KR20090085081A - 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태 - Google Patents

데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태 Download PDF

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KR20090085081A
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Abstract

본 발명은 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 그의 무정형 형태, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 인간 신체 치료용 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
데페라시록스, 결정질 형태, 무정형 형태, 철 과잉과 관련된 장애

Description

데페라시록스 (ＩＣＬ６７０Ａ)의 다형체 형태 {POLYMORPHIC FORMS OF DEFERASIROX (ICL670A)}
본 발명은 신규한 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산; 상기 결정질 형태의 제조 방법, 상기 결정질 형태를 함유하는 조성물, 및 온혈동물, 특히 인간의 진단적 방법 또는 요법적 치료에서의 상기 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
약물 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 철-관련 이환율 및 사망률을 낮추기 위해, 수혈 의존성 빈혈, 특히 중증 지중해빈혈 (thalassemia), 중등증 지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질환에 있어서 철 과부하의 치료에 처방되는 경구 활성의 철 킬레이트제이다. 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 또한 혈색소침착증의 치료에도 사용될 수 있다. 일반적으로, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제법은 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 동일 약물의 다른 결정질 형태가 제약적으로 중요한 특정 특성에 있어서 실질적인 차이점을 가질 수 있다는 것 또한 공지되어 있다. 따라서, 신규한 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 신규한 제조 방법에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
<발명의 요약>
한 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제공한다. 바람직하게는, 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 1에 도시한 바와 같이 10.0˚, 10.5˚, 14.1˚, 16.6˚, 23.1˚, 25.1˚, 25.7˚, 26.2˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는다. 바람직하게는 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 3에 도시한 바와 같이 3083, 1623, 1609, 1517, 1458, 1352, 991 cm-1 ± 0.3 cm-1의 유의한 밴드를 나타내는 라만 (Raman) 스펙트럼을 갖는다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 도 1에 도시한 바와 같이 10.0˚, 10.5˚, 14.1˚, 16.6˚, 23.1˚, 25.1˚, 25.7˚, 26.2˚ ± 0.2˚의 2 θ 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 A이다. 다양한 실시양태 및 변형법이 제공된다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은
(a) 예를 들어, 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 냉각시켜, 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 형성하는 단계; 및
(c) 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형법이 제공된다.
한 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제공한다. 바람직하게는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 4에 도시한 바와 같이 6.5˚, 7.4˚, 10.8˚, 13.4˚, 14.8˚, 19.2˚, 21.7˚, 26.1˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 도 4에 도시한 바와 같이 6.5˚, 7.4˚, 10.8˚, 13.4˚, 14.8˚, 19.2˚, 21.7˚, 26.1˚ ± 0.2˚의 2 θ 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 B이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페 닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
본 발명의 한 측면은
(a) 무정형 물질을 유리 전이 온도 초과로, 예를 들어 95 ℃ 초과로, 또는 105 ℃의 온도가 될 때까지 가열하는 단계,
(b) 예를 들어, 150 ℃의 온도에서 약 190 ℃, 예를 들어 190 ℃의 온도가 될 때까지 추가로 가열함으로써 결정화를 시작하는 단계,
(c) 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정을 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 및 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 7에 도시한 바와 같이 3079, 1624, 1608, 1519, 1496, 1472, 1460, 1362, 1316, 997, 991 cm-1 ± 3 cm-1의 유의한 밴드를 나타내는 라만 스펙트럼을 갖는다. 바람직하게는, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 1496, 1472, 1362, 1316 cm-1 ± 3 cm-1에서 라만 분광학 밴드를 나타낸다.
본 발명은
(a) 예를 들어, 변체 A 또는 변체 B의 결정질 형태를, 예를 들어 변체 A의 결정질 형태에 대한 융점 (261 ℃) 초과로 가열하는 단계,
(b) 약 20 내지 25 ℃ 또는 그 미만의 온도로 급속히 켄칭하여 무정형 형태를 수득하는 단계
를 포함하는, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 변체 A 또는 변체 B의 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 용매, 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 또는 50 ％ 유기 용매/50 ％ 수성 매질의 혼합물, 예컨대 50 ％ 물/50 ％ 메틸부틸에테르 또는 50 ％ 물/50 ％ 디에틸에테르, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 50 ％ 3-펜탄온/50 ％ 메틸부틸에테르, 50 ％ 1-옥탄올/50 ％ 톨루엔, 50 ％ 디옥산/50 ％ 톨루엔, 50 ％ 톨루엔/50 ％ 디이소프로필에테르 또는 50 ％ n-헥산/50 ％ 아세토니트릴 중에 용해시키는 단계,
(b) 예를 들어, 질소 스트림 하에 용매를 급속 증발시키는 단계,
(c) 무정형 고체를 단리하는 단계
를 포함하는, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 대체적 제조 방법에 관한 것이다.
무정형 형태의 유리한 특성은, 예를 들어 결정질 형태 A 또는 B에 비해 가장 높은 그의 용해도이다.
