JPH03240795A - 新規オリゴヌクレオチド誘導体及び抗ウイルス剤への使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産呈上夏肌里分１ 本発明は、病原性ウィルスの増殖を阻害することにより
無毒化し得る新規化合物、ポリオキシアルキレン結合オ
リゴヌクレオチド誘導体及びそれらの用途に関し、医薬
品、例えば抗ＡＩＤＳ薬等の抗ウィルス剤への使用に関
する。

従来の技術 オリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性は、Ｚａｍｅｃｎ
ｉｋらによる、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのオリゴデオキシヌ
クレオチドによるラウス肉腫ウィルスの増殖抑！１１（
Ｐ、Ｃ，Ｚａｍｅｃｎｉｋ、ｅｔ　　ａｌ、、Ｐｒｏｃ
、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ７５．２８０−
２８４．１９７８年参照）をはじめとし多くΦ報告があ
る。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、哺乳動物細
胞の培養液中や、細胞抽出物中、或いは血清中で速やか
に分解されることが明らかにされてし）る、（Ｅ、Ｗｉ
ｃｋｓｔｒｏｓ＊、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ、１３．９７−１０２．１９８６年：Ｃ１Ａ、
５ｔｅｉｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ
ｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１６．３２０９−３２２１．１
９８８年参照。）従って、より有効性を高めるために化
学的な修飾等を施した誘導体化したオリゴデオキシヌク
レオチドが用いられている６例えば、ヌクレオチド間結
合のリン酸ジエステル結合中の、結合に関与しない酸素
原子をメチル基に置換したオリゴデオキシヌクレオチド
・メチルホスホネート誘導体が、ｉｎνｉ　ｔｒｏで単
純ヘルペスウィルス１型の増殖を阻害すること（Ｃ，Ｃ
，Ｓｍ１ｔｈ、ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃ
ａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８３．２７８７−２７９Ｌ１
９８６年参照。）及び水庖性口内炎ウィルス（ｖｅｓｉ
ｃｕｌａｒｓｔｏｓ＋ａｔｉｔｉｓ　ｖｉｒｕｓ）の感
染を阻害すること（Ｃ」。

＾ｇｒｉｓ、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅａ＋１ｓｔｒ
ｙ＋　２５．６２６８−６２７５＋１９８６年参照、）
が報告されている。　又、ヌクレオチド間結合のリン酸
ジエステル結合中の結合に関与しない酸素原子をイオウ
原子に置換したオリゴデオキシヌクレオチド・ホスホロ
チオエート誘導体がｉｎ　ｖｉｔｒｏでヒト免疫不全ウ
ィルス（以下ＨＩＶと略す）の増殖を阻害すること（、
Ｍ、Ｍａｔｓｕｋｕｒａ＋ｅｔ　ａｌ、＋Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔ１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８４．７７０６
−７７１０．１９８７年参照、）が報告されているし、
同様にアルキルアミノ基で置換したオリゴデオキシヌク
レオチド・ホスホロアミデート誘導体にもＨＩＶ増殖阻
害作用が認められている（Ｓ、Ａｇｒａｗａｌ、ｅｔ　
ａｌ、、Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃｅｄ、Ｓｃｉ、［ＪＳＡ、　８５．７０
７９−７０８３．１９８８年参照、）。

これらオリゴデオキシヌクレオチド誘導体の抗ウィルス
作用はオリゴリボヌクレオチド誘導体においても認めら
れ、オリゴ（２’　−０−メチル）リボヌクレオチド・
ホスホロチオエート誘導体が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでＨＩ
Ｖの増殖を阻害することが報告されている（Ｓ、５ｈｉ
ｂａｈａｒａ、ａｔ　ａｌ、、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１
ｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ　　１７．２３９−２５２．１９
８９年参照、）。

一方、これらリン酸部分以外の化学修飾オリゴヌクレオ
チドの例としては、　　　　　　　゛。

を天然型リン酸ジエステル結合を有するオリゴデオキシ
ヌクレオチドのｉｎ　ｖｉｔｒｏでの水庖性口内炎ウィ
ルスの増殖阻害活性が、ポリ（Ｌ−リジン）修飾により
増強されることが報告されている（ＩＩ。

Ｌｅｓａｉｔｒｅ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ
、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８４＋６４８−６５２
．１９８７年参−照、）、又、インターカレーターと呼
ばれる多環式芳香環を結合した誘導体として、アクリジ
ン誘導体を結合したオリゴデオキシヌクレオチドが、イ
ンフルエンザウィルス・Ａ型による細胞障害作用を抑制
すること（Ａ、Ｚｅｒｉａｌ。

ｅｔ　ａｌ、＋Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ、１５．９９０９−９９１９゜１９８７年参照
、）、オリゴデオキシヌクレオチド・ホスホロチオエー
ト誘導体にアンソラキノンを結合することにより、ｉｎ
　ｖｉｔｒｏでの抗ＨＩＶ活性が１０倍程度増強される
ことが報告されている（Ｋ。

Ｍｏｒｉ、ｅｔ　ａｌ、、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、
２４９．２１３−２１８．１９８９年参照。）。

上記誘導体以外に、コレステロールを結合することによ
り、オリゴデオキシヌクレオチド・ホスホロチオエート
誘導体のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの抗ＨＩＶ活性が増強され
ることが報告されている（Ｒ，Ｌ。

Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、（ＩＳＡ、８６゜６５′５３−
６５５６．１９８９年参照。）。

これらオリゴヌクレオチド誘導体は、それらの核酸塩基
配列が、標的とするウィルス遺伝子上の核酸塩基配列に
相補的なものが用いられ、その作用メカニズムとしてウ
ィルス遺伝子又はメツセンジャーＲＮＡ　（以下ｍＲＮ
Ａと略す。）を標的とした作用であるという説があるが
、ウィルス遺伝子の核酸塩基配列に相補性の無いオリゴ
ヌクレオチド誘導体においても、抗ウィルス作用が認め
られ、上記以外の作用メカニズムの存在が示唆されてい
るが、詳細については明らかでない（Ｍ。

