JP2021038257A - 組み合せ抗細菌組成物および短期抗細菌レジメン - Google Patents

組み合せ抗細菌組成物および短期抗細菌レジメン Download PDF

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Abstract

【課題】結核の処置のための短期経口投与レジメンにおける、抗細菌剤であるリネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミドとの治療上の組み合わせを提供すること。【解決手段】結核の処置のための方法がまた提供され、この方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、リネゾリドは、１〜２ヶ月後に上記処置レジメンから除去される。別の実施形態において、リネゾリドは、１〜２週間の休薬日の後に再投与され得る。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は一般に、抗細菌活性を有する、より具体的には、抗結核特性を有する化合物の組み合わせに関する。特に、本発明は、結核の処置のための短期経口投与レジメンにおける、抗細菌剤であるリネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミドとの化学的に安定な組み合わせに関する。
以下に引用されるかまたは依拠される全ての文献は、明示的に本明細書に参考として援用される。
発明の背景
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは、甚大な被害をもたらす感染性疾患である結核（「ＴＢ」）の原因因子である。全世界で、約２００万人のＴＢ患者が毎年死亡していると概算される。結核を適切に処置し損ねたことで、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにおいて全世界的な薬物耐性が引き起こされたので、いくつかの薬物療法が無効になっている。
およそ５００万人の多剤耐性（ＭＤＲ）結核の新たな症例が毎年発生している（１）。現在の推奨は、耐容性に乏しく、毒性で、投与するのがより困難であり、６ヶ月間の、いわゆる、薬剤感受性ＴＢのための短期レジメンより有効性が低い第２選択薬物で２年間までの処置を要する。高用量でのより新しいフルオロキノロン、注射可能な薬剤であるクロファジミン（ＣＦＺ）、ピラジナミド（ＰＺＡ）および高用量イソニアジド（ＩＮＨ）を含む、少なくとも６種の薬物を含むレジメンは、第２選択薬物への最小限の｀桿菌耐性（ｂａｃｉｌｌａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を伴うＭＤＲ−ＴＢ症例において有効な９ヶ月間レジメンとしての可能性を示した（２〜４）。しかし、これらのレジメンは、未だに投与するのに極めて扱いにくく、フルオロキノロンおよび／または注射可能な薬剤に対する耐性の設定において有効であるとは予測されない（３）。
２つの新規なクラスに由来する薬剤が、近年、ＭＤＲ−ＴＢにおける使用に条件付きで規制当局の承認を受けた：ジアリールキノリンであるベダキリン（ＢＤＱ）およびニトロイミダゾール誘導体であるデラマニド。ＢＤＱとＣＦＺとの間の交差耐性を与えることが公知のいくつかの変異（５， ６）は別として、これらの薬剤は、他のＴＢ薬物と交差耐性を示すことは知られていない。フェーズ３臨床試験に入る第２のニトロイミダゾールであるプレトマニド（ＰＭＤ；以前はＰＡ−８２４として公知）およびオキサゾリジノンであるステゾリド（ＳＺＤ；以前は、ＰＮＵ−１００４８０として公知）を加えたＢＤＱの３薬物レジメンは、ＴＢのマウスモデルにおいてリファンピン（ＲＩＦ）、ＩＮＨおよびＰＺＡの第１選択レジメンより大きな滅菌活性を有することが近年報告された（７〜１０）。この３薬物組み合わせは、その２薬物構成要素のうちのいずれよりも活性であった。これは、ＳＺＤが重要な活性を与えることを示す。しかし、ＳＺＤは、その初期殺菌活性の１回のフェーズ２ａ治験を終えたに過ぎず（８）、そしてそのさらなる進展は保証できない。
近年になるまで、リネゾリド（ＬＺＤ）は、唯一の市場に出ているオキサゾリジノン抗生物質であった。それは、
ＭＤＲ−ＴＢ患者の不応性症例にとっての救済療法において効力が判明したが、その使用は、用量依存性および継続期間依存性の毒性によって縮小されてきた。３もしくはこれより多くの経口薬剤（そのうちの１つは、ＬＺＤであり、以前から存在する耐性がほとんどまたは全くない）に基づく新規なレジメンは、より単純で、より全般的に活性なレジメンを提供する。従って、薬剤感受性ＴＢの現在の第１選択レジメンより有効であり、それによって、既存の薬物への耐性に関係なく、肺ＴＢの処置を短期間にしかつ単純にする新規なレジメンが当該分野で必要である。
発明の要旨
リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
結核の処置のための方法がまた提供され、この方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する。本発明の一実施形態において、リネゾリドは、１〜２ヶ月後に上記処置レジメンから除去される。別の実施形態において、リネゾリドは、１〜２週間の休薬日の後に再投与され得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目２）
リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇの投与量である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目３）
リネゾリドは、５０ｍｇ／ｋｇの投与量である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目４）
結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法。
（項目５）
リネゾリドは、３ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
リネゾリドは、２ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。
（項目７）
リネゾリドは、１ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。
（項目８）
リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇ／日で１〜２ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。
（項目９）
リネゾリドは、５０ｍｇ／ｋｇ／日で２ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。
（項目１０）
リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇ／日で１ヶ月間まで投与される、項目４に記載の方法。（項目１１）
リネゾリドは、最初の１〜２ヶ月間にわたって１日に１回、６００ｍｇの投与量で投与される、項目４に記載の方法。
（項目１２）
リネゾリドは、１〜２週間の休薬日後に再投与される、項目４に記載の方法。
（項目１３）
ベダキリンは、２００〜４００ｍｇ ｑｄの投与量である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
ベダキリンは、２週間にわたって４００ｍｇ ｑｄ、続いて２００ｍｇ ｔｉｗで投与される、項目４に記載の方法。
（項目１５）
リネゾリドは、６００ｍｇ ｂｉｄまたは１２００ｍｇ ｑｄの投与量である、項目１に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
プレトマニドは、１００〜２００ｍｇ ｑｄの投与量にある、項目１に記載の薬学的組成物。
発明の詳細な説明
本発明の説明は、明瞭さを目的として、代表的な薬学的組成物において見出される多くの他のエレメントを排除しながら、本発明の明瞭な理解のために直接関連のあるエレメントを例証するために単純化されていることが理解されるべきである。当業者は、他のエレメントおよび／または工程が、本発明を実施するにあたって望ましいおよび／または必要とされることを認識する。しかし、このようなエレメントおよび工程は、当該分野で周知であるので、そしてそれらは本発明のよりよい理解を促進しないので、このようなエレメントおよび工程の考察は、本明細書では提供されない。本明細書での開示は、当業者に公知のこのようなエレメントおよび方法に対する全てのそのようなバリエーションおよび改変に関連する。さらに、本明細書で同定され、例証される実施形態は、例示目的に過ぎず、それらの本発明の説明において排他的であることも限定されることも意味されない。
