KR100848799B1 - 이노신 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

이노신 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 수득된 화합물을 라디칼 환원하는 것을 포함하는, 화학식 1의 이노신 유도체의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따르면 항바이러스 약제로서 유용한 화합물을 공업적 규모로 제조할 수 있다.
화학식 3
Figure 112005073443101-pct00047
화학식 1
Figure 112005073443101-pct00048
상기 화학식 1 및 3에서,
R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이다.
항바이러스 약제, 이노신 유도체, 2',3'-디데옥시이노신, 디티오카보닐화, 라디칼 환원

Description

이노신 유도체 및 이의 제조방법{Inosine derivative and process for producing the same}
본 발명은 항바이러스제로서 유용한 하기 화학식 7의 2',3'-디데옥시이노신(디다노신(DDI) 및 이하 「DDI」라고 칭한다)의 제조방법, DDI를 제조하는 데 중요한 중간체 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005073443101-pct00001
DDI는 항바이러스 약제로서 유용하고, 미국, 일본, 유럽을 포함한 다수의 국가에서 항 에이즈(AIDS)약으로서 이미 인가되어 있는 약품이다.
지금까지 뉴클레오시드로부터 디데옥시(DD) 유도체를 유도하는 방법으로서, 예를 들면, 뉴클레오시드의 2' 위치와 3' 위치의 하이드록실 그룹을 티오카보닐화한 후, 라디칼 환원하여 디데하이드로디데옥시(D4) 유도체로 유도하며, 이러한 D4 유도체를 수소화 등으로 함으로써 디데옥시(DD) 유도체를 수득하는 것이 공지되어 있다. 이러한 기술을 사용하는 각종 항바이러스제를 합성하는 방법으로서, 문헌[참조: Chu, C.K. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225]에 기재된 방법을 포함하여 몇가지 보고되어 있지만, 당해 문헌에 기재된 방법은 뉴클레오시드의 5' 위치의 하이드록실 그룹을 미리 보호하는 공정을 필요로 한다. 이러한 보호 그룹으로서는 예를 들면, 아데노신을 원료로서 제조하는 경우, 3급-부틸디메틸실릴 그룹[참조: 예를 들어, Chu, C.K. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225] 및 트리틸 그룹[참조: 예를 들어 Yurkevich, A.M. et al. Tetrahedron, 1969, 25, 477-484]가 사용되고 있다. 그러나 이노신을 원료로 하여 DDI를 제조하는 경우, 이들 보호 그룹을 사용하면 하기와 같은 문제점이 있다. 즉, 3급-부틸디메틸실릴 그룹은 비싸며, 또한 탈보호에 불소 시약을 필요로 하고 있다. 트리틸 그룹을 사용하면 양호한 수율로 반응이 진행되지 않는다[참조: 예를 들어, 일본 공개특허공보 제(평)07-109290호]. 따라서, 염가이며 또한 수율이 양호하게 화학식 7의 DDI 및 화학식 4의 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4이노신; 이하 「D4I」라고 칭한다)를 제조하는 방법의 개발이 요망되고 있다.
