CN100410255C - 肌苷及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下述通式(1)表示的肌苷衍生物的制造方法，其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物，游离基还原得到的化合物。根据本发明，可以以工业规模制造作为抗病毒药的有用的化合物。(通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)

Description

肌苷及其制造方法
背景技术
本发明涉及作为抗病毒药有用的下述式(7)表示的2’，3’-二脱氧肌苷(二脱氧腺苷，DDI。以下称为“DDI”)的制造方法、制造DDI所需的重要中间体化合物及它们的制造方法。
Figure C20048001681200101
DDI作为抗病毒药有用，在以美国、日本、欧洲为代表的多个国家中，已经作为抗艾滋病(AIDS)药得到认可。
至今作为将核苷衍生为二脱氧(DD)体的制造方法，例如已知如下得到二脱氧(DD)体的如下方法，即，将核苷的2’位和3’位的羟基硫羰基化后，进行游离基还原，由此来制成二脱氢二脱氧(D4)体，将该D4体氢化等来获得二脱氧(DD)体。作为使用该技术合成各种抗病毒药的方法，已报道了Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225中记载的方法等多个方法，但该文献中记载的方法必需预先保护核苷的5’位羟基。作为这种保护基，例如，以腺苷为原料进行制造时，使用叔丁基二甲基甲硅烷基(例如，参照Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225)和三苯甲基(例如，参照Yurkevich，A.M.et.Al.Tetrahedron，1969，25，477-484)。但是将肌苷作为原料制造DDI时，若使用它们的保护基，则有如下问题。即，叔丁基二甲基甲硅烷基昂贵，且脱保护需要氟试剂。使用三苯甲基没能以高收率进行反应(例如，参考特开平07-109290号公报)。因此，希望开发廉价且高收率地制造DDI(7)及2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(4)(D4肌苷；以下称为“D4”)的方法。
Figure C20048001681200111
另一方面，已知用苯甲基保护了肌苷的1位的氨基和5’位的羟基的化合物(例如，参照Luzzio，F.A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.)，但还没有以该化合物为原料脱氧化2’位和3’位的两个羟基的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供以高收率制造DDI(7)、D4I(4)及其衍生物的方法。
本发明人通过锐意探讨，结果创新性地发现，例如将基于Luzzio，F.A.et al.J.Org.Che m.，1994，59，7267-7272.记载的方法合成的5’-O-苯甲基-N1-苯甲基肌苷衍生物作为原料，将2’位和3’位的羟基硫羰基化后，进行游离基还原，可以衍生为下述通式(1)表示的肌苷衍生物。基于该发现完成了本发明。即，本发明提供下述通式(1)表示的肌苷衍生物的制造方法，
Figure C20048001681200112
其包括二硫羰基化下述通式(3)表示的肌苷衍生物，并对得到的化合物进行游离基还原。
Figure C20048001681200121
(各通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)
本发明提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物的制造方法，其包括氢化上述通式(1)表示的肌苷衍生物。
Figure C20048001681200122
(式中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)
本发明还提供2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)的制造方法，其特征在于，氢化上述通式(1)表示的肌苷衍生物或上述通式(2)表示的肌苷衍生物。
本发明还提供上述通式(4)表示的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括由上述通式(1)表示的肌苷衍生物脱离取代基R1。
本发明还提供2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到下述通式(5)表示的化合物，
Figure C20048001681200131
(各式中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基、或碳数1～12的烷氨基。)
将该通式(5)表示的化合物进行游离基还原，得到上述通式(1)表示的肌苷衍生物，氢化该通式(1)表示的肌苷衍生物得到上述通式(2)表示的化合物，进一步由该通式(2)表示的化合物脱离取代基R1。
