CN110372748B - 一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。本发明以(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，经过缩合、水解和酯化反应制备得到游离的替诺福韦二吡呋酯，再与富马酸在无水乙醇中制备得无定形态的半富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯无定形态占98%以上，纯度高达99.32%，溶剂残留0.05%，无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂比现有的晶体半富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂稳定，不容易降解。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenoforvirDisoproxilFumarate,TDF)，为核苷酸逆转录酶抑制剂，是美国GileadSciences公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物，用于HIV和HBV的治疗。2001年10月首次在美国上市，现已在欧洲，澳大利亚和加拿大等国家和地区上市。由于富马酸替诺福韦二吡呋酯相比其他用来治疗HIV感染的核普类逆转录酶抑制剂，如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等具有细胞毒性小、患者耐受性良好的特定，因此，成为众多学者的研究重点。
目前，常用的富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线是以腺嘌呤与(R)-1,2-亚丙基碳酸酯缩合后，在锂试剂作用下与对甲苯磺酰氧基甲基磷酰二乙酯进行烷基化反应，最后用三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷水解脱乙基，磷酸酯化，富马酸复合成盐制得。这种方法反应过程中各步中间体未经充分纯化，以致加入下一步反应的杂质太多，最终产物产率低；各步合成反应条件复杂，优化不够，催化剂的选择和使用量未充分分析，造成一定程度的浪费。
专利CN101778855A公开了半富马酸替诺福韦二吡呋酯的新晶型及其制备方法和在药物中的应用；制备方法为将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解在2,2,2-三氟乙酸、丙酮、二氯甲烷、硝基甲烷或水中，通过蒸发溶剂，使共晶体TDFA2:1结晶。该方法制备的半富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比为2:1)比富马酸替诺福韦二吡呋酯(替诺福韦二吡呋酯和富马酸的摩尔比1:1)的稳定性好，吸湿性小，药物应用中与富马酸替诺福韦二吡呋酯生物等效。
但上述方法存在以下问题：1、由于半富马酸替诺福韦二吡呋酯存在无定型及多晶型现象，通过蒸发溶剂结晶的方式，半富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型易受到影响，放大生产后得到的晶型纯度不一；2、使用溶剂数量过多，成本高、溶剂在产物中残留量大，对产品质量影响较大，环境污染大；3、结晶态的半富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性差，容易降解为半富马酸替诺福韦单吡呋酯，长期储存及药物制备存在一定的风险。
经过检索，现有技术中尚未发现无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法和药物应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。该方法具有生产成本低、绿色环保、操作简便等特点，采用该方法制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯产品纯度高、杂质少、稳定性好。
本发明的另一目的在于提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本发明的另一目的在于提供无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
S1.制备游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.将步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸在溶剂中进行成盐反应，然后加入乙酸乙酯，经过降温、析晶、抽滤后，得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末进行真空干燥，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯；
其中，所述溶剂为无水乙醇；所述真空干燥采用梯度升温。
优选地，所述溶剂与乙酸乙酯体积用量比为1～5:1。
优选地，所述溶剂与乙酸乙酯体积用量比为2:1。
本发明在制备无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中加入乙酸乙酯，并结合无水乙醇形成混合溶剂体系，乙酸乙酯能够有效降低无水乙醇体系的极性，在降温的情况下，两者的混合溶剂体系不但使得析出的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为无定形态，还能有效提高收率。
优选地，所述梯度升温方式为每3～4小时温度升高5～10℃。
更优选地，所述梯度升温方式为每4小时温度升高5℃。
优选地，所述真空干燥的初始干燥温度为40～45℃，干燥时间为10～14h，真空度≤-0.08MPa。
优选地，所述真空干燥时间为12h。
优选地，所述游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比值为1～3:1。
优选地，所述成盐反应温度为30～40℃，反应时间为2～4h。
优选地，所述成盐反应时间为2h。
优选地，步骤S2中，加入乙酸乙酯后降温至0～5℃，然后搅拌析晶3～4h。
优选地，步骤S1中，以R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在碱性条件催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯。
优选地，所述的碱性催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇钾、叔丁醇锂和叔丁醇钠中任意一种。
更优选地，所述的碱性催化剂为叔丁醇镁。
一种由上述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。
