JP2018502118A - 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドおよびその予備混合物を調製するプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年1月3日に出願されたインド仮特許出願第14/MUM/2015号の利益を主張するものであり、それは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、総じて、医薬技術に関し、ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの非晶質形態およびそれを調製するプロセスに関する。本開示はさらに、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物およびそれを調製するプロセスに関する。
テノホビルアラフェナミドは、化学的には9−{(R)−2−[((S)−{[(S)−1−(イソプロポキシカルボニル)エチル]アミノ}フェノキシホスフィニル)メトキシ]プロピル}アデニン(式Iに示すとおり)として知られている。テノホビルアラフェナミドは、テノホビルのプロドラッグであり、単独で、または1つ以上の抗レトロウイルス薬と組み合わせて、HIV感染および慢性B型肝炎の処置に有用であり得る。
本開示は、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド、および非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを調製するプロセスを提供する。
a)ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ;および
b)溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
によって調製され得る。
a)ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ;
b)溶液を1つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と合わせるステップ;および
c)溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を単離するステップ
によって調製され得る。
本開示のさらなる態様は、それに寄与している付加的な特徴およびそれにより生じる利点と併せて、添付の図面に示す本開示の実施形態についての以下の説明から明らかとなろう。
a)ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ;
b)溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
によって調製され得る。
a)ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ;
b)溶液を1つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤と合わせるステップ;および
c)溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を単離するステップ
によって調製され得る。
本開示のこの実施形態の文脈内において、医薬的に許容可能な賦形剤は、約10重量%(医薬的に許容可能な賦形剤/総組成物質量)〜約50重量%のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの溶液と合わされ得るが、それは、約10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、または任意の上記重量パーセントの間、例えば、重量表示で約10%〜40%、10%〜30%、10%〜20%、20%〜50%、20%〜40%、20%〜30%、30%〜50%、30%〜40%および40%〜50%であってもよい。本開示のいくつかの実施形態では、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体(例えば、N−ビニル−2−ピロリドン対酢酸ビニルの比が40:60の共重合体)を、約10〜50重量%を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示の他の実施形態では、ポリビニルピロリドン(例えば、30のK値を有するポリビニルピロリドン)を、約10〜50重量%を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示のさらに他の実施形態では、β−シクロデキストリンを、約10〜50重量%を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。本開示のさらなる実施形態では、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、約10〜50重量%を含めて上に列挙した濃度でヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと合わせることが有用であると分かった。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して未溶解の微粒子を除去し、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデルBuchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(5g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、PLASDONE S−630(5g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、PLASDONE S−630(5g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、PLASDONE S−630(2.5g)を25±5℃でメタノール(50mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(20g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、PLASDONE S−630(2.2g)を25±5℃でメタノール(20mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンK−30(10g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンK−30(5g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(10g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンK−30(2.5g)を25±5℃でメタノール(50mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(20g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ポビドンK−30(2.2g)を25±5℃でメタノール(50mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(20g)を25±5℃でメタノール(200mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、β−シクロデキストリン(2.2g)を25±5℃で水(180mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド(20g)を25±5℃でメタノール(300mL)に溶かした。得られた透明な溶液をHYFLO(登録商標)で濾過して、未溶解の微粒子を除去した。別のフラスコ内で、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(2.2g)を25±5℃でメタノール(100mL)に溶かし、この透明な溶液を同じ温度のヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド溶液に添加した。得られた透明な溶液を、溶液の供給速度を10mL/分、入口温度を70℃として実験用噴霧乾燥機(モデル Buchi−290)内で噴霧乾燥に供して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドの予備混合物を得た。
Claims (30)
- 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド。
- 図1に示す粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載の非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミド。
- a.ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成するステップ;および
b.該溶媒を除去して非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを単離するステップ
を含む、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを調製するプロセス。 - a.ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを溶媒に溶かして溶液を形成すること;
b.該溶液を医薬的に許容可能な賦形剤と合わせること;および
c.該溶媒を除去して、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する該予備混合物を単離すること
を含む、非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含有する予備混合物を調製するプロセス。 - 該溶媒が、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化溶媒、水およびそれらの混和性混合物から構成される群から選択される、請求項3または4に記載のプロセス。
- 該溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、sec−ブタノール、2−ブタノール、t−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、2−メチル−1−ブタノール、2−メチル−1−ブタノール、2,2−ジメチル−2−ブタノール、3−メチル−2−ブタノール、2,2−ジメチル−1−プロパノール、1,1−ジメチル−1−プロパノールおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 該溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−ブタノンおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 該溶媒が、ジクロロメタン、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 該溶媒が、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、凍結乾燥または撹拌薄膜乾燥によって除去される、請求項3〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 該医薬品賦形剤が、多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、アクリル酸のポリマーとその塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、C1〜C6ポリアルキレングリコール、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項4に記載のプロセス。
- 該多糖類が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、場合によって置換されているα−シクロデキストリン、場合によって置換されているβ−シクロデキストリン、場合によって置換されているγ−シクロデキストリン、およびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項10に記載のプロセス。
- 該ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体が、N−ビニル−2−ピロリドンと酢酸ビニルとを60:40の質量比で含む、請求項10に記載のプロセス。
- 該C1〜C6ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項10に記載のプロセス。
- 前記場合によって置換されているシクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびそれらの混合物から構成される群から選択される、請求項11に記載のプロセス。
- 該1つ以上の医薬品賦形剤を第2溶媒に溶かして第2溶液を形成することをさらに含む、請求項4に記載のプロセス。
- 該溶媒と該第2溶媒とが同一である、請求項15に記載のプロセス。
- 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと医薬的に許容可能な賦形剤とを含む予備混合物。
- 該医薬的に許容可能な賦形剤が、ポリビニルピロリドン対酢酸ビニルの質量比を60:40とするポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体である、請求項17に記載の予備混合物。
- 該医薬的に許容可能な賦形剤が、約30のK値を有するポビドンである、請求項17に記載の予備混合物。
- 該医薬的に許容可能な賦形剤がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項17に記載の予備混合物。
- 該医薬的に許容可能な賦形剤がβ−シクロデキストリンである、請求項17に記載の予備混合物。
- 該予備混合物を5±3℃で3ヶ月間保存した場合に約1%未満の該予備混合物が分解する、請求項17に記載の予備混合物。
- 該予備混合物を5±3℃で6ヶ月間保存した場合に約1%未満の該予備混合物が分解する、請求項17に記載の予備混合物。
- 該予備混合物を25℃および相対湿度60%で3ヶ月間保存した場合に1%未満の該予備混合物が分解する、請求項17に記載の予備混合物。
- 該予備混合物を25℃および相対湿度60%で6ヶ月間保存した場合に1%未満の該予備混合物が分解する、請求項17に記載の予備混合物。
- 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドを含む経口用医薬剤形。
- 非晶質ヘミフマル酸テノホビルアラフェナミドと医薬的に許容可能な賦形剤との予備混合物を含む、経口用医薬剤形。
- 第2活性医薬品原料をさらに含む、請求項26または27に記載の経口用医薬剤形。
- 該第2活性医薬品原料が、コビシスタット、エムトリシタビン、エルビテグラビア、ドルテグラビル、ラミブジン、ネビラピン、エファビレンツ、アタザナビル、リトナビル、ネビラピン、リルピビリン、エトラビリン、ダルナビルおよび医薬的に許容可能なそれらの塩から構成される群から選択される、請求項28に記載の経口用医薬剤形。
- エルビテグラビア、コビシスタット、エムトリシタビンおよび医薬的に許容可能なそれらの塩をさらに含む、請求項26または27に記載の経口用医薬剤形。
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