本发明还提供2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的化合物，由该通式(5)表示的化合物脱离取代基R1得到下述通式(6)表示的化合物，
Figure C20048001681200132
(式中，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基、或碳数1～12的烷氨基。)
对该通式(6)表示的化合物进行游离基还原。
本发明还提供上述通式(4)表示的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)的制造方法，其包括二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的化合物，将该通式(5)表示的化合物进行游离基还原，得到上述通式(1)表示的肌苷衍生物，由该通式(1)表示的肌苷衍生物脱离取代基R1。
本发明还提供DDI的制造方法及利用该制造方法得到的2’，3’-二脱氧肌苷(DDI)，所述方法包括氢化利用上述制造方法得到的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)。
本发明还提供下述通式(1)表示的肌苷衍生物。
(式中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。)
本发明还提供下述通式(2)表示的肌苷衍生物。
Figure C20048001681200142
本发明还提供下述通式(5)表示的肌苷衍生物。
Figure C20048001681200151
本发明还提供下述通式(6)表示的肌苷衍生物。
Figure C20048001681200152
通式(2)、(5)及(6)中，R1及R2的定义如上。
具体实施方式
通式(1)～(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。其中，考虑到收率、经济性，优选可具有取代基的苯甲基。R1被取代时，其取代位置及取代基的数量无特别限定。R1的取代基可列举出，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数1～12的烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳数3～12的环烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～12的烷氧基；乙酰氧基、苯甲酰氧基等碳数2～12的酰氧基；羟基；氟、氯、溴、碘等卤原子；乙烯基；烯丙基；苯基、萘基、呋喃基、吲哚基、吡啶基等芳基；甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯甲氧羰基、甲氨基羰基等羰基；烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺胺等的磺酰基；氨基；N-甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-异丙氨基、N-正丁氨基、N-异丁氨基、N-叔丁氧氨基、N-苯甲氨基、N-甲氧羰基氨基、N-叔丁氧基羰基氨基、N-苯氨基、N-甲磺酰氨基、N-甲苯磺酰氨基、N-甲酰氨基等伯氨基；N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二苯甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苯甲氨基、N-甲磺酰氨基-N-甲氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨基；硝基；亚硝基；氰基；一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基等氟烷基等。R1的取代基优选碳数1～12的烷氧基。R1特别优选不具有取代基的苯甲基，及具有作为取代基的碳数1～12的烷氧基、特别优选甲氧基、更特别优选对位具有甲氧基的苯甲基。
上述通式(1)表示的肌苷衍生物例如可如下制造：(i)二硫羰基化上述通式(3)表示的肌苷衍生物得到上述通式(5)表示的硫羰基化肌苷衍生物，(ii)将得到的通式(5)的化合物进行游离基还原。
在此，上述通式(3)表示的肌苷衍生物，例如可使用Luzzio，F.A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.记载的公知的方法来制造。即，以缩酮保护肌苷的2’位和3’位的羟基，在得到的化合物上导入苯甲基等，脱保护缩酮，由此可制造通式(3)的肌苷衍生物。在此使用的原料的量、适当的反应条件、溶剂的种类及量、催化剂等对本领域技术人员来说为公知。