所望の抗細菌効果を得るために何ヶ月もの期間にわたって抗細菌剤を連続して投与することが必要であるという従来の理解にも拘わらず、本発明者らは、多剤剤形（ｍｕｌｔｉ−ａｇｅｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）におけるＬＺＤが、１〜２ヶ月間にわたって投与され得、滅菌活性をなお保持し得ることを驚くべきことに発見した。より具体的には、本発明者らは、ＬＺＤが、ＢＤＱおよびＰＭＤを含む製剤において、殺菌活性および滅菌活性を付加することを発見した。その付加的な滅菌活性は、実施例１に示されるとおりのＳＺＤのものとは区別不能であった。細菌負荷およびＰＭＤの用量がより高かった実施例３では、ＬＺＤは、ＳＺＤほど有効ではないように思われたが、その差異は、統計的に有意ではなかった。従って、マウスを治癒するために必要とされる継続期間に関して、ＬＺＤをＳＺＤの代わりに使用することの衝撃は小さい。この知見は、ＢＤＱ＋ＰＭＤ＋ＬＺＤレジメンの評価を、近年開始されたＮｉＸ−ＴＢ治験における広範囲薬剤耐性ＴＢ（ＸＤＲ−ＴＢ）または処置不耐性または非応答性ＭＤＲ−ＴＢを有する患者へと進めるための基礎を構成する。
第１選択レジメンと比較して、ＢＤＱ＋ＰＭＤとオキサゾリジノンの優れた滅菌活性を考慮すれば、この組み合わせに基づくレジメンがまた、薬剤感受性ＴＢの処置を短期間にし得るか否かを考慮することはまた、妥当である。ＢＤＱ＋ＰＭＤ＋ＳＺＤ組み合わせにＰＺＡを付加することは、さらにより大きな滅菌活性を生じ、ちょうど６週間の処置後にほぼ全てのマウスを治癒する（７）ことが以前に示された。しかし、４薬物組み合わせへのＳＺＤの寄与は、確認されなかった。実施例２では、ＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤにＬＺＤを付加することはまた、上記レジメンの殺菌活性および滅菌活性を有意に増大させ、６週間の処置後に全てのマウスを治癒する一方で、第１選択レジメンでの少なくとも５ヶ月の処置が、代表的には、同じ条件の下でこの結果を生じるために必要とされることを確認した。
実施例の中で使用されるＬＺＤの１００ｍｇ／ｋｇ用量は、処置がＮｉＸ−ＴＢ治験において開始されるその同じ用量である、ヒトにおいて１日に２回の６００ｍｇの用量によって生じたものに匹敵する平均血漿ＡＵＣ０−２４ｈを生じた（１９， ２０）。この用量は、ＭＤＲ−ＴＢおよびＸＤＲ−ＴＢを処置するための救済レジメンにおいて長い継続期間にわたって投与される場合、骨髄毒性およびニューロパチーの受け入れられないほどに高い割合を生じた（２６）。これらの毒性は、用量依存性および継続期間依存性であるので、本発明者らは、これらのレジメンの滅菌活性へのＬＺＤの寄与が、ＬＺＤの用量および継続期間を低減することによって悪影響を及ぼされるか否かを決定した。実施例２でのＰＺＡを含む４薬物レジメンの強力な滅菌活性は、全てのマウスが１．５ヶ月間の処置後に治癒するようにした。にもかかわらず、ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇの継続期間を最初の１ヶ月に制限しても、ＬＺＤの滅菌活性への寄与に悪影響を及ぼさなかった。ＰＺＡの非存在下では、ＬＺＤ用量を、ヒトにおいて６００ｍｇの日用量に匹敵する平均ＡＵＣ０−２４ｈを生じる５０ｍｇ／ｋｇへと低減すると、処置の最初の１ヶ月間にわたって殺菌活性を低減した。しかし、処置の２ヶ月後には、ＬＺＤが１ヶ月間もしくは２ヶ月間にわたって１００ｍｇ／ｋｇとして投与されたか、または２ヶ月間にわたって５０ｍｇ／ｋｇとして投与されたかには関係なく、ごく小数のＣＦＵしか回復しなかった。さらに、ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇを処置の最初の１ヶ月間に制限しても、２ヶ月間もしくは３ヶ月間の処置の後に再発割合を有意に増大させなかった。これらの結果は、処置の最初の１〜２ヶ月間にわたって１日に１回のＬＺＤ ６００ｍｇの使用、および／またはさらにより短期間にわたるより高用量での前倒し療法（ｆｒｏｎｔ−ｌｏａｄｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）が、潜在的に不可逆的なニューロパチーの開始を発生させる前に、ＬＺＤが重要な殺菌活性および滅菌活性を与えることを可能にし得ることを示唆する（２７， ２８）。
本発明者らは、リネゾリドが、ニューロパチー所見およびその後の改善、または同様に血液所見に基づいて、１〜２週間の中断（例えば、休薬日または処置休暇日）後により低用量で再投与され得ることをさらに発見した。プレトマニドに関する臨床用量は、２００ｍｇ ｑｄまたは１００ｍｇ ｑｄであり得る。ベダキリンに関しては、臨床用量は、２週間にわたって４００ｍｇ ｑｄ、続いて、２００ｍｇ ｔｉｗまたは２００ｍｇ ｑｄであり得る。そしてリネゾリドに関する臨床用量は、開始するのは６００ｍｇ ｂｉｄまたは１２００ｍｇ ｑｄである。
本発明のある特定の実施形態
本発明は一般に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、必要に応じてピラジナミドとの経口投与量組み合わせに関する。
リネゾリドは、オキサゾリジノンクラスの合成抗細菌剤である。リネゾリドの化学名は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミドである。その実験式は、Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４である。その分子量は、３３７．３５であり、その化学構造は、以下に示される：
ベダキリンは、ＳＩＲＴＵＲＯとしてフマル酸塩形態で市場に出ているジアリールキノリン抗マイコバクテリア薬物である。ベダキリンフマル酸塩の化学名は、フマル酸との（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−ブロモ−２メトキシ−３−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−（１−ナフタレニル）−１−フェニル−２−ブタノール化合物（１：１）である。それは、分子式Ｃ３２Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ２・Ｃ４Ｈ４Ｏ４および分子量６７１．５８（５５５．５０＋１１６．０７）を有する。ベダキリンフマル酸塩の分子構造は、以下である：
プレトマニドは、Ｇｌｏｂａｌ ＴＢ Ａｌｌｉａｎｃｅが現在開発中の新規なニトロイミダゾール抗細菌剤である。潜在的なＴＢ治療として、それは、多くの魅力的な特性−最も顕著なことには、その新規な作用機構、全ての試験した薬物耐性臨床単離株に対するインビトロでのその活性、および強力な殺菌剤および滅菌剤の両方としてのその活性を有する。さらに、こり化合物は、標準的な一連の遺伝毒性研究では変異誘発性の証拠がなく、顕著なシトクロムＰ４５０相互作用がなく、および広い範囲のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して顕著な活性を全く示さない。プレトマニドのＩＵＰＡＣ名は、（６Ｓ）−２−ニトロ−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジンである。プレトマニドは、以下の構造を有する：
ピラジナミド（ピラジン−２−カルボキサミド）：

は、ニコチンアミドのピラジンアナログであり、抗結核薬剤として使用される。ピラジナミドは、治療の初期相（一般には、処置の最初の２ヶ月間）の間に、他の薬剤と組み合わせて活動的な結核（ＴＢ）の処置のために最も一般的に使用される。ピラジナミドは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＭ．ａｆｒｉｃａｎｕｍに対して臨床上顕著な抗細菌活性を示す。
したがって、本発明の一実施形態では、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが１００ｍｇ／ｋｇの投与量である薬学的組成物が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが５０ｍｇ／ｋｇの投与量である薬学的組成物が提供される。