Figure 112005073443101-pct00002
한편, 이노신의 1 위치의 아미노 그룹와 5' 위치의 하이드록실 그룹이 벤질로 보호된 화합물이 공지되어 있지만[참조: Luzzio, F.A. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 7267-7272], 이러한 화합물을 원료로서 2' 위치와 3' 위치의 두개의 하이드록실 그룹을 데옥시화하는 방법은 공지되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명은, 화학식 7의 DDI, 화학식 4의 D4I 및 이의 유도체를 우수한 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자등은 예의 검토한 결과, 예를 들면, 문헌[참조: Luzzio, F.A. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 7267-7272]에 기재된 방법에 따라서 합성한 5'-0-벤질-N1-벤질이노신 유도체를 원료로 하여 2' 위치와 3' 위치의 하이드록실 그룹을 티오카보닐화한 후, 라디칼 환원하는 것으로 하기 화학식 1의 이노신 유도체로 유도할 수 있음을 새로이 밝혀냈다. 이러한 발견에 근거하여 본 발명을 완성했다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 수득된 화합물을 라디칼 환원하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 이노신 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005073443101-pct00003
Figure 112005073443101-pct00004
상기 화학식 1 및 3에서,
R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이노신 유도체를 수소화하는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 이노신 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005073443101-pct00005
상기식에서,
R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이노신 유도체 또는 상기 화학식 2의 이노신 유도체를 수소화하는 것을 특징으로 하는, 2',3'-디데옥시이노신(DDI)의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이노신 유도체로부터 치환체 R1을 제거하는 것을 포함하는, 상기 화학식 4의 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 당해 화학식 5의 화합물을 라디칼 환원하여 상기 화학식 1의 이노신 유도체를 수득하며, 당해 화학식 1의 이노신 유도체를 수소화하여 상기 화학식 2의 화합물을 수득한 다음, 당해 화학식 2의 화합물로부터 치환체 R1을 제거하는 것을 포함하는, 2',3'-디데옥시이노신(DDI)의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005073443101-pct00006
상기식에서,
R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이며,
R2는 탄소수 1 내지 12의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노 그룹이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 상기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 당해 화학식 5의 화합물로부터 치환체 R1을 제거하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하며, 당해 화학식 6의 화합물을 라디칼 환원하는 것을 포함하는, 상기 화학식 4의 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005073443101-pct00007
상기식에서,
R2는 탄소수 1 내지 12의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노 그룹이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 상기 화학식 5의 화합물을 수득하고, 당해 화학식 5의 화합물을 라디칼 환원하여 상기 화학식 1의 이노신 유도체를 수득하며, 당해 화학식 1의 이노신 유도체로부터 치환체 R1을 제거하는 것을 포함하는, 상기 화학식 4의 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 수득되는 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)를 수소화하는 것을 포함하는 DDI의 제조방법 및 당해 제조방 법에 의해 수득되는 2',3'-디데옥시이노신(DDI)를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 이노신 유도체를 제공한다.
화학식 1
Figure 112005073443101-pct00008
상기식에서,
R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 이노신 유도체를 제공한다.
화학식 2
Figure 112005073443101-pct00009
본 발명은 또한, 하기 화학식 5의 이노신 유도체를 제공한다.
화학식 5
Figure 112005073443101-pct00010
또한, 본 발명은 하기 화학식 6의 이노신 유도체를 제공한다.
화학식 6
Figure 112005073443101-pct00011
화학식 2, 5 및 6에서,
R1 및 R2는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1 내지 3 및 5에서, R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹 또는 트리틸 그룹이다. 이중에서 수율 및 경제성의 관점에서, 치환체를 가질 수 있는 벤질 그룹이 바람직하다. R1이 치환되어 있는 경우, 이의 치환 위치 및 치환체의 수는 특별히 한정되지 않는다. R1의 치환체로서는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, i-프로필 그룹, n-부틸 그룹, i-부틸 그룹, 2급-부틸 그룹 또는 3급-부틸 그룹 등의 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹; 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 또는 사이클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹; 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, i-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹 또는 3급-부톡시 그룹 등의 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹; 아세톡시 그룹 또는 벤조일옥시 그룹 등의 탄소수 2 내지 12의 아실옥시 그룹; 하이드록시 그룹; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자; 비닐 그룹; 알릴 그룹; 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 푸릴 그룹, 인돌릴 그룹 또는 피리딜 그룹 등의 아릴 그룹; 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 비닐옥시카보닐 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 또는 메틸아미노카보닐 그룹 등의 카보닐 그룹; 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹 또는 설폰아미드 등의 설포닐 그룹; 아미노 그룹; N-메틸아미노 그룹, N-에틸아미노 그룹, N-n-프로필아미노 그룹, N-이소프로필아미노 그룹, N-n-부틸아미노 그룹, N-이소부틸아미노 그룹, N-3급-부틸아미노 그룹, N-벤질아미노 그룹, N-메톡시카보닐아미노 그룹, N-3급-부톡시카보닐아미노 그룹, N-페닐아미노 그룹, N-메실아미노 그룹, N-토실아미노 그룹 또는 N-포르밀아미노 그룹 등의 1급 아미노 그룹; N,N-디메틸아미노 그룹, N,N-디에틸아미노 그룹, N,N-디벤질아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N,N-디-n-프로필아미노 그룹, N,N-디이소프로필아미노 그룹, N,N-디페닐아미노 그룹, N-메틸-N-페닐아미노 그룹, N-메틸-N-벤질아미노 그룹, N-메실-N-메틸아미노 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피롤리딜 그룹 등의 2급 아미노 그룹; 니트로 그룹; 니트로소 그룹; 시아노 그룹; 모노플루오로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 모노클로로메틸 그룹, 디클로로메틸 그룹, 트리클로로메틸 그룹 또는 펜타플루오로메틸 그룹 등의 할로알킬 그룹 등을 들 수 있다. R1의 치환체로서는 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹이 바람직하다. R1로서는 특히, 치환체를 갖지 않는 벤질 그룹 및 치환체로서 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹, 특히 메톡시 그룹, 또한 특히 파라 위치에 메톡시 그룹을 갖는 벤질 그룹이 바람직하다.
