TW202334077A

TW202334077A - 一種三伸乙基四胺四氫氯化物及其製備方法與組合物

Info

Publication number: TW202334077A
Application number: TW111106476A
Authority: TW
Inventors: 彭成毅; 梁明仁; 林喻偵; 馮台雲
Original assignee: 裕捷股份有限公司
Priority date: 2022-02-23
Filing date: 2022-02-23
Publication date: 2023-09-01
Also published as: EP4234532A1; US20230339842A1; CA3190332A1; JP2023122634A; IL300812A; TWI819502B

Abstract

本發明提供一種三伸乙基四胺四氫氯化物晶體的製備方法，其係包含將一反溶劑在一進料溫度下添加至一三伸乙基四胺四氫氯化物水溶液中，並攪拌析出晶體；其中，該進料溫度為50℃~75℃；該反溶劑為醇類溶劑。本發明亦提供一種新穎的三伸乙基四胺四氫氯化物，其晶體係具有在21.9、24.8、25.2、28.0及35.6±0.1° 2θ處具有峰值的XRPD圖案，使用本發明的三伸乙基四胺四氫氯化物所製成的組合物具有可安定存放的優勢。

Description

一種三伸乙基四胺四氫氯化物及其製備方法與組合物

本發明係關於三伸乙基四胺四氫氯化物，特別係關於三伸乙基四胺四氫氯化物之合成及其應用之領域。

三伸乙基四胺（Trientine，TETA），又稱曲恩汀，具有式一的結構，其可利用其結構中的四個氮原子跟銅螯合，有助於將過多的銅幫助排出體，因此常被用於治療威爾森氏症。目前三伸乙基四胺多係以氫氯化物鹽形式被用於治療及研究，其又可分成三伸乙基四胺二氫氯化物（TETA‧2HCl）和三伸乙基四胺四氫氯化物（TETA‧4HCl）。（式一）

中國專利公告號CN102924289B公開了一種TETA‧2HCl的合成方法，然而，其亦教示TETA‧2HCl的穩定度較TETA‧4HCl差。中華民國專利公開號TW202002956A公開了一種TETA.4HCl形式B結晶型及其製備方法。TW202002956A教示，使用WO 2006/027705所述之方法所生產出的TETA‧4HCl，其結晶型為形式A；此外，以TETA‧4HCl形式A所製成之錠劑在40℃及75%濕度下儲存六個月之後具有褪色碎片，相較之下，以TETA.4HCl形式B所製成之錠劑隨時間推移而發生褪色之趨勢較小，該結果顯示TETA‧4HCl形式B之錠劑具有較佳的安定性。然而，TW202002956A所公開之方法係在低溫進行晶體析出，且需添加晶種以促進TETA‧4HCl形式B之形成，程序較複雜且不便。

據此可知，先前技術中TETA‧4HCl的安定性及製備方法尚有不足之處，有待改善。

有鑑於此，本發明之目的即在於提供一種三伸乙基四胺四氫氯化物晶體的製備方法，其係包含：步驟一、將一反溶劑在一進料溫度下添加至一三伸乙基四胺四氫氯化物水溶液中，並攪拌析出晶體；其中，該進料溫度為50℃~75℃；該反溶劑為醇類溶劑。

為達前述發明目的，其中該醇類溶劑包含甲醇（Methanol，MeOH）或乙醇（Ethanol）；該醇類溶劑較佳為甲醇。

為達前述發明目的，其中，該攪拌係在一時間條件及一攪拌溫度下進行；其中該時間條件係至少1小時；該攪拌溫度係5℃~25℃，該攪拌溫度較佳為15±5℃。

為達前述發明目的，其中該步驟一進一步包含乾燥該晶體，使該晶體的乾燥減重＜1%。

為達前述發明目的，其中，該步驟一前進一步包含：前置步驟一、將一三伸乙基四胺二氫氯化物水溶液與一酸性溶液混合成一反應液進行酸化反應（Acidification）；前置步驟二、加入一醇類反溶劑並攪拌析出三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物。