本発明のさらなる実施形態では、結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが３ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが２ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが１ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが１００ｍｇ／ｋｇ／日で１〜２ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが５０ｍｇ／ｋｇ／日で２ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが１００ｍｇ／ｋｇ／日で１ヶ月間まで投与される結核の処置のための方法が提供される。
本発明の別の実施形態では、リネゾリドが最初の１〜２ヶ月間にわたって１日に１回、６００ｍｇの投与量で投与される結核の処置のための方法が提供される。
別の実施形態では、リネゾリドが１〜２週間の休薬日後に再投与される結核の処置のための方法が提供される。
さらなる実施形態では、ベダキリンは、２００〜４００ｍｇ ｑｄの投与量である。
代替的な実施形態では、ベダキリンは、２週間にわたって４００ｍｇ ｑｄ、続いて２００ｍｇ ｔｉｗで投与される。なおさらなる実施形態では、リネゾリドは、６００ｍｇ
ｂｉｄまたは１２００ｍｇ ｑｄの投与量である。
別の実施形態では、プレトマニドは、１００〜２００ｍｇ ｑｄの投与量にある。
発明の定義およびある特定の構成要素
本明細書で商品名が使用される場合、出願人は、独立して、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分（単数または複数）を含むことを意図する。
用語「化学的安定性（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）」とは、組み合わせにある３種の抗細菌剤が、化学的分解に対して実質的に安定であることを意味する。好ましくは、それらは、組み合わせ製品の商業的に有用な貯蔵寿命を可能にするために、物理的な組み合わせにおいて十分に安定である。代表的には、「化学的に安定（ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｓｔａｂｌｅ）」は、その混合物のうちの第１の構成要素が、第２の構成要素を、その２つが物理的に組み合わされて薬学的剤形を形成する場合に、分解するように作用しないことを意味する。より代表的には、「化学的に安定」とは、第１の構成要素の酸度が、第２または第３の構成要素の酸分解反応を触媒しないか、または別の方法で加速しないことを意味する。
用語「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）」および「相乗的（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」とは、その化合物を一緒に使用することで達成される効果が、その化合物を別個に使用することから生じる効果の合計より大きい、すなわち、別個に投与されるその２つの活性成分に基づいて推測されるものより大きいことを意味する。相乗的効果とは、その化合物が：（１）共製剤化され、かつ組み合わせ製剤の中で同時に投与または送達される；（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達される；あるいは（３）いくつかの他のレジメンによる場合に、達成され得る。交互治療（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）において送達される場合、相乗的効果は、その化合物が逐次的に、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤において、または別個のシリンジでの異なる注射によって、投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互治療の間に、各活性成分の有効な投与量は、逐次的に、すなわち、一続きで投与されるのに対して、組み合わせ療法では、２もしくは３種の活性成分の有効な投与量は、一緒に投与される。相乗的抗細菌効果は、その組み合わせの中の個々の化合物の単純に推測される相加効果より大きい抗細菌効果を表す。
「バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）」とは、薬学的に活性な薬剤が、身体へのその薬剤の導入後に標的組織に利用可能になる程度である。薬学的に活性な薬剤のバイオアベイラビリティーの増強は、患者にとってより効率的かつ有効な処置を提供し得る。なぜなら与えられる用量に関して、その薬学的に活性な薬剤のうちのより多くが、その標的とされた組織部位において利用可能であるからである。
本発明の組み合わせの中の化合物は、「活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」または「薬学的に活性な薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」として言及され得る。
用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、本明細書で使用される場合、生物学的な系に投与された場合に、自然発生的な化学反応（単数または複数）、酵素が触媒する化学反応（単数または複数）、および／または代謝的化学反応（単数または複数）の結果として、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物をいう。
「プロドラッグ部分（ｐｒｏｄｒｕｇ ｍｏｉｅｔｙ）」とは、代謝の間に、全身的に、細胞の内部で、加水分解によって、酵素切断によって、またはいくつかの他のプロセスによって、活性な阻害性化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （１９９１），
Ｐ． Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，
Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓの第１１３〜１９１頁のＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈａｎｓ， 「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」）。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収および親油性を高めて、薬物送達、バイオアベイラビリティーおよび効力を最適化するように作用し得る。「プロドラッグ」は、従って、治療上活性な化合物の共有結合により改変されたアナログである。
本明細書で使用される立体化学の定義および慣例は、一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載するにあたって、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（単数または複数）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。この接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の徴候を示すために使用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞が付く化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの化合物は、立体異性体といわれ、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体はまた、エナンチオマーとして言及され、このような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物といわれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物といわれる。用語「ラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）」および「ラセミ化合物（ｒａｃｅｍａｔｅ）」とは、光学活性のない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
用語「キラル（ｃｈｉｒａｌ）」とは、鏡像パートナーの重ね合わせ不能の特性を有する分子に言及する一方で、用語「アキラル（ａｃｈｉｒａｌ）」とは、それらの鏡像パートナー上で重ね合わせ可能である分子に言及する。