상기 화학식 1의 이노신 유도체는 예를 들면, (i) 상기 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 상기 화학식 5의 티오카보닐화이노신 유도체를 수득하고, (ii) 수득된 화학식 5의 화합물을 라디칼 환원함으로써 제조할 수 있다.
여기서, 상기 화학식 3의 이노신 유도체는 예를 들면, 문헌[참조: Luzzio, F.A. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 7267-7272]에 기재된 공지 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 즉, 이노신의 2' 위치와 3' 위치의 하이드록실 그룹을 케탈로 보호하여 수득된 화합물에 벤질 그룹 등을 도입하고, 케탈을 탈보호함으로써 화학식 3의 이노신 유도체를 제조할 수 있다. 여기서, 사용하는 원료의 양, 적당한 반응조건, 용매의 종류 및 양, 촉매 등은 당업자에게는 명백하다.
상기 화학식 5 및 6에서, R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 탄소수 1 내지 12의 알킬티오 그룹, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노 그룹이다. 이들 그룹은 각각 치환체를 가질 수 있다. 이중에서 수율 및 경제성의 관점에서, 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬티오 그룹이 바람직하다. R2가 치환되어 있는 경우, 이의 치환 위치 및 치환체의 수는 특별히 한정되지 않는다. R2의 치환체로서는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, i-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹 또는 3급-부톡시 그룹 등의 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹; 하이드록시 그룹; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐 원자; 푸릴 그룹, 인돌릴 그룹 또는 피리딜 그룹 등의 헤테로아릴 그룹; 알킬설포닐 그룹, 아릴설포닐 그룹 또는 설폰아미드 등의 설포닐 그룹; 아미노 그룹; N-메틸아미노 그룹, N-에틸아미노 그룹, N-n-프로필아미노 그룹, N-이소프로필아미노 그룹, N-n-부틸아미노 그룹, N-이소부틸아미노 그룹, N-3급-부틸아미노 그룹, N-벤질아미노 그룹, N-페닐아미노 그룹, N-메실아미노 그룹 또는 N-토실아미노 그룹 등의 1급 아미노 그룹; N,N-디메틸아미노 그룹, N,N-디에틸아미노 그룹, N,N-디벤질아미노 그룹, N-에틸-N-메틸아미노 그룹, N,N-디-n-프로필아미노 그룹, N,N-디이소프로필아미노 그룹, N,N-디페닐아미노 그룹, N-메틸-N-페닐아미노 그룹, N-메틸-N-벤질아미노 그룹, N-메실-N-메틸아미노 그룹, 피페리딜 그룹 또는 피롤리딜 그룹 등의 2급 아미노 그룹; 니트로 그룹; 니트로소 그룹; 및 시아노 그룹 등을 들 수 있다. R2의 치환체로서는 시아노 그룹이 바람직하다. R2로서는 특히, 메틸티오 그룹 및 에틸티오 그룹, 2-시아노에틸티오 그룹이 바람직하며, 메틸티오 그룹이 보다 바람직하다.
(i) 본 발명에서, 우선, 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 화학식 5의 티오카보닐화 이노신 유도체를 수득한다. 이러한 디티오카보닐화에서의 티오카보닐화로서는 알킬티오티오카보닐화, 알콕시티오카보닐화 및 알킬아미노티오카보닐화 등을 들 수 있다.
