CN102276487A - 一种曲美布汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物的制备方法，具体地说是一种曲美布汀的制备方法。本发明以2-氨基-2-苯基丁酸为原料，先酯化且同时氮甲基化，再还原成2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇，2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇在有机溶剂中用质子酸做催化剂与3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化与氮甲基化同时进行得到2-（二甲氨基）-苯基丁酸甲酯，再用硼氢化钠还原得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。本发明的优点是将2-氨基-2-苯基丁酸同时酯化和氮甲基化，然后还原成醇，简化了操作，大大降低了生产危险性，提高了反应收率达到80%以上，且大大降低了原料成本。最后一步制备中，加入了质子酸，减少了3，4，5-三甲氧基苯甲酸的投料量，降低了反应成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备方法，具体地说是一种曲美布汀的制备方法。
背景技术:
曲美布汀用来治疗慢性胃炎及肠易激综合症，作为一种胃肠动力调节药物，因不良反应发生率仅约4.3%，且继续服用后自然消失，无被迫停药病例，在临床治疗方面取得了比较大的成功，这市售主要肠胃药物之一。
（I）
Trimebutine
曲美布汀的合成研究在近十几年一直在不断的改进和提高，目前的主要生产方法主要为：
1、以苯丙酮为原料制备曲美布汀，如专利PCT2001021601，以苯丙酮为原料合成2-甲基-4-乙基-4-苯基-2-氧唑啉，然后和3，4，5-三甲氧基苯甲酸经特殊催化剂反应得到产品。该路线的缺点是步骤长，收率低，反应条件苛刻，原料三甲基碘化亚砜价格昂贵，成本高等缺点。
2、以2-氨基-2-苯基丁酸为原料，如专利DE2151716、DE2151718，直接还原为2-氨基-2-苯基丁醇，再氮甲化后和3，4，5-三甲氧基苯甲酸酯反应制备得到。该方法的缺点是酸直接还原成醇需要用如氢化铝锂类强还原剂，制备过程非常容易起火，危险性很高，且同样存在辅助原料价格高昂，成本高、污染大等缺点。
发明内容:
本发明的目的是提供一种收率及纯度高、工艺过程短、生产危险性小、原料利用率高、生产成本低的制备曲美布汀的方法。
本发明的化合物曲美布汀的制备方程式为：
本发明的技术方案是：以2-氨基-2-苯基丁酸为原料，先酯化且同时氮甲基化，再还原成2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇，2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇在有机溶剂中用质子酸做催化剂与3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化与氮甲基化同时进行得到2-（二甲氨基）-苯基丁酸甲酯，再用硼氢化钠还原得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。
其中：
2-氨基-2-苯基丁酸的酯化与氮甲基化过程是在室温搅拌下，将2-氨基-2-苯基丁酸加入到氢氧化钠水溶液中，控制PH=10左右，减压蒸馏去水至粘稠状，过滤，得到2-氨基-2-苯基丁酸钠盐；再将2-氨基-2-苯基丁酸钠盐加入到有机溶剂1中，加热到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后保温搅拌2小时，冷却至60 ℃，加水，搅拌冷却至室温，分去水层，减压蒸馏回收有机溶剂1，再高真空（2~3mmHg）精馏得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯；
还原过程是在室温搅拌下加入路易士酸到有机溶剂2中，再滴加2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯的溶液，升温至60-65℃，在2小时左右分批加入硼氢化钠，加完后升温到75±2℃，反应4小时，冷却至40-50℃，蒸馏去除有机溶剂2；用有机溶剂1萃取，减压蒸馏回收溶剂1，再高真空精馏得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。
所用质子酸为浓硫酸或对甲苯磺酸等；
所用的有机溶剂1是氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氯丁烷中的一种；
所用的有机溶剂2是乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种；
所用的路易士酸优先三氯化铝或二氯化锌等路易士酸。
根据本发明提供的曲美布汀的制备方法，具有以下有益效果：
1、不使用常规的2-氨基-2-苯基丁酸直接用氢化铝锂等强还原剂还原，再氮甲基化工艺；本发明将2-氨基-2-苯基丁酸同时酯化和氨甲基化，再用硼氢化钠还原，降低了反应危险性，提高了反应收率，降低了成本；
2、本发明得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇收率达到80-85%，明显要高于其他专利和文献的收率（50%-70%）；
3、本发明精馏出来得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇为无色透明液体，纯度高；而通过其他方法得到的化合物2-（二甲氨基）-苯基丁醇为淡黄色或淡红色液体，必须经过脱色成无色透明液体。
4、本发明中除还原时使用其他溶剂外，使用的有机溶剂1都可以为同一种，如氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氯丁烷，有利于溶剂的集中处理和回收，且有很好的回收率，降低了生产成本 。
5、本发明中由2-（二甲氨基）-苯基丁醇到曲美布汀的制备中，加入了质子酸，减少了3，4，5-三甲氧基苯甲酸的用量，即以2-（二甲氨基）-苯基丁醇摩尔量计，3，4，5-三甲氧基苯甲酸的摩尔当量从1.3以上减少至1.1，降低了反应成本。
具体实施方式:
下面结合具体实例对本发明作进一步的描述。
以2-氨基-2-苯基丁酸为原料，先酯化且同时氮甲基化，再还原成2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇，最后在有机溶剂中用质子酸催化合成曲美布汀。
实施例1：
