CN108546274A - 一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，包括以下步骤：将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比，在室温下溶解在20~50倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的总质量倍数的溶剂中，所得混合液盛装在容器中，容器不封闭或部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于40~60℃的单晶培养温度环境下，挥发至得到立方体形或长方体形无色透明单晶。采用该方法可以较易制得替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶，利于替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结构确证。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种单晶(替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐)的制备。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)，化学名为9-[(R)-2- [[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美国 Gilead Sciences公司研发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染，也被用于治疗乙肝。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐是由美国吉利德公司研发的一种用于抑制乙型肝炎病毒药物，于2017年11月获美国FDA批准上市，商品名为Vemlidy，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝感染的患者，做为一种核苷类逆转录酶抑制剂，它是替诺福韦的前药，与替诺福韦二吡呋酯相比，具有更强的抗病毒活性，能有效进入淋巴组织。
所谓单晶(monocrystal, monocrystalline, single crystal)，即结晶体内部的微粒在三维空间呈有规律地、周期性地排列，或者说晶体的整体在三维方向上由同一空间格子构成，整个晶体中质点在空间的排列为长程有序。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐是Gilead Sciences公司开发的一种药用上市晶型，该半富马酸盐晶型较早期的单富马酸盐具有更好的稳定性，在进行仿制药开发的时候，原则上要求晶型与原研保持一致，否则要求有特别的临床优势。单晶作为晶型研究的一部分，其显著的用途是可以用于单晶衍射，来确定化合物的立体绝对构型。对于有手性中心的化合物若能够得到单晶是非常有利和重要。但有的化合物能够很容易的得到某种晶型，培养单晶却非常困难，很多化合物甚至培养不出单晶。替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的的单晶培养具有非常大的难度，现有的文献对替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的研究主要是新晶型及药物组合物方面，还没有关于替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，采用该方法可以较易制得替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶，利于替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐结构确证。
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，包括以下步骤：
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比，在室温下溶解在溶剂中得到混合液，将所得混合液盛装在容器中，容器不封闭或部分封闭在40~60℃下，挥发至得到无色透明单晶。
进一步地，所述溶剂的质量用量为替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的总质量的20-50倍，最好为25-35倍，进一步选自30倍。
进一步地，所述溶剂包括去离子水、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或两种以上的组合，进一步优选为乙腈或乙酸乙酯。
进一步地，所述温度为40℃~50℃。
进一步地，容器最好部分封闭。
进一步地，所述容器为西林瓶或安瓿瓶。
在单晶培养过程中，其溶剂挥发以观察得到无色透明单晶为准。
容器部分封闭介于容器不封闭或完全封闭之间。不封闭是指不对容器口施加任何封闭或密闭措施；完全封闭，是指对容器口施加封闭或密闭措施，使得容器成为密闭空间，溶剂不可或难以挥发至该容器外。部分封闭则是在容器口施加一定面积的封闭或密闭，但并不形成完全封闭状态，仍然保留溶剂挥发的通道，使得溶剂可以挥发。与容器不封闭状态相比，容器部分封闭状态下的溶剂挥发速度较缓。当然，即便是部分封闭，也因容器口封闭状态不同，有不同的封闭程度。
本发明具体实施方案中，可以使用小容量容器作为单晶培养容器，常用小容量容器可以是安瓿瓶或者西林瓶等。
当采用西林瓶作为培养容器时，可将橡胶塞直接放置在瓶口，不与瓶口完全扣合（完全扣合即已完全封闭）；或者将橡胶塞倾斜放置，使其与瓶口形成一定缝隙（开口）供溶剂挥发；或者采用封口胶带完全封闭瓶口，用针头在瓶口上的胶带上刺几个通孔，供溶剂挥发。
一般情况需要24-48小时，但不排除低于24小时或高于48小时的情况出现。
实际培养过程中可根据使用的溶剂不同，注意观察单晶的形成灵活控制挥发时间和容器封闭程度。
进一步地，所述单晶培养温度环境可由烘箱或其他保温设备提供。
以上的制备方法，在乙腈中得到的单晶为无色透明状立方体形单晶；在乙酸乙酯中得到的是无色透明状长方体形单晶。所得单晶颗粒较大，立方体形单晶长度可以达到4mm以上，高度可以达到2mm以上；长方体形单晶长度可以达到6mm以上。制备的单晶可直接用于X射线单晶衍射，确认所得单晶具有如下绝对构型：
与现有技术相比，本发明提供了一种操作简单的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，成功制备出特定晶型的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶，解决了单晶不易培养的难题。并且该方法操作方法简单，制备条件容易控制，可以很容易得到理想的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶，为在仿制药研究中确证替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的立体空间绝对构型提供了有力支持。
附图说明
图1为实施例中单晶解析得到的晶胞堆积示意图；
图2为沿着a轴看晶胞内分子排列示意图；
图3为沿着b轴看晶胞内分子排列示意图；
图4为沿着c轴看晶胞内分子排列示意图；
图5为单晶中分子间氢键示意图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法作进一步说明，但不是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明做出的各种改变和变形只要在本发明的技术构思范围内均属于本发明的保护范围。
以下实施例中所述替诺福韦艾拉酚胺按照按CN201280048965.7中公开的方法制得（也可于市场购买得到），富马酸由市场购买得到。
实施例1
