CN107703139A - 一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法 - Google Patents

一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法 Download PDF

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周莉娅
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刘江波
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Abstract

本发明涉及一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，具体步骤如下：精密称取孟布酮原料药，加入中性乙醇，超声溶解，得孟布酮待测液；然后向孟布酮待测液中加入酚酞指示液，用氢氧化钠滴定液滴定至溶液呈浅粉色，最后计算孟布酮含量，本发明方法具有简便、快速、准确度高、重现性好等特点，既可快速检测孟布酮原料药含量，亦可在孟布酮合成过程中及时监控其质量(确定合成反应终点)，为孟布酮原料药的质量控制提供了方便。

Description

一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，涉及一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法。
背景技术
孟布酮(Menbutone)，化学名为3-(4-甲氧基萘甲酰基)丙酸，易溶于丙酮，溶解于三氯甲烷，微溶于甲醇和乙醇，在乙醚中极微溶解，几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液。孟布酮原料及其制剂，早在1965年就被德国批准上市，1996年被欧洲兽药产品委员会批准为动物专用利胆药。孟布酮能够促进胆汁、胃液和胰液的分泌，从而使胆酸盐、胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等的供应量增加，有效治疗动物的消化不良、食欲不振、便秘腹胀等胃肠机能障碍，改善消化吸收功能，广泛应用于猪、牛、绵羊、山羊、马、狗的消化不良、厌食、便秘、毒血症、肝脏和胰腺功能不全所致的消化机能障碍，临床治疗效果良好。迄今为止，孟布酮制剂仍在德国、法国、英国、西班牙、意大利、瑞士、日本、韩国和泰国等国家上市销售。但孟布酮原料药的含量检测主要采用HPLC法测定，未见更为快速、简便、准确度高、重现性好的含量检测方法。
目前，孟布酮仍未在我国进口及应用。本课题组从2012年起开始研制孟布酮原料药及其制剂，已完成临床前研究和临床研究，该产品即将进入我国市场。为控制孟布酮原料药质量，保障其制剂的稳定、有效、安全，我们发明了一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其检测过程不需要昂贵仪器设备，既可快速检测其含量，亦可在孟布酮合成过程中及时监控其质量(确定合成反应终点)，具有快速、简便、准确度高、重现性好等特点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，该方法具有快速、简便、准确度高、重现性好等优点。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，包括如下步骤：
(1)精密称取孟布酮原料药，加入中性乙醇，超声溶解，得孟布酮待测液；
(2)向孟布酮待测液加入酚酞指示液，然后用氢氧化钠滴定液滴定至溶液呈浅粉色，然后按如下公式计算孟布酮含量：
V：消耗滴定液体积ml；
T：每1ml氢氧化钠滴定液相当于25.83mg的孟布酮；
C：氢氧化钠滴定液浓度mol/L；
m：孟布酮原料药称样量g。
本发明步骤(1)中，按每100ml中性乙醇精密称取孟布酮原料药0.24～0.36g。
优选的，所述中性乙醇由以下方法制得：取无水乙醇，按每100ml无水乙醇加酚酞指示液10滴，用氢氧化钠滴定液滴定至显色。
优选的，步骤(2)中，所述氢氧化钠滴定液的浓度为0.1mol/L。
更优选的，所述氢氧化钠滴定液由以下方法制备：称取氢氧化钠，加水溶解成饱和溶液，冷却后静置至澄清，然后取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6ml，加冷却的沸水定容至1000ml，摇匀，得氢氧化钠滴定液。
更优选的，所述酚酞指示液由以下方法制得：取酚酞，按每l g酚酞加入乙醇100ml使溶解，即得酚酞指示液。
本发明滴定原理如下：
本发明的有益效果在于：本发明公开了一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，该方法采用滴定法检测，操作简便，不需要使用昂贵的仪器，并且快速，同时还具有准确度高，重现性性好的优点，既可快速检测孟布酮原料药含量，亦可在孟布酮合成过程中及时监控其质量(确定合成反应终点)，为孟布酮原料药的质量控制提供了方便。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为电位滴定验证滴定终点曲线。
图2为HPLC法测定孟布酮样品纯度色谱图(A：流动相为0.5％磷酸-乙腈(1:2)；B：流动相为0.5％磷酸-甲醇(1:2))。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
1、试液的配制及标定
(1)氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)
配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6ml，加新沸过的冷水使成1000ml，摇匀，即为配制的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50ml，振摇，使其尽量溶解；加酚酞指示液2滴，用上述配制的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定；在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每lml配制的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据配制的氢氧化钠滴定液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，计算出配制的氢氧化钠滴定液的浓度，即得。