相比现有技术，本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法具有以下优势：
本发明采用乙酸乙酯和无水乙醇形成的混合溶剂体系，在降温的情况下，两者的混合溶剂体系不但使得析出的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为无定形态，还能有效提高收率；另外乙酸乙酯的加入能够有效降低无水乙醇的极性。
本发明在制备无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中采用梯度升温的方式，快速得到无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯，防止在干燥过程中突然升温导致替诺福韦单吡呋酯的增长；同时，梯度升温可以很好的控制杂质替诺福韦单吡呋酯生成，不会影响半富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型，得到的晶型纯度高、杂质少。
本发明采用价格便宜的无水乙醇作为溶剂，替代毒性较大的2,2,2-三氟乙酸、二氯甲烷等试剂，制备过程没有引入有害化学品，无水乙醇可以通过蒸馏回收循环利用，避免在产物中的残留，不会对产品质量和环境带来不良影响；同时，还能够有效降低生产成本。
综上所述，本发明解决了现有的半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法生产成本高、对产品质量影响大、环境污染严重等问题，并着重解决半富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性差、纯度不一的状况，提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯无定形态占98％以上，纯度高达99.32％，溶剂残留0.05％，无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂比现有的晶体半富马酸替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯原料及制剂稳定，不容易降解；且制备工艺简单，绿色环保，适合工业化生产，具有良好的经济效益。
附图说明
图1为实施例2的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的有关物质图；
图2为实施例的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRD图谱；
其中，a为具有晶型的半富马酸替诺福韦二吡呋酯；b为实施例1中得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯；c为实施例2中得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
图3为对比例1的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的有关物质图；
图4为实施例1的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRD图谱；
图5为实施例2的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRD图谱；
图6为对比例2的半富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRD图谱；
图7为对比例3的半富马酸替诺福韦二吡呋酯的XRD图谱；
其中，4℃/0％RH为样品在4℃/0％RH条件下放置180天后的XRD图谱，0d为样品在4℃/0％RH条件下放置0天后的XRD图谱的。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中采用的原料和方法为本领域常规市购的原料和常规使用的方法，所使用的设备为本领域常规设备。
实施例1
本实施例提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
S1.以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇镁催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.称取步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯200g置于2L玻璃反应瓶中，加入无水乙醇600ml，升温至30～40℃，进行成盐反应，待反应液澄清后，加入22.5g富马酸，反应2h后，加入乙酸乙酯300ml，然后降温至0～5℃，搅拌析晶3～4小时，抽滤得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末置于真空干燥机中进行干燥，初始干燥温度为40℃，真空度≤-0.08MPa，以后每4小时温度升高5℃，干燥12h后，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为99.23％，溶剂残留0.11％，晶型测定图见图2。
实施例2
本实施例提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
S1.以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇镁催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.称取步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯20kg置于200L玻璃反应瓶中，加入无水乙醇60L，升温至30～40℃，进行成盐反应，待反应液澄清后，加入2.3kg富马酸，反应2h后，加入乙酸乙酯30L，然后降温至0～5℃，搅拌析晶3～4h，抽滤得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末离心3～4h后置于100L双锥真空干燥机进行真空干燥，初始干燥温度为45℃，真空度≤-0.08MPa，以后每4h温度升高5℃，干燥12h后，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为99.32％，溶剂残留0.05％，具体数据见图1、图2。
实施例3
本实施例提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