Ｍａｊ！ｕｋｕｒａ＋ｅｊ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、ＵｓＡ＋８４゜７７０６−７７
１０．１９８７年；Ｓ、Ａｇｒａｗａｌ、ｅｔ　ａｌ、
、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ。

Ａｃａｄ　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、　８５．７０７９−７０８
３．１９８８年：Ｓ。

５ｈｉｂａｈａｒａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｎｕｃｌｅｉｃ　
Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１’Ｌ２３９−２５２
．１９８９年参照。）。

日が”しようとする課 前記のように、オリゴヌクレオチドに化学的修飾を施す
ことによって、抗ウィルス作用の有効性が改善されるこ
とが明らかになった。しかし、前記のような修飾では十
分な抗ウィルス活性が得られたとは言えない。例えばリ
ン酸部修飾体であるオリゴデオキシヌクレオチド・メチ
ルホスホネート誘導体のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの単純ヘル
ペスウィルス１型及び水胞性口内炎カイルスに対する抗
ウィルス作用の発現には、いずれも１１００ＩＩ以上の
濃度が要求されることが報告されている（Ｃ，Ｃ，Ｓｓ
＋ｉｔｈ、ｅｔａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、ＵＳＡ　、８３．２７８７−２７９１゜１９
８６年　；　Ｃ，Ｈ，Ａｌｒｉｓ、ｅｔ　　ａｌ＋、Ｂ
ｉｏｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ　　２５゜６２６８−６２７
５．１９８６年参照。）、又、オリゴデオキシヌクレオ
チド及びオリゴ（２’　−０−メチルリボヌクレオチド
）のホスホロチオエート誘導体はいずれも、ｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏでの抗ＨＩＶ作用の発現には１〜１０μＨの濃度
が要求されることが報告されている（Ｍ、Ｍａｔｓｕｋ
ｕｒａ、ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｅａｄ
、Ｓｃｉ。

ＵＳＡ、８４．７７０６−７７１０．１９８７年；　Ｓ
、５ｈｉｂａｈａｒａ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ！１Ｒｅｓｅａｒｃｈ’　　
１７．２３９−２５２＋１９８９年参照、）。同様にオ
リゴデオキシヌクレオチド・ホスホロアミデート誘導体
の抗ＨＩＶ作用発現にはそれ以上の濃度が必要であるこ
とが報告されている（Ｓ、＾ｇｒａｗａｌ、ｅｔ　ａｌ
、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ。

斯、７０７９＝７０８３．１９８８年参照、）。

一方、ポリ　（王−リジン）結合オリゴデオキシヌクレ
オチドは１μＨ以下の濃度で水胞性口内炎ウィルスに対
する抗ウィルス作用を示すことが報告されているが（Ｍ
、Ｌｅｍａｉｔｒｅ、ｅｔ　ａｌ、＋Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
ｌ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＩＪＳ＾、　８４，６４８−６５２
：１９８７年参照。）、シかしながら、ポリ　（Ｌ−リ
ジン）自身の有する毒性が問題であると記載されている
（Ｊ、Ｐ、Ｌｅｏｎｅｔｔｉ。

ｅｔ　ａｌ、、Ｇｅｎｅ、７２，３２３−３３２．１９
８８年参照。）。

又、インターカレーター結合オリゴデオキシヌクレオチ
ドにおいても、インターカレーター自体の毒性が示され
ている（Ａ、Ｚｅｒｉａｌ、ｅｔ　ａｌ、、Ｎｕｃｌｅ
ｉｃＡｃｉｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　１５．９９０９
−９９１９．１９８７年参照。）。

従って、オリゴヌクレオチド自体の抗ウィルス活性の増
強を、より安全な修飾剤を用いることにより達成させる
ことが大きな課題であった。

課　を”°するための 本′発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、新規に製造したポリオキシアルキレン結合オリ
ゴヌクレオチド誘導体が、極めて強い抗ウィルス作用を
有し、しかも、比較的毒性が少ないということを見出し
、例えばＡＩＤＳ治療薬のような抗ウィルス剤として使
用できることを見出し、この発見に基き本発明を完成す
るに到ちた。

即ち、本発明は、新規ポリオキシアルキレン結合オリゴ
ヌクレオチド誘導体及びこれを有効成分として含有する
抗ＡＩＤＳウィルス剤及び抗ウィルス剤に関する。

ポリオキシアルキレンは、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピ
レングリコール共重合体等であるがポリエチレングリコ
ールの一端が置換されたものでもよく、例えばそれらの
プロピルアミン、ステアリルアミン等炭素数１乃至１８
のアミン類による脱水アミノ化物、２級アミン、３級ア
ミン。

４級アミン類を結合した炭素数１から３０のアルコール
リン酸エステル化物、２級アミン、３級アミン、４級ア
ミン類を結合した炭素数１から３０のアルコールチオリ
ン酸エステル化物、モノメチルエーテル、モノエチルエ
ーテル、モノセチルエーテル、モノオレイルエーテル等
炭素数１乃至１９のアルコールによるエーテル化物、モ
ノブチルエステル、モノステアリルエステル等の炭素数
２乃至１８の脂肪酸類及びペプチド類によるエステル化
物、コレステロール、オリゴ糖、単糖等を結合したリン
酸エステル化物、コレステロール、オリゴ糖、単糖等を
結合したチオリン酸エステル化物をも含む。これらの分
子量は３００〜２００００の範囲内にあるものである。