알킬티오티오카보닐화는 적당한 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 3의 이노신 유도체와 이황화탄소 및 알킬할라이드를 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈 및 테트라하이드로푸란 등을 들 수 있으며, DMS0가 바람직하다. 용매의 양은 화학식 3의 이노신 유도체 1mol에 대해 0.5 내지 5L가 바람직하고, 1 내지 2L가 보다 바람직하다. 이황화탄소의 양은 화학식 3의 이노신 유도체에 대해 2 내지 4당량이 바람직하고, 2 내지 2.5당량이 보다 바람직하다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨 등을 들 수 있으며, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 바람직하다. 염기의 양은 화학식 3의 이노신 유도체에 대해 2 내지 4당량이 바람직하고, 2 내지 2.5당량이 보다 바람직하다. 사용되는 알킬할라이드로서는 요오드화메틸, 요오드화에틸 및 브롬화 2-시아노에틸 등을 들 수 있다. 이중에서, 요오드화메틸 및 브롬화 2-시아노에틸이 바람직하다. 알킬할라이드의 양은 화학식 3의 이노신 유도체에 대해 2 내지 5당량이 바람직하고, 2 내지 3당량이 보다 바람직하다. 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃이다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다.
알콕시티오카보닐화는 예를 들면, WO 0173095호에 기재된 바와 같이 적당한 용매중에서 염기의 존재하에 화학식 3의 이노신 유도체와 알콕시티오카보닐할라이드를 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 피리딘, 아세트산에틸 및 톨루엔 등의 유기용매를 들 수 있으며, 아세토니트릴이 바람직하다. 용매의 양은 화학식 3의 이노신 유도체 1mol에 대해 0.5 내지 5L가 바람직하고, 1 내지 2L가 보다 바람직하다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘 및 N-에틸모르폴린 등의 유기 3급 아민을 들 수 있으며, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하다. 염기의 양은 화학식 3의 이노신 유도체에 대해 2 내지 4당량이 바람직하고, 2 내지 2.5당량이 보다 바람직하다. 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 20℃이다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 5시간, 바람직하게는 0.5 내지 2시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다.
알킬아미노티오카보닐화는 예를 들면, 문헌[참조: Nishiyama, K. et al. Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4027-4029 또는 Izawa, K. et al. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7605-7608] 등에 기재된 방법, 즉 적당한 용매중에서 필요에 따라 염기의 존재하에 화학식 3의 이노신 유도체와 페닐이소티오시아네이트 또는 1,1'-티오카보닐디이미다졸을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 용매로서는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 등의 유기용매를 들 수 있으며, 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 용매의 양은 화학식 3의 이노신 유도체 1mol에 대해 0.5 내지 5L가 바람직하고, 1 내지 2L가 보다 바람직하다. 염기로서는 수소화나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등을 들 수 있으며, 수소화나트륨이 바람직하다. 염기의 양은 화학식 3의 이노신 유도체에 대해 2 내지 4당량이 바람직하며, 2 내지 2.5당량이 보다 바람직하다. 또한, 염기를 사용하지 않아도 반응이 진행되는 경우도 있으며, 반드시 염기가 필요한 것은 아니다. 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 통상적으로 -20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 80℃이다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 5시간, 바람직하게는 0.5 내지 2시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다.
(ii) 본 발명에서는 화학식 5의 화합물을 라디칼 환원함으로써 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는 디메톡시에탄(DME), 아세토니트릴, 아세트산에스테르, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란(THF) 및 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등을 들 수 있다. 이중에서, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란(THF)이 바람직하다. 용매의 양은 화학식 5의 화합물 1mol에 대해 0.5 내지 5L가 바람직하고, 1 내지 2L가 보다 바람직하다.
본 공정에서 사용할 수 있는 라디칼 환원제로서는 디아인산 및 이의 염류, 예를 들면, N-에틸피페리딘차아인산염, 트리부틸주석하이드라이드 및 디페닐실란 등의 실란 화합물 등을 들 수 있다. 이중에서, 디아인산 및 이의 염류가 바람직하며, N-에틸 피페리딘차아인산염이 특히 바람직하다. 라디칼 환원제의 사용량은 공정 (i)에서 수득된 화합물 1mol에 대해 통상적으로 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용할 수 있는 라디칼 개시제로서는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 및 트리에틸보란 등을 들 수 있다. 이중에서, AIBN이 바람직하다. 라디칼 개시제의 사용량은 화학식 5의 화합물 1mol에 대해 통상적으로 0.01 내지 2당량, 바람직하게는 O.1 내지 1당량이다.
본 공정의 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 0 내지 120℃가 바람직하며, 20 내지 90℃가 보다 바람직하다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다.
본 공정의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다.