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于40℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，即得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明立方体形单晶。
实施例2
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于45℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明立方体形单晶。
实施例3
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于55℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明立方体形单晶。
实施例4
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在40倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙酸乙酯中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于50℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明长方体形单晶。
实施例5
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在20倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的异丙醇中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于60℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明长方体形单晶。
实施例6
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比在室温下溶解在35倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的去离子水中，所得混合液盛装在西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后置于60℃烘箱中，挥发至得到透明立方体形单晶，得到替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的无色透明长方体形单晶。
以上实施例中，溶剂挥发得到单晶的时间，根据溶剂、温度、以及西林瓶的封闭程度不同会有所不同，在操作中应注意观察单晶的形成，以得到无色透明单晶为准，一般需要24-48小时，但该时间不是得到单晶的条件限制。
单晶结构解析
将实施例1替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶进行结构解析。1、仪器和检查方法
仪器：理学单晶衍射仪，EOSCCD检测器，四圆Kappa测角仪，Mo光源，石墨单色仪，波长1.54Å。
检查条件：环境温度20oC，湿度40%，数据搜集采用CrysAlisPro软件，结构解析采用Olex2软件。
2、结果
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶结构解析数据见表2。
表2
该单晶晶体属于正交晶系，P212121空间群；一个晶胞包含16个替诺福韦艾拉酚胺分子，8个富马酸分子；C7原子为R构型，C10原子为S构型（碳原子编号采用晶体结构中的原子编号），磷原子为S构型；晶体中分子通过分子间范德华力和氢键连接在一起形成三维空间有序结构。氢键作用如图5所示，每个替诺福韦艾拉酚胺分子既是氢键的供体，又作为氢键的受体，和相邻的富马酸形成N-H···O, O-H···N两种类型四根氢键，替诺福韦艾拉酚胺两个相邻分子之间通过N-H···O，N-H···N两种类型四根氢键。本发明制备的单晶具有如下绝对构型：
以下是关于采用其他尝试，如冰箱进行冷却、低温进行挥发、反溶剂渗透等，不能得到大颗透明单晶的对比例，说明替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶制备的难度很大，本发明通过方法改进成功制备出单晶，取得意料不到的效果。
对比例1
将按替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2比1的摩尔比溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈（室温）中，溶液装于西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，，然后将混合液放置于20℃，自然挥发1天以上，析出白色颗粒状细小固体，不能得到单晶。
对比例2
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2比1的摩尔比溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈（室温）中，溶液装于西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，，然后将混合液放置于冰箱中，缓慢挥发2天以上，析出白色颗粒状细小固体，不能得到单晶。
对比例3
将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2比1的摩尔比溶解在30倍替诺福韦艾拉酚胺和富马酸总质量的乙腈（室温）中，溶液装于西林瓶中，瓶口部分封闭，使溶剂可挥发，然后将混合液放置于10℃，采用反溶剂渗透方法，放置2天以上，析出白色颗粒状细小固体，不能得到单晶。
Claims (9)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于：将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸按2：1的摩尔比，在室温下溶解在溶剂中得到混合液，将所得混合液盛装在容器中，容器不封闭或部分封闭，在40~60℃下挥发至得到无色透明单晶。
2.根据权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述溶剂的质量用量为替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的总质量的20-50倍。
3.根据权利要求2所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述溶剂的质量用量为替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的总质量的25-35倍，进一步选自30倍。
4.根据权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述溶剂包括去离子水、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求4所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述溶剂为乙腈或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述温度为40℃~50℃。
7.根据权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于自然挥发的时间为24~48小时。
8.根据权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于容器部分封闭。
9.根据权利要求1~8中任一权利要求所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐单晶的制备方法，其特征在于所述容器为西林瓶或安瓿瓶。
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