通式(5)、(6)中，R2彼此相同或不同，表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。这些基团也可以具有取代基。其中，考虑到收率、经济性，优选可具有取代基的碳数1～12的烷硫基。R2被取代时，其取代位置及取代基的数量无特别限定。R2的取代基可列举出，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳数1～12的烷氧基；羟基；氟、氯、溴、碘等卤原子；呋喃基、吲哚基、吡啶基等杂芳基；烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺胺等的磺酰基；氨基；N-甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-异丙氨基、N-正丁氨基、N-异丁氨基、N-叔丁氨基、N-苯甲氨基、N-苯氨基、N-甲磺酰氨基、N-甲苯磺酰氨基等伯氨基；N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二苯甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、N，N-二正丙氨基、N，N-二异丙氨基、N，N-二苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苯甲氨基、N-甲磺酰氨基-N-甲氨基、哌啶基、吡咯烷基等仲氨基；硝基；亚硝基；氰基等。R2的取代基优选氰基。R2特别优选甲硫基、及乙硫基、2-氰基乙硫基，更优选甲硫基。
(i)本发明中，首先二硫羰基化通式(3)的肌苷衍生物，得到通式(5)表示的硫羰基化肌苷衍生物。作为该二硫羰基化中的硫羰基化，可列举出烷硫基硫羰基化、烷氧基硫羰基化、烷氨基硫羰基化等。
烷硫基硫羰基化，可在适当的溶剂中、碱的存在下，通过使通式(3)的肌苷衍生物和二硫化碳及卤代烃反应来进行。作为溶剂可列举出二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等，优选DMSO。其量相对于通式(3)的肌苷衍生物1mol，优选为0.5～5L，更优选1～2L。二硫化碳的量，相对于通式(3)的肌苷衍生物，优选为2～4当量，更优选2～2.5当量。作为碱可列举出，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等，优选氢氧化钠及氢氧化钾。其量，相对于通式(3)的肌苷衍生物，优选为2～4当量，更优选2～2.5当量。作为使用的卤代烃，可列举出碘甲烷、碘乙烷、溴化2-氰基乙烷等。其中，优选碘甲烷、溴化2-氰基乙烷。卤代烃的量，相对于通式(3)的肌苷衍生物，优选为2～5当量，更优选2～3当量。反应温度根据溶剂种类不同而不同，通常为-20℃～50℃，优选0℃～30℃。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。反应时间通常为0.1～10小时，优选1～3小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。
烷氧基硫羰基化例如可如WO0173095记载一样，在适当的溶剂中、碱的存在下，通过使通式(3)的肌苷衍生物和烷氧基硫羰基卤化物反应来进行。作为溶剂可列举出乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂，优选乙腈。其量相对于通式(3)的肌苷衍生物1mol，优选为0.5～5L，更优选1～2L。作为碱可列举出，吡啶、三乙胺、N-乙基哌啶、N-乙基吗啉等有机叔胺，优选三乙胺及吡啶。其量，相对于通式(3)的肌苷衍生物，优选为2～4当量，更优选2～2.5当量。反应温度根据溶剂种类不同而不同，通常为-50℃～50℃，优选-20℃～20℃。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。反应时间通常为0.1～5小时，优选0.5～2小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。
烷氨基硫羰基化例如可按照Nishiyama，K.et.al.Tetrahedron Lett.，2003，44，4027-4029或Izawa，K.et.al.Tetrahedron Lett.，2001，42，7605-7608等记载的方法，即，在适当的溶剂中，根据需要，在碱的存在下，通过使通式(3)的肌苷衍生物和异硫氰酸苯酯或1，1’-硫羰基二咪唑反应来进行。作为溶剂可列举出二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈等有机溶剂，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。其量相对于通式(3)的肌苷衍生物1mol，优选为0.5～5L，更优选1～2L。作为碱可列举出，氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢化钠。其量，相对于通式(3)的肌苷衍生物，优选为2～4当量，更优选2～2.5当量。应说明的是，也有不使用碱来进行反应的情况，并不一定需要碱。反应温度根据溶剂种类不同而不同，通常为-20℃～100℃，优选0℃～80℃。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。反应时间通常为0.1～5小时，优选0.5～2小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。
