CN113842381B - 一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：S1、将盐酸赖氨酸发酵液过滤和脱色处理；S2、将脱色液真空浓缩，调节pH值，降温结晶后，离心烘干处理，得纯化的盐酸赖氨酸晶体；S3、按质量比1：(1～3)将盐酸赖氨酸晶体溶于20～30％乙醇水溶液，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖混合，高温超声分散处理，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，直至析出晶体，冻干处理，得快速复溶的注射用盐酸赖氨酸；本发明提出注射用盐酸赖氨酸，制备方法简单，制成的产品含有丰富的微孔，能够快速的复溶，复溶效率高，便于即时配制使用，生产工艺简单，溶解后溶液澄清，无杂质沉淀，且溶解液的稳定性高。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸赖氨酸制备技术领域，尤其涉及一种可快速复溶的注射用
盐酸赖氨酸的制备工艺。
背景技术
赖氨酸属于碱性氨基酸，其以盐酸盐的形式存在，是人体不能自身合成但
又十分需要的八种氨基酸之一，被称为人体第一必须氨酸，将赖氨酸增加到食
品中可以提高蛋白质的利用率，从而大大强化食品的营养，促进生长发育、增
强食欲、减少疾病、增强体质等作用，尤为儿童发育期、病后恢复期、妊娠哺
乳期所必需。
现有的盐酸赖氨酸注射液大多是盐酸赖氨酸的灭菌水溶液，但其注射液的
稳定性极容易受到外界的环境影响，因而不利于保存。而现有的注射用盐酸赖
氨酸冻干粉剂型，为提高其贮存的稳定性，在不同的生产工艺中，常因其稳定
辅剂添加、生产过程杂质生成等影响，而导致盐酸赖氨酸的复溶效率显著降低，
溶解澄清度低等问题，因此，寻找一种稳定性高且可快速复溶的注射用盐酸赖
氨酸的制备工艺，有利于促进注射用盐酸赖氨酸的临床应用，提高其便捷性和
安全性。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将盐酸赖氨酸发酵液先进行滤板过滤和脱色处理，得到脱色液；
S2、将所得脱色液进行真空浓缩，调节pH值，降温结晶后，离心烘干处理，得到纯化的盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比1：（1～3）将纯化的盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为20～30%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖混合，所述盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：（0.03～0.05）：（0.05～0.2）：（0.05～0.1）：（0.03～0.05），进行高温超声分散处理60～90min，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，直至析出晶体，对晶体进行冻干处理，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
优选的，所述S3中，所述盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.04：0.15：0.08：0.04。
优选的，所述S3中，所述高温超声分散温度为70～80℃，超声分散的时间为70～80min，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.03～0.08mL/min。
优选的，所述S1中，所述脱色处理为采用活性炭进行脱色处理，活性炭的添加量为0.001～0.002g/mL盐酸赖氨酸滤液，脱色处理的温度为30～45℃，
时间为80～120min。
优选的，所述S2中，真空浓缩条件为：真空度为-0.08～-0.09MPa，温度为60～65℃，浓缩至0.7～0.75倍体积。
优选的，所述S2中，调节pH值至4.5～5.5，并以1~5℃/h的速率降至15℃结晶。
优选的，所述S2中，所述离心烘干为将晶体以1500~200r/min转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，于50～60℃温度下烘干，得到盐酸赖氨酸晶体。
优选的，所述S3中，将析出晶体在-10~-8℃下真空冻干处理，得到的注射用盐酸赖氨酸灭菌后，封装。
优选的，所述S1中，过滤处理过程中，所用滤板的孔径为0.1μm～0.2μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明提出注射用盐酸赖氨酸，其制备方法简单，制成的产品含有丰富的微孔，能够快速的复溶，复溶效率高，便于即时配制使用，生产工艺简单，溶解后溶液澄清，无杂质沉淀。
（2）本发明通过添加了氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖进行复配，既明显提高盐酸赖氨酸的复溶效率，而且盐酸赖氨酸的溶解液稳定性高，同时，在结合一定惰性气体条件下的高温超声分散作用，使助溶剂更加充分包裹于盐酸赖氨酸晶体，进一步提高注射用盐酸赖氨酸冻干粉的稳定性，利于保存，耐高温性能明显提升。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明盐酸赖氨酸发酵液来自安徽丰原发酵技术工程有限公司。
实施例1
一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将盐酸赖氨酸发酵液先采用孔径为0.1μm 的滤板进行过滤处理，收集滤液；通过采用0.001g/mL 盐酸赖氨酸滤液量的活性炭进行脱色处理80min，脱色处理的温度为30℃，得到脱色液；