為達前述發明目的，其中該反應液的pH值≤ 2.0。

為達前述發明目的，其中該前置步驟二的醇類反溶劑包含甲醇、或乙醇；該醇類溶劑較佳為甲醇。

為達前述發明目的，其中該前置步驟二的攪拌係在一溫度條件及一時間條件下進行；其中該溫度條件為15℃~35℃，該溫度條件較佳為25±5℃；其中該時間條件為至少2小時。

為達前述發明目的，其中該前置步驟二進一步包含乾燥該三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物，使該三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物的乾燥減重＜10%。

本發明之另一目的在於提供一種三伸乙基四胺四氫氯化物，其中該三伸乙基四胺四氫氯化物的晶體具有在21.9、24.8、25.2、28.0及35.6±0.1° 2θ處具有峰值的XRPD圖案。

本發明之另一目的在於提供一種醫藥組合物，其係包含如前所述之製備方法製備而成的三伸乙基四胺四氫氯化物晶體或如前所述的三伸乙基四胺四氫氯化物。

為達前述發明目的，其中該醫藥組合物可進一步包括一藥學上可接受之載劑。

為達前述發明目的，其中該載劑包含溶解劑、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、解聚劑、起泡混合物、染料、甜味劑、濕潤劑或其他用於醫藥調配物之無毒及藥理學非活性物質。

為達前述發明目的，其中該溶解劑係包含環糊精或改質環糊精；其中該稀釋劑包含乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；其中該潤滑劑包含於二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或聚乙二醇；其中該結合劑包含澱粉、黃蓍膠、明膠、糖漿、阿拉伯膠、山梨糖醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；其中該解聚劑包含澱粉、褐藻酸、海藻酸鹽或羥基乙酸澱粉鈉；其中該濕潤劑包含卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸鹽。

為達前述發明目的，其中該醫藥組合物之劑型包含溶液、乳劑、懸浮液、粉末、錠劑、丸劑、片劑或膠囊。

本發明之又一目的在於提供一種如前所述之製備方法製備而成的三伸乙基四胺四氫氯化物晶體或如前所述的三伸乙基四胺四氫氯化物用於製備預防或治療威爾森氏病之醫藥組合物的用途。

總歸來說，本發明係提供一種結晶型為晶型N的TETA‧4HCl及其製備方法。本發明所提供的TETA‧4HCl具有製備較簡易且產量較高的優勢。此外，經測試，本發明所提供之結晶型為晶型N的TETA‧4HCl及其組合物具有優良的安定性及抗吸濕性，可改善先前技術所存在之TETA‧4HCl及錠劑存放之不足。

本說明書中所述之所有技術性及科學術語，除非另外有所定義，皆為該所屬領域具有通常技藝者可共同瞭解的意義。

本說明書及申請專利範圍中所述之單數用語「一」、「一個」、「該」，除非另有說明，皆可指涉多於一個對象。

本說明書使用之「或」、「以及」、「和」，除非另有說明，皆指涉「或/和」。此外，用語「包含」、「包括」皆非有所限制之開放式連接詞。前述段落僅為系統性之指涉而不應解釋為對發明主體之限制。

術語「治療」、「用於治療」以及其類用語係指稱延緩、改善、減少、或逆轉患者所罹患之可診斷病症以及該病症造成之相關症狀的方法以及預防該病症或任何其所屬之相關症狀的方法。

術語「藥學上可接受」係指稱物質或組合物必須與其藥學上調配物之其他成分相容，且不加劇患者之症狀。

術語「藥學上可接受之載劑」包含一種或多種選自於下列的成分類型：溶劑、乳化劑、懸浮劑、分解劑、黏結劑、賦形劑、安定劑、螯合劑、稀釋劑、膠凝劑、防腐劑、潤滑劑、表面活性劑、及其他類似或適用於本發明之載劑。

術語「藥學上可接受之賦形劑」包括但不限於，聚合物、樹脂、增塑劑、填料、潤滑劑、稀釋劑、黏合劑、崩解劑、溶劑、共一溶劑、界面活性劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、藥學級的染料或顏料、及黏度劑至少一者。