本発明の組成物における化合物のうちのいずれかへの何らかの言及はまた、その任意の生理学的に受容可能な塩を含む。生理学的に受容可能な塩およびそれらの生理学的に機能的な誘導体の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここでＸは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである））、または有機酸（例えば、フマル酸、酢酸、コハク酸）から得られる塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここでＸは、Ｈまたは１−Ｃ４アルキル基から独立して選択される））との組み合わせでの化合物のアニオンが挙げられる。
治療上の使用に関しては、本発明の組み合わせの中の活性成分の塩は、生理学的に受容可能であり、すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から得られる塩である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩はまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において使用が見出され得る。全ての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から得られようとそうでなかろうと、本発明の範囲内である。
上記組み合わせは、活性成分の周期的な、例えば、１日１回の用量もしくは分割用量のために、各々の活性な薬学的成分の固定された量を含む単位投与量製剤において製剤化され得る。
本発明に従う薬学的製剤は、１もしくはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に、本発明に従う組み合わせを含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図された投与法に適した任意の形態であり得る。経口用途に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁物、分散性の散剤もしくは粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．）。経口用途が意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために、１もしくはこれより多くの薬剤（抗酸化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む）を含み得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤または補助剤と混合されている活性成分を含む錠剤は、受容可能である。適切な賦形剤または補助剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：例えば、不活性希釈剤、可溶化剤、懸濁剤、アジュバント、湿潤剤、甘味料、芳香物質または香料物質、等張化物質（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、コロイド性分散剤および界面活性剤（荷電されたリン脂質（例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセリン）が挙げられるが、これらに限定されない）、アルギン酸、アルギネート、アカシア樹脂、アラビアガム、１，３−ブチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、コロイド性二酸化ケイ素、セトステリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、カゼイン、ステアリン酸カルシウム、塩化セチルピリジン、セチルアルコール、コレステロール、炭酸カルシウム、ＣＲＯＤＥＳＴＡＳ Ｆ−１１０（これは、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．））、クレイ、カオリンおよびベントナイト、セルロースおよびその塩の誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース）、リン酸二カルシウム、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、デキストラン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、ＡＥＲＯＳＥＬ ＯＴ， Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｙａｎａｍｉｄ）、ゼラチン、グリセロール、グリセロールモノステアレート、グルコース、ｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）（Ｏｌｉｎ １０−Ｇもしくは１０−ＧＲ界面活性剤（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｓｔａｍｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．）としても公知）；グルカミド（例えば、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミドおよびヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド）、ラクトース、レシチン（ホスファチド）、マルトシド（例えば、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド）、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、オイル（例えば、綿実油、種子油、オリブ油、ヒマシ油およびゴマ油）；パラフィン、ジャガイモデンプン、ポリエチレングリコール（例えば、ＣＡＲＢＯＷＡＸ ３３５０、ＣＡＲＢＯＷＡＸ １４５０およびＣＡＲＢＯＰＯＬ ９３４０（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えば、ＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧＯＬ １０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮＳ， ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ホスフェート、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ、ＳＵＰＥＲＩＯＮＥおよびＴＲＩＴＯＮとしても公知）、ポロキサマーおよびポロキサミン（例えば、ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ， Ｎ．Ｊ．）から市販されるＰＬＵＲＯＮＩＣＳ Ｆ６８ＬＦ、Ｆ８７、Ｆ１０８およびＴＥＴＲＯＮＩＣ ９０８）、ピラノシド（例えば、ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）、４級アンモニウム化合物、シリカ、クエン酸ナトリウム、デンプン、ソルビトールエステル、炭酸ナトリウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（例えば、ＤＵＰＯＮＡＬ Ｐ， ＤｕＰｏｎｔ）、ステアリン酸、スクロース、タピオカデンプン、タルク、チオグルコシド（例えば、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド）、トラガカント、トリエタノールアミン、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−２００（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）など。
経口用途の製剤はまた、その活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、α化デンプン、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、またはその活性成分が水もしくはオイル媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして示され得る。
