CN112159434A - 枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法，所述方法，包括以下步骤：取枸橼酸盐2.941g，焦磷酸盐2.23g‑3.13g，硫酸铁2.523g加入45ml水中；0‑35℃搅拌至完全溶解,搅拌下反应2‑6小时，得深绿色溶液；温度保持在0‑35℃，搅拌下将析晶剂缓慢滴加至深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1‑2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15‑20小时即得枸橼酸焦磷酸混配络合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制备方法，特别涉及一种枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已经成为全球范围内的公共健康问题。数据显示，全球因慢性肾脏病接受透析的患者人数正以每年5％到8％的速度持续增长。中国作为世界人口最多的国家，随着经济的繁荣和老龄社会进程的不断加快，高血压、糖尿病等疾病的高发导致慢性肾病的发病率持续上升，我国慢性肾病的发病率在11％左右。2019年3月，著名肾脏病杂志Kidney international发表了CK-NET的第二份报告(主要基于2015年监测的全国住院患者数据)：全国1850万住院患者中，有89万患有慢性肾脏疾病，血液透析患者约55万多人，血液透析患者平均年纪较美国和日本年轻化，为55岁；2015年透析患者总医疗费用的76.6％为医保报销，透析维护占主要花销，这给国家医疗卫生体系带来沉重负担。
贫血是CKD常见并发症，据调查98.2％的透析患者合并贫血。贫血可加速CKD的进展，增加住院率和死亡率，也是CKD患者死亡率过高的重要原因之一。CKD患者伴有贫血的主要原因为促红细胞生成素(EPO)相对或绝对不足以及铁流失。铁流失的原因包括隐血失血、感染、全身炎症状况、外科手术、静脉穿刺、继发于铁调素浓度升高的吸收受损，以及透析、透析装置保留血液等。上述因素可使血液透析患者每年损失≥2000mg的铁。此外，体内长期的微炎症状态以及氧化应激增强，刺激铁调素产生，使铁被滞留在铁储存细胞中，导致铁的利用不足，引起相对性铁缺乏。
由Rockwell公司开发的Triferic，其主要成分为枸橼酸焦磷酸铁配合物，能够作为依赖血液透析的慢性肾病患者提高血红蛋白和血清铁水平的铁剂替代产品。结构式如下：
枸橼酸焦磷酸铁配合物是一种新型的高溶性铁盐，用于血液透析液的肠外给药。枸橼酸焦磷酸铁可直接、快速地将铁提供给转铁蛋白，转铁蛋白与铁结合后转运至红细胞前体细胞随后与相应血红蛋白结合，迅速提高患者血红蛋白含量。同时由于该铁离子是直接与转铁蛋白结合，能够避免铁在网状内皮系统中被隔离；不存在碳水化合物，不会引起氧化应激反应，从而能够避免由静脉注射铁剂导致的过敏性炎症反应和铁毒副作用，因此该制剂相较于传统静脉注射铁剂具有较大优势。
欧洲专利EP2016940A1公开了一种枸橡酸焦磷酸铁配合物的制备方法：将枸橼酸盐和焦磷酸盐加水并加热至70-85℃搅拌下混合溶解一段时间，停止加热，将硫酸铁固体分批搅拌下加入混合溶液中，加完硫酸铁后，反应液室温下反应一段时间，随后加入甲醇，搅拌下析晶产生浅绿色沉淀，后处理得络合物。该制备方法由于对枸橼酸盐、焦磷酸盐及硫酸铁进行加热，而上述三种物质在加热条件下不稳定：硫酸铁加热条件下铁离子容易水解产生氢氧化铁胶体；焦磷酸盐存在热不稳定性，在加热条件下易降解出磷酸盐杂质；枸橼酸盐在上述制备工艺下也易降解出多种有机杂质，比如甲酸、草酸、顺，反式乌头酸及其他酸根离子。
中国专利CN106977552A针对上述问题，对制备工艺进行优化：单独配制含三价铁阳离子的水溶液、含枸橼酸阴离子的水溶液以及含焦磷酸阴离子的水溶液，之后搅拌下将焦磷酸根水溶液与枸橼酸根水溶液混合，随后搅拌下将铁离子水溶液缓慢滴加至上述混合溶液，反应一段时间，得深绿色溶液，滤去不溶物，滤液滴加至析晶溶剂中，并搅拌一段时间，得浅绿色沉淀，干燥得枸橡酸焦磷酸铁配合物。该制备方法存在如下问题：制备工艺过于繁锁，耗时过长。枸橼酸盐与焦磷酸盐混合溶解并不会对彼此产生干扰，单独溶解之后再混合溶解耗时过长；硫酸铁固体较难溶解，单独完全溶解耗时12小时；再加上后面一系列反应，后处理等操作，得到最终产物耗时近34个小时。
发明内容
本发明为克服上述现有技术的不足，提供一种枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)枸橼酸盐，焦磷酸盐，硫酸铁，按以下重量比例加入45ml量的水中，
枸橼酸盐 2.941g
焦磷酸盐 2.23g-3.13g
硫酸铁 2.523g
(2)0-35℃搅拌至完全溶解,搅拌下反应2～6小时，得深绿色溶液；
(3)温度保持在0-35℃，搅拌下将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1-2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15-20小时即得枸橼酸焦磷酸混配络合物。
其中，步骤(3)的具体方法是：剧烈搅拌下，将析晶剂30分钟内缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1-2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体40℃真空干燥16小时。
其中，步骤(2)所得深绿色溶液与析晶剂的体积比为1:3-5，析晶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
其中，枸橼酸盐，优选枸橼酸钠，分子式如下：Na3C6H6O7·2H2O
焦磷酸盐，优选焦磷酸钠，分子式如下：Na4P2O7·10H2O
硫酸铁，分子式如下：Fe2(SO4)3·xH2O
本发明所述的制备方法，优选的，步骤如下：
(1)配制含枸橼酸阴离子和焦磷酸阴离子的混合水溶液；
(2)搅拌下，将硫酸铁固体分批加入步骤(1)配制的水溶液中，加入完成后，待固体完全溶解后，搅拌反应2～6小时，得深绿色溶液；