術語「有效量」係指稱產生、造成預期之生物體反應所必須之劑量，且非以治療痊癒所需為定量。本發明所屬技術領域具通常知識者可理解，醫藥組合物之有效量可視諸如下列等因素而變化：期望生物終點、擬遞送生物活性劑、囊封基質（encapsulating matrix）之組成、目標組織等等。

術語「醫藥組合物」係指稱一固體或液體組成物，其形式、濃度和純度程度適合投予給患者，在投予之後，其可誘發所欲生理變化；醫藥組成物為無菌或非發熱性者（non-pyrogenic）。

術語「進料（Feed）」係指在生產過程中將物質投入反應槽內。

術語「製程中管制（In-process control，IPC）」係指於生產過程中，所為之監測及製程調整。

術語「反溶劑（anti-solvent）」係指用於降低溶質之溶解度的溶劑。

術語「酸化反應（Acidification）」係指在固體或液體中加入足夠的酸，使其呈現酸性，並因該酸性而發生的反應。

術語「晶體析出」或「結晶」（crystallization）係指溶液中的溶質呈現過飽合狀態而產生晶體。

術語「洗晶（Wash）」係指以特定溶劑淋洗生產過程中所得產物。

術語「乾燥減重（loss on drying，LOD）」係指產物經乾燥至恆重後所減失的重量。

術語「再結晶（Re-crystallization）」係指將物質或晶體再次溶於溶劑後，重新從溶液中結晶。

本發明所提供的製備方法可視情況，先將TETA‧2HCl製備成TETA‧4HCl粗產物（Crude trientine tetrahydrochloride），再將TETA‧4HCl粗產物製備成本發明所提供的TETA‧4HCl。

TETA‧4HCl 粗產物（ Crude trientine tetrahydrochloride ）之製備：

舉例來說，在本發明的一實施例中，TETA‧4HCl粗產物的製備係將TETA‧2HCl與純水混合溶解後，加入酸性溶液進行酸化反應（Acidification）；接著加入反溶劑並持續攪拌以使晶體析出（Crystallization）；然後，過濾反應懸浮溶液，並進行洗晶、乾燥產物後，即可得到TETA‧4HCl粗產物。

其中該反溶劑可以是TETA‧4HCl基本不溶於其中的任何溶劑，包括但不限於乙醇或甲醇，以甲醇為最佳；其中該酸性溶液可以是任何常見用於酸化反應的溶液，較佳為鹽酸，更佳為35%以上的鹽酸。

其中，為得到較好的製備效果，該TETA‧2HCl與該純水的重量比例為0.5：1~1：1，較佳重量比例為1：1；該酸化反應的溫度為10℃~40℃，較佳溫度為20±10℃；該酸化反應之反應液的pH值為≤ 2.0；該加入反溶劑的加入溫度為10℃~40℃，較佳溫度為20±10℃；該反溶劑與該TETA‧2HCl的重量比例2：1~6：1，較佳重量比例為4：1；該晶體析出的溫度為15℃~35℃，較佳溫度為25±5℃；該持續攪拌的時間為至少2小時；該產物的乾燥減重（LOD）＜10%，較佳乾燥減重為不要超過 5.0%。

TETA‧4HCl 晶體（ trientine tetrahydrochloride ）之製備：

在本發明的一實施例中，本發明所提供之TETA‧4HCl晶體的製備係將TETA‧4HCl粗產物與純水混合溶解後，加入反溶劑並持續攪拌以再結晶（Re-crystallization）使晶體析出；然後，過濾反應懸浮溶液，並進行洗晶、乾燥產物後，即可得到本發明所提供之TETA‧4HCl晶體。