本発明の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合されている活性物質を含む。このような賦形剤としては、以下が挙げられる：懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）、および分散剤もしくは湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））。水性懸濁物はまた、１もしくはこれより多くの保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１もしくはこれより多くの着色剤、１もしくはこれより多くの矯味矯臭剤および１もしくはこれより多くの甘味剤（例えば、スクロース、スクラロースまたはサッカリン）を含み得る。
オイル懸濁物は、その活性成分を植物性オイル（例えば、ラッカセイ油、オリブ油、ゴマ油またはココナツ油）またはミネラルオイル（例えば、流動パラフィン）中で懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁物は、濃化剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記で示されるもの）および矯味矯臭剤は、口に合う経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸、ＢＨＴなどのような抗酸化剤の添加によって保存され得る。
水を添加することによる水性懸濁物の調製に適した本発明の分散性の散剤および粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１もしくはこれより多くの保存剤と混合されている活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上記で開示されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤はまた、存在し得る。
本発明の別の実施形態によれば、分散錠（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）の形態にある薬学的組成物が提供される。分散錠は、投与前に水に分散させて、均質な分散物を提供することが意図される。分散錠は、１５〜２５℃の水を使用して例えば、３分間以内に崩壊する。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンまたはリポソーム製剤の形態にあり得る。その油相は、植物性オイル（例えば、オリブ油もしくはラッカセイ油）、ミネラルオイル（例えば、流動パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含み得る。
単一剤形を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出製剤（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、全組成物のうちの約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得るキャリア物質の適切かつ都合のよい量と調合されたおよそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するために調製され得る。上記で注記されるように、経口投与に適した本発明の製剤は、不連続単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（各々、活性成分の所定量を含む））として；散剤もしくは粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくはは懸濁物として；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、示され得る。
本発明の組み合わせは、都合のよいことには、単位剤形にある薬学的製剤として示され得る。都合のよい単位投与量製剤は、各々１ｍｇ〜１ｇの任意の量（例えば、各活性成分につき１０ｍｇ〜５００ｍｇ、しかしこれに限定されない）にある活性成分を含む。ある特定の実施形態において、各活性成分の５０ｍｇ〜３００ｍｇが、使用され得る。
薬学的散剤および粒剤中の活性成分の分離は、最終剤形において活性成分の調和しない分散を生じ得る、広く認識された問題である。分離に寄与する主要な要因のうちのいくつかは、粒度、形状および密度である。分離は、異なる密度および異なる粒度を有する複数の活性成分を含む単一の均質な錠剤を製剤化しようと試みる場合に、特に厄介である。滑剤は、粒子間摩擦を低減することによって、粒剤および散剤の流動特徴を改善するために伝統的に使用されてきた物質である。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ， Ｌａｃｈｍａｎ， ＆ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １， ｐ．１７７−１７８（１９８９）（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。滑剤は、代表的には、打錠のダイの空洞への粒状物質の流動を容易にするために、打錠する直前に薬学的組成物に添加される。滑剤としては、以下が挙げられる：コロイド性二酸化ケイ素、アスベスト非含有タルク、アルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアロウェットＣ（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ Ｃ）、デンプン、スターチ１５００、ラウリル硫酸マグネシウム、および酸化マグネシウム。本発明の新規組成物は、打錠前の取り扱いの間に、活性成分の均質性をもたらしかつ維持するために、滑剤を含み得る。
本発明の組成物は、本明細書で記載されるとおりの安全かつ治療上有効な量においてヒトまたは他の動物に投与される。これらの安全かつ治療上有効な量は、処置されている哺乳動物のタイプおよびサイズ、ならびに処置の所望の結果に従って変動する。「治療上有効な量」は、結核を処置するために有効な量である。用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、被験体に関連して、被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することに言及する。処置することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改善することであり得る。
経口投与に適した、錠剤、カプレット、または本発明の構成要素を劣化させない他の固体剤形をパッケージングするための当業者によって公知である種々の方法のうちのいずれかは、パッケージングにおける使用に適している。組み合わせは、ガラス製およびプラスチック製のボトルにパッケージされ得る。錠剤、カプレット、または経口投与に適した他の固体剤形は、乾燥剤（例えば、シリカゲル）を必要に応じて含む種々のパッケージング材料の中にパッケージングされ得、その中に含まれ得る。パッケージングは、単位用量ブリスターパッケージングの形態にあり得る。例えば、パッケージは、テノフォビルＤＦの１つのブリスタートレイおよびエムトリシタビン丸剤、錠剤、カプレットまたはカプセル剤の別のブリスタートレイを含み得る。患者は、一方のトレイから１用量（例えば、丸剤）を、および他方のトレイから１用量をとる。あるいは、パッケージは、単一の丸剤、錠剤、カプレットまたはカプセル剤にあるテノフォビルＤＦおよびエムトリシタビンの共製剤化された組み合わせのブリスタートレイを含み得る。他の組み合わせおよびそのパッケージにあるように、本発明の組み合わせは、テノフォビルＤＦおよびＦＴＣの生理学的な機能的誘導体を含む。
パッケージング材料はまた、ラベルおよびそこに印刷される薬学的組成物に関する情報を有し得る。さらに、製造物品は、製品情報を含む小冊子、レポート、通知、パンフレット、またはリーフレットを含み得る。医薬情報のこの形態は、「パッケージ挿入物」として製薬産業で言及されている。パッケージ挿入物は、薬学的製造物品に貼付され得るかまたは薬学的製造物品とともに含まれ得る。このパッケージ挿入物および任意の製造物品ラベルは、薬学的組成物に関する情報を提供する。この情報およびラベルは、組成物、その投与量および規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって要求される種々の他のパラメーターを記載して、ヘルスケア専門家および患者によって利用される情報の種々の形態を提供する。