본 발명의 또다른 측면은 결정질 형태 SA의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에 관한 것이다. 바람직하게는, 결정질 형태 SA의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 8에 도시한 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다.
한 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제공한다. 바람직하게는, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 9에 도시한 바와 같이 9.2˚, 12.4˚, 13.2˚, 16.3˚, 18.3˚, 21.3˚, 22.2˚, 24.2˚, 25.1˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 도 9에 도시한 바와 같이 9.2˚, 12.4˚, 13.2˚, 16.3˚, 18.3˚, 21.3˚, 22.2˚, 24.2˚, 25.1˚ ± 0.2˚의 2 θ 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 C이다. 다양한 실시양태 및 변형법이 제공된다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은
(a) 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 THF/물/에탄올 (예컨대, 2:4:4) 중에 용해시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 용액을, 예를 들어 실온에서 질소로 플러싱함으로써 건조시키는 단계,
(c) 단계 (b)의 건조 침전물을 용매 1 (예컨대, 아세토니트릴, 메탄올 또는 디클로로메탄)과 용매 2 (예컨대, n-헥산, 톨루엔 또는 시클로헥산)의 V/V 혼합물 중에 재현탁시키는 단계,
(d) 단계 (c)의 현탁액 또는 용액을 고속 볼텍서 (vortexer)를 이용하여, 예를 들어 약 30 ℃ (예컨대, 30 ℃)에서, 예를 들어 약 2시간 (예컨대, 2시간) 동안 교반하는 단계,
(e) 단계 (d)의 용액을, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 질소 스트림 하에 증발시키는 단계,
(f) 단계 (e)의 변체 C를 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 및 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 10에 도시한 바와 같이 3066 (w, 넓은 피크), 2973 (w), 2940 (w), 1601 (st), 1530 (w), 1517 (m), 1467 (m), 1414 (w), 1341 (st), 1300 (w), 1264 (w), 1167 (w), 1042 (w), 986 (m), 837 (w), 781 (w), 659 (w), 413 (w) 및 166 (w) cm-1 ± 3 cm-1의 유의한 밴드를 나타내는 라만 스펙트럼을 갖는다. 바람직하게는, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 1601 및 1341 cm-1 ± 3 cm-1에서 라만 분광학 밴드를 나타낸다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제공한다. 바람직하게는, 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 11에 도시한 바와 같이 7.0˚, 9.4˚, 10.6˚, 11.3˚, 13.9˚, 15.0˚, 20.4˚, 21.4˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 도 11에 도시한 바와 같이 7.0˚, 9.4˚, 10.6˚, 11.3˚, 13.9˚, 15.0˚, 20.4˚, 21.4˚ ± 0.2˚의 2 θ 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 D이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하 는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
본 발명의 한 측면은
(a) 변체 A 물질을 용매, 예를 들어 디에틸아민/시클로헥산 (v/v, 1/1)의 혼합물 중에 현탁시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 현탁액을, 예를 들어 30 ℃에서, 예를 들어 2시간 동안 혼합하는 단계,
(c) 단계 (b)의 혼합물을, 예를 들어 0.2 mm 필터 상에서, 예를 들어 고른 셀룰로스 막을 이용하여 여과하는 단계,
(d) 단계 (c)의 용액을, 예를 들어 N2 스트림 하에 증발시키는 단계,
(e) 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정을 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 및 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 12에 도시한 바와 같이 3071 (w, 넓은 피크), 2973 (w, 넓은 피크), 2940 (w, 넓은 피크), 2887 (w, 넓은 피크), 2852 (w, 넓은 피크), 1604 (st), 1521 (m), 1483 (w, 넓은 피크), 1462 (w, 넓은 피크), 1385 (w, 넓은 피크), 1346 (st), 1266 (W), 1158 (w), 1137 (w), 1034 (w), 984 (w), 660 (w), 414 (w) 및 115 (w) cm-1의 유의한 밴드를 나타내는 라만 스펙트럼을 갖는다. 바람직하게는, 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 1521 및 1483 cm-1 ± 3 cm-1에서 라만 분광학 밴드를 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면은 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에 관한 것이다. 바람직하게는, 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 13에 도시한 바와 같은 X-선 회절 패턴을 갖는다.
한 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제공한다. 바람직하게는, 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 도 13에 도시한 바와 같이 9.4˚, 10.0˚, 11.3˚, 12.8˚, 15.0˚, 16.1˚, 22.1˚, 24.3˚± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 고체 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 도 13에 도시한 바와 같이 9.4˚, 10.0˚, 11.3˚, 12.8˚, 15.0˚, 16.1˚, 22.1˚, 24.3 ˚ ± 0.2˚의 2 θ 굴절 각도에서 피크를 나타내는 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 SB이다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
도 1은 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 3은 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 5는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 DSC 곡선을 나타낸다.
