KR20010056060A - 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010056060A
KR20010056060A KR1019990057477A KR19990057477A KR20010056060A KR 20010056060 A KR20010056060 A KR 20010056060A KR 1019990057477 A KR1019990057477 A KR 1019990057477A KR 19990057477 A KR19990057477 A KR 19990057477A KR 20010056060 A KR20010056060 A KR 20010056060A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
formula
unsubstituted
anhydro
Prior art date
Application number
KR1019990057477A
Other languages
English (en)
Inventor
노재성
신동성
안미자
Original Assignee
김충섭
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김충섭, 한국화학연구원 filed Critical 김충섭
Priority to KR1019990057477A priority Critical patent/KR20010056060A/ko
Publication of KR20010056060A publication Critical patent/KR20010056060A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 후천성 면역결핍증 치료에 사용되는 5-(치환 또는 비치환)-3'-치환-2'-데옥시우리딘계 화합물의 제조에 필수적인 중간체로 사용되는 2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘계 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 5'-(히드록시 보호)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘을 치환 또는 비치환 1,1'-설포닐디이미다졸과 염기 존재하에 반응시켜 하기 화학식 1의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘을 제조하는 본 발명의 방법에 따르면, 보다 간단한 방법으로 목적 화합물을 고수율로 얻을 수 있어 경제적인 대량 합성이 가능하다.
(상기식에서, A 및 B는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.)

Description

5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 5'-(HYDROXY-PROTECTED)-5-(SUBSTITUTED OR UNSUBSTITUTED)-2,3'-ANHYDRO-2'-DEOXYURIDINES}
본 발명은 5'-히드록시 보호기가 염기 조건하에서 안정하며 대량 합성이 가능한 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘(2,3'-anhydro-2'-deoxy- uridines) 계열의 화합물은 최근, 사람 면역 결핍증 바이러스 (Human immunodeficiency Virus; HIV)의 역전사 효소(Reverse Transcriptase) 저해에 근거하여, 후천성 면역결핍증(AIDS) 치료제로 개발된 화학요법제중 가장 많이 사용되고 있는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(3'-azido-3'-deoxythymidine; AZT)과 같은 하기 화학식 2의 5-(치환 또는 비치환)-3'-(치환)-2'-데옥시우리딘의 제조를 위한 필수적 중간체로 사용되고 있는 화합물이다.
화학식 1
상기식에서, A는 H, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설폭시드, 알킬설포닐, 알콕시카르보닐알킬, 시아노알킬, 알콕시, 시아노, 알콕시카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, B는 트리페닐메틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리알킬실릴기 및 알킬디페닐실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 조건하에서 안정한 알콜의 보호기로서, 상기 보호기 중의 각각의 페닐기는 니트로기, 알킬기, 알콕시기, 니트릴기, 카르복실기 등으로 치환될 수 있고; C는 OH, SH, OR, SR, N3, F, NR2,NH-CO(S)-R, (CR2)nCOOR 또는 CN기로서 R은 직쇄, 분쇄 또는 고리상의 C1-10알킬을 의미하며, n은 0-5의 정수를 나타낸다.
일반적으로, 화학식 2의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-3'-치환-2'-데옥시우리딘 화합물은, 반응 조건에 적합한 용매중에서 아지드, 플루오라이드, 아민 또는 시아나이드 존재하에 화학식 1의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 2,3'-안히드로 개환 및 5'-위치의 탈보호에 반응에 의해 제조된다.
