CN106977552A - 枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，包括步骤：(1)配制含三价铁阳离子的水溶液；(2)分别配制含枸橼酸阴离子的水溶液以及含焦磷酸阴离子的水溶液，之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，搅拌混匀，得混合水溶液；(3)边搅拌边将步骤(1)配制的水溶液缓慢加入步骤(2)制备的混合水溶液中，滴加完毕后，搅拌反应1～2小时，得到深绿色溶液，滤去不溶物，取滤液；(4)将步骤(3)的滤液滴加至析晶溶剂中，滴加完毕后，继续搅拌1～2小时，得浅绿色沉淀，过滤，所得固体干燥即得枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。本发明可稳定且高收率的获得不含磷酸根，并且有机杂质含量低的枸橼酸焦磷酸铁。
Description
技术领域
本发明涉及一种枸橼酸焦磷酸铁络合物的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)已成为威胁全球人类健康的一类重大疾病，欧美国家CKD的发病率在6～16％之间。随着中国国民经济和卫生事业的发展，人民生活水平的提高，上海、北京、广州等大城市报道CKD的发病率与发达国家相似，甚至更高。目前，中国各级医院的透析中心多人满为患，给家庭和国家财政带来沉重负担。CKD正受到包括中国学者在内的国际肾脏病领域专家、卫生行政部门和国家政策制定部门的高度重视。中国人群慢性肾病发病率在11～12％之间，并呈逐年上升趋势，这与生活方式的改变有关。
CKD相关代谢并发症中贫血的总发生率高达47.6％。CKD患者伴有贫血的原因主要与促红细胞生成素(EPO)不足和缺铁有关。大部分CKD患者均不同程度地存在铁缺乏，血液透析(HD)患者每年铁的负平衡可高达2000mg。铁缺乏的原因是多方面的，主要与铁的摄入减少、肠道失血和铁的吸收障碍、HD过程中失血和频繁取血化验、与尿毒症有关的慢性炎症以及因ESA的使用而加速铁的利用等因素有关。
FDA批准上市的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物溶液(Triferic，主要成分为枸橼酸焦磷酸铁混配络合物)，可用于依靠血液透析的慢性肾病患者维持血红蛋白的铁剂替代产品。枸橼酸焦磷酸铁混配络合物结构式如下：
。
Triferic加入透析液中，可穿过透析膜，进入血液，迅速与转铁蛋白结合运送至与血红蛋白结合的红细胞前体细胞，从而起到可以保持目标血红蛋白水平的作用。Triferic中的铁离子并不与碳水化合物相结合，其与枸橼酸和焦磷酸相结合，这种铁离子可以直接与转铁蛋白相结合，不需要网状内皮系统中巨噬细胞的摄取和再加工，因此Triferic避免出现静脉注射铁剂导致的炎症性反应和铁过载的不良反应。另外，由于Triferic中的铁离子可以与转铁蛋白迅速结合，从何使得红细胞前体细胞可迅速利用铁离子，从而使得血红蛋白的水平得以维持。由此可见，本品具有传统静脉注射铁剂无法比拟的优势。
专利EP2016940A1公开了一种枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法：将枸橼酸盐和焦磷酸盐混合加水，并加热至80～85℃搅拌一段时间，停止加热后，搅拌下分批加入硫酸铁固体，加完硫酸铁后，将反应液冷却，加入甲醇，搅拌产生浅绿色沉淀，再搅拌一段时间后后处理即得。该制备方法存在以下问题：
(1)由于焦磷酸盐在其水溶液中，特别是高温的环境下的稳定性较差，该制备过程中焦磷酸易分解为枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的主要杂质磷酸盐，虽然文献注意到此项，在实例中指出除非在105℃条件下烘干，否则产品是不含有磷酸盐的，并选择在15～75℃加入硫酸铁溶液以尽量避免磷酸盐的产生，但从文献给出的实例的检测数据中仍有多批次磷酸根含量＞1％，且我们从枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的热分析(TG、DSC)图谱(图2)中发现样品在75.5℃有明显的因样品分解而产生的吸热峰，这是由于样品中部分焦磷酸根分解为磷酸根的过程中吸热产生，由此可得出结论，样品在75.5℃左右开始有部分分解，反应和后处理过程中高于此温度，难以保证产品的质量。由此可见文献的制备条件在稳定得到低磷酸盐含量的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物这方面还有进一步改进的必要。
(2)硫酸铁在冷水中缓慢溶解，在热水中，Fe3+容易发生如下可逆反应：
硫酸铁在水溶液中，温度越高越能促进氢氧化铁的生成，氢氧化铁在水溶液中为胶状物，一旦生成，对制备的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的空间结构破坏很大。
(3)枸橼酸焦磷酸铁混配络合物除了无机杂质以外，枸橼酸降解产生的有机杂质也应是质量控制的重要项。枸橼酸离子降解会产生甲酸、草酸、顺，反式-乌头酸、草酰乙酸或其酸根离子，文献并没有对这些杂质进行研究和控制，且给出的制备枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的条件易于引起这些杂质的产生，表1列出了相关杂质。
表1.枸橼酸降解产生的有机杂质
注：杂质可能以游离酸或以酸根离子两种形式存在。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，包括步骤：
(1)配制含三价铁阳离子的水溶液；