其中該反溶劑可以是TETA‧4HCl基本不溶於其中的任何溶劑，包括但不限於乙醇或甲醇，以甲醇為最佳。

其中，為得到較好的製備效果，該TETA‧4HCl粗產物與該純水的重量比例為1：1~1：2，較佳重量比例為1：1.2；該產物與該純水混合溶解的溫度為15℃~35℃，較佳溫度為25±5 ℃；該TETA‧4HCl粗產物與該反溶劑的重量比例為1：2~1：6，較佳重量比例為1：4；該反溶劑的進料溫度為50℃~75℃，較佳溫度為60±5℃；該持續攪拌的攪拌溫度為5℃~25℃，較佳溫度為15±5℃；該持續攪拌的時間為至少1小時；該產物的乾燥減重（LOD）＜1%，較佳乾燥減重為不要超過 0.6%。

本發明提供之醫藥組合物係可利用本發明所屬技術領域中具有通常知識者所詳知的技術，將本案所提供之有效成分或組合物，與至少一藥學上可接受之載劑（vehicle），製備一適用本發明組合物之劑型。其中該劑型包含但不限於溶液（Solution）、乳劑（Emulsion）、懸浮液（Suspension）、粉末（Powder）、錠劑（Tablet）、丸劑（Pill）、片劑（Troche）或膠囊（Capsule）以及其他類似或適用本發明之劑型。

此外，本發明所述醫藥組合物適合之給藥途徑係包含但不限於口服、注射、黏膜、外用經皮以及其他類似或適用本發明之給藥途徑；其中最佳給藥途徑為口服給藥。

本發明所屬技術領域中具有通常知識者可依現有的技術，將本發明所提供的TETA‧4HCl與至少一藥學上可接受之載劑，製備成一適用之劑型。舉例來說，在本發明的一實施例中，醫藥組合物為口服劑型，可依以下製程步驟製備而成：步驟一、取一本發明所提供的TETA‧4HCl晶體，視情況將其研磨或粒化；步驟二、視情況將該TETA‧4HCl晶體與藥學上可接受之載劑組合形成一混合物。

其中當該口服劑型為錠劑時，該步驟二後可進一步包含：步驟三、壓縮該混合物以形成一錠劑，以及步驟四、視情況對該錠劑包糖衣或包薄膜衣。其中當該口服劑型為膠囊或粉末時，該步驟二後可進一步包含將該混合物封裝於膠囊中。其中該製程步驟更可進一步包含其他製藥基本步驟，其係包含但不限於研磨、粒化、包糖衣或包薄膜衣。

其中該藥學上可接受之載劑係包含但不限於溶解劑、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、解聚劑、起泡混合物、染料、甜味劑、濕潤劑或用於醫藥調配物之無毒及藥理學非活性物質；其中該溶解劑係包含但不限於環糊精或改質環糊精；其中該稀釋劑係包含但不限於乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；其中該潤滑劑係包含但不限於二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或聚乙二醇；其中該結合劑係包含但不限於澱粉、黃蓍膠、明膠、糖漿、阿拉伯膠、山梨糖醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；其中該解聚劑係包含但不限於澱粉、褐藻酸、海藻酸鹽或羥基乙酸澱粉鈉；其中該濕潤劑係包含但不限於卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸鹽。

其中該醫藥組合物包含至多85重量百分濃度（wt%）的TETA‧4HCl，例如在本發明的一實施例中，醫藥組合物含有50重量百分濃度（wt%）的TETA‧4HCl。其中該醫藥組合物較佳為無菌及無熱原質。

本發明所使用之材料，除有特別指明者，皆為市售易於取得之材料。

本發明之新穎技術特徵，包含特定特徵，係揭示於申請專利範圍，針對本發明之技術特徵，較佳之理解茲配合說明書、依據本發明原理之實施例、和圖式將本發明較佳之實施例詳細說明。

