JP2000336063A - 新規化合物およびその医薬用途 - Google Patents

新規化合物およびその医薬用途

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忠和 高倉
Keiichi Tsuchida
圭一 土田
Junichi Yokoya
潤一 横谷
Hironori Kotsubo
弘典 小坪
Yukihiko Aikawa
幸彦 相川
Shuichi Hirono
修一 広野
Shunichi Shiozawa
俊一 塩澤
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】「式中Ｎ１は水素結合供与基中の供与性水
素原子が結合した原子又は水素結合受容基中の水素結合
受容原子を；Ｎ３は水素結合受容基中の水素結合受容原
子を；Ｎ２、Ｎ４及びＮ５は疎水性基を構成する任意の
炭素原子を示す」で表され、これらの原子間の距離で規
定されるファーマコフォーを構成する５つの原子のう
ち、Ｎ３に対応する原子及びＮ１、Ｎ２、Ｎ４又はＮ５
から選ばれる２つ以上の原子に対応する原子を有する化
合物であり、その最適化された立体構造においてＮ３に
対応する原子及びＮ１、Ｎ２、Ｎ４又はＮ５から選ばれ
る２つ以上の原子間の距離がファーマコフォーの原子間
の距離にある化合物又はその塩。 【効果】 転写因子ＡＰ−１の活性阻害作用を有する化
合物又はその塩、それらを含有するＡＰ−１の過剰発現
が関与する疾患の予防・治療剤及びＡＰ−１阻害剤で副
作用の少ない治療・予防剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、転写因子ＡＰ−１
の活性阻害作用を有する化合物またはその塩、それらを
含有するＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治
療剤、ＡＰ−１活性の阻害剤およびＡＰ−１活性の阻害
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】 遺伝子の本体であるＤＮＡは、様々な
因子により調節を受けており、遺伝子情報の発現が制御
されている。すなわち、ＤＮＡからｍＲＮＡへの転写
は、その遺伝子上の数個から数十個の塩基配列を認識
し、結合する複数個のＤＮＡ結合タンパク質により制御
・調節されている。このようなＤＮＡ結合タンパク質の
一つとして知られているＡＰ−１は、細胞の増殖の制御
に関わる重要な転写因子として同定された(バイオケミ
カ・バイオフィジカ・アクタ（Biochem.Biophys. Act
a.）、第1072巻、第129〜157頁、1991年)。その後の研
究により、ＡＰ−１は、多くの遺伝子の発現誘導および
生体現象の制御調節に広く関与することが明らかとなっ
てきた。
【０００３】ＡＰ−１は、遺伝子上のＡＰ−１結合配列
（５’−ＴＧＡＧＴＣＡ−３’）に結合して、転写因子
としての機能を発揮する。このような配列を遺伝子上に
有するものとしては、コラゲナーゼ、ストロメリシン、
メタロチオネイン、インターロイキン−２などのタンパ
ク質；ＳＶ４０、ポリオーマウイルスなどのウイルスが
知られている(セル（Cell）、第49巻、第729〜739頁、1
987年)。
【０００４】従来、多くの疾患治療薬としてその病態に
関与する酵素や受容体などのタンパク質の機能を制御す
る治療薬の開発が行われてきた。しかし、細胞内や細胞
膜上に存在する機能分子の量的異常が原因である疾患に
おいては、その機能分子の活性を制することよりも、機
能分子の遺伝子の転写量を制御し、発現量を正常化する
ことが、真の意味での治療と考えられる。これら機能性
タンパク質の遺伝子発現およびそのタンパク質の産生
は、複数の転写因子により調節されている。そして、そ
の多くの遺伝子のプロモーター領域には、共通して転写
因子ＡＰ−１の結合配列が存在することから、ＡＰ−１
活性を制御することで種々疾患の有効な治療が期待され
る。
【０００５】これまでに、グルココルチコイド（セル
（Cell）、第62巻、第1189〜1204頁、1990年）とレチノ
イド誘導体（ネイチャー（Nature）、第372巻、第107〜
111頁、1994年)がＡＰ−１の活性を抑制することが知ら
れている。これらの物質は、それぞれの受容体と複合体
を形成し、これがＡＰ−１と会合することによりＡＰ−
１の遺伝子への結合を抑制していることがその作用機構
であろうと考えられている。
【０００６】種々の疾患治療薬として使用されるステロ
イド剤は、グルココルチコイド受容体を介して遺伝子の
発現段階で調節作用を示すことが知られており、実際、
転写因子ＡＰ−１の活性を阻害し、サイトカインやその
他のタンパク質産生を抑制することが報告されている
（セル（Cell）、第62巻、第1189〜1204頁、1990年）。
その一方、ホルモン作用や副作用の点から使用が制限さ
れており、過剰に投与した場合や長期投与などでの副作
用が問題になっている。
【０００７】一方、近年、生理学的に重要な役割を有す
る受容体、酵素などのタンパク質や核酸などの生体高分
子の立体構造から、合理的薬物設計により新規な薬物を
見出す手法が一般化している（新生化学実験講座第１３
巻、第291〜337頁、東京化学同人、1993年）。この手法
を適用するためには、薬物の標的となる生体高分子の立
体構造が不可欠であるが、転写因子ＡＰ−１とその結合
配列の複合体の立体構造は、Ｘ線結晶解析により明らか
にされている（ネイチャー（Nature）、第373巻、257〜
261頁、1995年）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】それ故、ＡＰ−１の活
性の阻害作用を発揮し、ＡＰ−１阻害作用に基づき、多
種多様な遺伝子の過剰発現を抑制し、かつ、副作用の少
ないＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤
の開発が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】このような状況下におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、次の式２
【式２】 「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が
結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原
子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子
を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意
の炭素原子を示す。」で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２
の距離が5オングストローム以上、12オングストローム
以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストロー
ム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ
４の距離が3オングストローム以上、13オングストロー
ム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストロ
ーム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２および
Ｎ３の距離が3オングストローム以上、10オングストロ
ーム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングスト
ローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およ
びＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングスト
ローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングス
トローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３お
よびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングス
トローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オング
ストローム以上、9オングストローム以下であるファー
マコフォー（pharmacophore）を構成するＮ１、Ｎ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の原子のうち、Ｎ ３に対応する原
子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ
以上の原子に対応する原子を有する化合物であり、か
つ、その最適化された立体構造において、Ｎ３に対応す
る原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる
２つ以上の原子間の距離がファーマコフォーの原子間の
距離にある化合物またはその塩が、転写因子ＡＰ−１の
阻害作用を有し、ＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患の
予防・治療剤として有用であることを見出した。また、
上記したファーマコフォーに適合し、転写因子ＡＰ−１
の阻害作用を有し、ＡＰ−１の過剰発現が関与する疾患
の予防・治療剤として有用である具体的な化合物として
は、
【００１０】 アミノ酸配列式、 Ac-Cys１-Gly２-AA３-AA４-AA５-AA６-AA７-AA８-Gly９-Cys１０-NH２ ［２］ 「式中、Ａｃは、アセチル基を；ＡＡ３は、極性アミノ
酸残基を；ＡＡ４、ＡＡ ６およびＡＡ７は、疎水性アミ
ノ酸残基を；ＡＡ５は、側鎖にカルボキシル基またはヒ
ドロキシル基を有するアミノ酸残基を；ＡＡ８は、任意
のアミノ酸残基を表す。」で表され、1番目と10番目の
システイン残基の間にジスルフィド結合を有する10残基
のペプチドまたはその塩、
【００１１】 アミノ酸配列式 Ac-aa0-Cys１-Gly２-aa３-aa４-aa５-aa６-aa７-Gly８-aa９-Cys１０-NH２ ［ ２ｂ］ 「式中、Ａｃは、アセチル基を；ａａ０は、任意のアミ