(2)分别配制含枸橼酸阴离子的水溶液以及含焦磷酸阴离子的水溶液，之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，搅拌混匀，得混合水溶液；
(3)边搅拌边将步骤(1)配制的水溶液缓慢加入步骤(2)制备的混合水溶液中，滴加完毕后，搅拌反应1～2小时，得到深绿色溶液，滤去不溶物，取滤液；
(4)将步骤(3)的滤液滴加至析晶溶剂中，滴加完毕后，继续搅拌析晶1～2小时，得浅绿色沉淀，过滤，所得固体干燥即得枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。
优选的，枸橼酸阴离子与三价铁阳离子的物质的量之为1：1，枸橼酸阴离子与焦磷酸阴离子的物质的量之为1：0.8～1。
优选的，步骤(3)所得滤液所含水与析晶溶剂的体积比为1：3～5，析晶溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
所述步骤(1)的具体方法是：将三价铁阳离子源加入反应容器Ⅰ中，加入纯化水，5～30℃搅拌至完全溶解。
优选的，三价铁阳离子源与纯化水的质量比为1：5～7。
优选的，三价铁阳离子源为硫酸铁水合物。
所述步骤(2)的具体方法是：将枸橼酸阴离子源加入反应容器Ⅱ中，加入纯化水，5～30℃搅拌溶解；将焦磷酸阴离子源加入反应容器Ⅲ中，加入纯化水，5～30℃搅拌溶解；之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，并搅拌混匀。
优选的，枸橼酸阴离子源为枸橼酸、枸橼酸单钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠及其水合物中的一种或几种；焦磷酸阴离子源为焦磷酸二氢二钠、焦磷酸一氢三钠、焦磷酸四钠及其水合物中的一种或几种。
优选的，枸橼酸阴离子源与其所用纯化水的质量比为1：2～3，焦磷酸阴离子源与其所用纯化水的质量比为1：10～15。
优选的，枸橼酸阴离子源以纯化水溶解或焦磷酸离子源以纯化水溶解的温度均为20～30℃，枸橼酸阴离子水溶液与焦磷酸阴离子水溶液的混合温度为20～30℃。
所述步骤(3)中，滴加和反应的整个过程中控制反应液在5～30℃温度范围内。
优选的，滴加和反应的整个过程中控制反应液在20～30℃温度范围内。
所述步骤(4)中，滴加和析晶过程控制在5～30℃温度范围内。
优选的，滴加和析晶过程控制在20～30℃温度范围内。
优选的，所述干燥为鼓风干燥或减压干燥。
进一步优选的，所述干燥温度控制在30～50℃温度范围内。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明的整个反应过程基本不需要加热(5～30℃)，并且，调整了投料顺序和方法，分别配制含三价铁阳离子、枸橼酸阴离子和焦磷酸阴离子的水溶液，先将含枸橼酸阴离子和焦磷酸阴离子的水溶液混匀，之后边搅拌边滴加含三价铁阳离子的水溶液，得到的深绿色溶液经过滤得滤液，并将滤液滴加至析晶溶剂中，得浅绿色沉淀，经后处理即得。
本发明既避免了焦磷酸阴离子和枸橼酸阴离子的分解，又避免制备过程中氢氧化铁胶体对枸橼酸焦磷酸铁混配络合物空间结构的破坏。可稳定且高收率(摩尔收率＞92％，摩尔收率即产品实际摩尔量占理论摩尔量的百分比)的获得不含磷酸根，并且有机杂质含量低的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。
具体的，本发明具有以下优势：
(1)能够稳定且高产率的获得低磷酸盐含量的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。
(2)能够有效避免制备过程中氢氧化铁胶状物的产生。
(3)能够有效控制在制备枸橼酸焦磷酸铁过程中甲酸、草酸、顺，反式-乌头酸、草酰乙酸等有机杂质的生成，降低枸橼酸焦磷酸铁混配络合物中有机杂质的含量。
附图说明
图1为本发明的反应流程图。
图2为枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的热分析图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明使用的硫酸铁水合物为Fe2(SO4)3·xH2O，由于该原料市售品基本是一水、七水、九水等的混合物，无法购得单一纯度结晶水的硫酸铁水合物，一般含量按三价铁来标注，含量范围为21～23％，本发明在实验过程中使用的硫酸铁水合物，三价铁含量为依照USP-NF方法测定的准确测量值。
本发明涉及的文献方案是指按照专利EP2016940A1实施例10中的制备方法进行制备。
图1示出了本发明的反应流程图。
实施例1
将三价铁阳离子含量为22.2％的硫酸铁水合物25.23g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.05mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入126.2g纯化水，25℃搅拌12小时，固体完全溶解，为浅黄色澄清溶液。
将枸橼酸钠29.41g(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，0.1mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水88.3g，25℃下搅拌1小时，完全溶解，得无色澄清溶液；将焦磷酸钠44.61g(Na4P2O7·10H2O，MW446.06，0.1mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入669.2g纯化水，25℃下搅拌1小时，完全溶解，得无色澄清溶液。将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，25℃搅拌2小时。