본 발명의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(iii) 본 발명에서는 상기 화학식 2의 화합물은 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물을 수소화함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 촉매로서는 팔라듐탄소, 수산화팔라듐탄소 및 백금-탄소 등을 들 수 있다. 이중에서 팔라듐탄소 및 수산화팔라듐탄소가 바람직하다.
수소압으로서는 0.5 내지 10기압이 바람직하며, 0.8 내지 2기압이 보다 바람직하다.
본 발명에서 사용할 수 있는 용매로서는 임의의 유기용매를 들 수 있지만, 특히 DMF, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란이 바람직하다. 이중에서 특히 메탄올이 바람직하다.
본 발명의 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 10 내지 60℃가 바람직하며, 20 내지 50℃가 보다 바람직하다.
본 공정의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
본 발명의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(iv) 본 발명에서 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2의 이노신 유도체를 수소화함으로써 목적하는 화학식 7의 DDI로 유도할 수 있다. 구체적으로는 상기 화학식 1의 이노신 유도체에서 당 잔기의 이중결합을 수소첨가하여 상기 화학식 2의 이노신 유도체로 유도한 다음, 수소화 분해에 의해 R1의 보호 그룹을 제거하여 목적하는 DDI로 유도한다. 이 경우, 바람직한 형태로서 우선 상기 화학식 1의 이노신 유도체를 금속촉매 존재하에 수소 대기하에 당 잔기의 이중결합을 수소화함으로써 상기 화학식 2의 이노신 유도체로 유도하고, 계속해서 알칼리 존재하에 실온에서 제1 벤질 그룹을 제거한 다음, 수소압을 올리고 및/또는 고온하에 반응시켜 제2 벤질을 제거하여 목적하는 DDI로 변환한다. 이 경우, 특히 바람직한 형태로서는 알칼리로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있으며, 제1 벤질 그룹을 제거하는 조건으로서 반응시간을 0.5 내지 5시간, 제2 벤질을 제거하는 조건으로서 수소압을 바람직하게는 0.5 내지 10기압, 보다 바람직하게는 0.8 내지 2기압, 온도는 40 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서, 2 내지 24시간 동안 반응시킨다.
(v) 또한, 상기 화학식 1의 화합물로부터 치환체 R1을 계속해서 제거함으로써 화학식 4의 D4I를 수득할 수 있다. 특히, 화학식 3에서 R1이 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹, 또한 특히 메톡시 그룹, 또한 특히 파라 위치에 메톡시 그룹을 갖는 벤질 그룹인 이노신 유도체를 출발 원료로서 사용하는 경우가 유용하다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 치환체 R1의 제거제(탈보호제)로서는 질산2암모늄세륨(IV) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 등을 들 수 있다. 이중에서, 질산2암모늄세륨(IV) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이 바람직하다. 이의 양은 화학식 1의 화합물 1mol에 대해 1 내지 5mol이 바람직하며, 2 내지 3mol이 보다 바람직하다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는 아세토니트릴-물 혼합 용액, 디클로로메탄-물 혼합 용액 및 테트라하이드로푸란 등을 들 수 있다. 이중에서, 아세토니트릴-물 혼합 용액이 바람직하다. 이의 양은 화학식 1의 화합물 1mol에 대해 1 내지 100mL가 바람직하며, 10 내지 50mL가 보다 바람직하다.
본 공정의 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 0 내지 100℃가 바람직하며, 실온이 보다 바람직하다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 본 공정의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 2 내지 5시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 본 공정에 따르면 높은 수율로 화학식 4의 D4I를 수득할 수 있으므로 바람직하다.
본 공정의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(vi) 본 발명에서, 상기 화학식 5로부터 치환체 R1을 제거함으로써 화학식 6의 티오카보닐이노신이 수득된다. 특히 화학식 3에서 R1이 탄소수 1 내지 12의 알콕시 그룹, 또한 특히 메톡시 그룹, 또한 특히 파라 위치에 메톡시 그룹을 갖는 벤질 그룹인 이노신 유도체를 출발 원료로서 사용하는 경우가 유용하다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 치환체 R1의 제거제로서는 공정 (v)에서 사용할 수 있는 것과 동일한 것을 들 수 있다. 이중에서, 질산2암모늄세륨(IV) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논이 바람직하다. 이의 양은 화학식 5의 화합물 1mol에 대해 1 내지 5mol이 바람직하며, 2 내지 3 mol이 보다 바람직하다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 용매 및 이의 양, 반응온도, 반응시간은 공정 (iv)의 조건과 동일한 것이며, 바람직한 조건 및 그 이유도 동일하다.