一方、本発明で用いられるオリゴヌクレオチドは、オリ
ゴデオキシヌクレオチド、オリゴリボヌクレオチド、及
びそれらの誘導体を含み、それらは下記一般式（Ｉ）及
び一般式（ｎ）で示される。

一般式（１） ルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、アリ
ールアミノ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基及び
アリルチオ基のいずれかを、Ｘ＝Ｘ、。

Ｘ２．Ｘ、・・・Ｘ（ｓ＋、）でＸ１〜Ｘ（ｓ＋＋）は
それぞれ同−又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル
基。

又はメトキシメチル基を、 Ｙ、はポリオキシアルキレン基との結合に関与１ ｓ　　ｈ ただし、前記式中−は１〜ｌＯＯの整数を、Ｂ　”’　
Ｂ　ｒ　。

Ｂ２．Ｂ３・・・Ｂ（−÷ｔ）でＢ、〜Ｂ（ｓ＋ｚ）は
相互に同−又は異なり、それぞれヒポキサンチン−９−
イル、グアニン−９−イル、アデニン−９−イル。

シトシン−１−イル、ウラシル−１−イル、チミン−１
−イル及びそれらのＹｌの付加物のいずれかを、Ｑ＝Ｑ
、、Ｑｔ、Ｑ３・・・Ｑ　（＋＋＋＋　１）でＱｔ　〜
Ｑ軸＋Ｉ）は相互に同−又は異なり、それぞれオキソア
ニオン、チオアニオン、炭素数１〜２０のアポリオキシ
アルキレン基との結合に関与したアルキルアミノホスホ
基、ポリオキシアルキレン基と１ の結合に関与したカルボニル基（−Ｃ−）、水１１原子
、炭素数１〜２０のアシル基、置換基を有していてもよ
いホスホリル基、置換基を有していてもよいチオホスホ
リル基又は置換基を有していてもよいアルキルアミノホ
スホリル基を、Ｙ２はポリオキシアルキレン基との結合
に関与したホスホ基 Ｓ ルキレン基との結合に関与したアルキルアミノホ素数１
〜２０のアシル基、置換基を有していてもよいホスホリ
ル基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基又は
置換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリル基
を、 Ｙ、はポリオキシアルキレン基との結合に関与唇 ポリオキシアルキレン基との結合に関与したアル水素原
子、炭素数１〜２０のアシル基、置換基を有していても
よいホスホリル基、置換基を有していてもよいチオホス
ホリル基又は置換基を有していてもよいアルキルアミノ
ホスホリル基を、それぞれ表わし、 ただし、Ｙ、、ｙｚ、ｙｉのうち少なくとも１つは、ポ
リオキシアルキレン基との結合に関与したホスホ基、ポ
リオキシアルキレン基との結合に関与したチオホスホ基
、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したアルキル
アミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関
与したカルボニル基のいずれかを表わす、前記式におい
てヌクレオシド単量体の糖部２′位及び３′位の酸素原
子のいずれか一方にＸは結合することができ、その場合
他方がリン原子（Ｐ）と結合していることを表わす。こ
こでアルキルは炭素数１〜３０の直鎖状又は分岐鎖状の
炭化水素残基を、アリールはフェニル基を含む炭素数６
〜３０の炭化水素残基をそれぞれ表わす、前記置換基と
しては炭素数１〜２０の炭化水素残基、アミノ基、モノ
アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基が結合し
た炭素数１〜２０の炭化水素残基（ここで言うアルキル
基は前記したものと同じ）など例示される。

一般式（Ｕ） ＋＋）は相互に同−又は異なり、それぞれオキソアニオ
ン、チオアニオン、炭素数１〜２０のアルキル基、アル
キルオキシ基、アリールオキシ基、アルキルアミノ基、
了り−ルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基の
いずれかを、 Ｙ＋　　’はポリオキシアルキレン基との結合に関Ｙま ただし、前記式中ｍ′は１−１００の整数を、Ｂ′−Ｂ
＋　’、　Ｂｔ　　、　Ｂｓ　　・・・Ｂ　’　（ｍ　
’　＋ｚ）でＢ。

〜Ｂ’（ｍ’＋ｚ）は相互に同−又は異なり、それぞれ
ヒボキサンチン−９−イル、グアニン−９−イル、アデ
ニン−９−イル、シトシン−１−イル。

ウラシル−１−イル、チミン−１−イル、及びそれらの
Ｙ、′の付加物のいずれかを、Ｑ　’　＝　Ｑ　ｒＱ２
’Ｑ３　　　　・・・Ｑ　　’　　（ｗ　’　　＋＋）
　　でＱ　ｌ　　　　”　Ｑ’　　（ｍポリオキシアル
キレン基との結合に関与したアルキルアミノホスホ基、
ポリオキシアルキレン基との結合に関与したカルボニル
基（−Ｃ−）　、及び水素原子、炭素数１〜２０のアシ
ル基、置換基を有していてもよいホスホリル基、置換基
を有していてもよいチオホスホリル基又は置換基を有し
ていてもよいアルキルアミノホスホリル基を、Ｙ２　′
はポリオキシアルキレン基との結合に関与したホスホ基 Ｏ たカルボニル基（−Ｃ−）及び水素原子、炭素数１〜２
０のアシル基、置換基を有していてもよいホスホリル基
、置換基を有していてもよいチオホスホリル基又は置換
基を有していてもよいアルキルアミノホスホリル基を、
それぞれ表わし、ただし、ＹＩ　、Ｙｔ　’のうち少な
くとも１つは、ポリオキシアルキレン基との結合に関与
したホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与
したチオホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に
関与したアルキルアミノホスホ基、ポリオジアルキレン
基との結合に関与したカルボニルの 基Ｗいずれかを表わす。