화학식 1의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물(화학식 1)을 제조하는 방법으로는 다음과 같은 것들이 알려져 있다:
(1) 최초로 알려진 고전적인 방법으로서 티미딘의 5'-히드록시기를 보호한 후 3'-히드록시기를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메탄설포네이트 화합물로 변환시킨 다음 염기 존재하에 목적하는 5'-(히드록시 보호된)-2,3'-안히드로티미딘을 제조하는 방법 (문헌 [Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, and Michael Noel,J. Org. Chem.,29, 2076-2078(1964)] 참조); (2) 요오드화합물로 변환한 후 반응시키는 방법 (문헌[Michelson, A. M.; Todd, A. R.J. Chem. Soc., 816-23(1955)] 참조); (3) 티미딘을 디메틸아세트아미드 용매내에서 디페닐설파이트와 가열 반응시켜 3',5'-O,O-시클로설파이트를 거쳐 2,3'-안히드로티미딘을 합성하는 방법(문헌 [T. Sudhakar Rao and Colin B. Reese,J. Chem. Soc. Chem. Commun., 997-998(1989)] 참조); (4) 3',5'-O,O-시클로포스페이트 중간체를 거쳐 2,3'-안히드로티미딘을 제조하는 방법 (문헌 [Tener G. M.; Khorana, H. G.; Markham, R.; Pol, E. H.J. Am. Chem. Soc.80, 6223(1958)] 참조); (5) 다스트(Dimethylaminosulfur trifluoride)를 이용하는 방법 (문헌 [Kowollik, G.; Gaertner, K.; Langen, P.Tet. Lett.3863-65(1969); Glinski, R. P.; Khan, M. S.; Kalamas, R. L.; Sporn, M. B.J. Org. Chem.38(25), 4299-4305(1973);Agyei-Aye, K.; Yan, S.; Hebbler, A. K.; Baker, D. C.Nucleoside & Nucleotides,8(3), 327-337(1989)] 참조); (6) 가장 최근의 방법으로서 미쓰노부 반응(Mitsnobu Reaction)을 이용한, 치환된 벤조산을 각 각 과량의 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, Diisopropyl azodicarboxylate) 및 트리페닐포스핀 존재하에 티미딘과 반응시켜 5'-히드록시기가 4-메톡시벤조일기로 보호된 2,3'-안히드로티미딘을 제조하는 방법 (문헌 [Stanislas Czernecki, Jean-Marc Valery,J. Chem. Soc. Chem. Commun., 801-802(1990): Stanislas Czernecki, Jean-Marc Valery,Synthesis, 289-240(1991)] 참조)등이 현재까지 알려지고 있다.
상기 방법들은 핵산 화학의 지속적인 발달에 의해 이루어진 성과로서 방법 (1)의 고전적 합성법은 지금도 많이 이용되고 있으나, 반응이 3 단계로 이루어져 있어 공정이 복잡하고 가장 중요한 단계인 5'-히드록시 보호된 2,3'-안히드로티미딘의 제조공정이 그 동안의 연구에 의하여 많이 개선되었음에도 불구하고 여전히 수율이 낮다는 단점이 있다. 방법 (3) 또는, 방법 (4)는 비록 한 단계 반응이라는 장점은 있으나 65 - 70의 낮은 수율로 인한 경제성 문제가 남아 있다. 방법 (6)의 공정은 좋은 수율(86)을 가지는 한 단계 반응이기는 하나, 매우 비싼 출발물질(디이소프로필 아조디카르복실레이트)을 과량(3 당량 이상) 사용해야 하는 것이 단점이다.
이와 같이 화학식 1 화합물의 합성을 위한 다양한 방법이 개발되었으나, 아직도 화학식 1 화합물의 경제적 대량 합성을 위해서는 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 3단계 반응 공정(방법 (1))이 가장 널리 사용되고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 이상과 같은 문제점을 모두 해결하여 5'-히드록시 보호기가 염기 조건하에서 안정하며 대량 합성이 가능한 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 4의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘을 하기 화학식 3의 치환 또는 비치환된 1,1'-설포닐디이미다졸과 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘의 제조 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
A, D 및 E는 각각 독립적으로 수소 원자; 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자; 직쇄, 분쇄 또는 고리상의 C1-10알킬기; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10알콕시기; C1-10알킬카르보닐기; C1-10카르복실기; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10알킬에스테르; 1급 또는 2급 알킬아민으로 치환가능한 카르복실아미드, 티오카르복실아미드, 알킬카바메이트 또는 알킬카보네이트; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10케톤; C1-10알데히드; 시아노알킬기; 할로알킬기; 니트로기; 니트릴기; 아미노기; 설파이드기, 설폭시드기; 설포닐기 또는 설폰아미노기이고;
B는 트리페닐메틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리알킬실릴기 및 알킬디페닐실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 조건하에서 안정한 알콜의 보호기로서, 상기 보호기 중의 각각의 페닐기는 알킬, 페닐, 알콕시, 할로겐, 니트릴기, 카르복실기 또는 니트로기로 치환될 수 있다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따라 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘을 염기 존재하에서 화학식 3의 1,1'-설포닐디이미다졸과 반응시킨다(하기 실시예의 합성방법 1 및 2).