도 6은 무정형 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 7은 무정형 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 용매화물 형태 SA의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 9는 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 10은 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
도 12는 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 용매화물 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 X-선 분말 회절도를 나타낸다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 목적상, 하기 용어는 다음과 같이 정의된다. 결정질 화합물 (본원에 "결정질 형태 A"로 지정되고, 이후 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산으로 지칭됨)은 공지된 다형체와 다른 신규한 결정질 다형체의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다. 이는 X-선 분말 회절 및 DSC를 통해 특성화된다. 이는 추가로 다음과 같이 기재된다.
결정질 화합물 (본원에 "결정질 형태 B"로 지정되고, 이후 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산으로 지칭됨)은 공지된 다형체와 다른 신규한 결정질 다형체의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다. 이는 X-선 분말 회절 및 DSC를 통해 특성화된다. 이는 추가로 다음과 같이 기재된다.
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 또한 무정형 형태일 수 있다.
본 발명의 목적상, 하기 용어는 다음과 같이 정의된다. 결정질 화합물 (본원에 "결정질 형태 C"로 지정되고, 이후 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산으로 지칭됨)은 공지된 다형체와 다른 신규한 결정질 다형체의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다. 이는 X-선 분말 회절을 통해 특성화된다. 이는 추가로 다음과 같이 기재된다.
결정질 화합물 (본원에 "결정질 형태 D"로 지정되고, 이후 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산으로 지칭됨)은 공지된 다형체와 다른 신규한 결정질 다형체의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다. 이는 X-선 분말 회절을 통해 특성화된다. 이는 추가로 다음과 같이 기재된다.
결정질 화합물 (본원에 "결정질 형태 SB"로 지정되고, 이후 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산으로 지칭됨)은 공지된 다형체와 다른 신규한 결정질 다형체의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이다. 이는 X-선 분말 회절을 통해 특성화된다. 이는 추가로 다음과 같이 기재된다.
"제약상 허용되는"은 일반적으로 무독성이고, 생물학적으로 바람직한 제약 조성물의 제조에 있어서 유용함을 의미하고, 수의학적 용도 및/또는 인간 제약적 용도로 허용됨을 포함한다.
용어 "조성물"에는 분말, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 에멀젼 및/또는 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 조성물은 특정 성분들을 특정량으로 함유하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 의도이다. "조성물"은 단일 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 함유할 수 있다. "화합물"은 동일한 화학 구조의 분자들을 포함하는 화학 물질이다.
용어 "제약 조성물"은 활성 성분(들), 담체를 이루는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합체 형성 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 해리, 또는 1종 이상의 성분의 여타 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 의도이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분, 부가적 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "부형제"는 제약 생성물 중 활성 성분이 아닌 성분 (예를 들어, 충전재, 희석제 및 담체)을 의미한다. 바람직하게는, 제약 조성물의 제조에 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 인간 제약적 용도 뿐 아니라 수의학적 용도로도 허용된다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 부형제가 1종인 경우 및 2종 이상인 경우 모두를 포함한다.
"치료적 유효량"은 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 경우, 그 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
화학 반응의 언급시, 용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 지시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하기 위해 2종 이상의 시약을 적절한 조건 하에 첨가 또는 혼합하는 것을 지칭한다. 지시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 생성하는 반응은, 반드시 최초에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성되는 것이 아닐 수 있음 (즉, 혼합물 중에서 생성된 1종 이상의 중간체가 최종적으로는 지시된 생성물 및/또는 원하는 생성물을 형성하게 될 수 있음)을 인식해야 한다.
조성물의 언급에 있어서 본원에 사용된 용어 "실질적으로 없는"은, 조성물에 없는 물질 형태가 당업자에게 공지된 방법에 의해 검출될 수 없음을 의미한다.
용어 "본질적으로 순수한"은, 특히 본 발명의 문맥상, 90 중량 ％ 이상, 바람직하게는 95 중량 ％ 이상의 화학식 I의 산 부가염의 결정이 본 발명에 따른 결정 형태로 존재함을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
예를 들어, A, B, C 또는 D-결정 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 본질적으로 각각 도 1, 4, 9 또는 11에서와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 도 1, 4, 9 또는 11에 각각 도시된 회절도의 적어도 주요 선들, 즉 회절도 내의 가장 강한 선과 비교하여 20 ％ 초과, 특히 30 ％ 초과의 상대적 선 강도를 갖는 선들이 존재해야 함을 의미한다.
예를 들어, SA 또는 SB-결정 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산이 본질적으로 각각 도 8 또는 13에서와 같은 X-선 회절도를 나타낸다는 것을 언급하는 것과 관련하여, 용어 "본질적으로"는 도 8 또는 13에 각각 도시한 회절도의 적어도 주요 선들, 즉 회절도 내의 가장 강한 선과 비교하여 20 ％ 초과, 특히 30 ％ 초과의 상대적 선 강도를 갖는 선들이 존재해야 함을 의미한다.
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 하기 화학 구조를 갖는다.
Figure 112009032175214-PCT00001
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 특허 허여된 EP 09114118의 실시예 5에 기재되어 있고, 그의 제조 방법 또한 EP 0914118에 기재되어 있다.
본 발명은 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 용매화물 형태 SA의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산, 용매화물 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에 관한 것이다.