ノ酸残基または結合手を；ａａ３は、極性アミノ酸残基
を；ａａ４、ａａ５およびａａ７は、疎水性アミノ酸残
基を；ａａ６は、任意のアミノ酸残基；ａａ９は、側鎖
にカルボキシル基またはヒドロキシル基を有するアミノ
酸残基を表す。」で表され、ａａ０が結合手の場合、1
番目と10番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合
を有し、ａａ０が任意のアミノ酸残基の場合、2番目と1
1番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合を有す
る10または11残基のペプチドまたはその塩、
【００１２】一般式
【化２０】 「式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていて
もよいアミノ基、メルカプト基または置換されていても
よいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
ル、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノもしくは複素環式基を；Ｒ３は、ハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基ま
たは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ア
リールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィ
ニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルア
ミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニル
アミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、水素原子、シア
ノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノもしくは複素環式基を；Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−
ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化２１】 「式中、Ｒ２１は、置換されていてもよいアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、
アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２ ２およ
びＲ２３は、同一または異なって水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アルアルキル、アシル、カルバモイル、アルキ
ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニルまたは複素環式基を；Ｒ２４およびＲ２５は、同一
または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
トロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
アミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アル
アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバ
モイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしく
は複素環式基を；一方が破線になった二重線は、単結合
または二重結合を意味する。」を；Ｗは、−Ｚ−ＣＯＲ
２６、−Ｚ−ＣＯＯＲ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２また
は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２、「式中、Ｚは、−
(ＣＨ２)ｎ−（ｎは、０、１、２または３を意味す
る。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−また
は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２は、水素原子またはカ
ルボキシ保護基を；Ｒ２６は、−ＮＨＲ２７または−Ｎ
ＨＳＯ２Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８は、各々、置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意
味する。」を意味する。」で表されるベンゼン誘導体ま
たはその塩、
【００１３】一般式
【化２２】 「式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
ルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カル
バモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもし
くは複素環式基を；Ｒ６は、水素原子またはカルボキシ
ル保護基を；Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−を；ｍは、０、１ま
たは２を；Ａ環は、式
【化２３】 「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
ルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カル
バモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アル
キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもし
くは複素環式基を；Ｒ８は、水素原子、保護されていて
もよいアミノ基または置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイ
ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複
素環式基を表す。」で表される基または式
【化２４】 「式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってハロ
ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基また
は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカ
ノイルオキシ、アリールスルホニルアミノもしくは複素
環式基を表す。」で表される基を表す。」で表されるベ
ンゼン誘導体またはその塩、
【００１４】一般式
【化２５】 「式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって水
素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカ
プト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコ
キシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基
を；Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−を；Ｂ環は、式
【化２６】 「式中、Ｒ１７は、水素原子または置換されていてもよ
いアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニ
ルもしくは複素環式基を；Ｒ１８は、水素原子またはカ
ルボキシル保護基を；ｐは、０、１または２を表す。」
で表される基を表す。」で表されるベンゼン誘導体また
はその塩、
【００１５】一般式
【化２７】 「式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト
基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
キルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なってハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護
されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換さ
れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオ
キシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ａは、−Ｃ
（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式
【化２８】 「式中、Ｒ２１ａは、置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
ル、アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ
２２ａおよびＲ２３ａは、同一または異なって水素原
子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カルバ
モイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
アリールスルホニルまたは複素環式基を；Ｒ２４ａおよ
びＲ２５ａは、同一または異なって水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカル
ボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保
護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換
されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオ
キシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノもしくは複素環式基を；一方が破線になっ