以下の実施例は、本発明の範囲内の特定の実施形態をさらに記載しかつ示す。技術および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．）に見出される。本開示は、以下の実施例によってさらに例証される。これは、本開示を、範囲または趣旨において本明細書で記載される特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は、ある特定の実施形態を例証するために提供されること、およびそれによって本開示の範囲に対する限定が意図されないことは、理解されるべきである。種々の他の実施形態、改変、およびその均等物自体を、本開示の趣旨および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆し得る手段があり得ることは、さらに理解されるべきである。
材料および方法
マイコバクテリア株． Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖをマウスで継代し、アリコートに分けて凍結し、感染させる前に、１０％ オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ＯＡＤＣ）（Ｆｉｓｈｅｒ， Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）および０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ８０を含むＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９ブロス中で継代した。
抗細菌剤． ＩＮＨ、ＲＩＦ、ＰＺＡ、ＢＤＱ、ＰＭＤおよびＬＺＤを得、以前に記載されるように（９， １０， １２， １３）、経口投与のために製剤化した。ＳＺＤ（ＰＥＧ−２００／０．５％ メチルセルロース懸濁物において調製）およびＴＺＤ（水に溶解してホスフェートプロドラッグとして調製）は、ＷｕＸｉ（Ｈｕｂｅｉ， Ｃｈｉｎａ）が合成した。ＡＺＤ（０．３％ デキストロースおよび０．９％ 塩類溶液中に溶解したリン酸二ナトリウムプロドラッグとして調製）は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって提供された。ＲＷＪ（０．５％ メチルセルロース中に調製）は、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎによって提供された。
オキサゾリジノンの薬物動態． 非感染雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（体重はおよそ２０ｇ）に、ＳＺＤ（５０ｍｇ／ｋｇ）、ＬＺＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＴＺＤ（１０または２０ｍｇ／ｋｇ）またはＡＺＤ（５０または２００ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を与えた。１時点につき１用量あたり３匹のマウスを、投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間および２４時間（加えて、ＡＺＤに関してはさらに１６時間の時点）で、心臓穿刺によってサンプリングした。血漿薬物濃度を、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（ＡＺＤのみに関して）（１４）またはＲｕｔｇｅｒｓ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ（他のオキサゾリジノンに関して）で行われた検証済みＬＣ／ＭＳ法によって定量した。その種々のオキサゾリジノンに関する標準物質は、後援者によって提供された。Ｒｕｔｇｅｒｓでは、目的の分析物は、２０μｌのマウス血漿と、２０μｌのアセトニトリル：水（１：１）、および内部標準物質としての１０ｎｇ／ｍｌのベラパミル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む１８０μｌのメタノール：アセトニトリル（１：１）とを合わせることによって抽出した。その混合物をボルテックスし、遠心分離にかけ、１００μＬの上清を回収し、分析のために１００μＬの水と合わせた。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析を、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ４０００ Ｑトラップ質量分析計（ポジティブモード、エレクトロスプレーイオン化）、およびＡｇｉｌｅｎｔカラムＳＢ−Ｃ８、２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ（カラム温度は２４℃で固定）に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣシステムで行った。移動相Ａは、１００％ Ｈ２Ｏ中の０．１％ ギ酸であり、移動相Ｂは、１００％ アセトニトリル中の０．１％ ギ酸であった。注入容積は、慣用的には、２μｌであった。Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを、ポジティブ極性イオン化を使用してＭＲＭ（多重反応モニタリング）モードに設定し、目的のイオン、ＳＺＤ（ｍ／ｚ ３５４．１２／３１２．０４）、ＳＺＤ−Ｍ１（３７０．１３／２３８．１２）、ＬＺＤ（３３８．００／２３５．００）、およびＴＺＤ（３７１．１２／３４３．００）ならびに内部標準物質（ｍ／ｚ ４５５．４／１６５．２）に関してモニタリングした。全てのオキサゾリジノンの定量下限は、５ｎｇ／ｍｌであった。ＰＫパラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．４（Ｃｅｒｔａｒａ， Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ， ＮＪ）を使用して、ノンコンパートメント分析によって決定した。
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのエアロゾル感染． 全ての動物の手順は、Ｊｏｈｎｓ
Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ動物実験委員会によって承認された。高用量エアロゾル感染を、以前に記載されたとおり（１５）に行った。簡潔には、５〜６週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＭＡ）に、吸入曝露システム（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ， Ｔｅｒｒｅ Ｈａｕｔｅ， ＩＮ）および新鮮な対数増殖期のブロス培養物（６００ｎｍの光学密度は、０．８〜１．０）を使用して、各マウスの肺において３．５〜４．０ ｌｏｇ１０ ＣＦＵを移植することを目的としてＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖを感染させた。各エアロゾル感染の実行から２〜３匹のマウス（実施例１、２、４）または唯一の実行から５匹のマウス（実施例３ａおよび３ｂ）を、感染の１日後および処置開始日（Ｄ０）に人力で死滅させて、それぞれ、肺に移植した細菌数および処置開始時の細菌数を決定した。
化学療法． マウスを、処置前に実験アームへとエアロゾル実行によってブロック無作為化した。処置を、注射の１４〜１７日後に開始した。処置を、１日に１回、１週間あたり５日間、強制給餌によって投与した。用量範囲設定単剤療法（ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）の例を除いて、薬物用量（ｍｇ／ｋｇ単位）は以下であった：ＩＮＨ（１０）、ＲＩＦ（１０）、ＰＺＡ（１５０）、ＢＤＱ（２５）、ＰＭＤ（５０または１００）、ＳＺＤ（５０）、ＬＺＤ（５０または１００）、ＴＺＤ（１０）、ＡＺＤ（１２５）およびＲＷＪ（１００）（１２， １４， １６〜１８）。各薬物を、１週間あたり５日間、強制給餌によって１日に１回投与した。全ての組み合わせに関して、ＰＭＤを、一緒に製剤化した（９， １２）ＢＤＱ±ＰＺＡの用量の直後に投与した。オキサゾリジノンを、少なくとも４時間後に投与した。