搅拌下向该混合溶液中滴加配好的硫酸铁溶液，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后25℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液并过滤。
将甲醇2.65L加入反应瓶Ⅳ中，搅拌下滴加上述所得滤液，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得产品66.15g，摩尔收率92.8％。所得产品的检测依据以及检测数据见表2。
表2.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物检测依据及检测数据
将本发明方案与文献方案分别制备的产品中的杂质含量进行对比研究，结果发现本发明制备的产品中枸橼酸相关物质含量明显降低。对比数据如表3所示。
表3.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物有机杂质对比研究
并且，将本发明所制备的样品与文献方案所制备的样品，进行了溶解度、澄清度、外观、各组分含量及收率的对比研究，本发明制备的样品，各检测数据均符合Triferic上市说明书要求，且收率较高，具体对比数据如见表4和表5。
表4.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物收率外观溶解度对比研究
表5.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物各组分含量对比研究
与表5中Triferic上市说明书的数据要求相对比，实施例1获得产品各组分含量均符合上市制剂要求。经澄清度检查，实施例1获得的产品澄清，说明没有氢氧化铁胶体的存在。有关物质测试项示出了枸橼酸相关物质和焦磷酸相关物质，从表5中可以看出，枸橼酸降解有机杂质含量低，并且不含磷酸根。
实施例2
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物25.23g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.05mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入176.6g纯化水，5℃搅拌16小时，固体完全溶解，得浅黄色澄清溶液。
将枸橼酸钠29.41g(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，0.1mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水58.8g，5℃下搅拌溶解，得无色澄清溶液；将焦磷酸钠44.61g(Na4P2O7·10H2O，MW446.06，0.1mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入535.3g纯化水，5℃下搅拌1小时，完全溶解，得无色澄清溶液。将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，5℃搅拌2小时。
搅拌下向该混合溶液滴加配好的硫酸铁溶液，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后5℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液并过滤。滤液滴加至乙醇3.85L中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥18小时，得产品66.76g，收率92.2％。所得产品的主要检测数据见表6。
表6.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例3
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物25.23g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.05mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入126.2g水，20℃搅拌15小时，固体完全溶解，为浅黄色澄清澄清溶液。
将枸橼酸钠29.41g(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，0.1mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水88.3g，20℃下搅拌1小时，完全溶解，得无色澄清溶液；将焦磷酸钠35.69g(Na4P2O7·10H2O，MW446.06，0.08mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入535g纯化水，20℃下搅拌1小时，完全溶解，得无色澄清溶液。将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，20℃搅拌2小时。
搅拌下向该混合溶液中滴加配好的硫酸铁溶液，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后20℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液并过滤。
将甲醇2.4L加入反应瓶Ⅳ中，搅拌下滴加上述所得滤液，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得产品62.62g，收率93.2％。所得产品的主要检测数据见表7。