(3)剧烈搅拌下，将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1～2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15～20小时即得枸橼酸焦磷酸配合物；
本发明所述的制备方法，另一优选的，步骤如下：
(1)同时加入枸橼酸盐固体、焦磷酸盐固体和硫酸铁固体，并加入纯化水进行反应；
(2)搅拌下反应2～6小时，得深绿色溶液；
(3)剧烈搅拌下，将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1～2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15～20小时即得枸橼酸焦磷酸铁配合物。
本发明的方法和现有技术进行比较，主要差异如下表：
1.制备工艺上的差异：
简单来说：
投料比例上的差异
经过比对，本发明在技术参数上优于现有技术。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明的两种制备方法在整个反应过程中反应条件温和(0-35℃)，同时调整了投料顺序和方法，不需要单独配制各反应物溶液，第一种制备方法通过先将枸橼酸盐和焦磷酸盐混合溶解，之后直接加入硫酸铁固体，反应得深绿色溶液：第二种制备方法则是将三种反应原料同时混合后溶解，搅拌下反应，得深绿色溶液，两种制备方法的后处理方式都是将析晶剂滴加至该深绿色溶液中，析晶得浅绿色溶液，干燥后处理得终产物。大大缩短了制备时间，提高生产效率，且能保证配合物的含铁量。
具体的，本发明具有以下优势：
1.与原有欧洲专利EP2016940A1相比，反应条件温和，无需加热，能够在室温下进行生产制备，降低工艺能耗。
2.与原有中国专利CN106977552A相比，改变投料方式，采用固体“一锅法”进行投料生产，大大缩短生产制备时间，提高制备效率。
3.在避开现有专利保护的投料比下，依然能够得到与之相当含铁量的产品，扩大了投料比保护范围。
4.同时该制备方法操作简单，重现性好，产品含铁量稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明涉及的文献方案是指按照专利EP2016940A1、CN106977552A实施例中的制备方法进行制备。
实施例1
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)与焦磷酸钠2.23g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.005mo1)加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，19℃(室温)下搅拌2小时完全溶解，得无色澄清溶液。
将三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物2.523g固体(Fe2(SO4)3·xH2O， MW399.88,0.005mol)一次性加入反应瓶I中，呈黄绿色浊液，大概1个小时硫酸铁溶解完全，溶液呈深绿色，室温搅拌12小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌4小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物4.7g，铁含量为8.6％，摩尔产率为72.2％。
实施例2
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)与焦磷酸钠2.68g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.006mo1)加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，16℃(室温)下搅拌2小时完全溶解，得无色澄清溶液。
将三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物2.523g固体(Fe2(SO4)3·xH2O，MW399.88,0.005mol)一次性加入反应瓶I中，呈黄绿色浊液，大概1个小时硫酸铁溶解完全，溶液呈深绿色，室温搅拌6小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌2小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物5.33g，铁含量为8.4％，产率为80.0％。
实施例3
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)与焦磷酸钠3.13g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.007mo1)加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，16℃(室温)下搅拌2小时完全溶解，得无色澄清溶液。
将三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物2.523g固体(Fe2(SO4)3·xH2O， MW399.88,0.005mol)一次性加入反应瓶I中，呈黄绿色浊液，大概1个小时硫酸铁溶解完全，溶液呈深绿色，室温搅拌6小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌2小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物5.78g，铁含量为8.6％，产率为88.6％。
实施例4
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)与焦磷酸钠2.23g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.005mo1)加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，19℃(室温)下搅拌2小时完全溶解，得无色澄清溶液。