(ii)本发明中，可通过对通式(5)表示的化合物进行游离基还原，得到通式(1)的化合物。
作为该工序中使用的溶剂，可列举出二甲氧基乙烷(DME)、乙腈、乙酸酯、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类。其中，优选乙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)。其量相对于通式(5)表示的化合物1mol，优选为0.5～5L，更优选1～2L。
作为本工序中可使用的游离基还原剂，可列举出二亚磷酸及其盐类、例如N-乙基哌啶次磷酸盐、三丁基氢化锡、二苯基硅烷等硅烷化合物等。其中，优选二亚磷酸盐及其盐类，特别优选N-乙基哌啶次磷酸盐。其用量相对于工序(i)得到的化合物1摩尔，通常为1～20当量，优选1～5当量。
作为本工序中使用的游离基引发剂，可列举出偶氮二异丁氰(AIBN)、三乙基硼烷等。其中，优选AIBN。其用量相对于通式(5)表示的化合物1摩尔，通常为0.01～2当量，优选0.1～1当量。
本工序的反应温度，根据溶剂种类不同而不同，优选为0～120℃，更优选20～90℃。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。
本工序的反应时间通常为0.1～10小时，优选1～5小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物。
(iii)本发明中，上述通式(2)表示的化合物，例如可通过氢化上述通式(1)表示的化合物来制造。
本发明中可使用的催化剂，可列举出，钯碳、氢氧化钯碳、铂碳等。其中优选钯碳、氢氧化钯碳。
氢压优选0.5～10气压，更优选0.8～2气压。
本发明中可使用的溶剂可使用任意的有机溶剂，特别优选DMF、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃。其中，特别优选甲醇。
本发明的反应温度，根据溶剂种类不同而不同，优选为10～60℃，更优选20～50℃。
本工序的反应时间通常为0.1～10小时，优选1～5小时。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物。
(iv)本发明中，通过将上述通式(1)或上述通式(2)表示的肌苷衍生物氢化，可衍生为目标DDI(7)。具体来讲，对上述通式(1)表示的肌苷衍生物中的糖部分的双键加氢，衍生为上述通式(2)表示的肌苷衍生物，再通过氢解去掉R1的保护基，衍生为目标DDI。此时，优选的方式为：首先在金属催化剂存在下、氢气氛下，通过对糖部分的双键加氢，将上述通式(1)表示的肌苷衍生物衍生为上述通式(2)表示的肌苷衍生物，然后在碱存在下、室温下，脱掉第一个苯甲基，再在提高氢压和/或高温下使其反应，脱掉第二个苯甲基，变换为目标DDI。此时，特别优选的方式为：碱可列举出氢氧化钠、氢氧化钾，脱掉第一个苯甲基的条件为反应时间为0.5～5小时，脱掉第二个苯甲基的条件为氢压优选为0.5～10大气压、更优选0.8～2大气压，温度为40～150℃、优选60～120℃，反应2～24小时。
(v)由上述通式(1)的化合物，通过继续脱离取代基R1也可以得到D4I(4)。特别是将通式(3)中的肌苷衍生物作为起始原料时有用，通式(3)中，R1为具有1～12的烷氧基、优选甲氧基、更优选在对位具有甲氧基的苯甲基。
在本工序中可使用的取代基R1的脱离剂(脱保护剂)，可列举出硝酸铈二铵(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌等。其中，优选硝酸铈二铵(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。其量相对于通式(1)的化合物1mol优选为1～5mol，更优选2～3mol。
作为该工序中使用的溶剂，可列举出乙腈-水混合溶液、二氯甲烷-水混合溶液、四氢呋喃等。其中，优选乙腈-水混合溶液。其量相对于通式(1)的化合物1mol优选为1～100mL，更优选10～50mL。
本工序的反应温度根据溶剂种类不同而不同，优选为0～100℃，更优选室温。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。本工序的反应时间通常为0.1～10小时，优选2～5小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。利用本工序可以以高收率得到D4I(4)，因此优选。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物。
(vi)本发明中，由上述通式(5)通过脱离取代基R1可以得到通式(6)表示的硫羰基肌苷。特别是将通式(3)中的肌苷衍生物作为起始原料时有用，通式(3)中，R1为具有1～12的烷氧基、优选甲氧基、更优选在对位具有甲氧基的苯甲基。