表7.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例4
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物50.46g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.1mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入252.3g水，30℃搅拌10小时，至固体完全溶解；将枸橼酸钠58.82g(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，0.2mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水117.6g，30℃下搅拌1小时至完全溶解；将焦磷酸钠80.3g(Na4P2O7.10H2O，MW446.06，0.18mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入803g纯化水，30℃下搅拌1小时至完全溶解；将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，30℃搅拌2小时。
搅拌下将配好的硫酸铁溶液滴加至该混合溶液中，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后30℃，搅拌反应2h，得到深绿色溶液。将所得溶液过滤，搅拌下将滤液滴加至丙酮4.1L中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥8小时。得产品133.21g，收率95.5％。所得产品的主要检测数据见表8。
表8.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例5
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物25.23g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.05mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入138.8g水，25℃搅拌12小时，固体完全溶解，得浅黄色澄清溶液。
反应瓶Ⅱ中加入枸橼酸9.6g(C6H8O7，MW192.14，0.05mol)，枸橼酸单钠10.7g(C6H7NaO7，MW214.1，0.05mol)，加入纯化水40.6g，25℃下搅拌1小时溶解，得无色澄清溶液；将焦磷酸二氢二钠22.19g(Na2H2P2O7，MW221.94，0.1mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入222g纯化水，25℃下搅拌1小时溶解，得无色澄清溶液。
将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸和枸橼酸钠的水溶液中，25℃搅拌2小时。搅拌下滴加配好的硫酸铁溶液，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后25℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液。
将所得溶液过滤，滤液在搅拌下滴加至1.21L甲醇中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体50℃减压干燥24小时，得产品60.1g，收率96.2％。所得产品的主要检测数据见表9。
表9.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例6
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物25.23g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.05mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入126.2g水，25℃搅拌12小时，至固体完全溶解；将枸橼酸二氢钠21.41g(C6H7NaO7·H2O，MW214.11，0.1mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水42.8g，25℃下搅拌1小时至完全溶解，备用；将焦磷酸三钠24.39g(Na3HP2O7，MW243.92，0.1mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入243.9g纯化水，25℃下搅拌1小时至完全溶解，备用。
将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，25℃搅拌2小时。搅拌下滴加配好的硫酸铁溶液，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后25℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液。
将所得溶液过滤，滤液滴加至4.2L甲醇中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥18小时。得产品60.35g，收率94.3％。所得产品的主要检测数据见表10。
表10.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例7