た二重線は、単結合または二重結合を意味する。」を；
Ｗａは、−Ｚａ−ＣＯＲ２６ａ、−Ｚａ−ＣＯＯ
Ｒ２ａ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａまたは−Ｏ−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ「式中、Ｚａは、−(ＣＨ２)ｎａ−
（ｎａは、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ
２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨ−を；Ｒ２ａは、水素原子またはカルボキシ保護
基を；Ｒ２６ａは、−ＮＨＲ２７ａまたは−ＮＨＳＯ２
Ｒ２８ａ（Ｒ２７ａおよびＲ２８ａは、各々、置換され
ていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意味す
る。」を意味する。」で表されるベンゼン誘導体または
その塩、
【００１６】一般式
【化２９】 「式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｂは、水素原子または
カルボキシル保護基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、同一ま
たは異なってシアノ基、ニトロ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基また
は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリー
ルスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｂは、
−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；
Ｚｂは、−（ＣＨ２）ｎｂ−（ｎｂは、０、１または２
を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」で表
されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１７】一般式
【化３０】 「式中、Ｒ１ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｃは、水素原子または
カルボキシル保護基を；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一ま
たは異なってハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護
されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メ
ルカプト基または置換されていてもよいアルケニル、シ
クロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、
アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｃ
は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−
を；Ｚｃは、−（ＣＨ２）ｎｃ−（ｎｃは、０、１また
は２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１８】一般式
【化３１】 「式中、Ｒ１ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｄは、水素原子または
カルボキシル保護基を；Ｒ３ｄは、水素原子または置換
されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｒ４ｄは、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアル
キル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル
アミノもしくはアリールスルホニルアミノ基を；Ｘ１ｄ
は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−
を；Ｚｄは、−（ＣＨ２）ｎｄ−（ｎｄは、０、１また
は２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００１９】一般式
【化３２】 「式中、Ｒ０ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基
または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキ
ルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ
基を；Ｒ１ｅは、置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ルまたはアルキルスルホニル基を；Ｒ２ｅは、水素原子
またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｅおよびＲ４ｅは、
同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいア
ミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルア
ミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基
を；Ｘ１ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
−ＣＨ２−を；Ｚｅは、−（ＣＨ２）ｎｅ−（ｎｅは、
０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意
味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩、
【００２０】一般式
【化３３】 「式中、Ｒ１ｆは、ハロゲン原子、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メ
ルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルア
ミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ
２ｆは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｆ
およびＲ４ｆは、同一または異なって水素原子または置
換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアル
キル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｘ１ｆは、
−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；
Ｚｆは、−（ＣＨ２）ｎｆ−（ｎｆは、１または２を意
味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」で表され
るベンゼン誘導体またはその塩、
【００２１】一般式
【化３４】 「式中、Ｒ１ｇおよびＲ４ｇは、同一または異なって保
護されていてもよいヒドロキシル基または置換されてい
てもよいアルコキシ基を；Ｘ１ｇは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
Ｈ(ＯＨ)−または−ＣＨ２−を；Ｚｇは、−(ＣＨ２)ｎ
ｇ−(ｎｇは、１または２を意味する。)を；Ｒ２ｇは、
水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」で表
されるベンゼン誘導体またはその塩並びにそれらを含有
する剤が、転写因子ＡＰ−１の阻害作用を有し、ＡＰ−
１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤として有用
であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２２】本発明者らは、まず、転写因子ＡＰ−１の
ＤＮＡ結合部位を含む部分構造とその結合配列（５’−
ＴＧＡＧＴＣＡ−３’を含むオリゴヌクレオチド）の複
合体の立体構造（ネイチャー（Nature）第373巻、257〜
261頁、1995年）から、分子設計ソフト：シビル（ＳＹ
ＢＹＬ：米国トライポス（ＴＲＩＰＯＳ）社）を使用し
て複合体中のＡＰ−１の立体構造のみを取り出し、これ
を基にＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する
化合物について探索を行った。その結果、ペプチド
【化３５】 がＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用
を有することを見出した。
【００２３】つぎに、シビルを使用し、ペプチド［２
ａ］とＡＰ−１のＤＮＡ結合部位を含む部分構造との複
合体の立体構造を作成し、その立体構造を初期構造とし
た分子動力学計算プログラム：アンバー（ＡＭＢＥＲ：
英国オックスフォード・モレキュラー社（Oxford Molec
ular））を使用した分子動力学シミュレーション（タン
パク質工学の物理・化学的基礎、共立出版、第192頁、1
991年）を実施し、水中におけるＡＰ−１と環状ペプチ
ド［２ａ］の複合体の複数の立体構造を得た。一方、ペ
プチド［２ａ］の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定
を実施し、その結果を構造解析ソフト：エックスプロア
（Ｘ−ＰＬＯＲ：米国ＭＳＩ社）で処理し、複数の水中
におけるペプチド［２ａ］の立体構造を実験的に得た。
（新生化学実験講座Ｉ、タンパク質III、第139〜147
頁、1990年（東京化学同人））
【００２４】これらの実験的に得られた立体構造と、分
子動力学シミュレーションから得られた複合体中の環状
ペプチド［２ａ］の立体構造を比較した結果、実験的に
得られた立体構造のうち11個と、分子動力学シミュレー
ションから得られた立体構造のうち14個がGln-Leu-Asp-
Leu-Alaの部分立体構造に高い共通性を有することを見
出し、式３