ここでアルキルは炭素数１〜３０の直鎖状又は分岐鎖状
の炭化水素残基を、アリールはフェニル基を含む炭素数
６〜３０の炭化水素残基をそれぞれ表わす。前記置換基
としては炭素数１〜２０の炭化水素残基、アミノ基、モ
ノアルキルアミノ基。

またはジアルキルアミノ基が結合した炭素数１〜２０の
炭化水素残基（ここで言うアルキルは前記したものと同
じ）などが例示される。

本発明における化合物においてポリオキシアルキレン基
は、オリゴヌクレオチドに対しモル数比で１から１０５
結合していれば良い。

ポリオキシアルキレンとオリゴヌクレオチドとの結合様
式は、エステル結合（Ｚ−Ｃ−０−）。

１ アミド結合（Ｚ−Ｃ−ＮＨ−）、　　リン酸エステル（
Ｚ−Ｐ−０−）、アルキルアミノリン酸エステル結合 （Ｚ−Ｐ−０−）、　　リン酸アミド結合ＮＨ（ＡＩＫ
） （Ｚ−ＮＨ−Ｐ−０−Ｚ）等が挙げられる（ここでＺは
ポリオキシアルキレン部分を、ＡＩＫは炭素数１からｌ
Ｏのアルキル基を表わす。）、ポリオキシ、アルキレン
がその末端の酸素原子で、又はアミノ基で置換されたも
のにおいてはアミノ基で、直接に前記結合様式でオリゴ
ヌクレオチドに結合していても良いが、−（ＣＵｔ）　
、　−、又は−（ＣＨり、−０−（ここでｎ＝１−７）
で示される結合剤を介していても良い。ポリオキシアル
キレンのオリゴヌクレオチド中での結合位置は、糖部水
酸基、好ましくは末端の糖部水酸基、及び塩基部のアミ
ノ基、塩基部がプリン塩基の場合は８位、塩基部がピリ
ミジン塩基の場合は５位等が挙げられ、結合剤として炭
素数１から１０のアルキル基を含んでいてもよい。

本発明におけるポリオキシアルキレン結合オリゴヌクレ
オチド誘導体は、原料となるポリオキシアルキレン及び
ヌクレオシドを、例えば、公知方法　（Ｍａｔｔｅｕｃ
ｃｉ、Ｍ、口、ｅｔ　　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔ、、２２゜７１９、１９８０年；Ｓ、Ｌ、
Ｂｅａｕｃａｇｅ、ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔ、　、　２２．１８５９．１９８１年；　Ｌ
、Ｊ、ＭｃＢｒｉｄｅ：ｅｔ　ａｌ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２４，２４５．
１９８３年、　Ｂ、Ｃ。

Ｆｒｏｅｈｌｅｒ；ｅｔ　ａｌ、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ
１ｄｓ　Ｒｅｓ、、１４，５３９９゜１９８６年；　Ｆ
ｒｏｅｈｌｅｒ、Ｂ、Ｃ，ｅｔ　ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　２７，４６９−４７２．１９
８６年；　Ｇａｒｅｇｇ、Ｐ、Ｊ、ｅｔ　ａｌ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７，４０
５１−４０５４．１９８６年；Ｓ。

５ｈｉｂａｈａｒａ、ｅｔ　ａｌ、＋Ｎｕｃｌｅｉｃ　
Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、、１７，２３９２５２、１９８９
年参照。）に従い、ホスフィン誘導体及びＨ−ホスホネ
ート誘導体に導き、それらを用いて例えば上記文献記載
のホスホアミダイト法、Ｈ本発明におけるポリオキシア
ルキレン結合オリゴヌクレオチド誘導体は、オリゴヌク
レオチドの有する抗ウィルス作用を、両親媒性であるポ
リオキシアルキレン基を結合することにより、著しく上
昇させる。ポリオキシアルキレン単独では抗ウィルス活
性は認められず、オリゴヌクレオチド誘導体に結合して
いないポリオキシアルキレンとオリゴヌクレオチド誘導
体の混合物では抗ウィルス作用の増強は認められない。

即ち、ポリオキシアルキレンとオリゴヌクレオチド誘導
体が共有結合することによりその抗ウイルス活性増強効
果が発揮される。従ってポリオキシアルキレン基は、両
親媒性である為、膜成分との接触効率を積極的に上昇さ
せることと、オリゴヌクレオチドの安定性イルス作用に
ついて比較した場合、２０鎖長のオリゴイノシン・ホス
ホロチオエート誘導体（以下金物（以下化合物２と記載
する。）では８倍以上増強させる。（実施例２参照）。

一方、細胞増殖に対する毒性はポリエチレングリコール
では少なくとも試験最高濃度である４８０μＨにおいて
も認められず、化合物２では３０μ台で著千認められた
程度である。（実施例２参照）。以上から明らかなごと
く、本発明による新規ポリオキシアルキレン結合オリゴ
ヌクレオチド誘導体が、抗＾■ＤＳウィルス作用等の抗
ウィルス作用を有し、抗＾ＩＤＳ薬等の抗ウィルス剤と
しての使用が期待される。

本発明の抗ウィルス剤は、有効成分として０．Ｏ１〜２
，０００■好ましくは０．０２〜５００■の範囲で使用
すればよい。

この有効成分は、例えば錠剤、カプセル剤、エリキシル
剤、マイクロカプセル剤あるいは懸濁液剤の形で使用す
ればよい。

本発明の有効成分として使用する化合物は治療や予防を
必要とする患者に対して患者当り０．Ｏ１〜１　、００
０■の用量範囲で一般に数回に分けて１日当り０．０２
〜２．０００■の全日用量で投与することができる。用
量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認める他の
因子によって変化させることができる。