本發明係以下面的實施例予以示範闡明，但本發明不受下述實施例所限制。實施例一、TETA‧4HCl之合成

TETA‧4HCl粗產物（Crude trientine tetrahydrochloride）之製備：如圖1的流程所示，將10kg的三伸乙基四胺二氫氯化物（Trientine Dihydrochloride，TETA‧2HCl）及10kg的純水（Purified water，PW）投入反應槽中，使其於25±5℃下溶解；將反應槽之溫度設定在15±5℃，接著在溫度20±10℃內將9.45 ~9.9公斤的35%以上之鹽酸（Hydrochloric acid）加入反應槽中並以20±10℃之溫度進行酸化反應（Acidification），並將反應液的pH值控制在 ≤ 2.0；然後，將反應槽之溫度設定在15±5℃，並將40 公斤的甲醇（Methanol，MeOH）在內溫為20±10℃之範圍內加入，進行晶體析出（Crystallization）；接著，將反應槽之溫度控制在25±5℃並攪拌至少2小時；然後，過濾反應槽內懸浮溶液，並以每次25 公斤的甲醇進行兩次洗晶；最後將產物乾燥至乾燥減重（LOD）＜5%，即可得到該TETA‧4HCl粗產物。

TETA‧4HCl（trientine tetrahydrochloride）之製備：

如圖2的流程所示，將前述步驟所得之TETA‧4HCl粗產物及其1.2倍重的純水投入反應槽中，使其於25±5 ℃下溶解；接著準備該TETA‧4HCl粗產物之4倍重的甲醇在溫度60±5℃之進料溫度加入，接著將反應槽進行降溫，設定反應槽之溫度在15±5℃，等內溫降至15±5℃之後，持續在此溫度下攪拌至少1小時，進行再結晶（Re-crystallization）使晶體析出；接著過濾反應槽內懸浮溶液，並以每次為該TETA‧4HCl粗產物2.5倍重的甲醇進行兩次洗晶；最後將產物乾燥至LOD＜0.6%，即可得到該TETA‧4HCl。實施例二、TETA‧4HCl之晶體形式之分析

以X光粉末繞射（X-Ray Powder Diffraction，XRPD）分析實施例一所述方法製備而得的TETA‧4HCl。結果如圖3所示，本發明所提供的TETA‧4HCl之晶體具有在21.9、24.8、25.2、28.0及35.6±0.1° 2θ處具有峰值的XRPD圖案，命名為晶型N（Form N）。實施例三、安定性測試一

依據美國藥典（United States Pharmacopeia，USP）所公開之方法，以薄層層析（Thin-layer chromatography，TLC）進行層析法純度檢查（Chromatographic purity），分析實施例一所合成之TETA‧4HCl在不同溫度（25℃~40℃）及不同濕度（60 % RH~75 % RH）環境下存放一個月後所含之不純物（impurity）。結果如表一所示，TETA‧4HCl在不同溫度及不同濕度環境下存放一個月後未驗出含有不純物，該結果證實本發明所提供之TETA‧4HCl具有良好的安定性。

表一

	標準	結果
層析法純度檢查第一部分		25℃、60%RH	30℃、65%RH	40℃、75%RH
二亞乙基三胺（Diethylenetriamine，DETA）	不多於 0.3%w/w	未驗出	未驗出	未驗出
氨基乙基哌嗪（1-（2-Aminoethyl）piperazine，AEP）	不多於 1.0%w/w	未驗出	未驗出	未驗出
其他不純物	不多於 0.5%w/w	未驗出	未驗出	未驗出
層析法純度檢查第二部分		25℃、 60%RH	30℃、65%RH	40℃、75%RH
三（2-氨基乙基）胺（Tris（2-aminoethyl）amine，TAEA）	不多於 0.5%w/w	未驗出	未驗出	未驗出
總不純物（包含第一及第二部分）	不多於 2.0%w/w	未驗出	未驗出	未驗出

*未驗出：低於定量極限（Below Quantification Limit， BQL）。實施例四、安定性測試二

將實施例一所述方法製備而得的TETA‧4HCl壓縮製成錠劑，將該錠劑存放於25℃、60% RH或40℃、75% RH環境條件下三個月後分析其含量和不純物。

結果如表二所示，該錠劑存放三個月後，TETA‧4HCl無明顯降解情形，且所有不純物皆與起始測定結果相同並低於分析之定量極限（Quantification Limit）。