상기 반응식 1에서, A, B, D 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
출발물질인 화학식 4의 화합물은, 5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘의 5'-히드록시기를 공지된 방법(문헌[Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, and Michael Noel,J. Org. Chem.,29, 2076-2078(1964)] 참조)에 따라 보호시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 티미딘을 트리페닐메틸 클로라이드와 피리딘 용매하에서 반응시키거나, 또는 2'-데옥시우리딘을tert-부틸디메틸실릴 클로라이드와 이미다졸 촉매하에, 디메틸포름아미드 용매중에서 반응시켜 고수율로 5'-Ο-(트리페닐메틸)-티미딘 또는 5'-Ο-(tert-부틸디메틸실릴)-2'-데옥시우리딘을 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물을 기준으로 1 당량 사용하는 것이 가능하나, 약간 과량으로서 1.2-2.0 당량 사용하는 것이 최고 수율을 나타내므로 바람직하다.
상기 반응의 용매로는 극성 또는 비극성 무수 유기용매가 사용되며, 구체적인 예로는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘 등을 포함한 모든 극성, 비극성 용매를 들 수 있으나, 특히 아세토니트릴, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 반응온도는 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 25 ℃ 내지 90 ℃이다.
사용 가능한 염기로서는 무기염기 즉, 예를들어, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 칼륨알콕시드, 나트륨알콕시드 등이 가능하나, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 등이 바람직하다. 이러한 조건하에 2시간 내지 24시간 동안 반응시킨다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물은 공지된 방법(문헌[S. Hanessian and J.-M. Vatele,Tet. Lett.,22(37), 3579(1981)] 참조)에 따라 용이하게 제조되거나, 또는 하기 반응식 2와 같은 방법으로 불활성 용매 중에서 설퓨릴클로라이드와 화학식 5의 치환된 이미다졸을 반응시켜 화학식 3의 1,1'-설포닐디이미다졸을 합성할 수 있다(실시예 합성방법 3).
상기 식에서, D 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 2에서는, 불활성 용매로서 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘 등의 용매가 사용가능하나, 생성되는 이미다졸 염이 고체로서 형성될 수 있는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 테트라히드로푸란이 가장 바람직하다.
사용되는 화학식 5의 이미다졸은 상업적으로 구입가능하며, 설퓨릴클로라이드를 기준으로 4 내지 10 당량, 바람직하게는 5 내지 6 당량 사용한다. 이 반응의 온도는 -20℃ 내지 60℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃가 바람직하다.
이렇게 하여 형성된 화학식 3의 1,1'-설포닐디이미다졸과 이미다졸ㆍHCl 염의 혼합액으로부터 이미다졸ㆍHCl 염은 여과하여 분리한 후, 여액(filtrate)에 화학식 4의 화합물을 넣고, 반응식 1에 사용되는 용매를 가하여 용해시킨 후, 상기 반응식 1에서와 같은 방법으로 반응시킴으로써 화학식 1의 생성물을 90이상의 고수율로 얻을 수 있다(표 1 참조).
이와 같이 제조된 화학식 1 화합물의 분리는 반응혼합물을 산성화시킨 후 유기용매로 추출한 후 구체화시키는 방법과 유기용매를 감압증발시킨 후 재결정하는 방법이 있다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 포함하는 최종 반응 혼합물에 물을 넣고, 산을 가하여 약산성화시킨 후, 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 에테르 등으로 추출하여 수용액으로부터 유기층을 분리한 후, 유기용매에 n-헥산 또는 석유화에테르 등을 가하여 고체화시켜 화학식 1의 화합물을 분리하거나, 또는 반응 혼합물의 유기용매를 감압 증류하고, 잔사에 물과 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 가하고 산으로 중화한 후, 유기층을 분리하고 유기용매를 감압 증류하여 생성된화합물을 재결정시킴으로써 화학식 1의 화합물을 고수율(90 이상)로 얻을 수 있다(표 1 참조). 이때 사용가능한 산으로는 아세트산, 염산, 황산 등 일반적인 모든 유기산 또는 무기산이 가능하다.