本発明に使用する化合物または生理学的に認められる塩
の化合物または混和物約０．２〜５００■は生理学的に
認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、香味剤などとともに一般に認められた製薬実施
に要求される単位用量形態で混和される。これらの組成
物または製剤における活性物質の量は指示された範囲の
適当な用量が得られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである。トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微品
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；ステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモ
ノ油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカ
プセルである場合には上記のタイプの材料にさらに油脂
のような液状担体を含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤としてまた調剤単位の物理的形態を別の方
法で変化させるために存在させることができる。例えば
、錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味の
ような香味剤を含有することができる。

腸溶製剤とするときは、例えばヒドロキシフェニルメチ
ルセルロースの８％水溶液を被覆前処理剤とし、またヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの１０％
水溶液およびボリアセチンの３％水溶液を被覆剤とし、
それぞれ使用し常法により腸溶製剤とすればよい。

注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中
の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの
ような天然産出植物油またはエチルオレエートなどのよ
うな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の製
剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐剤
、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができる
。

ス」１媚 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１．化合物２の製造 化合物２の製造原料となる５′−〇−ジメトキシトリチ
ルー２　’　−０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
）イノシン結合コントロールトポアグラスの製造は次の
ように行なった。

５′−〇−ジメトキシトリチルー２　’　−０−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）イノシン←←会物１啼を
公知方法（Ｍｉｙｏｓｈｉ、に、、ｅｔ　ａｌ、Ｎｕｃ
ｌｅｉｃＡｃｉｄｓ　Ｒｅｓ、　８．５４９１．１９８
０年、参照。）に従い３′０−スクシニル−ペンタクロ
ロフェニルエステル体へと導いた。１即ち、５’−〇−
ジメトキシトリチルー２　’　−０−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル）イノシン１．０３　ｇ　（１，５ｍ
ｍｏ　１　）と４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（
ＤＭＡＰと略す）　２７５ｍｇ（２，２５ｍｍｏ　ｌ　
）をピリジン６ｄに溶解し、無水こはく酸２２５ｍｇ　
（２，２５ｍｍｏ　ｌ　）を加え２１．５時間室温で攬
はんした。反応液は濃縮後、ジクロルメタン５（ｌｄを
加え０．１Ｍ）リエチルアミンー炭酸緩衝液（ｐＨ７，
５）　３５−で洗浄した。水層はジクロルメタン２５ｄ
で抽出し、ジクロルメタン層は合わせて、０．１Ｍ）リ
エチルアミンー炭酸緩衝液（ｐＨ７，５）２５−で二回
、次いで水２５＋ｄで一回洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。濃縮乾固して得られた残渣はＤＭＦ７．５ｄ
に溶かし、ペンタクロロフェノール５９９＋ａｇ　（２
，２５ｍｅｍｏ　ｌ　）及びジシクロへキシルカルボジ
イミド６００ｎ＋ｇ　（２，９ａ＋ｍｏｊりを加え室温
で８７時間攪はんした。析出した不溶物は濾過して除き
、濾液は減圧留去した。得られた残渣はジクロルメタン
４＋ｄに？容器し、２０ｇのシリカゲル６０を詰めたカ
ラムにて精製した。即ち移動相として、ジクロルメタン
２００　ｍ、ジクロルメタン１０．５％アセトン２００
　ｄ、ジクロルメタン／１．０％アセトン２００ｄ、ジ
クロルメタン／３．θ％アセトンｌＯ〇−、ジクロルメ
タン７５．０％アセトン１０〇−、ジクロルメタン／８
．０％アセトン２００１Ｒ１の順に用い、溶出した３′
−〇−スクシニルーペンタクロロフェニルエステル体の
画分を集めて濃縮乾固した。得られた残渣はジクロルメ
タン７−に溶かしｎ−ヘキサン２００−に滴下した。沈
澱を集め減圧乾固し、１．２８２ｇ（１，２４ｍｍｏｆ
）の５　’　−０−ジメトキシトリチル−２’　−０−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）イノシン−３′−
〇−スクシニルーペンタクロロフェニルエステルヲ８２
．７％の収率で得た。次ぎに、コントロールトポアグラ
ス（ＣＰＧ／ｌｏｎｇ　ｃｈａｉｎ　ａｌｋｙｌ−ａｍ
ｉｎｅ、Ｐｏｒｅ　Ｄｉａ、５００人Ｐａｒｔｉｃｌｅ
　５ｉｚｅ　１２２−１７７　＃、ＮＨｚ−：３０／ｊ
ｍｏｌ／ｇ。

Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社製）２ｇをグラスフ
ィルター付き反応容器に入れ、１０Ｍ１のＤＭＦで洗浄
後アルゴン気流中で１分間乾燥させた。これに上記３′
−〇−スクシニルーペンタクロロフェニルエステル体６
３０＊　（０，６０９ｍｍｏ　Ｉｌ　）のＤＭＦ溶液６
．８−及びトリエチルアミン１４８μｌを加え、密栓後
３０℃で１６時間反応させた。反応液はアルゴン圧によ
り濾去し、ＣＰＧは１（ｌｄのＤＭＦで３回、次いで１
ＯＮ１のＴＨＦで３回洗浄後、アルゴン気流中で１分間
乾燥させた。次ぎに、ＤＭＡＰ４１０■、２．６−ルチ
ジン１．４ｇ、無水酢酸６６０μｌ、ＴＨＦ６ｄの混合
液を加え３０℃で１５分間振とうし、未反応のアミノ基
をアセチル化した。反応液は濾去後６−のＴＨＦで３回
、次いで１０ｄのジエチルエーテルで３回洗浄後アルゴ
ン気流中で乾燥させた。得られた５′−〇−ジメトキシ
トリチルー２′０−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル）イノシン結合ＣＰＧ２ｇのうち、少量を秤り取り、
３％トリクロロ酢酸でジメトキシトリチル基を切断後、
遊離したトリタノールを過塩素酸−エタノール混合液で
発色定量した結果、結合量は２４．５μｍｏｂ／ｇであ
った。