【式３】 「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が
結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原
子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子
を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意
の炭素原子を示す」で表されるＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４
およびＮ５の５原子が、ＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結
合配列に拮抗する作用発現に必要なファーマコフォー
（創薬化学、化学同人、第11〜13頁、1995年）を構成す
ることを特定した。さらに、これらの計25個の立体構造
におけるＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗す
る作用発現に必要なファーマコフォーを構成するＮ１、
Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５のそれぞれから選ばれる５
原子間の距離を測定した。すなわち、Ｎ１としては、ア
ミド基の窒素原子または酸素原子を、Ｎ２としては、イ
ソブチル基の４つの炭素原子を、Ｎ３としては、カルボ
キシル基の２つの酸素原子を、Ｎ４としては、イソブチ
ル基の４つの炭素原子を、Ｎ５としては、メチル基の炭
素原子をそれぞれ考慮し、可能な５原子の組み合わせ全
てについて距離を測定した結果、
【００２５】式４
【式４】 「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が
結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原
子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子
を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意
の炭素原子を示す。」で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２
の距離が5オングストローム以上、12オングストローム
以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストロー
ム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ
４の距離が3オングストローム以上、13オングストロー
ム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストロ
ーム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２および
Ｎ３の距離が3オングストローム以上、10オングストロ
ーム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングスト
ローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およ
びＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングスト
ローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングス
トローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３お
よびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングス
トローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オング
ストローム以上、9オングストローム以下であることが
ＡＰ−１と結合し、ＡＰ−１結合配列に拮抗する作用発
現に必要であることを見出し、ファーマコフォーモデル
を完成した。
【００２６】更に、このファーマコフォーモデルに適合
する化合物を鋭意探索した結果、ＡＰ−１と結合し、Ａ
Ｐ−１結合配列に拮抗する作用を有する非ペプチド性化
合物を見出すに至り、式５
【式５】 「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が
結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原
子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子
を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意
の炭素原子を示す。」で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２
の距離が5オングストローム以上、12オングストローム
以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストロー
ム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ
４の距離が3オングストローム以上、13オングストロー
ム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストロ
ーム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２および
Ｎ３の距離が3オングストローム以上、10オングストロ
ーム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングスト
ローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およ
びＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングスト
ローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングス
トローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３お
よびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングス
トローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オング
ストローム以上、9オングストローム以下であるファー
マコフォーを構成するＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ
５の原子のうち、Ｎ３に対応する原子およびＮ１、
Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原子に対
応する原子を有する化合物であり、かつ、その最適化さ
れた立体構造において、Ｎ３に対応する原子および
Ｎ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ以上の原
子に対応する原子間の距離がファーマコフォーの原子間
の距離に一致する化合物またはその塩が、転写因子ＡＰ
−１の活性を阻害することおよびＡＰ−１の過剰発現が
関与する疾患の予防・治療剤として有用であることを見
出した。
【００２７】本発明化合物は、転写因子ＡＰ−１の結合
活性を阻害する。すなわち、ＡＰ−１のＤＮＡ上のＡＰ
−１認識配列への結合を拮抗的に阻害することにより、
ＡＰ−１が関与するＤＮＡの転写を抑制する。これによ
りＡＰ−１結合部位を有する遺伝子による当該遺伝子に
対応するタンパク質の発現を減ずることが可能である。
従って、本発明化合物は、コラゲナーゼ、ストロメリシ
ンおよびゼラチナーゼなどの組織破壊性酵素；インター
ロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキ
ン−３、インターロイキン−６、インターロイキン−
８、TNFα、顆粒球−マクロファージコロニー因子（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）および単球走化性因子（ＭＣＰ−１）など
のサイトカイン類；インターロイキン−２受容体、免疫
グロブリン、主要組織適合抗原系（ＭＨＣ）クラスＩ
Ｉ、血管細胞接着因子（ＶＣＡＭ−１）および線維芽細
胞成長因子（ＦＧＦ）レセプターなどの細胞表面分子
群；単球増殖因子、インシュリン関連増殖因子（ＩＧ
Ｆ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの増殖因子群；
メタロチオネイン、コラーゲン、オステオカルシン、ア
ミロイド前駆タンパクおよびアポリポタンパク−１など
のタンパク質；並びにＳＶ４０およびポリオーマウイル
スなどのウイルスの遺伝子発現を抑制することにより、
これらが関連する疾患を予防および治療することができ
る。
【００２８】これらの遺伝子が関連する疾患としては、
たとえば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス、強皮症、ベーチェット病、リウマチ熱、多発性筋
炎、結節性動脈周囲炎、シェーグレン症候群、活動性慢
性肝炎および糸球体腎炎をはじめとする各種自己免疫疾
患；変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、ア
トピー性皮膚炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎などの
炎症状態が基本になっている各種難治性疾患、間質性肺
炎などの肉芽腫をともなう肺疾患；エンドトキシンショ
ック；敗血症；炎症性大腸炎；糖尿病；急性骨髄芽球性
白血病；脳脊髄炎；急性肝炎；慢性肝炎；薬物中毒性肝
障害；アルコール性肝炎；ウイルス性肝炎；黄疸；肝硬
変；肝不全；心房粘液腫；キャッスルマン症候群；多発
性骨髄腫；癌；癌の転移；エイズ；てんかん；虚血性心
疾患；血管内皮細胞増殖性疾患(動脈硬化症)；アルツハ
イマー病並びに虚血・神経細胞死などが挙げられ、これ
らの治療および予防に効果を示すことが期待される。
【００２９】以下、本発明化合物について詳述する。本