在本工序中可使用的取代基R1的脱离剂，可列举出与工序(v)中可使用的脱离剂相同。其中，优选硝酸铈二铵(IV)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。其量相对于通式(5)的化合物1mol优选为1～5mol，更优选2～3mol。
作为该工序中使用的溶剂及其量、反应温度、反应时间，与工序(iv)的条件相同，优选的条件及其理由也相同。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物。
(vii)本发明中，可通过对通式(6)表示的化合物进行游离基还原，得到D4I(4)。
作为该工序中可使用的游离基还原剂，可列举出与工序(ii)中可使用的还原剂相同的物质。其中，优选二亚磷酸盐及其盐类，特别优选N-乙基哌啶次磷酸盐。其用量相对于通式(6)的化合物1摩尔，优选为1～20当量，更优选1～5当量。
作为该工序中可使用的溶剂，可列举出四氢呋喃与三乙基硼烷己烷溶液的混合溶液、乙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃(THF)等。其中，优选四氢呋喃与三乙基硼烷己烷溶液的混合溶液。其量相对于通式(6)的化合物1摩尔，优选为0.5～5L，更优选1～2L。
本工序的反应温度，根据溶剂种类不同而不同，优选为0～120℃，更优选室温。考虑到收率，优选在这种温度范围内进行反应。本工序的反应时间通常为0.1～10小时，优选1～50小时。考虑到收率，优选在这种时间范围内进行反应。根据本工序可以以高收率得到D4I，因此为优选。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物。
(viii)本发明中，利用本领域公知的技术，将工序(vii)中制得的D4I(4)进行氢化，也可得到DDI(7)(例如参照Chu，C.K.et al.J.Org.Chem.1989，54，2217-2225)。
该工序中可使用的催化剂及其量、溶剂及其量、反应温度、反应时间，与工序(iii)的条件相同，优选的条件及其理由也相同。
以如下工序的组合可制造D4I(4)或通式(2)表示的肌苷衍生物：(i)→(ii)→(iii)、(i)→(ii)→(v)或(i)→(vi)→(vii)。其中，以通式(3)中的R1为对甲氧基苯甲基的肌苷衍生物为原料，利用工序(i)→(vi)→(vii)制造D4I，则可以以特别高的收率得到D4I，因此为优选。
以上述工序的组合得到D4I(4)或通式(2)表示的肌苷衍生物后，通过进行工序(iv)或(viii)，可得到DDI(7)。即，可利用以下工序的组合进行制造：(i)→(ii)→(iii)→(iv)、(i)→(ii)→(v)→(viii)或(i)→(vi)→(vii)→(viii)。其中，以通式(3)中的R1为对甲氧基苯甲基的肌苷衍生物为原料，利用工序(i)→(vi)→(vii)→(viii)制造DDI，则可以以特别高的收率得到DDI，因此为优选。
本发明的反应结束后，也可以用色谱法等进一步精制产物，可以通过结晶化等常规方法精制来得到目标DDI。
下面基于实施例对本发明进行详细说明。
实施例
实施例1N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成
在基于Luzzio，F.A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.中记载的方法合成的N1，5’-O-二苯甲基肌苷(224mg，0.5mmol)的二甲基亚砜(1mL)溶液中，加入4.0mol/L的氢氧化钠水溶液(0.28mL，1.1mmol)和二硫化碳(0.09mL，1.5mmol)，在室温下搅拌2小时。在得到的溶液中滴加碘甲烷(0.07mL，1.1mmol)，室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(10mL)和水(2mL)，使反应停止。分层后，在水层中加入乙酸乙酯(10mL)，再进行萃取，混合得到的二份有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。利用色谱法(硅胶15g；洗脱液1∶2己烷-乙酸乙酯)精制，得到无色油状物的目标产物(276mg，收率88％)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.53(s，3H)，δ2.60(s，3H)，δ3.75-3.90(m，2H)，δ4.58(m，1H)，δ4.63(s，2H)，δ5.25(s，1H)，δ6.44(m，2H)，δ6.62(m，1H)，δ7.25-7.39(m，10H)，δ7.96(s，1H)，δ8.01(s，1H).13C-NMR(CDCl3)：δ19.79，19.88，49.58，69.68，74.30，79.55，80.87，83.56，85.60，125.11，128.05，128.35，128.55，128.71，129.03，129.41，136.35，137.40，138.76，147.81，148.02，156.84，214.71，215.05.ESIMS m/z：629(M+H).