본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예
합성방법 1 : 디메틸포름아미드 용매 및 수소화나트륨 염기 사용
표 1에 나타낸 바와 같은 4a 내지 4m의 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘(화학식 4, 1.0 mmol)을 20 ㎖의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 후, 1,1'-설포닐디이미다졸 (1.5 mmol)과 수소화나트륨(60 오일 분산 NaH, 1.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 박막크로마토그라피로 출발물질, 5'-O-(보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘이 완전히 반응되었음을 확인한 후, 디메틸포름아미드 용액에 물 20 ml를 넣고 1N 아세트산으로 pH를 5.0-6.0으로 산성화 한 후 디클로로메탄으로(20 ml x 3) 수용액층을 추출하였다. 디클로로메탄 용액에 n-헥산을 넣어 생성된 흰색의 고체를 여과하고 충분한 양의 물로 세척한 후 흰색의 화학식 1의 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘(1a-1m)을 얻었다.
합성방법 2 :아세토니트릴 용매 및 탄산칼륨 염기 사용
표 1에 나타낸 바와 같은 4a 내지 4m의 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘(화학식 4, 1.0 mmol)을 20 ㎖의 무수 아세토니트릴에 녹인 후,1,1'-설포닐디이미다졸 (1.5 mmol)과 탄산칼륨(K2CO3, 1.5 mmol)를 첨가하고 교반과 함께 환류하였다. 박막크로마토그라피로 출발물질, 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘 화합물(화학식 4)이 완전히 반응되었음을 확인한 후, 아세토니트릴 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 고체 화합물에 물 20 ml를 넣고 1N 아세트산으로 pH를 5.0-6.0으로 산성화한 후 클로로포름(20 ml x 3)으로 수용액층을 추출하였다. 클로로포름 용액을 감압증류하고 생성된 고체를 벤젠, 톨루엔, n-헥산 또는 물-에탄올의 혼합액을 사용하여 흰색의 화학식 1의 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘을 각각 얻었다. 각각의 생성물의 물성은 상기의 대표적 합성방법 1에서 얻은 화합물(1a-1m)과 같았다.
합성방법 3 :1,1'-설포닐디이미다졸 합성 후 화학식 4 화합물과 반응
무수 디클로로메탄 (20 ㎖)에 -10oC에서 설퓨릴클로라이드(1 mmol)와 이미다졸(5 mmol)을 넣은 후, 30분 정도 같은 온도에서 교반하였다. 반응생성물로부터 이미다졸 염을 여과해낸 여액에, 표 1에 나타낸 바와 같은 4a 내지 4m의 5'-O-(보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘(1.0 mmol)을 무수 디메틸포름아미드를 가하여 실온에서 용액상태를 만든 후 수소화나트륨(60 오일 분산 NaH, 1.5 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 박막크로마토그라피로 출발물질, 5'-O-(보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘이 완전히 반응되었음을 확인한 후, 디메틸포름아미드와 디클로로메탄의 혼합용액에 물 30 ml를 넣고 1N 아세트산으로 pH를 5.0-6.0으로 산성화 한 후 디클로로메탄으로(20 ml x 3) 수용액 층을 추출하였다. 디클로로메탄 용액에 n-헥산을 넣어 생성된 흰색의 고체를 여과하고 충분한 양의 물로 세척한 후 흰색의 화학식 1의 5'-O-보호된-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘을 얻었으며 각각의 생성물의 물성은 상기의 대표적 합성방법 1에서 얻은 화합물(1a-1m)과 같았다.
합성방법 1에 의한 디메틸포름아미드 용매내에서의 NaH 반응은 2 내지 4시간 내에 반응이 완결되었으며, 합성방법 2에 의하여 K2CO3를 아세토니트릴 용매하에 사용한 경우에는 10 내지 16시간 내에 반응이 완결됨을 알 수 있었다. 또한, 합성방법 3에 의해서도 합성방법 1 및 2에서와 비슷한 고수율로 목적하는 화학식 1의 화합물을 각각 얻을 수 있었다.