実施例１では、コントロールマウスは、ＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡを２ヶ月間受け、続いて、ＲＩＦ＋ＩＮＨのみを合計４ヶ月間まで受けた。ＳＺＤおよびＬＺＤの寄与を比較するために、試験マウスは、ＢＤＱおよびＰＭＤ（５０ｍｇ／ｋｇ）＋ＳＺＤ（５０ｍｇ／ｋｇ）またはＬＺＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの３薬物組み合わせ、あるいはこれら３薬物レジメンを構成する各１薬物または２薬物成分を受けた。１薬物および２薬物レジメンを、ＢＤＱ＋ＰＭＤ組み合わせを３薬物組み合わせとともに４ヶ月間までにわたって与えたことを除いて、それぞれ、１ヶ月間および２ヶ月間の処置に制限した。実施例２では、ＢＤＱ＋ＰＭＤとＰＺＡを含むレジメンへのＬＺＤの寄与を、評価した。コントロールマウスは、５０または１００ｍｇ／ｋｇのいずれかで、ＢＤＱ＋ＰＺＡとＰＭＤとを受けた。試験マウスは、ＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）とＬＺＤ（１００ｍｇ／ｋｇ）とを２ヶ月間までにわたって受けた。１つのコホートは、２ヶ月間全部にわたってＬＺＤを受けた。別のコホートは、最初の１ヶ月間にわたってのみＬＺＤを受けた。
処置効力の評価． 効力を、処置の間の選択された時点での肺ＣＦＵ数（殺菌活性の尺度）および処置完了後の培養陽性再発を有するマウスの割合（滅菌活性の尺度）に基づいて評価した。肺ホモジネートの定量的培養を、ＯＡＤＣを富化した７Ｈ１１アガー（基礎アガー）上で、および薬物持ち越し効果（ｄｒｕｇ ｃａｒｒｙｏｖｅｒ ｅｆｆｅｃｔを低減するために０．４％ 活性炭を補充した基礎アガー上で（１２）並行して行った。プレートを、最終ＣＦＵ数が決定される前に、４２日間まで３７℃でインキュベートした。実施例１および実施例２それぞれにおいて各時点で処置群あたりの４〜５匹のマウスで、肺ＣＦＵ数を評価した。培養陽性再発を有するマウスの割合を、処置の完了後さらに３ヶ月間にわたって１５〜２０匹のマウスのコホートを保持し、次いで、彼らを屠殺して、肺全体のホモジネートを５枚の０．４％ 活性炭ありまたはなしの７Ｈ１１プレート上にプレートした後に検出される≧１ ＣＦＵのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓによって定義されるように、陽性肺培養物を伴う割合を決定することによって決定した。
統計分析． ＣＦＵ数（ｘ）を、分析前に（ｘ＋１）として対数変換し、群平均を、一元配置分散分析とダネットの事後検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔ）とによって比較して、多重比較を制御した。群再発割合を、多重比較のために調節して、フィッシャーの正確度検定を使用して比較した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５（ＧｒａｐｈＰａｄ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を、全ての分析に使用した。再発評価のための１５匹のマウス／群の使用は、αを０．０１に設定して５つまでの同時両側比較のために調節した後に、再発割合における４０パーセントポイント差を検出するために８０％より高い検定力を提供する。より小さな差異は、処置の継続期間の短縮化に関してあまり意味がない可能性がある。
実施例１
ＢＤＱ＋ＰＭＤとの新規組み合わせへのＬＺＤおよびＳＺＤの寄与
実施例１を、市場に出ているオキサゾリジノンＬＺＤが、効力を失うことなくこの組み合わせにおいてＳＺＤに置き換わり得るか否かを評価するために、およびこの組み合わせの活性への各薬物成分の寄与を明らかにするために行った。
処置の間の肺ＣＦＵ数。処置の開始時の平均ＣＦＵ数（±Ｓ．Ｄ．）は、６．１７±０．２７であった。処置の１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月後の肺ＣＦＵ数を表１に示す：
予測されるように、ＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡは、平均肺ＣＦＵ数を１ヶ月間および２ヶ月間の処置後に、それぞれ２．７０ ｌｏｇ１０程度および４．５８ ｌｏｇ１０程度低減し、３ヶ月間の処置後には１０未満のＣＦＵ／マウスを残した。ＢＤＱ活性に対する以前記載されたＰＭＤの拮抗作用（７， １２）に起因して、ＢＤＱ＋ＰＭＤは、最初の１ヶ月にわたるＢＤＱのみより低い活性を有した。しかし、その活性は、２〜３ヶ月間にわたる第１選択レジメンのものと事実上は同一であった。ＳＺＤの添加は、ＢＤＱ＋ＰＭＤの初期殺菌活性を有意に増大させた（ｐ＜０．００１）。これは、１ヶ月〜２ヶ月間の処置の間に、全てのマウスを培養陰性にした。ＢＤＱ＋ＰＭＤ＋ＳＺＤの活性は、１ヶ月間および２ヶ月間の処置後のＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡのものより有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。ＬＺＤの添加はまた、ＢＤＱ＋ＰＭＤの活性を有意に増大させ（ｐ＜０．０１）、２ヶ月間および３ヶ月間の処置後のＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡのものより優れた活性を生じた（ｐ＜０．００１）。全ての２薬物組み合わせは、２ヶ月でのＢＤＱ＋ＰＭＤとＳＺＤまたはＬＺＤとの３薬物組み合わせと比較して劣った活性を有した（ｐ＜０．０１）。これは、各成分の薬物が、３薬物組み合わせの効力に寄与することを確認する。しかし、この３薬物ＬＺＤ含有レジメンは、２ヶ月間の処置後にＢＤＱ＋ＬＺＤより優れていたに過ぎない。ＬＺＤ含有レジメンは、それらのＳＺＤ含有比較レジメンと比較して、より高いＣＦＵ数を生じた。
処置完了後の再発． 再発結果を表１に示す。第１選択レジメンで３ヶ月間および４ヶ月間処置すると、それぞれ、１５匹のマウスうちの１３匹（８７％）および２０匹のマウスのうちの１匹（５％）の再発を生じた。先の実施例と比較してより高い治癒率は、処置の開始時の通常の細菌負荷より低いことに起因する。ＣＦＵ数の結果と一致して、ＢＤＱ＋ＰＭＤでの処置は、３ヶ月および４ヶ月後の第１選択レジメンに類似の再発結果を生じたが、ちょうど２ヶ月間の処置後の再発を防止しなかった。しかし、ＬＺＤと比較すると、ＳＺＤを含む３薬物レジメンでのＣＦＵ数のより急激な低下とは異なり、その２つのＢＤＱ＋ＰＭＤ＋オキサゾリジノンレジメンは、類似の滅菌活性を有した。ＳＺＤ含有レジメンとＢＤＱ＋ＰＭＤのみとの間の差異が、２ヶ月間の処置後に統計的に有意であったに過ぎない一方で、両方のオキサゾリジノン含有レジメンは、ＢＤＱ＋ＰＭＤおよび第１選択レジメンの両方と比較して、３ヶ月間の処置後に有意により少ない再発を生じた。
実施例２
ＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤへのＬＺＤの寄与
マウスにおけるＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＳＺＤの強力な滅菌活性およびＰＭＤの相加的滅菌活性が以前に報告された（７， ９， １０， １２）。ＬＺＤが、実施例１においてＢＤＱ＋ＰＭＤとの組み合わせにおいてＳＺＤに匹敵する滅菌活性を有したという観察の後に、ＬＺＤはまた、ＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤ＋ＳＺＤ組み合わせにおいてＳＺＤに置き換わることができた。処置開始時の平均ＣＦＵ数は、７．９２±０．２６であった。肺ＣＦＵ数および再発結果を、表２に示す：
先に観察されたように、ＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤは、ＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡと比較して、有意により大きな殺菌活性を有した（ｐ＜０．００１）。より大きな活性は、ＰＭＤが５０ｍｇ／ｋｇではなく１００ｍｇ／ｋｇで投与されたときに観察されたが、その差異は、２ヶ月間の処置後に注記されたのみである（ｐ＜０．０１）。この時点で１匹が培養物陰性であったことを除いて、より高いＰＭＤ用量は、全てのマウスに奉仕するのに役立った。ＬＺＤの添加は、効力に対して劇的な効果を有し、１ヶ月でＣＦＵ数を有意に低減し（ｐ＜０．００１）、１ヶ月早い１匹の培養物陰性を除いて、全てのマウスに奉仕した。ＬＺＤをＢＤＱ＋ＰＺＡ＋ＰＭＤに添加しても、ＬＺＤが処置の最初の１ヶ月後に中止されたか否かに関係なく、１．５ヶ月間の処置後に６０％から０％まで再発するマウスの割合を有意に低減した（ｐ＜０．００１）。
実施例３
ＢＤＱ＋ＰＭＤとの新規組み合わせへのオキサゾリジノンの寄与