明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原
子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分
枝鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基と
は、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルおよびイソペンチルなどの直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を；ハロゲノ低級アルキ
ル基とは、たとえば、フルオロメチル、クロロメチル、
ブロモメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ト
リクロロエチルおよびクロロプロピルなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のハロゲノ−Ｃ１−６アルキル基を；低級
アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメ
チル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシ
エチルおよびエトキシエチルなどの直鎖状もしくは分枝
鎖状のＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を；ヒ
ドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなど
の直鎖状もしくは分枝鎖状のヒドロキシ−Ｃ１−６アル
キル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミ
ノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのア
ミノ−Ｃ１−６アルキル基を；
【００３０】アルケニル基とは、たとえば、ビニル、ア
リル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオ
クテニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２−１２ア
ルケニル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニ
ル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、
イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝
鎖状のＣ２−６アルケニル基を；シクロアルキル基と
は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシルなどのＣ３−６シクロ
アルキル基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル
基などのアルＣ１−６アルキル基を；
【００３１】アリール基とは、たとえば、フェニル、ト
リルおよびナフチルなどの基を；アルアルキル基とは、
たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フ
ェネチル、４−メチルベンジルおよびナフチルメチルな
どのアルＣ１−１２アルキル基を；アリールオキシ基と
は、たとえば、フェノキシおよびナフトキシなどの基
を；アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェ
ノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどの基
を；
【００３２】アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシ基を；低級アルコ
キシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ
およびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ１−６アルコキシ基を；アルコキシカルボニル基
とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカル
ボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ１−１２アルコキシカルボニル基
を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシ
カルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６ア
ルキルオキシカルボニル基を；
【００３３】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシ
カルボニルメチル、n-プロポキシカルボニルメチル、メ
トキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチ
ルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ
カルボニル−Ｃ１−６アルキル基を；低級アルコキシイ
ミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシ
イミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルコ
キシイミノ基を；アルキルアミノ基とは、たとえば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミ
ノおよびオクチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ１−１２アルキルアミノ基を；低級アルキルアミノ
基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメ
チルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ
またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；低級アルキル
アミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメ
チル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチ
ルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、ジメチルア
ミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエ
チルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノまたはジ
−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル基を；低
級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデ
ン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ
１−６アルキリデン基を；
【００３４】アシル基とは、たとえば、ホルミル基、ア
セチル、イソバレリルもしくはプロピオニルなどの直鎖
状または分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基、ベンジ
ルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾ
イルもしくはナフトイルなどのアロイル基およびニコチ
ノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルもしくはフロ
イル基などの複素環カルボニル基などのアシル基を；ア
シルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノおよびブチリルアミノな
どのようなＣ１−６アシルアミノ基を；アルカノイルオ
キシ基とは、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシ
などのＣ２−１２アルカノイルオキシ基を；
【００３５】環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状
アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、
また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、
酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭
素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２〜３環
性であってもよく、さらに具体的には、アジリジン−１
−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒド
ロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン
−１−イルおよびペルヒドロアゼピン−１−イルなどの
窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７
員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾ
リジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリ
ジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１,４−ジヒ
ドロピラジン−１−イル、１,２−ジヒドロピリミジン
−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモ
ピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和
または不飽和の単環式３〜７員の環状アミノ基；１,２,