반응방법에 따른 화학식 1의 화합물 각각에 대한 수율은 다음 표와 같다.
출발물질 A B 반응방법 반응온도(℃) 반응시간 생성물 수율()
4a H TBDMS 1 25 4 1a 94
2 72 14 92
3* -10, 25 5 95
4b CH3 TBDMS 1 25 2 1b 98
2 72 15 94
3 -10, 25 4.5 96
4c CH2OCH3 TBDMS 1c
1 25 2 91
2 72 10 95
3* -10, 25 3.5 92
4d CH2OEt TBDMS 1 25 3 1d 94
2 72 12 92
3* -10, 25 4.8 95
4e CH2O(i-Pr) TBDMS 1 25 2.5 1e 96
2 72 14 95
3* -10, 25 5.0 92
4f CH2CN TBDMS 1 25 2.5 1f 98
2 72 15 96
3* -10, 25 5.0 96
4g CH2CO2Me TBDMS 1 25 2.5 1g 97
2 72 12 94
3* -10, 25 4.5 95
4h CF3 TBDMS 1 25 3.5 1h 95
2 72 15 91
3* -10, 25 5.5 93
4i F TBDMS 1 25 4.0 1i 94
2 72 16 93
3* -10, 25 6.0 94
4j H 트리틸 1 25 3.5 1j 94
2 72 16 96
3* -10, 25 5.5 96
4k CH3 트리틸 1 25 2 1k 98
2 72 17 91
3* -10, 25 5.0 92
4l CH2CN 트리틸 1 25 2.5 1l 95
2 72 16 92
3* -10, 25 5.0 92
4m CH2OCH3 트리틸 1 25 3 1m 99
2 72 9.5 93
3* -10, 25 5.5 96
TBDMS : t-부틸디메틸실릴, 트리틸:트리페닐메틸,* :반응방법 3의 반응 온도에서, -10℃는 설퓨릴클로라이드와 이미다졸의 반응온도이고, 25℃는 화학식 4의 화합물과의 반응온도이고, 반응시간은 전체 반응시간을 의미함
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 목적하는 화학식 1의 5'-O-(보호된)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물들은 상기 세 가지 합성 방법에 의해 90 이상의 수율로 얻을 수 있다.
각각의 합성된 화합물의 물성은 다음과 같다.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxyuridine, 화합물번호 1a]
mp 177.7-179.2 ℃
IR (KBr) 1643, 1503, 1458, 1259, 1086 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.09(d,J=7.5Hz, 1H), 5.95(d,J=7.3Hz, 1H), 5.52(d,J=3.9Hz, 1H), 5.20(br, s, 1H), 4.28(m, 1H), 3.79(m, 2H), 2.68(br, d,J=13.0Hz, 1H), 2.46(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.05(s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 171.4, 153.9, 139.3, 109.5, 87.7, 85.9, 76.7, 61.2, 33.6, 25.8, 18.2, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-2'-데옥시티미딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxythymidine, 화합물번호 1b]
m.p. 175-176 ℃.
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 6.95(d,J=1.22Hz, 1H), 5.38(d,J=3.9Hz, 1H),5.15(s, 1H), 4.23(ddd,J=2.2, 2.4, 3.7Hz, 1H), 3.73(m, 2H), 2.73(dd,J=1.0, 1.22Hz, 1H), 2.44(m, 1H), 1.87(s, 3H), 0.84(s, 9H), 0.02(s, 6H).
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(메톡시메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-(methoxymethyl) uridine, 화합물 번호 1c]
mp 121.2-121.9 ℃.
IR (KBr) 1664, 1625, 1534, 1473, 1267, 1128 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.14(t,J=1.6Hz, 1H), 5.50(d,J=3.7Hz, 1H), 5.20(br, s, 1H), 4.28(m, 3H), 3.78(m, 2H), 3.45(s, 3H), 2.60(br, d,J=12.8Hz, 1H), 2.45(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.06(s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 170.0, 153.6, 135.1, 119.4, 87.8, 85.8, 76.5, 67.6, 61.1, 59.0, 33.6, 25.7, 18.2, -5.5.