S2、将所得脱色液在-0.08MPa 的真空度下进行真空浓缩，温度为 60℃，浓缩至0.7 体积后，调节pH 值至 4.0，再以 5℃/h 的速率降至 15℃，结晶，并将湿晶体进一步以1500r/min 转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，利用高效沸腾床于50℃温度下烘干，得盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比 1：1，将盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为 20%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖，其中，盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.03：0.05：0.05：0.03；进行70℃高温超声分散 80min，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.03mL/min，直至析出晶体，将析出晶体在-10℃下真空冻干处理，灭菌，封装，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
实施例2
一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将盐酸赖氨酸发酵液先采用孔径为 0.2μm 的滤板进行过滤处理，收集滤液；通过采用 0.002g/mL 盐酸赖氨酸滤液量的活性炭进行脱色处理120min，脱色处理的温度为 45℃，得到脱色液；
S2、将所得脱色液在-0.09MPa 的真空度下进行真空浓缩，温度为 70℃，浓缩至0.75 体积后，调节 pH 值至 5.0，再以 3℃/h 的速率降至15℃，结晶，并将湿晶体进一步以 2000r/min 转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，利用高效沸腾床于 60℃温度下烘干，得盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比 1：3，将盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为 30%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖，其中，盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.05：0.2：0.1：0.05；进行80℃高温超声分散 60min，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.08mL/min，直至析出晶体，将析出晶体在-8℃下真空冻干处理，灭菌，封装，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
实施例3
一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：S1、将盐酸赖氨酸发酵液先采用孔径为 0.2μm 的滤板进行过滤处理，收集滤液；通过采用 0.0015g/mL 盐酸赖氨酸滤液量的活性炭进行脱色处理100min，脱色处理的温度为40℃，得到脱色液；
S2、将所得脱色液在-0.085MPa 的真空度下进行真空浓缩，温度为 65℃，浓缩至0.72 体积后，调节pH 值至 4.5，再以 1℃/h 的速率降至 15℃，结晶，并将湿晶体进一步以 1800r/min 转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，利用高效沸腾床于55℃温度下烘干，得盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比 1：2，将盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为 25%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖，其中，盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.04：0.1：0.06：0.04；进行75℃高温超声分散 70min，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.05mL/min，直至析出晶体，将析出晶体在-9℃下真空冻干处理，灭菌，封装，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
实施例4
一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将盐酸赖氨酸发酵液先采用孔径为 0.2μm 的滤板进行过滤处理，收集滤液；通过采用 0.0015g/mL 盐酸赖氨酸滤液量的活性炭进行脱色处理100min，脱色处理的温度为40℃，得到脱色液；
S2、将所得脱色液在-0.085MPa 的真空度下进行真空浓缩，温度为 65℃，浓缩至0.72 体积后，调节pH 值至 4.5，再以 1℃/h 的速率降至 15℃，结晶，并将湿晶体进一步以 1800r/min 转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，利用高效沸腾床于55℃温度下烘干，得盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比 1：1，将盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为 20%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖，其中，盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.03：0.05：0.05：0.03；进行 75℃高温超声分散 75min，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.06mL/min，直至析出晶体，将析出晶体在-9℃下真空冻干处理，灭菌，封装，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