实施例2N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的合成
加热N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(314mg，0.5mmol)的乙腈(1mL)溶液至80℃，在该溶液中，添加N-乙基哌啶次磷酸盐(358mg，2mmol)的乙腈(1mL)溶液、2，2’-偶氮二异丁腈(16.4mg，0.1mmol)，90℃下加热搅拌1小时。冷却反应液，加入水(3mL)，使反应停止，加入乙酸乙酯(15mL)，进行萃取，用无水硫酸镁干燥得到的有机层，减压下浓缩。利用色谱法(硅胶12g；洗脱液1∶2己烷-乙酸乙酯)精制，得到无色油状物的目标产物(150mg，收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.61(d，2H，J＝3.8Hz)，δ4.45(d，1H，J＝12.2Hz)，δ4.54(d，1H，J＝12.2Hz)，δ5.06(m，1H)，δ5.25(d，1H，J＝14.7Hz)，δ5.31(d，1H，J＝14.7Hz)，δ6.01(d，1H，J＝6.0Hz)，δ6.40(d，1H，J＝6.0Hz)，δ6.98(s，1H)，δ7.21-7.37(m，10H)，δ8.00(s，1H)，δ8.03(s，1H).13C-NMR(CDCl3)：δ49.47，71.13，73.82，86.89，88.54，124.80，125.38，128.27，128.48，128.62，128.71，128.87，129.36，135.02，136.56，137.82，139.24，147.65，147.69，157.04.ESIMSm/z：417(M+H).
实施例3N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脱氧肌苷的合成
在N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(207mg，0.5mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入5％钯碳(20mg)，氢(1atm)气氛下，室温下搅拌两小时。由得到的反应液中滤除钯催化剂，减压下浓缩滤液。利用色谱法(硅胶15g；洗脱液乙酸乙酯)精制，得到白色固体的目标产物(187mg，收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.08-2.17(m，2H)，δ2.40-2.49(m，2H)，δ3.59(d-d，1H，J＝10.5，4.4Hz)，δ3.73(d-d，1H，J＝10.5，3.3Hz)，δ4.30-4.40(m，1H)，δ4.55(d，1H，J＝12.2Hz)，δ4.60(d，1H，J＝12.2Hz)，δ5.24(d，1H，J＝14.7Hz)，δ5.28(d，1H，J＝14.7Hz)，δ6.24(d-d，1H，J＝6.5，3.3Hz)，δ7.27-7.37(m，10H)，δ7.97(s，1H)，δ8.14(s，1H).13C-NMR(CDCl3)：δ26.43，33.58，49.43，71.48，73.90，81.20，85.78，125.29，128.20，128.26，128.41，128.52，128.91，129.38，136.55，138.05，138.83，147.08，147.16，157.04.ESIMS m/z：415(M+H).
实施例42’，3’-二脱氧肌苷(DDI)的合成
在N1，5’-O-二苯甲基-2’，3’-二脱氧肌苷(52mg，0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(0.3mL)，室温下搅拌2小时。在该溶液中，加入20％氢氧化钯碳(10mg)，氢(1atm)气氛室温下搅拌两小时后，80℃下加热搅拌16小时，再在100℃下搅拌6小时。由得到的反应液中滤除钯催化剂，减压下浓缩滤液。利用色谱法(硅胶10g；洗脱液4∶1二氯甲烷∶甲醇)精制，得到白色固体的目标产物(21mg，收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.00-2.07(m，2H)，δ2.31-2.53(m，2H)，δ3.52(m，1H)，δ3.62(m，1H)，δ4.11(m，1H)，δ4.96(m，1H)，δ6.21(d-d，1H，J＝6.8，3.3Hz)，δ8.05(s，1H)，δ8.33(s，1H).13C-NMR(DMSO-d6)：δ25.77，32.49，62.96，82.40，84.80，124.64，138.54，145.97，147.94，156.98.ESIMSm/z：237(M+H).