将三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物116.06g(Fe2(SO4)3·xH2O，0.23mol)加入反应瓶Ⅰ中，加入580.3g水，25℃搅拌16小时，至固体完全溶解，备用；将枸橼酸钠135.29g(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，0.46mol)加入反应瓶Ⅱ中，加入纯化水270.5g，25℃下搅拌溶解，备用；将焦磷酸钠184.69g(Na4P2O7.10H2O，MW446.06，0.414mol)加入反应瓶Ⅲ中，然后加入2.2kg纯化水，25℃下搅拌溶解，备用。将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，25℃搅拌2小时。搅拌下将加配好的硫酸铁溶液滴加至枸橼酸钠和焦磷酸钠的混合溶液中，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后25℃，搅拌反应2小时，得到深绿色溶液。
将所得溶液过滤，搅拌下将滤液滴加至9.5L甲醇中，20分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥18小时。得固体297.73g，收率92.8％。所得产品的主要检测数据见表11。
表11.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
实施例8
反应釜Ⅰ中加入100.9kg纯化水，开始搅拌，加入三价铁含量为22.2％的硫酸铁水合物20.18kg(Fe2(SO4)3·xH2O，40mol)，25℃搅拌24小时，固体完全溶解，得浅黄色澄清溶液；反应釜Ⅱ中加入纯化水47kg，开起搅拌，加入枸橼酸钠23.51kg(Na3C6H6O7·2H2O，MW294.1，80mol)，25℃下搅拌溶解，得无色澄清溶液；反应釜Ⅲ中加入481.8kg纯化水，加入焦磷酸钠32.12kg(Na4P2O7.10H2O，MW446.06，72mol)，25℃下搅拌1小时至完全溶解，得无色澄清溶液。将完全溶解的焦磷酸钠水溶液，缓慢加入至枸橼酸钠的水溶液中，25℃搅拌2小时，充分混匀。
搅拌下将配好的硫酸铁溶液，滴加至枸橼酸钠和焦磷酸钠的混合溶液中，0.5小时滴加完毕，滴加完毕后于25℃，搅拌反应2小时，得到深绿色澄清溶液，将所得溶液过滤。
反应釜中加入甲醇1890L，开启搅拌，将上述所得滤液滴加至反应釜中，1小时滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌1小时后过滤。所得固体40℃减压干燥24小时。得固体53.73kg，收率96.3％。所得产品的主要检测数据见表12。
表12.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物主要检测数据
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)配制含三价铁阳离子的水溶液；
(2)分别配制含枸橼酸阴离子的水溶液以及含焦磷酸阴离子的水溶液，之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，搅拌混匀，得混合水溶液；
(3)边搅拌边将步骤(1)配制的水溶液缓慢加入步骤(2)制备的混合水溶液中，滴加完毕后，搅拌反应1～2小时，得到深绿色溶液，滤去不溶物，取滤液；
(4)将步骤(3)的滤液滴加至析晶溶剂中，滴加完毕后，继续搅拌1～2小时，得浅绿色沉淀，过滤，所得固体干燥即得枸橼酸焦磷酸铁混配络合物。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，枸橼酸阴离子与三价铁阳离子的物质的量之为1：1，枸橼酸阴离子与焦磷酸阴离子的物质的量之为1：0.8～1。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所得滤液所含水与析晶溶剂的体积比为1：3～5，析晶溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所得滤液中所含水与析晶溶剂的体积比为1：3～5。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体方法是：将三价铁阳离子源加入反应容器Ⅰ中，加入纯化水，5～30℃搅拌至完全溶解。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体方法是：将枸橼酸阴离子源加入反应容器Ⅱ中，加入纯化水，5～30℃搅拌溶解；将焦磷酸阴离子源加入反应容器Ⅲ中，加入纯化水，5～30℃搅拌溶解；之后将焦磷酸阴离子的水溶液缓慢滴加至枸橼酸阴离子的水溶液中，并搅拌混匀。
7.根据权利要求6所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，枸橼酸阴离子源以纯化水溶解或焦磷酸离子源以纯化水溶解的温度均为20～30℃，枸橼酸阴离子水溶液与焦磷酸阴离子水溶液的混合温度为20～30℃。
8.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，滴加和反应的整个过程中控制反应液在5～30℃温度范围内。
9.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，滴加和析晶过程控制在5～30℃温度范围内。
10.根据权利要求1所述的枸橼酸焦磷酸铁混配络合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，干燥温度控制在30～50℃温度范围内。
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