一方、化合物２の製造原料となる５′−〇−ジメトキシ
トリチルー２　’　−〇　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）イノシン−３’−０−（Ｈ−ホスレンゲリコ
ールのＨ−ホスホネート体は以下のように製造した。

Ｎ−メチルモルホリン２２ｄ−（２００＋＋＋ｍｏＪ）
及び１，２．４−　）リアゾール４．７８　ｇ　（６９
，２ｍ＋＋＋ｏ　１　）のジクロルメタン溶液２００−
に、三塩化リン１．７５ａｄ（２０ｍｍｏｊりを加え室
温で３０分間攬はんした。

この混合液に、ポリエチレングリコールモノステアレー
ト（平均分子量２２６７、東京化成社製）９．０６ｇ（
４ｍ…０１）のジクロルメタン溶液７５Ｍ１を加え、室
温で３０分間攪はんした。反応の進行をシリカゲル６０
を用いた薄層クロマトグラフィー（移動相、ジクロルメ
タン／２％トリエチルアミン／８％メタノール；指示薬
、ヨウ素発色）で調べた。

付近に出現したのを確認後、１Ｍトリエチルアミン炭酸
緩衝液、　ｐＨ７，５（以下ＴＥＡＢ緩衝液と略す、）
１００　ｄを加え洗浄した。遠心分離（３０００ｒｐｍ
。

１０分間）を行ない、ジクロルメタン層を取り、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。ジクロルメタン層は減圧上濃
縮乾固した。得られた残渣を２％トリエチルアミンを含
むジクロルメタン２０ｄに懸濁させ、１０７ｇのシリカ
ゲル６０　（Ｍｅｒｃｋ社製）を詰めたカラムにて精製
した。即ち移動相として２％トリエチルアミンを含むジ
クロルメタン８００ｄ、次いで０％から９％メタノール
の直線濃度勾配をかけた２％トリエチルアミンを含むジ
クロルメタン ン２１を用い、溶出した化合物１の純粋画分を集め濃縮
乾固した。得られた残渣は、更に真空乾燥した。収量４
．２ｇ（１，７３ｍｍｏ　ＩＩ　）　、収率４３％。

以上のようにして製造した原料を用いて化合物２の製造
を次のように行なった。５′−〇−ジメトキシトリチル
ー２　’　−０−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）
イノシン結合ＣＰＧ　（コントロールトポアグラス）５
００■（結合量：　１２．３μｍｏ１）をリアクション
・ベッセル（レジン・サンプラー５９ｄ、　Ａｐｐｌｉ
ｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）に入れＤＮＡシンセ
サイザー（ｍｏｄｅｌ　３８１Ａ、＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｂ
ｉｏｓｙｓｔｅ＋＋＋ｓ社製）にセントし、表１に示し
た操作で５’−０−ジメトキシトリチル−２’　−０−
（ｔｅｒｔ〜ブチルジメチルシリル）イノシン−３’　
−０−（Ｈ−ホスホネート）（化合物３）を塩化ピバロ
イルと共に用い、１９サイクル繰り返した後、この固相
合成中間体を容器より取り出し、グラスフィルター付き
反応容器に移し、２０−のジクロルメタンで２０洗浄し
た。次に３％トリクロロ酢酸のジクロルメタン溶液６ｎ
ｄを加え、室温で１分間振とうした。

表１．鎖長延長反応操作の１サイクル ２゜ アルゴン気流中乾燥 ４沁 ６゜ ４戯つ−調鴇 〕 〕 アルゴン気流中骨ｔａｔ 化合物３／ピリジン−アセトニトリル ｖ　ｏ　ｒ　ｔ　ｅ　ｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１８０　　　　　１アルゴン気流中乾燥　　
　　　　　　　　　　　　６０１ピリジン−アセトニト
リル（１：１）洗浄　　）　　　　　　）ω アルゴン気流中乾燥　　　　　　　　　　　　　　６０
２反応液は濾去し、固相合成中間体は１０ｄのジクロル
メタンで２回洗浄した。再度、トリクロロ酢酸処理を行
なった後、ピリジン−アセトニトリル混合液（体積比１
：１）１０−で３回洗浄した。

（体積比１　：　１）４ｄ及び塩化ピパロイル３０８μ
ｌ（２，５ｍｒｓｏ　１　）を加え、室温で５分閘激し
く攪はんした。反応液は濾去し、固相合成中間体はピリ
ジン−アセトニトリル混合液（体積比１：１）１０−で
３回洗浄した後アルゴン気流中で乾燥した。

次ぎに０．２Ｍのイオウ（Ｓ８）のトリエチルアミン二
二硫化炭素：ピリジン（１：１２：１２．体積比）の混
合溶液５−を加え振とう後、室温で２時間放置した。反
応後は濾去し、固相合成中間体は１〇−の二硫化炭素で
５回、１ＯＮ１のピリジンで２回、１０ｄのアセトニト
リル、次いで１ＯＮ１のエタノールで洗浄した後、２８
％アンモニア水−エタノール混合液（体積比３：１）６
ｄを加え室温で放置した。１時間後濾過し、濾液を集め
、固相担体は再度、２８％アンモニア水−エタノール混
液（体積比３：１）６ｄ！で室温１時間、同法６１ＩＩ
ｉで１３時間処理し、濾液は合わせて濃縮乾固した。

得られた残渣にテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフル
オライドのＴＨＦ溶液（姉、　Ａｌｄｒｉｃｈ社製）３
ｄを加え、室温で一晩攪はんした。次ぎに、この反応液
に２０ｄＴＥＡＢ緩衝液４．５ｗ１１を加えて希釈し、
この希釈液２．５　ｄずつを、セファテックスＧ２５を
詰めたカラム３本（ＮＡＰ−２５，ファルマシア社製）
を用いたゲル濾過クロマトグラフィーにより精製した。