동일한 약물 물질의 상이한 고체 형태들은 상이한 특성 (약물로서의 용도와 관련하여 기능적 의미를 갖는 특징 포함)을 나타낼 수 있으며, 용해 속도 및 생체이용률과 같은 제약적으로 중요한 특성에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 마찬가지로, 상이한 다형체들은, 상업적 제조를 위한 활성 약제로서의 적합성에 영향을 미칠 수 있는 가공 특성들, 예컨대 흡습성, 유동성 등이 상이할 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 (Scintag) X1 상에서, 예를 들어 0.15406 nm의 파장을 이용하여 측정하였다. 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴은 하기 표 1로 요약된다.
Figure 112009032175214-PCT00002
관측된 2 θ 각도 또는 d-간격 값에서, 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다.
화합물의 정확한 결정질 형태의 식별은, 주로 관측된 2 θ 각도에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다. 본원에 기록된 각각의 2 θ 각도 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변체인 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 약 ± 0.2˚이다.
결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 또한 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 결정질 형태 A는 시차 주사 열량계 (DSC) 분석에서 도 2에 도시한 바와 같은 특징적인 패턴을 나타낸다. DSC 분석은 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC7 상에서, 10 K/분의 열 유속에서 측정하였다. 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 약 261 ℃, 예컨대 261 ℃에서 특징적인 피크를 갖는다. 본원에 기록된 각각의 특징적인 피크에는 약간의 오차가 존재한다. 지정 오차는 약 ±2K이나, 보다 클 수 있고, 예를 들어 특히 불순물이 존재하는 경우 보다 낮을 수 있다.
하나 이상의 물리적 특성 및/또는 분광학적 특성은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정 또는 다형체 형태를 특성화하기 위한 기초가 될 수 있다.
본 발명은 또한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 결정질 형태 A이다. 이 조성물의 바람직한 형태는 제약 생성물의 제조에 있어서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 분말이다. 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 나머지, 즉 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 20 중량 ％ 이하는, 예를 들어 다른 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산일 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 90 중량 ％ 이상의 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유한다. 또다른 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 95 중량 ％ 이상의 결정질 형태 A를 함유한다.
결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법 또한 제공된다. 이 방법은
(a) 예를 들어, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 사용하여, 양성자성 또는 비양성자성 용매 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 냉각시켜 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 형성하는 단계; 및
(c) 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단리하는 단계
를 포함한다.
양성자성 또는 비양성자성 용매의 비제한적 예로는 THF (테트라히드로푸란)/에탄올; 톨루엔/THF; 메탄올/THF; 포름산/에탄올; 물; HXF가 있다.
한 실시양태에서, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 THF/에탄올 중에 용해시키고, 소정의 온도로 가열하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 수득한다. 이 방법은 재현성이 높고, 생성된 결정질 생성물은 양호한 여과성을 갖는다.
개별 결정 형태의 선택적 제조에 있어 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물 대 용매 및 항-용매의 중량비와 같은 변수들을 변경할 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 신태그 X1 상에서 측정하였다. 도 4에 도시된 X-선 회절 패턴은 하기 표 2로 요약된다.
Figure 112009032175214-PCT00003
관측된 2 θ 각도 또는 d-간격 값에서, 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다. 화합물의 정확한 결정질 형태의 식별은, 주로 관측된 2 θ 각도에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다.
본원에 기록된 각각의 2 θ 각도 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변체인 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 약 ± 0.2˚이다.
결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 또한 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 특성화될 수 있다. 결정질 형태 B는 시차 주사 열량계 (DSC) 분석에서 도 4에 도시한 바와 같은 특징적인 패턴을 나타낸다. DSC 분석은 퍼킨 엘머 DSC7 상에서 측정하였다. 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산은 226 ℃에서 특징적인 피크를 갖는다. 본원에 기록된 각각의 특징적인 피크에는 약간의 오차가 존재한다. 지정 오차는 ±2K이나, 보다 클 수 있고, 예를 들어 특히 불순물이 존재하는 경우 보다 낮을 수 있다.
하나 이상의 물리적 특성 및/또는 분광학적 특성은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정 또는 다형체 형태를 특성화하기 위한 기초가 될 수 있다.
본 발명은 또한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 결정질 형태 B이다. 이 조성물의 바람직한 형태는 제약 생성물의 제조에 있어서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 분말이다. 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 나머지, 즉 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 20 중량 ％ 이하는, 예를 들어 다른 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산일 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 90 중량 ％ 이상의 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유한다. 또다른 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 95 중량 ％ 이상의 결정질 형태 B를 함유한다.
결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법은
(a) 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 그의 융점 (약 261 ℃) 초과로 가열하는 단계,
(b) 단계 (a)의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 용해물을 약 실온 이하로 냉각시켜, 무정형 형태를 수득하는 단계,
(c) 95 ℃ 초과, 바람직하게는 190 ℃ 초과의 온도로 가열함으로써, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 결정질 형태 B로 재결정화시키는 단계,
(d) 실온으로 냉각시킴으로써 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 단리하는 단계
를 포함한다.