MS(EI+);m/e369(M+).
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(에톡시메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-(ethoxymethyl)-uridine, 화합물 번호 1d]
mp 141.2-142.3 ℃.
IR (KBr) 1664, 1624, 1535, 1474, 1264, 1133 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.16(t,J=1.6Hz, 1H), 5.51(d,J=3.7Hz, 1H), 5.19(br, s, 1H), 4.31(d,J=1.4, 2H), 4.26(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.61(q,J=7.0Hz, 2H), 2.62(br, d,J=12.8Hz, 1H), 2.49(m, 1H), 1.24(t,J=7.0Hz, 3H), 0.87(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.05(s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 170.1, 153.6, 135.0, 119.7, 87.7, 85.8, 76.5, 66.8, 65.4, 61.1, 33.6, 25.8, 18.2, 15.1, -5.5.
MS(EI+);m/e383(M+).
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(이소프로폭시메틸)-2'-데옥시우리딘 [2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-(2-isopropoxymethyl)uridine, 화합물 번호 1e]
mp 164.1-162.3 ℃.
IR (KBr) 1663, 1623, 1534, 1474, 1263, 1132 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.17(t,J=1.5Hz, 1H), 5.51(d,J=3.7Hz, 1H), 5.20(br, s, 1H), 4.32(d,J=1.4, 2H), 4.26(m, 1H), 3.75(m, 3H), 2.60(br, d,J=12.4Hz, 1H), 2.45(m, 1H), 1.20(d,J=6.3Hz, 6H), 0.87(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.05(s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 170.2, 153.5, 134.8, 120.2, 87.7, 85.8, 76.5, 72.3, 63.1, 61.1, 33.6, 25.8, 22.1, 18.2, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(시아노메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-5-(cyanomethyl)-2'-deoxy-uridine, 화합물 번호 1f]
mp 184.5-185.8 ℃;
IR (KBr) 2357, 2251, 1666, 1637, 1529, 1472, 1260, 1135 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.34(br, s, 1H), 5.60(d,J=3.5Hz, 1H), 5.26(br, s, 1H), 4.31(m, 1H), 3.85(dd,J=5.9, 10.8Hz,1H) 3.73(dd,J=7.7, 10.5Hz, 1H), 3.51(d,J=1.2Hz, 2H), 2.65(br, d,J=12.8Hz, 1H), 2.51(m, 1H), 0.88(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.06(s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 169.3, 154.3, 136.7, 116.7, 112.3, 88.0, 85.9, 76.8, 60.9, 33.6, 25.8, 18.2, 16.5, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(메톡시카르보닐메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-(methoxycarbonyl-methyl)uridine, 화합물 번호 1g]
mp 118.5-119.2 ℃;
IR (KBr) 1744, 1660, 1638, 1531, 1467, 1132, 1079 cm-1;
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.26(s, 1H), 5.51(d,J=3.9Hz, 1H), 5.20(br, s, 1H), 4.27(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.41(dd,J=17.5, 34.6Hz, 2H), 2.63(br, d,J=13.0Hz, 1H), 2.46(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.06(s, 3H);
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 171.3, 170.6, 153.6, 137.3, 115.3, 87.8, 86.0, 76.5, 61.1, 52.2, 33.7, 31.9, 25.8, 18.2, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(트리플루오로메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-(trifluoromethyl)-uridine, 화합물 번호 1h]
mp 178.2-178.8 ℃;
IR (KBr) 1677, 1535, 1463, 1348, 1215, 1135 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.59(br, s, 1H), 5.71(d,J=3.7Hz, 1H), 5.27(br, s, 1H), 4.30(m, 1H), 3.79(m, 2H), 2.87(br, d,J=13.0Hz, 1H), 2.51(m, 1H), 0.87(s, 9H), 0.05(s, 6H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ165.6, 154.0, 125.1, 122.9, 120.8, 111.7,111.4, 111.2, 88.6, 86.1, 85.9, 76.8, 60.8, 33.7, 25.8, 18.3, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -( tert -부틸디메틸실릴)-5-(플루오로)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -( tert -butyldimethylsilyl)-2'-deoxy-5-fluorouridine, 화합물 번호 1i]
mp 205.2-206.5 ℃;
IR (KBr) 1651, 1547, 1290 1142, 1090 cm-1.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.29(d,J=3.9Hz, 1H), 6.20(d,J=3.9Hz, 1H), 5.21(br, s, 1H), 4.29(m, 1H), 3.77(m, 2H), 2.74(br, d,J=13.0Hz, 1H), 2.48(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.05(s, 6H);
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 164.0, 163.8, 151.5, 146.4, 144.4, 123.9, 123.6, 88.2, 86.0, 61.1, 33.5, 25.8, 18.3, -5.5.