即ち、上記希釈液を添加後、解し、紫外吸収スペクトル
により吸光度を測定した結果、最大吸収波長２４９ｎｍ
で１２００゜。であった。

このうち１．８ｏｏを２０％アクリルアミドゲル電気泳
動（７Ｍ尿素、５０ｍＭ）リエチルアミンー酢酸緩衝液
ｐＨ７，０を含む）により分析した。その結果を第１図
に示したが、ポリエチレングリコールを結合していない
オリゴイノシン・チオリン酸誘導体（２０ｍｅｒ）（化
合物１）よりも移動度の小さいバンドを確認した。次に
残りの水溶液を０．４５μのフィルターを通した後、濃
縮乾固した後、残渣を２０ｍＭＴＥＡＢ緩衝液ｌ−に溶
解し、セファテックスＧ　　５０　（ｆｉｎｅ、ファル
マシア社製）を詰めたカラム（直径１．６　Ｃａ１．長
さ４０μｍ）傘寿÷ｉに添加した。２（ｌｓＭＴＥＡＢ
緩衝液を流速０．４８ｍ／分で溶出し、溶出液は紫外吸
収波長２５４ｎａ＋の検出器で定量したのち、１．４　
＋ｄずつ３分間ごとに分画した。各フラクションの一部
を、上記同様の２０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動
により分析し、化合物１よりも移動度の小さい画分とし
てフラクション番号２１．２２．２３．２４．２５をそ
れぞれ得た。各フラクションは波長２４９ｎ−における
吸光度を測定することにより定量し、フラクション番号
２１　；６１．４゜。、２４９ｎ■□ｊ！：フラクショ
ン番号２２　；　７３．５ｏｅ、２９９　ｎｔａｏｌｌ
　：フラクション番号２３；７１．６ｏｎ、２９１　ｎ
ｅｏｌ：フラクション番号２４ニア０．７ａｅ、２８７
　ｎ５ｏｌＶ：フラクション番号２５：６７．５ｏｎ、
２７４　ｒｖｏＪの分子量の異なる化合物２を得た。そ
れぞれ濃縮乾固し、抗ＨＩＶ活性試験に用いた。

実施例２　抗ＨＩ　Ｖ　（ＡＩＤＳウィルス）活性試験
ヨーロッパ出願公開番号３３９８４２　（１９８９年）
明細書実施例６に記載の方法に従って製造した化合物１
、ポリエチレングリコール２０００　（平均分子量２０
００、和光純薬社製、以下Ｐ　Ｅ　Ｇ２０００と略す。

）。

化合物１とＰ　Ｅ　Ｇ２０００のモル数ｌ：１の混合物
（′ａ度は、化合物１の濃度で表示）、及び実施例１で
記載した化合物２のフラクション番号２１゜２２．２３
．２４．２５を種々の濃度になるように１０％牛脂児血
清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地に溶解しておき、ＡＩ
ＤＳＩＤＳライス（ＨＴＬＶ−ＩＩｌ１株）資を含む培
地と混合した後、３７℃、ＣＯ，インキュベータで培養
した。又、対照としてウィルス非感染ＭＴ−４細胞を各
化合物を含む培地で同時に培養した。３日目に培養液の
一部を取り、トリパンブルー染色による生細胞数の算定
を行なった。

一方培養細胞はオーバーグロースによる細胞増殖への影
響を防ぐため、同濃度の各化合物を含む培養液で再び３
０〜５０　Ｘ　１０　’ｃｅｌｌｓ／ｄになるように希
釈し、３７℃で更に培養を続けた。試験開始６日目に再
度生細胞数とウィルス抗原陽性細胞の出現率を測定した
。

表２にウィルス感染６臼目の生細胞数の結果を、表３に
はウィルス非感染時の各化合物存在下の６日目の生細胞
数の結果を、表４にはウィルス感染６臼目のウィルス抗
原陽性細胞の出現率を示した。

発１「と九果 以上説明したように本発明による新規ポリオキシアルキ
レン結合オリゴヌクレオチド誘導体が抗Ｈ夏Ｖ（ＡＩＤ
Ｓウィルス）活性を有し、ＡＩＤＳの治療薬等医薬品へ
の応用が期待される。故に、本発明は医薬品産業上極め
て有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１における化合物２の製造工程中、テト
ラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオライド処理後ＮＡ
Ｐ−２５カラムを通した後の混合物の、２０％ポリアク
リルアミドゲル電気泳動の泳動パターンを示した。レー
ンｌは色素マーカーでキシレンシアツールとブロムフェ
ノールブルーの混合物、レーン２は、化合物ｌで、レー
ン３は化合物２の混合物を示した。 第２図は実施例１における化合物２の製造工程中、セフ
ァデックスＧ−５０を用いたカラムクロマトグラフィー
における各溶出画分の、２０％ポリアクリルアミドゲル
電気泳動による分析結果を示した。レーンＡ及びレーン
Ｂは色素マーカー（キシレンシアツールとブロムフェノ
ールブルー）と化合物ｌの混合物を示し、レーンＩ 各溶出フラクション番号を示した。 ９〜２８は