(2)酚酞指示液：取酚酞l g，加入乙醇100ml使溶解，即得。
(3)中性乙醇：取无水乙醇100ml，加酚酞指示液10滴，用氢氧化钠滴定液滴定至显色。
2、滴定终点确定
精密称取孟布酮原料药0.24g～0.36g，置250锥形瓶中，加入中性无水乙醇100ml，超声使其溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/l)滴定，记录滴定数据和电位变化，见表1。
以相邻两次加入滴定液体积的算术平均值VAvg为横坐标，ΔE/ΔV(滴定液单位体积变化引起电动势的变化值)为纵坐标作图，得到图1。曲线的最高点所对应的体积Ve即为滴定终点，记录终点颜色变化。
表1电位滴定验证滴定终点数据
试验过程中电位滴定突跃点与指示剂变色终点保持一致，表明用酚酞作指示剂的滴定终点灵敏、准确。
3、准确度考察
精密称取孟布酮原料药(批号20120504)0.24g(80％)、0.3g(100％)、0.36g(120％)各3份，置250ml锥形瓶中，分别加中性无水乙醇100ml，超声溶解，各加酚酞指示液2滴，分别用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，记录滴定数据，结果见表2。
表2滴定法准确度考察结果
注：含量为实际测得量/加入量的百分比。
4、重复性考察
精密称取孟布酮原料药(批号20120504)6份，分别置250ml锥形瓶中，各加中性无水乙醇100ml，超声溶解，各加酚酞指示液2滴，分别用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，记录滴定数据，结果见表3。
表3滴定法重复性考察结果
5、稳定性实验
精密称取孟布酮原料药(批号20120504)0.2981g和0.3095g，分别置250ml锥形瓶中，各加中性无水乙醇100ml，超声溶解，各加酚酞指示液2滴。于0、1、2、4小时用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，记录滴定数据，结果见表4。
表4滴定法溶液稳定性考察结果
6、两种方法测定孟布酮原料药含量结果比较
(1)HPLC法测定孟布酮原料药含量
色谱条件：流动相为0.5％磷酸-乙腈(1:2)和0.5％磷酸-甲醇(1:2)，检测波长为235nm，流速为1.0ml/min。
测定法：精密称取孟布酮原料药(批号20120504)10mg，加流动相溶解并稀释至100ml，制成含孟布酮0.1mg/ml的供试品溶液，即得。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图(见图2)。按面积归一法以峰面积计算结果。
结果：按面积归一法，以0.5％磷酸-乙腈(1:2)为流动相测得孟布酮的纯度为99.6％，以0.5％磷酸-甲醇(1:2)为流动相测得孟布酮的纯度为99.5％，平均99.55％。
然后根据质量平衡原理，按照WHO规定，要将孟布酮原料药的纯度折算成含量，按照中国兽药典相关方法测定孟布酮原料药的水分或挥发性物质、炽灼残渣和残留溶剂，结果见表5。
表5 HPLC法测定孟布酮原料药含量
注：孟布酮原料药含量(％)＝(1－水分或挥发性物质％－炽灼残渣％－残留溶剂％)×纯度％
(2)本法测定孟布酮原料药含量
精密称取孟布酮原料药(批号20120504)0.2981g、0.3095g和0.3061g。分别置250ml锥形瓶中，分别加入中性无水乙醇100ml，超声溶解，各加酚酞指示液2滴，分别用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，记录滴定数据，结果见表6。
表6滴定法测定孟布酮原料药含量
(3)结论
HPLC法测定孟布酮原料药的纯度为99.55％、含量为99.25％；本法测定孟布酮原料药含量为99.20％。两种方法测定孟布酮原料药含量结果基本一致，且本法更加快速、简便。
实施例1
精密称取孟布酮原料药0.3g，置锥形瓶中，加入中性无水乙醇100ml，超声溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，记录滴定数据，结果孟布酮原料药含量为99.23％。
实施例2
精密称取孟布酮原料药0.3g，置锥形瓶中，加入中性无水乙醇100ml，超声溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定，记录滴定数据，结果孟布酮原料药含量为99.26％。
实施例3
精密称取孟布酮原料药0.3g，置锥形瓶中，加入中性无水乙醇200ml，超声溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定，记录滴定数据，结果孟布酮原料药含量为99.17％。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)精密称取孟布酮原料药，加入中性乙醇，超声溶解，得孟布酮待测液；
(2)向孟布酮待测液加入酚酞指示液，然后用氢氧化钠滴定液滴定至溶液呈浅粉色，然后按如下公式计算孟布酮含量：
V：消耗滴定液体积ml；
T：每1ml氢氧化钠滴定液相当于25.83mg的孟布酮；
C：氢氧化钠滴定液浓度mol/L；
m：孟布酮原料药称样量g。
2.根据权利要求1所述测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于：步骤(1)中，按每0.24～0.36g孟布酮原料药加入100ml中性乙醇。
3.根据权利要求2所述测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于：所述中性乙醇由以下方法制得：取无水乙醇，按每100ml无水乙醇加酚酞指示液10滴，用氢氧化钠滴定液滴定至显色。
4.根据权利要求1所述测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氢氧化钠滴定液的浓度为0.1mol/L。
5.根据权利要求4所述测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于：所述氢氧化钠滴定液由以下方法制备：称取氢氧化钠，加水溶解成饱和溶液，冷却后静置至澄清，然后取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6ml，加冷却的沸水定容至1000ml，摇匀，得氢氧化钠滴定液。
6.根据权利要求1～5任一项所述测定兽用孟布酮原料药含量的方法，其特征在于：所述酚酞指示液由以下方法制得：取酚酞，按每lg酚酞加入乙醇100ml使溶解，即得酚酞指示液。
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