实施例5N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成
在基于Luzzio，F.A.et al.J.Org.Chem.，1994，59，7267-7272.中记载的方法合成的N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基肌苷(400mg，0.78mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氢氧化钠(94mg，2.34mmol，60％矿物油分散剂)，室温下搅拌2小时后，加入二硫化碳(0.48mL，7.88mmol)，在室温下搅拌12小时。在得到的溶液中滴加碘甲烷(0.5mL，7.88mmol)，室温下搅拌3小时后，减压下浓缩反应液。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。利用色谱法(洗脱液1∶1己烷-乙酸乙酯→3∶7己烷-乙酸乙酯→乙酸乙酯)精制，得到目标产物(484mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.50(s，6H)，δ2.89(s，2H)，δ2.96(s，2H)，δ3.80(s，6H)，δ4.69-4.87(m，3H)，δ5.71-5.81(m，1H)，δ6.13(m，1H)，δ6.29(m，1H)，δ6.84-6.92(m，4H)，δ7.15-7.36(m，4H)，δ7.88(s，1H)，δ8.04(s，1H).
实施例6N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的合成
在1.764mol/L的N-乙基哌啶次磷酸盐1，4-二噁烷溶液(2.04mL，3.6mmol)，加入N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(250mg，0.36mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液和1.0mol/L的三乙基硼烷己烷溶液(0.36mL，0.36mmol)的混合溶液，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。利用色谱法(洗脱液3∶7己烷∶乙酸乙酯→乙酸乙酯→10∶1二氯甲烷-甲醇)精制，得到目标产物(169mg，收率98％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.89(s，2H)，δ2.97(s，2H)，δ3.79(s，6H)，δ3.9(m，2H)，δ4.51(m，1H)，δ4.87(m，1H)，δ5.95(m，1H)，δ6.81(m，1H)δ6.78-6.90(m，4H)，δ7.10-7.39(m，4H)，δ7.99(s，1H)，δ8.01(s，1H).
实施例72’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)的合成
在N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(150mg，0.32mmol)的3∶1乙腈-水混合溶液(5mL)中，加入硝酸铈二铵(IV)(526mg，0.96mmol)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到目标产物(75mg，收率99％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.57(m，2H)，δ4.89(m，1H)，δ6.14(m，1H)，δ6.48(m，1H)，δ6.91(m，1H)，δ8.08(s，1H)，δ8.11(s，1H).
实施例82’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成
在N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的3∶1乙腈-水混合溶液(4mL)中，加入硝酸铈二铵(IV)(362mg，0.66mmol)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩，得到目标产物(99mg，收率99％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，6H)，δ3.59(m，2H)，δ4.95(m，1H)，δ5.18(m，1H)δ6.11(m，1H)，δ6.25(m，1H)，δ7.89(s，1H)，δ8.04(s，1H).
实施例92’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成
在N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的18∶1二氯甲烷-水混合溶液(7.2mL)中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(150mg，0.66mmol)，室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。利用色谱法(洗脱液1∶1→3∶7→2∶8己烷-乙酸乙酯)精制，得到目标产物(87mg，88％)。
实施例102’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷的合成
在N1，5’-O-二对甲氧基苯甲基-2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(151mg，0.22mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，加入10％钯碳(23mg)，氢(1atm)气氛下，室温下搅拌2天。由得到的反应液滤除钯催化剂，减压下浓缩滤液。利用色谱法(洗脱液1∶1→3∶7→2∶8己烷-乙酸乙酯)精制，得到目标产物(42mg，43％)。
实施例112’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷(D4I)的合成
在1.764mol/L的N-乙基哌啶次磷酸盐1，4-二噁烷溶液(1.25mL，2.2mmol)，加入2’，3’-双-O-[(甲硫基)硫羰基]肌苷(99mg，0.22mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液和1.0mol/L的三乙基硼烷己烷溶液(0.22mL，0.22mmol)的混合溶液，室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下浓缩。利用色谱法(洗脱液3∶7己烷∶乙酸乙酯→乙酸乙酯→10∶1二氯甲烷-甲醇)精制，得到目标产物(47mg，92％)。
利用本发明的制造方法，可廉价地、以短工序高收率地合成DDI。结果，可以以工业规模制造作为抗病毒药的有用的化合物，可提高其利用价值。