実施例３は、実施例１におけるＢＤＱ＋ＰＭＤに加えた場合に、ＳＺＤおよびＬＺＤの相加的滅菌活性を確認するために、およびＬＺＤ用量を５０％程度低減するかまたはＬＺＤの継続期間を最初の１〜２ヶ月に制限することが、その寄与に有意に影響を及ぼすか否かを評価するために行った。
処置の間の肺ＣＦＵ数． 処置開始時の平均ＣＦＵ数は、７．７４±０．２０であった。１ヶ月間、２ヶ月間、および３ヶ月間の処置後に観察された肺ＣＦＵ数を、表３に示す。ＲＩＦ＋ＩＮＨ＋ＰＺＡは、２ヶ月間の処置にわたって、ほぼ６ ｌｏｇ１０程度平均肺ＣＦＵ数を低下させた。ＢＤＱ＋ＰＭＤのみは、この期間にわたって僅かに低い活性を有した。以前に観察されたように、ＳＺＤ ５０ｍｇ／ｋｇの添加は、ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇと比較して優れた活性を与えたが、両方のオキサゾリジノンが、ＢＤＱ＋ＰＭＤの初期殺菌活性を有意に増大させた。しかし、ＢＤＱ＋ＰＭＤ＋ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇでの結果は、ＬＺＤが１ヶ月後に中止されたか、または２ヶ月間継続されたかに関わらず類似であった。同様に、ＬＺＤ ５０ｍｇ／ｋｇを１００ｍｇ／ｋｇの代わりに使用すると、１ヶ月間ではより高いＣＦＵ数が生じたが、２ヶ月間では生じなかった。これは、全ＬＺＤ用量が１ヶ月間の１００ｍｇ／ｋｇで達成されたか、または２ヶ月間の５０ｍｇ／ｋｇがそのレジメンへのＬＺＤの寄与を十分に最大にしたことを示唆する。１００ｍｇ／ｋｇのＲＷＪは、５０ｍｇ／ｋｇのＬＺＤに非常に類似して奏したのに対して、ＡＺＤおよびＴＺＤは、いくらか有効ではなかった。ＢＤＱ＋ＰＭＤのみと比較すると、全てのオキサゾリジノンは、１ヶ月の時点でのＴＺＤを除いて、１ヶ月間および２ヶ月間での殺菌活性を有意に増大させた（Ｍ２でのＡＺＤおよびＴＺＤに関してはｐ＜０．０５；他のオキサゾリジノンに関してはｐ＜０．００１）。
処置完了後の再発。再発結果を、表３に示す：
第１選択レジメンでの３ヶ月間にわたる処置は、１４匹のマウスのうちの８匹（５７％）の再発を生じた。ＢＤＱ＋ＰＭＤでの処置は、数的に優れた結果を生じ、１４匹のマウスのうちの３匹のみ（２１％）が３ヶ月で再発したが、この差異は、統計的に有意ではなかった。ＢＤＱ＋ＰＭＤへのＳＺＤの添加は、ちょうど２ヶ月間の処置後に１匹のみの再発（３ヶ月間のＢＤＱ＋ＰＭＤと少なくとも同程度有効であり、３ヶ月間の第１選択レジメンより有効である結果）を生じた。５０ｍｇ／ｋｇでのＳＺＤの添加はまた、２ヶ月間にわたるＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇの添加で生じたより少ない再発が生じたが、その差異は、統計的有意に達しなかった。最初の１ヶ月間のみ１００ｍｇ／ｋｇのＬＺＤを使用したところ、２ヶ月間のＳＺＤより有効性が低かったが、２ヶ月間のＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇとは有意に異ならなかった。同様に、３ヶ月間投与したレジメンの中では、ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇがずっと継続されたかまたは１ヶ月もしくは２ヶ月後に中止されたか、あるいは２ヶ月後にＬＺＤ ５０ｍｇ／ｋｇで置換されたか否かに関係なく、再発は観察されなかった。ＢＤＱ＋ＰＭＤと全てのＢＤＱ＋ＰＭＤ＋ＬＺＤレジメンとを比較する事後分析において、ＬＺＤ １００ｍｇ／ｋｇを少なくとも１ヶ月間添加すると、３ヶ月間の処置後により少ない再発が生じた。
実施例１〜３のまとめ
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるオキサゾリジノン薬物動態を、表４に示す：
以前に記載されたように（１８）、５０ｍｇ／ｋｇでのＳＺＤの経口投与は、活性なスルホキシドＭ１代謝産物（ＰＮＵ−１０１６０３としても公知）への迅速かつ広範な代謝を生じた。この代謝産物に関して平均ＡＵＣ０−２４ｈおよびＣｍａｘは、ＳＺＤ親のものよりおよそ１０倍高かった。全体的に、ＳＺＤおよびＳＺＤ Ｍ１ ＡＵＣ０−２４ｈ値は、１日あたり１，２００ｍｇを受けるＴＢ患者において観察される幾何平均に類似であったか、またはＳＺＤの場合には、その幾何平均より僅かに低かった（８）。ＬＺＤは、１日１回１，２００ｍｇを受けたＴＢ患者の中での平均に匹敵する２４４時間＊μｇ／ｍＬのＡＵＣ０−２４ｈ（１９， ２０）を伴って、試験された化合物の中で最高の曝露を示した。ＴＺＤ曝露は、１０ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇまで用量比例であった。効力研究において評価された１０ｍｇ／ｋｇ用量に関しては、４０時間＊μｇ／ｍＬの全薬物ＴＺＤ ＡＵＣ０−２４ｈは、他の感染モデルにおいて決定されたものに類似であった（２１〜２３）。５０および２００ｍｇ／ｋｇ用量によって生じた平均ＡＺＤ ＡＵＣ０−２４ｈ値の間で内挿すると、組み合わせ効力研究（実施例３以下）において使用される１２５ｍｇ／ｋｇ用量によって生じた１６０〜１９０時間＊μｇ／ｍＬの推定ＡＵＣ０−２４ｈは、８００ｍｇを１日に２回（先の殺菌活性の近年の用量範囲決定治験において投与された最高用量）受けた健康なヒト志願者における定常状態ＡＵＣ０−２４ｈに類似である（２４）。オキサゾリジノンは、比較的迅速にクリアされ、ｔ１／２値は、２．８〜３．９時間の間であった。全ての化合物からのＡＵＣ０−２４ｈ値は、ＡＵＣｉｎｆ値におよそ等しかった（≧９８％）。これは、ＢＡＬＢ／ｃマウスでの複数用量後に、蓄積は予測されないことを示唆する。
本発明は、以下の番号を付けた項にさらに記載される：
１． リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。［臨床投与量を追加］
２． リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇの投与量である、項１に記載の薬学的組成物。
３． リネゾリドは、５０ｍｇ／ｋｇの投与量である、項１に記載の薬学的組成物。
４． 結核の処置のための方法であって、該方法は、必要性のある患者に、リネゾリド、ベダキリンおよびプレトマニド、ならびに必要に応じてピラジナミド、またはこれらのうちの各々の薬学的に受容可能な塩の各々の治療上有効な量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する方法。
５． リネゾリドは、３ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
６． リネゾリドは、２ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
７． リネゾリドは、１ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
８． リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇ／日で１〜２ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
９． リネゾリドは、５０ｍｇ／ｋｇ／日で２ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
１０． リネゾリドは、１００ｍｇ／ｋｇ／日で１ヶ月間まで投与される、項４に記載の方法。
１１． リネゾリドは、最初の１〜２ヶ月間にわたって１日に１回、６００ｍｇの投与量で投与される、項４に記載の方法。
１２． リネゾリドは、１〜２週間の休薬日後に再投与される、項４に記載の方法。
１３． ベダキリンは、２００〜４００ｍｇ ｑｄの投与量である、項１に記載の薬学的組成物。
１４． ベダキリンは、２週間にわたって４００ｍｇ ｑｄ、続いて２００ｍｇ ｔｉｗで投与される、項４に記載の方法。
１５． リネゾリドは、６００ｍｇ ｂｉｄまたは１２００ｍｇ ｑｄの投与量である、項１に記載の薬学的組成物。
１６． プレトマニドは、１００〜２００ｍｇ ｑｄの投与量にある、項１に記載の薬学的組成物。
参考文献




本発明は、上記の発明の特定の実施形態に限定されないことは、理解されるべきである。なぜならその特定の実施形態のバリエーションがなされ得、そしてなお添付の特許請求の範囲の範囲内に入り得るからである。

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の発明。
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