2,3'-안히드로-5'- O -트리틸-2'-데옥시우리딘[2,3'-anhydro-5- O -trithyl-2'-deoxyuridine, 화합물 번호 1j]
mp 142-145 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 15H), 7.05(d, J=7.5, 1H), 5.91(d, J=7.3Hz, 1H), 5.49(d, J=3.7Hz, 1H), 5.14(br, s, 1H), 4.26(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.61(br, d, J=12.6Hz, 1H), 2.38(m, 1H).
2,3'-안히드로-5'- O -트리틸-2'-데옥시티미딘[2,3'-anhydro-5'- O -trithylthymidine, 화합물 번호 1k]
mp 229-231 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 15H), 6.91(s, 1H), 5.45(d, J=3.7Hz, 1H), 5.12(br, s, 1H), 4.24(m, 1H), 3.35(d, J=6.5, 2H), 2.63(br, d, J=12.8Hz, 1H), 2.37(m, 1H), 1.91(s, 3H).
2,3'-안히드로-5'- O -트리틸-5-(메톡시메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'- O -trithyl-5-(methoxymethyl)-2'-deoxyuridine, 화합물번호 1l]
mp : 123-126 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.28(m, 15H), 7.11(s, 1H), 5.49(d, J=3.7Hz, 1H), 5.15(br, s, 1H), 4.27(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.34(d, J=6.3, 2H), 2.61(br, d, J=12.6Hz, 1H), 2.40(m, 1H).
2,3'-안히드로-5'- O -트리틸-5-(시아노메틸)-2'-데옥시우리딘[2,3'-Anhydro-5'-O-trithyl-5-(cyanomethyl)-2'-deoxyuridine, 화합물번호 1m]
mp : 153-156 ℃.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.31(m, 16H), 5.61(d, J=3.7Hz, 1H), 5.22(br, s, 1H), 4.28(m, 1H), 3.44(d, J=3.5, 2H), 3.36(d, J=6.7, 2H), 2.63(br, d, J=12.8Hz, 1H), 2.43(m, 1H).
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법은, 현재까지 가장 경제적으로 알려진 통상적으로 사용되는 티미딘의 5'-히드록시기를 보호한 후 3'-히드록시기를 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 메탄설포네이트 화합물로 변환시킨 다음, 염기 존재하에 목적하는 5'-(히드록시 보호된)-2,3'-안히드로티미딘을 제조하는 3 단계 방법과 비교할 때, 2 단계 반응이라는 장점이 있을 뿐 아니라, 예를들면, 화합물 4b 또는 화합물 4k의 경우, 거의 정량인 수율 즉, 93 이상의 수율로 생성물 1b 및 1k를 각각 얻을 수 있는 잇점이 있다.