이 방법은 재현성이 높고, 생성된 결정질 생성물은 양호한 여과성을 갖는다.
무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법은
(a) 변체 A 또는 변체 B의 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 용매, 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 또는 50 ％ 유기 용매/50 ％ 수성 매질의 혼합물, 예컨대 50 ％ 물/50 ％ 메틸부틸에테르 또는 50 ％ 물/50 ％ 디에틸에테르, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 50 ％ 톨루엔/50 ％ 아세토니트릴, 50 ％ n-헥산/50 ％ 톨루엔 또는 50 ％ n-헥산/50 ％ 아세토니트릴 중에 용해시키는 단계,
(b) 예를 들어, 질소 스트림 하에 용매를 급속 증발시키는 단계,
(c) 무정형 고체를 단리하는 단계
를 포함한다.
개별 결정 형태 및 무정형 형태의 선택적 제조에 있어 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물 대 용매의 중량비와 같은 변수들을 변경할 수 있다.
이 조성물의 바람직한 형태는 제약 생성물의 제조에 있어서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 분말이다. 조성물 중 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 나머지, 즉 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 20 중량 ％ 이하는, 예를 들어 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산일 수 있다.
또한, 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 결정질 형태 C, D 또는 SB, 또는 C와 D, 또는 C 및/또는 D와 SB의 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 결정질 형태 C 또는 D이다. 이 조성물의 바람직한 형태는 제약 생성물의 제조에 있어서 활성 성분으로 사용하기에 적합한 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 분말이다. 조성물 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 나머지, 즉 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 20 중량 ％ 이하는, 예를 들어 다른 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산일 수 있다. 한 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 90 중량 ％ 이상의 결정질 형태 C 또는 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 함유한다. 또다른 구체적 실시양태에서, 조성물은, 조성물 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 총 중량에 대해 95 중량 ％ 이상의 결정질 형태 C 또는 D를 함유한다.
결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법 또한 제공된다. 이 방법은
(a) 예를 들어, 무정형 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 사용하여, 양성자성 및/또는 비양성자성 용매의 혼합물, 예를 들어 THF/물/에탄올 (예컨대, 2:4:4) 중 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 용액을 제공하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액을 건조시키는 단계,
(c) 단계 (b)에서 수득한 건조 침전물을, 예를 들어 용매의 혼합물 중에, 예컨대 용매 1 (예컨대, 아세토니트릴, 메탄올 또는 디클로로메탄)과 용매 2 (예컨대, n-헥산, 톨루엔 또는 시클로헥산)를 포함하는 V/V 혼합물 중에, 예를 들어 교반 하에, 예를 들어 고속 볼텍서를 이용하여, 예를 들어 약 30 ℃에서 (예컨대, 30 ℃에서), 예를 들어 약 2시간 동안 (예컨대, 2시간 동안) 현탁시키는 단계,
(d) 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 질소 스트림 하에, 예를 들어 단계 (c)의 용액을 증발시킴으로써 단리하는 단계
를 포함한다.
한 실시양태에서, 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 THF/에탄올 중에 용해시키고, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 시딩 결정을 첨가함으로써 침전시키고, 항-용매로서 에탄올을 첨가하여, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 수득한다.
X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 브루커 (Bruker) D8 가즈 (Gadds) 회절계 상에서, 예를 들어 0.15406 nm의 파장을 이용하여 측정하였다. 도 9에 도시된 X-선 회절 패턴은 하기 표 3으로 요약된다.
Figure 112009032175214-PCT00004
X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 브루커 D8 가즈 회절계 상에서, 예를 들어 0.15406 nm의 파장을 이용하여 측정하였다. 도 11에 도시된 X-선 회절 패턴은 하기 표 4로 요약된다.
Figure 112009032175214-PCT00005
X-선 분말 회절 패턴은 CuK 알파 방사선원을 구비한 브루커 D8 가즈 회절계 상에서, 예를 들어 0.15406 nm의 파장을 이용하여 측정하였다. 도 13에 도시된 X-선 회절 패턴은 하기 표 5로 요약된다.
Figure 112009032175214-PCT00006
관측된 2 θ 각도 또는 d-간격 값에서, 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다. 화합물의 정확한 결정질 형태의 식별은, 주로 관측된 2 θ 각도에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다. 본원에 기록된 각각의 2 θ 각도 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변체인 결정질 형태 C, D 및 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 약 ± 0.2˚이다.
하나 이상의 물리적 특성 및/또는 분광학적 특성은 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정 또는 다형체 형태를 특성화하기 위한 기초가 될 수 있다.
결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법은
(a) 변체 A 물질을 용매, 예를 들어 디에틸아민/시클로헥산 (v/v, 1/1)의 혼합물 중에 현탁시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 현탁액을, 예를 들어 30 ℃에서, 예를 들어 2시간 동안 혼합하는 단계,
(c) 단계 (b)의 혼합물을, 예를 들어 0.2 mm 필터 상에서, 예를 들어 고른 셀룰로스 막을 이용하여 여과하는 단계,
(d) 단계 (c)의 용액을, 예를 들어 N2 스트림 하에 증발시키는 단계,
(e) 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 결정을 단리하는 단계
를 포함한다.