본 공정의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(vii) 본 발명에서, 화학식 6의 화합물을 라디칼 환원함으로써 화학식 4의 D4I를 수득할 수 있다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 라디칼 환원제로서는 공정 (ii)에서 사용할 수 있는 것과 동일한 것을 들 수 있다. 이중에서 디아인산 및 이의 염류가 바람직하며, N-에틸피페리딘차아인산염이 보다 바람직하다. 이의 양은 화학식 6의 화합물 1몰에 대해 1 내지 20당량이 바람직하며, 1 내지 5당량이 보다 바람직하다.
이러한 공정에서 사용할 수 있는 용매로서는 테트라하이드로푸란과 트리에틸보란헥산 용액과의 혼합 용액, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란(THF) 등을 들 수 있다. 이중에서, 테트라하이드로푸란과 트리에틸보란헥산 용액의 혼합 용액이 바람직하다. 이의 양은 화학식 6의 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 5L가 바람직하며, 1 내지 2L가 보다 바람직하다.
본 공정의 반응온도는 용매의 종류에 따라 상이하지만, 0 내지 120℃가 바람직하며 실온이 보다 바람직하다. 이러한 온도범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 본 공정의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 50시간이다. 이러한 시간범위에서 반응을 실시하는 것은 수율의 관점에서 바람직하다. 본 공정에 따르면 높은 수율로 D4I를 수득할 수 있으므로 바람직하다.
본 공정의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피 등에 의해 정제할 수 있다.
(viii) 본 발명에서, 공정 (vii)에서 수득되는 화학식 4의 D4I를 당업계에서 공지된 기술에 의해 수소화함으로써 또한 화학식 7의 DDI를 수득할 수 있다[참조: Chu, C.K. et al. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225].
이러한 공정에서 사용할 수 있는 촉매 및 이의 양, 용매 및 이의 양, 반응온도, 반응시간은 공정 (iii)의 조건과 동일한 것이며, 바람직한 조건 및 그 이유도 동일하다.
화학식 4의 D4I 또는 화학식 2의 이노신 유도체는 하기 공정의 조합: (i)→(ii)→(iii), (i)→(ii)→(v) 또는 (i)→(vi)→(vii)에서 제조할 수 있다. 이중에서, 화학식 3에서 R1이 p-메톡시벤질 그룹인 이노신 유도체를 원료로서 사용하며, 공정 (i)→(vi)→(vii)에 의해 D4I를 제조하면 특히 높은 수율로 D4I를 수득할 수 있으므로 바람직하다.
화학식 7의 DDI은 상기 공정의 조합에 의해 D4I 또는 화학식 2의 이노신 유도체를 수득한 다음, 공정 (iv) 또는 (viii)을 실시함으로써 수득할 수 있다. 즉, 하기 공정의 조합: (i)→(ii)→(iii)→(iv), (i)→(ii)→(v)→(viii) 또는 (i)→(vi)→(vii)→(viii)에서 제조할 수 있다. 이중에서, 화학식 3에서 R1이 p-메톡시벤질 그룹인 이노신 유도체를 원료로서 사용하여, 공정 (i)→(vi)→(vii)→(viii)에 의해 DDI를 제조하면 특히 높은 수율로 DDI를 수득할 수 있으므로 바람직하다.
본 발명의 반응이 종료된 후, 생성물을 다시 크로마토그래피, 결정화 등의 통상적인 방법에 의해 정제함으로써 목적하는 DDI를 수득할 수 있다.