2L四口瓶中，加入30%氢氧化钠水溶液150g，搅拌下加入180g2-氨基-2-苯基丁酸，搅拌1小时，适量补加30%氢氧化钠水溶液，控制PH=10左右，减压蒸水至粘稠状，冷却，过滤，烘干，得到2-氨基-2-苯基丁酸钠盐200g。
2L四口瓶中，加入200g2-氨基-2-苯基丁酸钠盐，500ml二甲苯，加热到110℃，滴加300g硫酸二甲酯，滴加完毕后保温搅拌2小时，冷却至60±2℃，加水，搅拌冷却至室温。分层，分去水层，减压回收溶剂，再高真空精馏（2~3mmHg）出产品，得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯195g，收率88%。
500ml四口瓶中，于室温搅拌下慢慢分批加入无水氯化锌25g到100ml乙二醇单甲醚中，将2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯22g滴加进去，时间为1小时。升温至60-65℃，分批加入硼氢化钠7g，2小时左右加完。加完后升温到75±2℃，反应4小时。冷却至40-50℃，蒸除溶剂。用甲苯50ml萃取两次，减压蒸馏回收甲苯，再高真空精馏出产品，得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇17.8g，收率92.6%。
500ml四口瓶中，加入2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇17.8g，3，4，5-三甲氧基苯甲酸21.5g，对甲苯磺酸0.5g，甲苯200ml，加热到回流分水，反应时间为8小时，冷却到50±2℃，减压回收甲苯至残留50ml左右，冷却到10±2℃左右搅拌结晶2小时，过滤烘干得到曲美布汀31g，收率88%。经HPLC分析，曲美布汀含量>99%，单一杂质<0.2%
实施例2：
2L四口瓶中，加入30%氢氧化钠水溶液150g，搅拌下加入180g2-氨基-2-苯基丁酸，搅拌1小时，适量补加30%氢氧化钠水溶液，控制PH=10左右，减压蒸水至粘稠状，冷却，过滤，烘干，得到2-氨基-2-苯基丁酸钠盐200g。
2L四口瓶中，加入200g2-氨基-2-苯基丁酸钠盐，600ml甲苯，加热到回流，滴加300g硫酸二甲酯，滴加完毕后保温搅拌2小时，冷却至60±2 ℃，加水，搅拌冷却至室温。分层，分去水层，减压回收溶剂，再高真空（2~3mmHg）精馏出产品，得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯199g，收率90%。
500ml四口瓶中，于室温搅拌下慢慢分批加入无水三氯化铝25g到100ml乙二醇二甲醚中，将2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯22g滴加进去，时间为1小时。升温至60-65℃，分批加入硼氢化钠7g，2小时左右加完。加完后升温到75±2℃，反应4小时。冷却至40-50℃，蒸馏去除溶剂。用甲苯50ml萃取2次，减压蒸馏回收甲苯，再高真空（2mmHg）精馏出产品，得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇17.3g，收率90%。
500ml四口瓶中，加入2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇17.3g，3，4，5-三甲氧基苯甲酸21g，浓硫酸0.5g，甲苯200ml，加热到回流分水，反应时间为6小时，冷却到50±2℃，减压回收甲苯至残留50ml左右，冷却到10±2℃左右搅拌结晶2小时，过滤烘干得到曲美布汀31g，收率90%。经HPLC分析，曲美布汀含量>99%，单一杂质<0.2%。
以上仅是本发明的具体应用范例，对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案，均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (7)
1.一种曲美布汀的制备方法，以2-氨基-2-苯基丁酸为原料，先酯化且同时氮甲基化，再还原成2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇，2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇在有机溶剂中用质子酸做催化剂与3，4，5-三甲氧基苯甲酸合成曲美布汀，其特征在于2-氨基-2-苯基丁酸的酯化与氮甲基化同时进行得到2-（二甲氨基）-苯基丁酸甲酯，再用硼氢化钠还原得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。
2.根据权利要求1的曲美布汀的制备方法，其特征在于所述的2-氨基-2-苯基丁酸的酯化与氮甲基化过程是在室温搅拌下，将2-氨基-2-苯基丁酸加入到氢氧化钠水溶液中，控制PH=10左右，减压蒸馏去水至粘稠状，过滤，得到2-氨基-2-苯基丁酸钠盐；再将2-氨基-2-苯基丁酸钠盐加入到有机溶剂1中，加热到回流，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕后保温搅拌2小时，冷却至60±2℃，加水，搅拌冷却至室温，分去水层，减压蒸馏回收有机溶剂1，再在真空度2~3mmHg精馏得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯。
3.根据权利要求1的曲美布汀的制备方法，其特征在于所述的还原过程是在室温搅拌下加入路易士酸到有机溶剂2中，再滴加2-（二甲氨基）-2-苯基丁酸甲酯的溶液，升温至60-65℃，在2小时左右分批加入硼氢化钠，加完后升温到75±2℃，反应4小时，冷却至40-50℃，蒸馏去除有机溶剂2；用有机溶剂1萃取，减压蒸馏回收溶剂1，再在真空度2~3mmHg精馏得到2-（二甲氨基）-2-苯基丁醇。
4.根据权利要求1的曲美布汀的制备方法，其特征在于所用质子酸为浓硫酸或对甲苯磺酸。
5.根据权利要求2或3的曲美布汀的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂1是氯苯、硝基苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、1，4-二氯丁烷中的一种。
6.根据权利要求3的曲美布汀的制备方法，其特征在于所述有机溶剂2是乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种。
7.根据权利要求3的曲美布汀的制备方法，其特征在于所述路易士酸为三氯化铝或二氯化锌等。
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