결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 제조 방법은
(a) 변체 A의 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 용매, 예컨대 DMF 중에 현탁시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 현탁액을, 예를 들어 약 15분간 (예컨대, 15분간) 초음파 처리하고, 예를 들어 0.2 ㎛의 고른 셀룰로스 막 상에서 여과하는 단계,
(c) 단계 (b)의 용액을 물에 첨가하는 단계,
(d) 단계 (c)에서 수득한 침전물을 여과하고, 예를 들어 N2 하에 건조시키는 단계,
(e) 결정질 형태 SB를 단리하는 단계
를 포함한다.
개별 결정 형태 및 무정형 형태의 선택적 제조에 있어 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물 대 용매의 중량비와 같은 변수들을 변경할 수 있다.
또한, 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다.
활성 화합물 이외에도, 제약 조성물은 통상적으로 약리 활성은 없으나, 예를 들어 제약 조성물의 안정성, 살균성, 생체이용률 및 제형화의 용이성을 증진시킬 수 있는 여러 유용한 특성을 갖는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제로도 공지되어 있음)를 포함한다. 이들 담체는 제약상 허용되는데, 이는 적절하게 투여되었을 때 인간 또는 동물에게 유해하지 않고, 주어진 제제 중의 다른 성분들과 상용성이 있음을 의미한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있고, 화합물과 벌크 상태로, 그러나 최종적으로는 단위-용량 제제, 즉, 특정량의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 제약적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 고체 투여형의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 흡입, 경구, 직장내, 비경구 (피하, 피부내, 근육내 및 정맥내 포함), 이식 및 경피 투여 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 다양한 투여 방식에 적합한 다양한 제제로 고려된다. 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 대상체의 질병의 지속기간, 원하는 치료기간, 치료할 질병의 성질 및 중증도, 및 사용될 특정 제제에 따라 달라진다. 제제는 벌크 형태이거나 단위 투여형일 수 있으며, 주어진 제제에 대해 당업계에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
단위 투여형에 포함된 활성 성분의 양은, 활성 성분이 존재하는 제제의 유형에 따라 달라진다. 제약 조성물은 일반적으로 약 0.1 중량 ％ 내지 약 99 중량 ％의 활성 성분, 바람직하게는 경구 투여의 경우 약 1 중량 ％ 내지 50 중량 ％, 비경구 투여의 경우 약 0.2 중량 ％ 내지 약 20 중량 ％의 활성 성분을 함유할 것이다.
경구 투여에 적합한 제제에는, 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐제 (경질 및 연질), 사쉐 (sachet), 로젠지, 시럽, 좌제 및 정제; 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼이 포함된다. 상기 제제는 활성 화합물 및 적합한 담체 또는 담체들을 회합시키는 단계를 포함하는, 제약학의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여는 바람직한 본 발명의 투여 경로이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 인간 또는 동물의 신체내 철 과잉 및/또는 상기 대상체에서 철 과잉과 관련된 장애의 치료용으로 사용하기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.
특히, 본 발명은 상기 장애 중 하나의 치료를 위한, 또는 그의 치료를 위한 약리학적 제제의 제조에 있어서의 본원에 개시된 결정질 형태 A, 결정질 형태 B, 결정질 형태 C 및 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산에 관한 것이다. 온혈동물의 다양한 장애들은 신체 조직내 금속의 과잉, 특히 3가 금속의 과잉과 연관된다. 예를 들면, 투석 뇌병증 및 골연화증, 뿐만 아니라 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease)에서의 알루미늄이 있다. 여타 질병, 특히 인간의 질병에서, 철 과잉은 다양한 조직에서 발생한다. 이는 철 과부하 (이전에는 혈철증)로 지칭된다. 예를 들어, 이는 철의 비경구 투여 (특히, 반복된 수혈) 후에, 또는 위장관으로부터 철의 흡수가 증가한 후에 발생한다. 반복된 수혈은 심각한 빈혈, 특히 중증 지중해빈혈, 중증 형태의 β-지중해빈혈, 뿐만 아니라 여타 빈혈에 있어서 필수적이다. 위장관으로부터의 철 흡수 증가는 주로, 예를 들어 유전적 결함으로 인해 (이른바, 혈색소침착증), 또는 부차적으로 수혈이 필수적이지는 않은 빈혈, 예컨대 중등증 지중해빈혈, 보다 경증 형태의 β-지중해빈혈 후에 발생한다. 철(III) 농도의 감소는 또한 철(III)-의존성 미생물 및 기생충으로 인한 장애의 치료에 있어서 관심의 대상이고, 이는 인간 의학 (예컨대, 특히 말라리아에 있어서)에서 뿐만 아니라 수의학에 있어서도 매우 중요하다. 또한, 다른 금속, 특히 3가 금속들의 착체가 유기체로부터 철의 배출을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 장애의 치료가 필요한 온혈동물에게 관련 질환에 대해 유효한 양의 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 투여하여, 상기 장애를 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물의 신체내 철 과잉 및/또는 철 과잉과 관련된 장애를 치료하기 위한, 또는 인간 또는 동물 신체, 특히 철 과잉과 관련된 장애의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 용도에 관한 것이다.