对上述溶液进行加热，加热并维持在50℃，将三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物2.523g固体(Fe2(SO4)3·xH2O，MW399.88,0.005mol)半个小时内分批加入反应瓶I 中，随着硫酸铁的加入，溶液逐渐变深绿色，加入完成后，关闭加热，冷却至室温搅拌12小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌4小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物4.8g，铁含量为8.7％，产率为74.6％。
实施例5
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)、焦磷酸钠2.23g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.005mo1)和三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物 2.523g(Fe2(SO4)3·xH2O，MW399.88,0.005mol)共同加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，溶液立马呈黄绿色浊液，逐渐变深绿色，大概1小时后，溶液澄清显深绿色，19℃(室温) 下搅拌12小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌4小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物4.7g，铁含量为8.9％，产率为74.7％。
实施例6
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)、焦磷酸钠2.68g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.006mo1)和三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物 2.523g(Fe2(SO4)3·xH2O，MW399.88,0.005mol)共同加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，溶液立马呈黄绿色浊液，逐渐变深绿色，大概1小时后，溶液澄清显深绿色，16℃(室温) 下搅拌6小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌2小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物5.30g，铁含量为8.5％，产率为80.4％。
实施例7
将枸橼酸钠2.941g(Na3C6H6O7·2H2O,MW294.1,0.01mol)、焦磷酸钠3.12g(Na4P2O7·10H2O,MW446.06,0.007mo1)和三价铁阳离子含量为21.0％-23.0％的硫酸铁水合物 2.523g(Fe2(SO4)3·xH2O，MW399.88,0.005mol)共同加入反应瓶Ⅰ中，然后加入45g纯化水，溶液立马呈黄绿色浊液，逐渐变深绿色，大概1小时后，溶液澄清显深绿色，16℃(室温) 下搅拌6小时。
将甲醇0.150L搅拌下滴加到上述所得溶液中，10分钟滴加完毕，产生浅绿色沉淀，继续搅拌2小时后过滤。所得固体40℃减压干燥16小时，得浅绿色产物5.96g，铁含量为8.3％，产率为88.3％。
Claims (5)
1.一种枸橼酸焦磷酸铁配合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)取枸橼酸盐2.941g，焦磷酸盐2.23g-3.13g，硫酸铁2.523g，加入45ml水中；
(2)0-35℃搅拌至完全溶解,搅拌下反应2-6小时，得深绿色溶液；
(3)温度保持在0-35℃，搅拌下将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1-2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15-20小时即得枸橼酸焦磷酸混配络合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(2)所得深绿色溶液与析晶剂的体积比为1:3-5，析晶剂为甲醇、乙醇或丙酮。
其中，枸橼酸盐，为枸橼酸钠，分子式如下：Na3C6H6O7·2H2O
焦磷酸盐，为焦磷酸钠，分子式如下：Na4P2O7·10H2O
硫酸铁，分子式如下：Fe2(SO4)3·xH2O。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(3)的具体方法是：剧烈搅拌下，将析晶剂30分钟内缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1-2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体40℃真空干燥16小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)配制含枸橼酸阴离子和焦磷酸阴离子的混合水溶液；
(2)搅拌下，将硫酸铁固体分批加入步骤(1)配制的水溶液中，加入完成后，待固体完全溶解后，搅拌反应2-6小时，得深绿色溶液；
(3)剧烈搅拌下，将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1～2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15-20小时即得枸橼酸焦磷酸配合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)同时加入枸橼酸盐固体、焦磷酸盐固体和硫酸铁固体，并加入纯化水进行反应；
(2)搅拌下反应2-6小时，得深绿色溶液；
(3)剧烈搅拌下，将析晶剂缓慢滴加至步骤(2)的深绿色溶液中，滴加完全后，继续搅拌析晶1-2小时，得浅绿色沉淀，抽滤，固体干燥15-20小时即得枸橼酸焦磷酸铁配合物。
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