Claims (22)

1. 下述通式(1)所示肌苷衍生物的制造方法，
Figure C2004800168120002C1
该方法包括二硫羰基化下述通式(3)所示肌苷衍生物，对得到的化合物进行游离基还原，
各通式(1)及(3)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
2. 如权利要求1所述的肌苷衍生物的制造方法，其中，通式(1)及(3)中，R1为可具有取代基的苯甲基。
3. 如权利要求1所述的肌苷衍生物的制造方法，其中，通式(1)及(3)中，R1为具有碳数1～1 2的烷氧基作为取代基的苯甲基或未取代的苯甲基。
4. 2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，该方法包括二硫羰基化下述通式(3)所示肌苷衍生物，得到下述通式(5)所示化合物，
Figure C2004800168120003C1
Figure C2004800168120003C2
对该通式(5)所示化合物进行游离基还原，得到下述通式(1)所示肌苷衍生物，
Figure C2004800168120003C3
氢化该通式(1)所示肌苷衍生物，得到下述通式(2)所示化合物，进一步从该通式(2)所示化合物脱离取代基R1，
Figure C2004800168120004C1
各通式(1)～(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)中，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。
5. 如权利要求4所述的2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)～(3)及(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基或未取代的苯甲基，通式(5)中，R2为碳数1～12的烷硫基。
6. 下述通式(4)所示2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，
Figure C2004800168120004C2
该方法包括二硫羰基化下述通式(3)所示肌苷衍生物，得到下述通式(5)所示化合物，
Figure C2004800168120005C1
Figure C2004800168120005C2
从该通式(5)所示化合物脱离取代基R1，得到下述通式(6)所示化合物，对该通式(6)所示化合物进行游离基还原，
Figure C2004800168120005C3
各通式(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)及(6)中，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。
7. 如权利要求6所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基或未取代的苯甲基，通式(5)及(6)中，R2为碳数1～12的烷硫基。
8. 如权利要求6所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基。
9. 如权利要求6所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1为甲氧基苯甲基。
10. 如权利要求6所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(3)及(5)中，R1为对甲氧基苯甲基，通式(5)及(6)中，R2为甲硫基。
11. 2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，该方法包括：实施权利要求6-10任一项所述的制造方法，将得到的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷进一步氢化。
12. 下述通式(4)所示2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，
Figure C2004800168120006C1
该方法包括二硫羰基化下述通式(3)所示肌苷衍生物，得到下述通式(5)所示化合物，
Figure C2004800168120007C1
对该通式(5)所示化合物进行游离基还原，得到下述通式(1)所示肌苷衍生物，
Figure C2004800168120007C3
从该通式(1)所示肌苷衍生物脱离取代基R1，
各通式(1)、(3)及(5)中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，通式(5)中，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。
13. 如权利要求12所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基或苯甲基，通式(5)中，R2为碳数1～12的烷硫基。
14. 如权利要求12所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基。
15. 如权利要求12所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、  (3)及(5)中，R1为甲氧基苯甲基。
16. 如权利要求12所述的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，其中，通式(1)、(3)及(5)中，R1为对甲氧基苯甲基，通式(5)中，R2为甲硫基。
17. 2’，3’-二脱氧肌苷的制造方法，该方法包括：实施权利要求12-16任一项所述的制造方法，将得到的2’，3’-二脱氢-2’，3’-二脱氧肌苷进一步氢化。
18. 下述通式(1)所示肌苷衍生物，
Figure C2004800168120008C1
式中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基。
19. 下述通式(5)所示肌苷衍生物，
式中，R1可以彼此相同或不同，分别表示可具有取代基的苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。
20. 如权利要求19所述的肌苷衍生物，其中，通式(5)中，R1为具有碳数1～12的烷氧基作为取代基的苯甲基或苯甲基，R2为碳数1～12的烷硫基。
21. 下述通式(6)所示肌苷衍生物，
Figure C2004800168120009C2
式中，R2表示碳数1～12的烷硫基、碳数1～12的烷氧基或碳数1～12的烷氨基。
22. 如权利要求21所述的肌苷衍生物，其中，通式(6)中，R2为碳数1～12的烷硫基。
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