활성 성분의 용량은 다양한 요인, 예를 들어 활성 성분의 활성 및 작용 지속기간, 치료할 질병의 중증도 또는 증상, 투여 방식, 온혈동물의 종, 성별, 연령, 체중 및/또는 온혈동물의 개별 조건에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 10 내지 약 120 mg/kg, 특히 20 내지 약 80 mg/kg이고, 약 40 kg 체중의 온혈 동물의 경우, 바람직하게는 약 400 mg 내지 약 4800 mg, 특히 약 800 mg 내지 3200 mg이며, 이는 편의상 2 내지 12개의 개별 용량으로 분할된다.
본 발명은 또한 유효량의, 특히 상기 질환 중 하나 (특히, 철 과잉과 관련된 장애)의 예방 또는 치료를 위한 유효량의 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산 및/또는 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제약상 허용되는 담체 (국소적; 장관내, 예컨대 경구 또는 직장내; 또는 비경구 투여에 적합하고, 무기성 또는 유기성이며, 고체 또는 액체일 수 있음)와 함께 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
장관내 또는 비경구 투여용 제약 제제는, 예를 들어 단위 투여 형태, 예를 들어 당의정, 정제, 분산성 정제, 발포성 정제, 캡슐, 현탁성 분말, 현탁액 또는 좌제, 또는 앰플 형태이다. 이들은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 팬-코팅, 혼합, 과립화 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 경구 투여용 제약 제제는 활성 성분을 고체 담체와 조합함으로써 수득할 수 있고, 원하는 경우 수득한 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공할 수 있으며, 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다.
특히, 적합한 담체에는 충전재, 예를 들어 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예컨대 삼칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 또한 결합제, 예를 들어 전분 페이스트 (예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분 사용), 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우 붕해제, 예를 들어 상기 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 있다. 보조제는 주로 유동성-조절제 및 윤활제, 예를 들어 살리실산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 특히, 당의정 코어는, 원하는 경우 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥시드를 함유하는 농축 당 용액, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅 제제를 위한 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용하여 적합한 코팅 (원하는 경우, 장용성 코팅)으로 제공된다. 예를 들어, 식별 또는 다양한 용량의 활성 성분을 나타내기 위하여, 착색제 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
분산성 정제는 비교적 소량의 액체, 예컨대 물 중에서 빠르게 붕해되는 정제이며, 원하는 경우 활성 성분의 향미를 감추기 위한 물질 또는 향료를 함유한다. 분산성 정제는, 투여될 활성 성분의 양이 너무 많아서 분할되지 않은 형태로 또는 씹지 않고 삼켜야 하는 정제로서 투여시, 특히 아동이 편리하게 섭취할 수 없는 다량의 개별 용량의 경구 투여용으로 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제약 제제에는 경질 젤라틴 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨의 밀봉된 연질 캡슐이 있다. 경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어 충전재, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 원하는 경우, 안정화제와의 혼합물로서 과립 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁되며, 안정화제의 첨가 또한 가능하다.
또한, 현탁성 분말 (예를 들어, "병 속 분말", 약어로 "PIB"로 기재됨) 또는 즉시 음용 가능한 (ready-to-drink) 현탁액은 경구 투여 형태로 적합하다. 이러한 형태를 위해, 활성 성분은, 예를 들어 제약상 허용되는 계면활성 물질, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 또는 폴리소르베이트, 현탁 보조제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 선행 기술에 공지되고 앞선 문헌 (예컨대, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients"])에 기재된 여타 현탁 보조제, pH 조절제, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 및 이들의 염, 또는 USP 완충액, 및 원하는 경우, 충전재, 예컨대 락토스, 및 또한 보조제와 혼합되고, 적합한 용기 (유리하게는, 단일-용량 병 또는 앰플)에 분배된다. 사용 직전에, 특정량의 물을 첨가하고, 진탕에 의해 현탁액을 제조한다. 별법으로, 물은 또한 심지어 분배 전에도 첨가될 수 있다.