表二

測試項目	標準	起始量	結果
25℃、 60% RH	40℃、 75% RH
TETA‧4HCl含量	90.0%~110.0% 的TETA‧4HCl標示量（label amount）	97.5%	97.4%	97.5%
Piperazine-1,4-diethylamine （Impurity PDEA）	不多於0.15%	未驗出	未驗出	未驗出
N'-（2-piperazin-1-ylethyl）ethane-1,2-diamine （Impurity PEDA）	不多於0.15%	未驗出	未驗出	未驗出
三（2-氨基乙基）胺（Tris（2-aminoethyl）amine，TAEA）	不多於0.15%	未驗出	未驗出	未驗出
二亞乙基三胺（Diethylenetriamine，DETA）	不多於0.15%	未驗出	未驗出	未驗出
氨基乙基哌嗪（1-（2-Aminoethyl）piperazine，AEP）	不多於0.15%	未驗出	未驗出	未驗出

*未驗出：低於定量極限（Below Quantification Limit， BQL）。實施例五、吸濕性測試

將實施例四所述錠劑存放於25℃、75% RH環境條件一個月後，測試其吸濕性，並以市售產品Cuprior® （TETA‧4HCl 形式B錠劑）及市售TETA‧2HCl-膠囊作為比較例。結果如圖4所示，使用本發明之TETA‧4HCl晶體製成的錠劑無明顯吸濕增重情形，而市售TETA‧2HCl-膠囊吸濕增重則是達原重量的75%以上，該結果證實使用本發明之TETA‧4HCl晶體製成的錠劑具有較佳的抗吸濕性。實施例六、產率分析及安定性比較

依實施例一所述之製備方法製備晶型N之TETA‧4HCl，並以中華民國專利公開號TW202002956A所公開之方法製備形式B之TETA‧4HCl作為比較例。

XRPD分析結果如圖5及圖6所示，圖5為本發明之TETA‧4HCl晶體的XRPD圖，圖6為比較例的XRPD圖，比較例的XRPD圖顯示其為專利公開號TW202002956A所述的形式B。產率結果如表三所示，依本發明所提供的製備方法製備而成的TETA‧4HCl（晶型N）具有無法預期的較高產率（77.1%~86.6%），且本發明所提供的方法在製備程序上具有不需要在低溫下進行晶體析出及不需要使用晶種即可獲得TETA‧4HCl的優勢。

表三

	本發明之TETA‧4HCl	比較例
溶解溶劑（Dissolve solvent）	TETA‧4HCl粗產物之1.2倍重的H ₂O	TETA‧4HCl粗產物之1.2倍重的H ₂O
反溶劑（Antisolvent）	TETA‧4HCl粗產物之4倍重的MeOH	TETA‧4HCl粗產物之0.2倍重的EtOH
晶種（Seeding）	無	0.5wt%的TETA‧4HCl（形式B）
反溶劑進料溫度（feeding Temperature）	60±5°C	10.0 ℃
示差掃描熱分析（differential scanning calorimetry，DSC）結果	起始溫度（Ton-set）：270.96℃ 尖峰溫度（Tpeak）：274.18℃ （批號：SPI-0009-030）	起始溫度（Ton-set）：273.33℃ 尖峰溫度（Tpeak）：278.14℃ （批號： SPI-0129-193-1）
XRPD分析結果	晶型N	形式B
產量（Obtain）	34.6g~319.0 g	75.0 g~76.2 g
產率（yield）	77.1%~86.6%	42.8%~43.1%

此外，將本發明之TETA‧4HCl與比較例存放在不同溫度（25℃~40℃）及不同濕度（60 % RH~75 % RH）一個月或三個月後，依據美國藥典所公開之方法，以薄層層析進行層析法純度檢查。安定性比較結果如圖7~圖10所示，本發明之TETA‧4HCl與比較例具有相似的安定性。

總結上述結果可知，本發明所提供的製備方法不但具有製備程序較簡易的優勢，且可獲得高產量的TETA‧4HCl。此外以本發明所提供的製備方法所合成出的TETA‧4HCl係屬於晶型N，本發明所提供的TETA‧4HCl與其組合物具有優良的安定性及抗吸濕性，可改善先前技術所存在之安定性問題。