또한, 가장 최근에 알려진 미쓰노부 반응을 이용하여 티미딘으로부터 1 단계 반응으로 5'-히드록시 보호된 2,3'-안히드로티미딘을 제조하는 방법과 비교할 때, 본 반응은 두 단계라는 단점은 있으나, 수율면에서는 비슷하며 미쓰노부 반응에서는 가격이 비싼 DIAD(Di-isopropyllazodicarboxylate)를 사용하나, 본 반응에서는 사용되는 시약이 모두 저렴한 이미다졸, 설퓨릴클로라이드, 수소화 나트륨 또는 K2CO3등을 사용하므로 2,3'-안히드로-2-데옥시우리딘 계열 화합물(화학식 1)의 대량생산을 위한 경제적 합성법으로서 유리한 장점을 갖고 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면 후천성 면역결핍증 치료에 사용되는 5-(치환또는 비치환)-3'-치환-2'-데옥시우리딘계 화합물의 제조에 필수적인 중간체로 사용되는 2,3'-안히드로-2-데옥시우리딘 계열 화합물을 간단한공정으로 고수율로 제조할 수 있어 대량생산을 위한 경제적 합성법으로서 유리한 장점을 갖고 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 4의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2'-데옥시우리딘을 하기 화학식 3의 치환 또는 비치환된 1,1'-설포닐디이미다졸과 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 5'-(히드록시 보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서,
    A, D 및 E는 각각 독립적으로 수소 원자; 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자; 직쇄, 분쇄 또는 고리상의 C1-10알킬기; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10알콕시기; C1-10알킬카르보닐기; C1-10카르복실기; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10알킬에스테르; 1급 또는 2급 알킬아민으로 치환가능한 카르복실아미드, 티오카르복실아미드, 알킬카바메이트 또는 알킬카보네이트; 직쇄 또는 분쇄의 C1-10케톤; C1-10알데히드; 시아노알킬기; 할로알킬기; 니트로기; 니트릴기; 아미노기; 설파이드기, 설폭시드기; 설포닐기 또는 설폰아미노기이고;
    B는 트리페닐메틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리알킬실릴기 및 알킬디페닐실릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 조건하에서 안정한 알콜의 보호기로서, 상기 보호기 중의 각각의 페닐기는 알킬, 페닐, 알콕시, 할로겐, 니트릴기, 카르복실기 또는 니트로기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 치환 또는 비치환된 1,1'-설포닐디이미다졸이 설퓨릴클로라이드(SO2Cl2)와 하기 화학식 5의 치환된 이미다졸을 반응시켜 합성된 것임을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, D 및 E는 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응을 벤젠, 톨루엔, 디크로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성 또는 비극성의 무수 유기용매 내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기가 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨알콕시드 및 칼륨알콕시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응이 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019990057477A 1999-12-14 1999-12-14 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법 KR20010056060A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990057477A KR20010056060A (ko) 1999-12-14 1999-12-14 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019990057477A KR20010056060A (ko) 1999-12-14 1999-12-14 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010056060A true KR20010056060A (ko) 2001-07-04

Family

ID=19625661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990057477A KR20010056060A (ko) 1999-12-14 1999-12-14 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20010056060A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315444T2 (de) Synthese von locked nucleic acid-derivaten
CN1075317A (zh) 二步法合成氨基磺酸酯衍生物的方法
KR101345394B1 (ko) 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법
EP0638586A2 (en) Nucleoside derivatives and methods for producing them
KR20010056060A (ko) 5'-(히드록시-보호된)-5-(치환 또는 비치환)-2,3'-안히드로-2'-데옥시우리딘 화합물의 제조방법
CN112592306B (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
FI102375B (fi) Menetelmä deoksinukleosidien valmistamiseksi
US8158774B2 (en) Method for introducing a nucleic-acid protecting group
US7361745B2 (en) Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives
Chattopadhyay (R)-2, 3-Cyclohexylideneglyceraldehyde: A versatile intermediate for sugar modified dideoxynucleosides
RU2315747C2 (ru) Способ получения ацетиленового соединения
CS9692A3 (en) Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides
CN112321398B (zh) 一种通过腙化脂肪链单酮合成α-氟化酮的方法
KR100317832B1 (ko) 4-할로-5-(히드록시메틸)이미다졸화합물의합성방법및신규이미다졸화합물
SU1193152A1 (ru) Способ получени производных урацила
JPH08208591A (ja) ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用
JP2023179354A (ja) Ｈ－ホスホネート法を用いたモルフォリノ核酸の製造方法
JP5034277B2 (ja) ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法
JPS6210500B2 (ko)
JP2022516063A (ja) スルホンアミド除草剤プロセス中間生成物の調製
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体
CN117700369A (zh) 一种2-(2-氯嘧啶-5-基)乙酸/酯的制备方法
WO2010079813A1 (ja) イノシン誘導体の製造方法
JPH107694A (ja) ３’−アミノ−２−チオピリミジンヌクレオシド
JPH07278178A (ja) ２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application