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ポリオキシアルキレン結合オリゴヌクレオチド誘導
   体。 ２）オリゴヌクレオチド１分子当りポリオキシアルキレ
   ン１〜１０５分子が結合する請求項１記載の誘導体。 ３）ポリオキシアルキレンの分子量が３００〜２０，０
   ００の範囲にある請求項１記載の誘導体。 ４）ポリオキシアルキレンがポリオキシエチレン、ポリ
   オキシプロピレン及びエチレンオキサイドとプロピレン
   オキサイドの共重合体の少なくとも一種を含有するもの
   である請求項１記載の誘導体。 ５）ポリオキシアルキレンのオリゴヌクレオチドと結合
   しない一端が置換基を有する請求項１記載の誘導体。 ６）オリゴヌクレオチドが下記一般式で示される請求項
   １記載の誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、前記式中ｍは１〜１００の整数を、Ｂ＝Ｂ＿１
   、Ｂ＿２、Ｂ＿３・・・Ｂ（ｍ＋２）でＢ＿１〜Ｂ（ｍ
   ＋ｚ）は相互に同一又は異なり、それぞれヒポキサンチ
   ン−９−イル、グアニン−９−イル、アデニン−９−イ
   ル、シトシン−１−イル、ウラシル−１−イル、チミン
   −１−イル、及びそれらのＹ＿１の付加物のいずれかを
   、Ｑ＝Ｑ＿１、Ｑ＿２、Ｑ＿３・・・Ｑ（ｍ＋１）で、
   Ｑ＿１〜Ｑ（ｍ＋１）は相互に同一又は異なり、それぞ
   れオキソアニオン、チオアニオン、炭素数１〜２０のア
   ルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアミノ基、アリ
   −ルアミノ基、アリ−ルオキシ基、アルキルチオ基及び
   アリルチオ基のいずれかを、Ｘ＝Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｘ＿
   ３・・・Ｘ（ｍ＋１）でＸ＿１〜Ｘ（ｍ＋１）はそれぞ
   れ同一又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル基、又
   はメトキシメチル基を、 Ｙ＿１はポリオキシアルキレン基との結合に関与したホ
   スホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したチ
   オホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与し
   たアルキルアミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基と
   の結合に関与したカルボニル基、及び水素原子、炭素数
   １〜２０のアシル基、置換基を有していてもよいホスホ
   リル基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基又
   は置換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリル
   基を Ｙ＿２はポリオキシアルキレン基との結合に関与したホ
   スホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したチ
   オホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与し
   たアルキルアミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基と
   の結合に関与したカルボニル基、水素原子、炭素数１〜
   ２０のアシル基、置換基を有していてもよいホスホリル
   基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基又は置
   換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリル基の
   いずれかを Ｙ＿３はポリオキシアルキレン基との結合に関与したホ
   スホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したチ
   オホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与し
   たアルキルアミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基と
   の結合に関与したカルボニル基、水素原子、炭素数１〜
   ２０のアシル基、置換基を有していてもよいホスホリル
   基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基又は置
   換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリル基を
   、それぞれ表わす。 ただし、Ｙ＿１、Ｙ＿２、Ｙ＿３のうち少なくとも１つ
   は、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したホスホ
   基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したチオホ
   スホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したア
   ルキルアミノホスホ基、及びポリオキシアルキレン基と
   の結合に関与したカルボニル基のいずれかを表わす。前
   記式においてヌクレオシド単量体の糖部２′位及び３′
   位の酸素原子のいずれか一方にＸは結合することができ
   、その場合他方がリン原子（Ｐ）と結合していることを
   表わす。 ７）オリゴヌクレオチドが下記一般式で示される特許請
   求項１項記載の誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、前記式中ｍ′は１〜１００の整数を、Ｂ′＝Ｂ
   ＿１′、Ｂ＿２′、Ｂ＿３′・・・Ｂ′（ｍ′＋２）で
   、Ｂ＿１′〜Ｂ′（ｍ′＋２）は相互に同一又は異なり
   、それぞれヒポキサンチン−９−イル、グアニン−９−
   イル、アデニン−９−イル、シトシン−１−イル、ウラ
   シル−１−イル、チミン−１−イル、及びそれらのＹ＿
   １′の付加物のいずれかを、Ｑ′＝Ｑ＿１′、Ｑ＿２′
   、Ｑ＿３′・・・Ｑ′（ｍ′＋１）で、Ｑ＿１′〜Ｑ′
   （ｍ’＋１）は相互に同一又は異なり、それぞれオキソ
   アニオン、チオアニオン、炭素数１〜２０のアルキル基
   、アルキルオキシ基、アリ−ルオキシ基、アルキルアミ
   ノ基、アリールアミノ基、アルキルチオ基、アリールチ
   オ基のいずれかを、 Ｙ＿１′はポリオキシアルキレン基との結合に関与した
   ホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与した
   チオホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与
   したアルキルアミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基
   との結合に関与したカルボニル基、及び水素原子、炭素
   数１〜２０のアシル基、置換基を有していてもよいホス
   ホリル基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基
   又は置換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリ
   ル基を Ｙ＿２′はポリオキシアルキレン基との結合に関与した
   ホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与した
   チオホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関与
   したアルキルアミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基
   との結合に関与したカルボニル基、及び水素原子、炭素
   数１〜２０のアシル基、置換基を有していてもよいホス
   ホリル基、置換基を有していてもよいチオホスホリル基
   又は置換基を有していてもよいアルキルアミノホスホリ
   ル基をそれぞれ表わす。 ただしＹ＿１′、Ｙ＿２′のうち少なくとも１つは、ポ
   リオキシアルキレン基との結合に関与したホスホ基、ポ
   リオキシアルキレン基との結合に関与したチオホスホ基
   、ポリオキシアルキレン基との結合に関与したアルキル
   アミノホスホ基、ポリオキシアルキレン基との結合に関
   与したカルボニル基のいずれかを表わす。 ８）特許請求項１項記載のポリオキシアルキレン結合オ
   リゴヌクレオチド誘導体のうち少なくとも一種を有効成
   分として含有する抗ＡＩＤＳウィルス剤。