(CR14R15)qOP(=Y’)(OR11)(OR12)、−(CR14R15)qOP(OR11)(OR12)、−(CR14R15)nS(O)R11、−(CR14R15)nS(O)2R11、−(CR14R15)nS(O)2NR11R12、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R10は、H、C1−C6アルキル又はC3−C4カルボシクリルであり;
R6は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、又は−(CR19R20)nSR16であり;
各R6’は、独立してH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、又は−(CR19R20)nSR16であり;但し、R6及びR6’は同時に双方がHであることはなく;
pは0、1、2又は3であり;
nは0、1、2又は3であり;
qは2又は3であり;
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、R12、R13、R14及びR15の各上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR21から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は、独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
又はR16及びR17は、それらが結合する窒素と共に、O、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は、H、C1−C12アルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−カルボシクリル、−(CH2)n−ヘテロシクリル,及び−(CH2)n−ヘテロアリールから独立して選択され;
R21は、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R21の各メンバーは、ハロ、オキソ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各Y’は独立してO、NR22、又はSであり;かつ
R22はH又はC1−C12アルキルであり;
但し、式(I)において、(i)Z1がNR1で、Z2がNである場合、YはCO2NH2ではなく;(ii)Z1がNR1、Z2がN、R1’がH、Z3がCR3で、R3がH、CH3、CF3、CHF2,又はCH2Fである場合、YはCO2Etでも
でもない]
の化合物又はその塩。 - Z2がNであり、Z3がCR3である請求項1に記載の化合物。
- Z2がCR2であり、Z3がCR3である請求項1に記載の化合物。
- Z2がCR2であり、Z3がNである請求項1に記載の化合物。
- R2がH、メチル、CF3、Cl、又はFである請求項3又は4に記載の化合物。
- R2がH、Cl又はFである請求項5に記載の化合物。
- R3がH、メチル、メトキシ、CF3、Cl、又はFである請求項2又は3に記載の化合物。
- R3がH、メトキシ、Cl又はFである請求項7に記載の化合物。
- R2がHである請求項6に記載の化合物。
- Z1がNR1である請求項2、3又は4に記載の化合物。
- R1がHである請求項10に記載の化合物。
- Z1がSである請求項2、3又は4に記載の化合物。
- R1’がHである請求項10又は12に記載の化合物。
- R6がハロ、−SR16、C3−C4カルボシクリル又はC2−C3アルキニルから選択される請求項14に記載の化合物。
- R6がI、Br、−SMe、C3カルボシクリル又はC2アルキニルである請求項15に記載の化合物。
- R6’が、H,ハロ又はC1−C3アルキルから選択される請求項15又は16に記載の化合物。
- R6’がF又はClである請求項17に記載の化合物。
- R4がH又はメチルである請求項15又は17に記載の化合物。
- R4がHである請求項19に記載の化合物。
- R5がH又はメチルである請求項19に記載の化合物。
- R5がHである請求項21に記載の化合物。
- 実施例5−29の表題化合物から選択される化合物。
- 請求項1−23の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- 更なる化学療法剤を更に含有する請求項24に記載の薬学的組成物。
- 更なる抗炎症剤を更に含有する請求項24に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖性疾患を治療する方法において、請求項24又は25に記載の薬学的組成物の治療的有効量を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法において、請求項24又は26に記載の薬学的組成物の治療的有効量を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 上記更なる薬剤が上記哺乳動物に連続的に又は逐次的に投与される請求項27又は28に記載の方法。
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