하기에 실시예에 근거하여 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 1 N1,5'-O-디벤질-2',3'-비스-O-[(메틸티오)티오카보닐]이노신의 합성
문헌[참조: Luzzio, F.A. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 7267-7272]에 기 재된 방법에 따라서 합성한 N1,5'-O-디벤질이노신(224mg, 0.5mmol)의 디메틸설폭사이드(1mL) 용액에 4.0mol/L의 수산화나트륨 수용액(0.28ml, 1.1mmol)과 이황화탄소(0.09ml, 1.5mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 요오드화메틸(0.07ml, 1.1mmol)을 적가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 아세트산에틸(10mL)과 물(2mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 층을 분리한 후, 수층에 아세트산에틸(10mL)를 가하고 재추출하여, 수득된 두가지 유기층을 혼합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔 15g; 용출액 1:2 헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(276mg, 88% 수율)을 무색 오일 물질로서 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00012
실시예 2 N1,5'-0-디벤질-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신의 합성
N1,5'-0-디벤질-2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(314mg,0.5mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액을 80℃까지 가열하고, 이러한 용액에 N-에틸피페리딘차아인산염(358mg, 2mmol)의 아세토니트릴(1mL) 용액과, 2,2'-아조비스이소부티로니 트릴(16.4mg, 0.1mmol)을 첨가하여, 90℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 냉각하여, 물(3mL)를 가하여 반응을 종결시켰다. 아세트산에틸(15mL)를 가하여 추출하고, 수득된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔 12g; 용출액 1:2 헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(150mg, 71%)을 무색 오일 물질로서 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00013
실시예 3 N1,5'-0-디벤질-2',3'-디데옥시이노신의 합성
N1,5'-0-디벤질-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(207mg, 0.5mmol)의 메탄올(1mL) 용액에 5% 팔라듐탄소(20mg)를 가하여, 수소(1atm) 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액으로부터 팔라듐 촉매를 여과 분리하여, 여액을 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔 15g; 용출액 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(187mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00014
실시예 4 2',3'-디데옥시이노신(DDI)의 합성
N1,5'-O-디벤질-2',3'-디데옥시이노신(52mg, 0.125mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 1mol/L의 수산화나트륨 수용액(0.3mL)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(10mg)을 가하여, 수소(1atm) 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 80℃에서 16시간 동안 가열 교반한 다음, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액으로부터 팔라듐 촉매를 여과 분리하여, 여액을 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔 10g; 용출액 4:1 디클로로메탄:메탄올)에 의해 정제하여, 목적물(21mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00015
실시예 5 N1,5'-0-디-p-메톡시벤질-2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신의 합성
문헌[참조: Luzzio, F.A. et al. J. Org. Chem., 1994, 59, 7267-7272]에 기재된 방법에 따라서 합성한 N1,5'-0-디-p-메톡시벤질이노신(400mg, 0.78mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 수소화나트륨(94mg, 2.34mmol, 60% 미네랄 오일 분산액)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이황화탄소(0.48mL, 7.88mmol)를 가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 용액에 요오드화메틸(0.5ml, 7.88mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 물로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(용출액 1:1 헥산:아세트산에틸 →3:7 헥산:아세트산에틸 →아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(484mg, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00016
실시예 6 N1,5'-O-디-p-메톡시벤질-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신의 합성
1.764mol/L의 N-에틸 피페리딘차아인산염1,4-디옥산 용액(2.04mL, 3.6mmol)에 N1,5'-O-디-p-메톡시벤질-2',3'-비스-O-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(250mg, 0.36mmol)의 테트라하이드로푸란(3mL) 용액과 1.0mol/L의 트리에틸보란헥산 용액(0.36mL, 0.36mmol)의 혼합 용액을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(용출액 3:7 헥산:아세트산에틸 →아세트산에틸 →10:1 디클로로메탄-메탄올)에 의해 정제하여, 목적물(169mg, 98%)을 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00017
실시예 7 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)의 합성
N1,5'-O-디-p-메톡시벤질-2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(150mg, 0.32mmol)의 3:1 아세토니트릴-물 혼합 용액(5mL)에 질산2암모늄세륨(IV)(526mg, 0.96mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하며 목적물(75mg, 99%)을 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00018
실시예 8 2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신의 합성
N1,5'-0-디-p-메톡시벤질-2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(151mg, 0.22mmol)의 3:1 아세토니트릴-물 혼합 용액(4mL)에 질산2암모늄세륨(IV)(362mg, 0.66mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하며 목적물(99mg, 99%)을 수득하였다.
Figure 112005073443101-pct00019
실시예 9 2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신의 합성
N1,5'-O-디-p-메톡시벤질-2',3'-비스-O-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(151mg, 0.22mmol)의 18:1 디클로로메탄-물 혼합 용액(7.2mL)에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(150mg, 0.66mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(용출액 1:1 →3:7 →2:8 헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(87mg, 88%)을 수득하였다.