직장 투여용 제약 제제는, 예를 들어 활성 성분과 좌제 베이스의 조합으로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 베이스에는, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이 있다. 활성 성분과 베이스 물질의 조합을 함유하는 젤라틴 직장내 캡슐 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 가능한 베이스 물질에는 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여의 경우, 주로 수용성 형태 (예를 들어, 수용성 염)의 활성 성분의 수용액이 적합하고; 또한 활성 성분의 현탁액, 예를 들어 적절한 유성 주사용 현탁액 (적합한 친지성 용매 또는 비히클, 예컨대 지방유, 예컨대 피마자유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 사용) 또는 수성 주사용 현탁액 (증점제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 원하는 경우 안정화제 또한 함유)이 적합하다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제법, 뿐만 아니라 이들의 유용성이 상세하게 기재되어 있는 하기 실시예를 참조함으로써 보다 명확해진다. 본 발명의 목적 및 관심사를 벗어나지 않으면서 물질 및 방법 모두에 대한 수많은 변형이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 상기 정의되거나 하기 청구하는 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1 THF/에탄올 및 HXF를 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 2 톨루엔 및 THF를 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드 록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 3 메탄올/THF를 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 4 포름산 및 에탄올을 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 5 메탄올/THF 및 물을 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 6 메탄올/THF 및 HXF를 사용하여 결정질 형태 A의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 7 100 ℃ 초과의 온도에서 무정형 형태의 재결정화로부터 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 8 140 ℃ 초과의 온도에서 무정형 형태의 재결정화로부터 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 제조하였다.
실시예 9: 결정질 형태 C의 제조
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 THF/물/에탄올 (예컨대, 2:4:4) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 웰당 2 mg의 약물 물질 총량을 갖도록 96-웰 블록으로 분배하였다. 이어서, 용액을 실온에서 질소로 플러싱함으로써 건조시켰다. 건조 침전물을 용매 1 (예컨대, 아세토니트릴, 메탄올 또는 디클 로로메탄) 125 ㎕와 용매 2 (예컨대, n-헥산, 톨루엔 또는 시클로헥산) 125 ㎕의 혼합물 중에 재현탁시켰다. 현탁액 또는 용액을, 예를 들어 약 30 ℃에서 (예컨대, 30 ℃에서), 예를 들어 약 2시간 동안 (예컨대, 2시간 동안) 고속 볼텍서를 이용하여 교반하였다. 용액을, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 질소 스트림 하에 증발시켰다. 변체 C를 단리하였다.
실시예 10: 결정질 형태 D의 제조
4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 변체 A 약 50 mg을 디에틸아민/시클로헥산 (v/v, 1/1)의 혼합물 5 ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 30 ℃에서 2시간 동안 혼합하고, 고른 셀룰로스 막을 이용하여 0.2 ㎛ 필터 상에서 여과하였다. 이어서, 용액을 N2 스트림 하에 증발시켰다. 고체 침전물을 단리하고, 브루커 D8 가즈 회절계를 이용하여 XRPD로 분석하였다.

Claims (28)

  1. 결정질 형태 B의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 6.5˚ 및 7.4˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 2 θ 각도로 표현시, 6.5˚, 7.4˚, 10.8˚, 13.4˚, 14.8˚, 19.2˚, 21.7˚, 26.1˚ ± 0.2˚ 피크의 군으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  5. 고체로서의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 포함하며, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 B인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 90 중량 ％ 이상이 결정질 형태 B인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 95 중량 ％ 이상이 결정질 형태 B인 조성물.
  8. 7.0˚ 및 9.4˚ ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태 D의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 2 θ 각도로 표현시, 7.0˚, 9.4˚, 10.6˚, 11.3˚, 13.9˚, 15.0˚, 20.4˚, 21.4˚ ± 0.2˚ 피크의 군으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 도 11에 도시한 바와 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  11. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산.
  12. 도 11에 도시한 유형의 X-선 회절도를 나타내며, 각 피크의 상대 피크 강도가 도 11에 도시한 회절도의 상대 피크 강도로부터 10 ％ 초과로 벗어나지 않는 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산.
  13. 고체로서의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 포함하며, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 D인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 90 중량 ％ 이상이 결정질 형태 D인 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 95 중량 ％ 이상이 결정질 형태 D인 조성물.
  16. 25.1 ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태 C의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 2 θ 각도로 표현시, 9.2˚, 12.4˚, 13.2˚, 16.3˚,18.3 ˚, 21.3˚, 22.2˚, 24.2˚, 25.1˚ ± 0.2˚ 피크의 군으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 도 9에 도시한 바와 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 순수한 형태로 존재하는 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산.
  20. 도 9에 도시한 유형의 X-선 회절도를 나타내며, 각 피크의 상대 피크 강도가 도 9에 도시한 회절도의 상대 피크 강도로부터 10 ％ 초과로 벗어나지 않는 결정질 형태의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산.
  21. 고체로서의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산을 포함하며, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 80 중량 ％ 이상이 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 C인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 90 중량 ％ 이상이 결정질 형태 C인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 고체 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산의 95 중량 ％ 이상이 결정질 형태 C인 조성물.
  24. 10.0 ± 0.2˚의 2 세타 (θ) 굴절 각도에서 X-선 회절 피크를 나타내는 결정질 형태 SB의 4-[3,5-비스(2-히드록시페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]벤조산.
  25. (a) 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
    를 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여 형태인 제약 조성물.
  27. 인간 또는 동물의 신체내 철 과잉 및/또는 철 과잉과 관련된 장애의 치료용 약리학적 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 철 과잉과 관련된 장애의 예방 또는 치료를 위한 제약 제제.
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