於本說明書較佳實施例揭示之內容，本發明所屬領域具有通常知識者可明顯得知前述實施例僅為例示；具本發明所屬技術領域通常知識者可藉由諸多變換、替換而實施，而不與本發明之技術特徵有所差異。依據說明書實施例，本發明可有多種變換仍無礙於實施。本說明書提供之請求項界定本發明之範圍，該範圍涵蓋前述方法與結構及與其相等之發明。

上述多項功效，實屬充分符合新穎性及進步性之法定專利要件，爰依法提出申請，懇請　貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明。

圖1係本發明的TETA‧4HCl粗產物製備流程圖；圖2係本發明的TETA‧4HCl晶體製備流程圖；圖3係本發明一實施例的TETA‧4HCl之XRPD分析圖；圖4係本發明的TETA‧4HCl之錠劑的吸濕性測試結果圖；圖5係本發明一實施例的TETA‧4HCl之XRPD分析圖；圖6係本發明一實施例之比較例的XRPD分析圖；圖7係本發明的TETA‧4HCl與比較例之存放一個月的安定性比較結果；圖8係本發明的TETA‧4HCl與比較例之存放一個月的安定性比較結果；圖9係本發明的TETA‧4HCl與比較例之存放三個月的安定性比較結果；圖10係本發明的TETA‧4HCl與比較例之存放三個月的安定性比較結果。

Claims

一種三伸乙基四胺四氫氯化物晶體的製備方法，其係包含：步驟一、將一反溶劑在一進料溫度下添加至一三伸乙基四胺四氫氯化物水溶液中，並攪拌析出晶體；其中，該進料溫度為50℃~75℃；該反溶劑為醇類溶劑。
如請求項1所述之製備方法，其中，該攪拌係在一時間條件及一攪拌溫度下進行；其中，該時間條件係至少1小時，該攪拌溫度係5℃~25℃。
如請求項1或2所述之製備方法，其中該反溶劑為甲醇。
如請求項3所述之製備方法，其中該步驟一進一步包含乾燥該晶體，使該晶體的乾燥減重＜1%。
如請求項1或2所述之製備方法，其中，該步驟一前進一步包含：前置步驟一、將一三伸乙基四胺二氫氯化物水溶液與一酸性溶液混合成一反應液進行酸化反應；前置步驟二、加入一醇類反溶劑並攪拌析出三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物。
如請求項5所述之製備方法，其中該反應液的pH值≤ 2.0。
如請求項5所述之製備方法，其中該前置步驟二的醇類反溶劑為甲醇。
如請求項5所述之製備方法，其中該前置步驟二的攪拌係在一溫度條件及一時間條件下進行；其中該溫度條件為15℃~35℃，該時間條件為至少2小時。
如請求項5所述之製備方法，其中該前置步驟二進一步包含乾燥該三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物，使該三伸乙基四胺四氫氯化物粗產物的乾燥減重＜10%。
一種三伸乙基四胺四氫氯化物，其中該三伸乙基四胺四氫氯化物的晶體具有在21.9、24.8、25.2、28.0及35.6±0.1° 2θ處具有峰值的XRPD圖案。
一種醫藥組合物，其係包含如請求項1至9中任一項所述之製備方法製備而成的三伸乙基四胺四氫氯化物晶體或如請求項5所述的三伸乙基四胺四氫氯化物。
如請求項11所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物可進一步包括一藥學上可接受之載劑。
如請求項12所述之醫藥組合物，其中該載劑包含溶解劑、稀釋劑、潤滑劑、結合劑、解聚劑、起泡混合物、染料、甜味劑、濕潤劑或其他用於醫藥調配物之無毒及藥理學非活性物質。
如請求項11至13中任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之劑型包含溶液、乳劑、懸浮液、粉末、錠劑、丸劑、片劑或膠囊。
一種如請求項1至9中任一項所述之製備方法製備而成的三伸乙基四胺四氫氯化物晶體或如請求項5所述的三伸乙基四胺四氫氯化物用於製備預防或治療威爾森氏病之醫藥組合物的用途。