S1.以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇镁催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.称取步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯200g置于200L玻璃反应瓶中，加入无水乙醇60L，升温至30～40℃，进行成盐反应，待反应液澄清后，加入15g富马酸，反应2h后，加入乙酸乙酯30L，然后降温至0～5℃，搅拌析晶3～4h，抽滤得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末离心3～4h后置于100L双锥真空干燥机进行真空干燥，初始干燥温度为45℃，真空度≤-0.08MPa，以后每3h温度升高5℃，干燥12h后，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为99.25％，溶剂残留0.18％。
实施例4
本实施例提供一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括以下步骤：
S1.以(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇镁催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.称取步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯20kg置于200L玻璃反应瓶中，加入无水乙醇60L，升温至30～40℃，进行成盐反应，待反应液澄清后，加入1.8kg富马酸，反应2h后，加入乙酸乙酯30L，然后降温至0～5℃，搅拌析晶3～4h，抽滤得到白色粉末；
S3.将步骤S2的白色粉末离心3～4h后置于100L双锥真空干燥机进行真空干燥，初始干燥温度为45℃，真空度≤-0.08MPa，以后每4h温度升高5℃，干燥12h后，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯。
本实施例制备的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为99.27％，溶剂残留0.1％。
对比例1
本对比例参照实施例2的制备方法，与实施例2的不同之处在于，步骤S3中，采用真空干燥，未设置梯度升温方式。
本对比例制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯纯度为98.68％，溶剂残留0.38％，具体数据见图3。
对比例2
本对比例参照实施例2的制备方法，与实施例2的不同之处在于，制备过程中未加入乙酸乙酯；本对比例制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为结晶态。
对比例3
本对比例参照实施例2的制备方法，与实施例2的不同之处在于，制备过程中未加入无水乙醇；本对比例制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为固体粉末状。
对实施例1～2制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯和对比例2～3制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯分别进行稳定性测试，测试方法为：分别称取等量的实施例1～2制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯和对比例2～3制备得到的半富马酸替诺福韦二吡呋酯作为样品，分别将样品在
4℃/0％RH条件下放置180天后，进行XRD图谱检测，与放置0天的半富马酸替诺福韦二吡呋酯的样品XRD图谱进行比较。检测结果见图4～7。
由图4～7可知，实施例1和2制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯在4℃/0％RH条件下放置180天后与0天样品的XRD图谱无差异，均无明显的衍射峰出现，表明在储存条件下，本发明提供的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯性能稳定，不易发生晶型转化。
本发明根据现有的半富马酸替诺福韦二吡呋酯制备过程中采用毒性较大的溶剂，在产物中残留量大，得到的晶型纯度不一的缺点，采用价格便宜的无水乙醇作为溶剂，并加入乙酸乙酯形成混合溶剂体系，乙酸乙酯能够有效降低无水乙醇体系的极性，在降温的情况下，两者的混合溶剂体系不但使得析出的半富马酸替诺福韦二吡呋酯为无定形态，还能有效提高收率；同时开创性地采用梯度升温方式，严格科学控制干燥过程的温度，制备得到的无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型不容易受到影响，且纯度高、杂质少；且制备工艺简单，具有良好的经济效应，适合工业生产。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺步骤，本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (4)
1.一种无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.制备游离替诺福韦二吡呋酯；
S2.将步骤S1得到的游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸在溶剂中进行成盐反应，然后加入乙酸乙酯，经过降温、析晶、抽滤后，得到白色粉末；所述游离替诺福韦二吡呋酯与富马酸的摩尔比值为1～3:1；
S3.将步骤S2的白色粉末进行真空干燥，得到白色固体，即无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯；所述真空干燥的初始干燥温度为40～45 ℃，干燥时间为10～14h，真空度≤-0.08MPa；
其中，所述溶剂为无水乙醇，所述溶剂与乙酸乙酯体积比为1～5:1；所述真空干燥采用梯度升温，所述梯度升温方式为每3～4小时温度升高5～10℃。
2.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述梯度升温方式为每4小时温度升高5℃。
3.根据权利要求1所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述制备游离替诺福韦二吡呋酯的具体步骤为：以R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤为起始原料，与对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在碱性条件催化下缩合、水解和酯化反应后，反应温度为40～50℃，得到游离替诺福韦二吡呋酯。
4.根据权利要求3所述无定形半富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，所述的碱性催化剂为叔丁醇镁、叔丁醇钾、叔丁醇锂和叔丁醇钠中任意一种。
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