对比例1
根据实施例 3 的制备方法制备可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的方法，区别在于：S3 步骤中未通入氮气，其余部分均与实施例 3 相同。
对比例2
根据实施例 3 的制备方法制备可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的方法，区别在于：S3 步骤中未添加羧甲基壳聚糖，其余部分均与实施例 3 相同。
对比例3
根据实施例 3 的制备方法制备可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的方法，区别在于：S3步骤中，盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为 100：0.01：0.01：0.01：0.08。
对比例4
根据实施例 3 的制备方法制备可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的方法，区别在于：S3 步骤中未进行高温超声分散处理，以 500r/min 进行搅拌分散70min，并搅拌分散的同时边加热边通入氮气，其余部分均与实施例3 相同。
取实施例 1~4 和对比例 1~4 制备而得的注射用盐酸赖氨酸进行取样，进行样品的性状、复溶性以及溶解液稳定性进行检测。
（1）溶解时间检测方法：分别对各组产品进行等量取样，在温度为 20℃下，将0.1g 样品溶解于 5ml 的去离子水溶液中，检测其完全溶解的时间，并观察其溶解后的溶液外观。
（2）溶解液稳定：分别对各组产品进行等量取样，在温度为 20℃下，将0.5g 样品溶解于 25ml 的去离子水溶液中，完全溶解后得到盐酸赖氨酸水溶液，将其置于60℃稳定下放置 15 天，放置之前、放置 7 天和放置 15 天后分别取样，每组重复取样 5 组，使用HPLC 检测有关物质含量的变化及外观变化，考察溶解液稳定性，其结果见下表。
由上表可以看出，由实施例 1~4 制备获得的注射用盐酸赖氨酸在水中的复溶速率均可在 50S 之内，而且溶液无色澄清透明。而对比例 1 中未在氮气中进行超声搅拌时，其产品性状层类白色疏松结晶粉状物，其溶解速率降低，对比例4 中未进行超声分散处理条件，其出现结块现象，且复溶效率明显下降，对比例 2 和 3 中改变了盐酸赖氨酸与羧甲基壳聚糖、氯化钠、山梨醇的配比，其复溶效率也具有一定影响。
由上表可知，由实施例 1~4 中制得的可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸其具有良好的复溶性的基础上，经过溶解液的高温稳定性测定实验表明，其溶液的高温稳定性好，利于保存，在 60℃稳定下放置 15 天后其仍然呈无色澄清透明液体，且其有关物质含量均可在0.75%以下，而在对比例 2 中，其 15 天后的产品溶液呈浅黄色，杂质明显增加，有关物质含量＞1%，表明本发明通过添加羧甲基壳聚糖与氯化钠、葡萄糖、山梨醇组合，不仅有利于提高盐酸赖氨酸的复溶效率，而且盐酸赖氨酸的溶解液稳定性高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将盐酸赖氨酸发酵液先进行滤板过滤和脱色处理，得到脱色液；
S2、将所得脱色液进行真空浓缩，调节pH值，降温结晶后，离心烘干处理，得到纯化的盐酸赖氨酸晶体；
S3、按质量比1：（1～3）将纯化的盐酸赖氨酸晶体溶于质量分数为20～30%乙醇水溶液中，依次加入氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖混合，所述盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：（0.03～0.05）：（0.05～0.2）：（0.05～0.1）：（0.03～0.05），进行高温超声分散处理60～90min，高温超声分散的温度为70~80℃，并在超声分散的同时边加热边通入氮气，直至析出晶体，对晶体进行冻干处理，得到快速复溶的注射用盐酸赖氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S3中，所述盐酸赖氨酸晶体、氯化钠、葡萄糖、山梨醇和羧甲基壳聚糖的质量比为100：0.04：0.15：0.08：0.04。
3.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S3中，超声分散的时间为70～80min，每克盐酸赖氨酸晶体对应的氮气的用量为0.03～0.08mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S1中，所述脱色处理为采用活性炭进行脱色处理，活性炭的添加量为0.001～0.002g/mL盐酸赖氨酸滤液，脱色处理的温度为30～45℃，时间为80～120min。
5.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S2中，真空浓缩条件为：真空度为-0.08～-0.09MPa，温度为60～65℃，浓缩至0.7～0.75倍体积。
6.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S2中，调节pH值至4.5～5.5，并以1~5℃/h的速率降至15℃结晶。
7.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S2中，所述离心烘干为将晶体以1500~2000r/min转速离心，取沉淀由无水乙醇洗涤后，于50～60℃温度下烘干，得到盐酸赖氨酸晶体。
8.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S3中，将析出晶体在-10~-8℃下真空冻干处理，得到的注射用盐酸赖氨酸灭菌后，封装。
9.根据权利要求1所述的一种可快速复溶的注射用盐酸赖氨酸的制备工艺，其特征在于，所述S1中，过滤处理过程中，所用滤板的孔径为0.1μm～0.2μm。
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