실시예 10 2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신의 합성
N1,5'-O-디-p-메톡시벤질-2',3'-비스-O-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(151mg, 0.22mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(10mL)에 10% 팔라듐탄소(23mg)를 가하여, 수소(1atm) 대기하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 수득된 반응액에서 팔라듐 촉매를 여과 분리하여, 여액을 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(용출액 1:1 →3:7 →2:8 헥산-아세트산에틸)에 의해 정제하여, 목적물(42mg, 43%)을 수득하였다.
실시예 11 2',3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시이노신(D4I)의 합성
1.764mol/L의 N-에틸피페리딘차아인산염1,4-디옥산 용액(1.25ml, 2.2mmol)에 2',3'-비스-0-[(메틸티오)티오카보닐]이노신(99mg, 0.22mmol)의 테트라하이드로푸란(2mL) 용액과 1.0mol/L의 트리에틸보란헥산 용액(0.22mL, 0.22mmol)의 혼합 용액을 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하에 농축하였다. 크로마토그래피(용출액 3:7 헥산:아세트산에틸 →아세트산에틸 →10:1 디클로로메탄-메탄올)에 의해 정제하여, 목적물(47mg, 92%)을 수득하였다.
본 발명의 제조방법에 따르면 염가로 단축된 공정에서, DDI를 양호한 수율로 합성할 수 있다. 그 결과, 항에이즈 약제로서 유용한 화합물을 공업적 규모로 제조할 수 있게 되며 이의 이용가치를 높일 수 있다.

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  7. 화학식 3의 이노신 유도체를 디티오카보닐화하여 화학식 5의 화합물을 수득하고, 당해 화학식 5의 화합물을 라디칼 환원하여 화학식 1의 이노신 유도체를 수득하며, 당해 화학식 1의 이노신 유도체를 수소화하여 화학식 2의 화합물을 수득한 다음, 당해 화학식 2의 화합물을 알칼리 존재하 실온에서 0.5 내지 5시간 동안 교반한 후, 0.5 내지 10기압의 수소압에서 2 내지 24시간 동안의 반응, 40 내지 150℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안의 반응 및 이들 반응 둘 다로부터 선택되는 반응을 수행함으로써, 치환체 R1을 제거함을 특징으로 하는, 화학식 7의 2',3'-디데옥시이노신의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 712008001727117-pct00049
    화학식 2
    Figure 712008001727117-pct00050
    화학식 3
    Figure 712008001727117-pct00051
    화학식 5
    Figure 712008001727117-pct00052
    화학식 7
    Figure 712008001727117-pct00053
    상기 화학식 1 내지 3 및 5에서,
    R1은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 치환되지 않거나, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬기; 탄소수 1 내지 12의 알콕시기; 탄소수 2 내지 12의 아실옥시기; 하이드록시기; 할로겐원자; 비닐기; 알릴기; 페닐기, 나프틸기, 푸릴기, 인돌릴기 및 피리딜기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴기; 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 비닐옥시카보닐기, 알릴옥시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 및 메틸아미노카보닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보닐기; SONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 설포닐기; 아미노기; N-메틸아미노기, N-에틸아미노기, N-n-프로필아미노기, N-이소프로필아미노기, N-n-부틸아미노기, N-이소부틸아미노기, N-3급-부틸아미노기, N-벤질아미노기, N-메톡시카보닐아미노기, N-3급-부톡시카보닐아미노기, N-페닐아미노기, N-메실아미노기, N-토실아미노기 및 N-포르밀아미노기로부터 선택된 1급 아미노기; N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디벤질아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디이소프로필아미노기, N,N-디페닐아미노기, N-메틸-N-페닐아미노기, N-메틸-N-벤질아미노기, N-메실-N-메틸아미노기, 피페리딜기 및 피롤리딜기로부터 선택된 2급 아미노기; 니트로기; 니트로소기; 시아노기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된, 벤질기 또는 벤즈하이드릴기이고,
    R2는 탄소수 1 내지 12의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬아미노기이다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 1 내지 3 및 5에서 R1이 탄소수 1 내지 12의 알콕시기로 치환된 벤질기 또는 비치환된 벤질기이고, 화학식 5에서 R2가 탄소수 1 내지 12의 알킬티오기인, 화학식 7의 2',3'-디데옥시이노신의 제조방법.
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