４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール
−１−イル、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン
−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イ
ルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の
単環式３〜７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−
イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、チ
アゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−２−イル、
チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−４−イルおよび
１,２,４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以
外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１
〜４個を有する飽和または不飽和の単環式３〜７員の環
状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−
１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７
−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽
和または不飽和の２〜３環性の環状アミノ基；並びに５
−アザスピロ［２.４］ヘプタン−５−イル、２,８−ジ
アザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル、３−アザ
ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ
−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イ
ル、２,８−ジアザスピロ［４.４］ノナン−２−イルお
よび７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル
などのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５〜
12員の環状アミノ基を；
【００３６】アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチ
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、
n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ヘキ
シルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖
状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルチオ基を；低級
アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチ
ルチオ、ペンチルチオおよびイソペンチルチオなどの直
鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を；ア
ルキルスルフィニル基とは、たとえば、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、
イソプロピルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、イ
ソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert
-ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペ
ンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチル
スルフィニルおよびオクチルスルフィニルなどの直鎖状
または分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルフィニル基
を；アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチ
ルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルス
ルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオ
クチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ
１−１２アルキルスルホニル基を；アルキルスルホニル
アミノ基とは、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミ
ノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホ
ニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec−ブチ
ルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、
ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルア
ミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニル
アミノおよびオクチルスルホニルアミノなどの直鎖状ま
たは分枝鎖状のＣ１−１２アルキルスルホニルアミノ基
を；アリールスルホニルアミノ基とは、たとえば、フェ
ニルスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ
などのアリール−ＳＯ２ＮＨ−基を；
【００３７】複素環式−低級アルキル基とは、ピロリジ
ニルメチル、ピペリジルメチル、ピペラジニルメチル、
ピラゾリルメチル、テトラヒドロピリジルメチル、モル
ホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、テトラヒド
ロキノリニルメチル、テトラヒドロイソキノリニルメチ
ル、キヌクリジニルメチル、テトラゾリルメチル、チア
ジアゾリルメチル、ピラゾリジニルメチル、プリニルメ
チル、インダゾリルメチル、２−チエニルメチル、２−
フルフリルメチル、２−ピラニルメチル、１−イソベン
ゾフリルメチル、２−ピロリルメチル、１−イミダゾリ
ルメチル、１−ピラゾリルメチル、３−イソチアゾリル
メチル、３−イソキサゾリルメチル、２−ピリジルメチ
ル、２−ピラジニルメチル、２−ピリミジニルメチル、
２−ピリダジニルメチル、１−イソインドリルメチル、
２−インドリルメチル、１−イソキノリルメチル、２−
キノリルメチル、１−フタラジニルメチル、２−ナフチ
リジニルメチル、２−キノキサリニルメチル、２−キナ
ゾリニルメチル、３−シノリニルメチル、２−オキサゾ
リルメチル、２−チアゾリルメチル、２−ベンゾ［ｂ］
フリルメチル、２−ベンゾ［ｂ］チエニルメチル、２−
ベンズ［ｄ］イミダゾリルメチル、２−ベンズ［ｄ］オ
キサゾリルメチルなどの複素環式−ＣＨ２−基などを意
味する。
【００３８】含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリ
ル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジ
ル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テ
トラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を
形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さ
らに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環
式基を；複素環式基とは、上記した含窒素複素環式基並
びにたとえば、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピ
ラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロ
キノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,
３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ
−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニ
ル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２,３−
ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニ
ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル
およびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子と
して１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいて
もよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少な
くとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員
環、縮合環または架橋環の複素環式基をそれぞれ意味す
る。
【００３９】カルボキシル基の保護基としては、通常の
カルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を
含み、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プ
ロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびter
t-ブチルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルな
どのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス
（p-メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；
アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイ
ルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンス
ルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−アルキル基；
２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラ
ニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエ
チルなどのハロゲノ−アルキル基；２−（トリメチルシ
リル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイ
ルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタル
イミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素
複素環式−アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルお
よび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのア
ルコキシ−アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのア
ル−アルコキシ−アルキル基；メチルチオメチルおよび
２−メチルチオエチルなどのアルキルチオ−アルキル
基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−アルキル
基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−
３−ブテニルおよびアリルなどのアルケニル基；並びに
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチル
ジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフ
ェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニ
ルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４０】アミノ基の保護基としては、通常のアミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、
トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチ
ル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-
ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−
フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカル
ボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラ
ニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルお
よび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベ
ンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルア
ルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニ
トロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホ
ニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もし
くはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
メチレンなどのジアルキルアミノ−アルキリデン基；ベ
ンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロ
キシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−
１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−
ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環
式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシ
カルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデ
ンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリ
デンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリ
ルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もし
くはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オ
キソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチル
などの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシ
リルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４１】ヒドロキシル基の保護基としては、通常の
ヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどのアルキル基；アリル
などのアルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、
３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよび
トリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニル
などの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチ
ル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メ
トキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシ
メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよ
び１−エトキシエチルなどのアルコキシ−アルキル基；
メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのア
ルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチ
ルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニル
メチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリ
ルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００４２】アミノ酸残基とは、アミノ酸が水分子を失
ってペプチド結合を形成し、タンパク質やペプチドに組
み込まれた時の−ＮＨＣＨＲＣＯ−部分（Ｒは、アミノ
酸側鎖を示す。）を意味する。ここで、アミノ酸とは、
特段に定義しない限りＬ−アミノ酸およびＤ−アミノ酸
を意味し、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、チロシ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、シ
ステイン、ホモシステイン、β−アラニン、γ−アミノ
酪酸、オルニチンおよび３,４−ジヒドロキシフェニル
アラニンなどの同一分子内にカルボキシル基およびアミ
ノ基を有する化合物を意味する。また、アミノ酸および
アミノ酸残基は、ＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文
字表記を使用する。
【００４３】極性アミノ酸とは、たとえば、アスパラギ
ン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリ
ン、スレオニン、チロシン、リジン、アルギニン、ヒス
チジン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、ヒ
ドロキシプロリン、β−ヒドロキシバリンおよびオルニ
チンなどのアミノ酸が挙げられる。
【００４４】疎水性アミノ酸とは、たとえば、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチ
オニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファ
ン、ノルロイシン、ノルバリン、γ−アミノ酪酸および
β−シクロヘキシルアラニンなどのアミノ酸が挙げられ
る。
【００４５】式１のファーマコフォーに適合する化合
物、一般式［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、
［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、
［ｆ］および［ｇ］の化合物またはその塩における化合
物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基
性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの
酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基にお
ける塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、クエン酸、トリク
ロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およ
びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム
およびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム
およびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンな
どの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
さらに、上記、塩の中で式１のファーマコフォーに適合
する化合物、［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、
［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、
［ｆ］および［ｇ］の化合物の好ましい塩としては、薬
理学的に許容される塩が挙げられる。
【００４６】水素結合供与基の供与性水素原子が結合し
た原子とは、１つ以上の水素原子が結合している置換さ
れていてもよいアミノ、アンモニウム、アミド、チオア
ミド、ウレイド、イソウレイド、アミジノ、グアニジ
ノ、チオウレイド、ヒドラジノもしくはヒドラゾノ基の
窒素原子、水素原子が結合しているエテニル基の炭素原
子、水素原子が結合しているイミノ基の窒素原子、ヒド
ロキシル基の酸素原子または置換されていてもよい含窒
素複素環式基の水素原子が結合している窒素原子などが
挙げられる。
【００４７】水素結合受容基中の水素結合受容原子と
は、非共有電子対を有する原子であればよく、たとえ
ば、カルボニル基の酸素原子、チオカルボニル基の硫黄
原子、置換されていてもよいイミノ基の窒素原子、スル
ホン基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子、スルフィ
ニル基の酸素原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、カ
ルボキシル基の酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエ
ーテルの硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステ
ルの酸素原子、置換されていてもよい含窒素複素環式基
の水素原子が結合していない窒素原子、スルホンアミド
基の窒素原子またはアシルスルホンアミド基の窒素原子
などが挙げられる。
【００４８】疎水性基を構成する任意の炭素原子とは、
アルキル基の炭素原子、アルケニル基の炭素原子、アリ
ール基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素原子などが
挙げられ、好ましくは、分枝鎖状のアルキル基の炭素原
子、アルケニル基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素
原子が挙げられる。
【００４９】最適化された構造とは、たとえば、シビル
（ＳＹＢＹＬ；米国トライポス（ＴＲＩＰＯＳ）社）な
どの計算化学プログラムにより、通常の構造最適化計算
（計算化学入門、講談社、第55頁、1994年）で求められ
るエネルギー極小構造を示す。
【００５０】Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ ４ｂ、Ｒ５、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ
２４ａ、Ｒ２５およびＲ２５ａにおけるアルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニ
ルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式
基；Ｒ１ｆ、Ｒ３ｅおよびＲ４ｅにおけるアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキル
アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ア
リールスルホニルアミノまたは複素環式基；；Ｒ０ｅに
おけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
ル、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノま
たはアリールスルホニルアミノ基；Ｒ１ｅにおけるアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルア
ルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルまたはアルキルスルホニル基；Ｒ１ｇおよ
びＲ４ｇにおけるアルコキシ基；Ｒ３におけるアルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
キルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ
ノ、アリールスルホニルアミノまたは複素環式基；Ｒ
３ｃおよびＲ４ ｃにおけるアルケニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオ
キシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
ホニルアミノまたは複素環式基；Ｒ３ｄ、Ｒ３ｆおよび
Ｒ４ｆにおけるアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、アリールまたはアルアルキル基；Ｒ４ｄにおけるア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アル
アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホ
ニルアミノまたはアリールスルホニルアミノ基；Ｒ１７
におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルス
ルホニルまたは複素環式基；Ｒ２１およびＲ２１ａにお
けるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
ル、アルアルキル、アシルまたは複素環式−低級アルキ
ル基；Ｒ２１ａ’におけるアルキル、アルアルキルまた
は複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２２、Ｒ２２ａ、Ｒ
２３およびＲ２３ａにおけるアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カル
バモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニルまたは複素環式基；Ｒ２４ ａ’
およびＲ２５ａ’おけるアルキル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニルまたはカルバモイル基；
Ｒ２７、Ｒ２７ａ、Ｒ２８およびＲ２８ａにおけるアル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはア
ルアルキル基；並びにＲ２８’およびＲ２８ａ’におけ
るアルキル基は、さらに、ハロゲン原子および以下の置
換基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよ
い。 置換基：シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル
基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル
基、アルアルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されて
いてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミ
ノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低
級アルキル基。
【００５１】本発明の式１のファーマコフォーに適合す
る化合物のうち、ファーマコフォーを構成する各原子間
の距離が、Ｎ１およびＮ２の距離が5.09オングストロー
ム以上かつ11.67オングストローム以下であり、Ｎ１お
よびＮ３の距離が9.47オングストローム以上かつ14.30
オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が
3.48オングストローム以上かつ12.60オングストローム
以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8.77オングストロ
ーム以上かつ15.67オングストローム以下であり、Ｎ２
およびＮ３の距離が3.78オングストローム以上かつ9.78
オングストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が
6.97オングストローム以上かつ13.26オングストローム
以下であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9.37オングストロ
ーム以上かつ13.32オングストローム以下であり、Ｎ３
およびＮ４の距離が4.83オングストローム以上かつ10.5
1オングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離
が3.31オングストローム以上かつ9.97オングストローム
以下であり、Ｎ４およびＮ ５の距離が4.32オングストロ
ーム以上かつ8.25オングストローム以下であるファーマ
コフォーに適合する化合物が好ましく、さらに好ましく
は、ファーマコフォーを構成するＮ１が、１つ以上の水
素原子が結合している置換されていてもよいアミノ、ア
ンモニウム、アミド、チオアミド、ウレイド、イソウレ
イド、アミジノ、グアニジノ、チオウレイド、ヒドラジ
ノもしくはヒドラゾノ基の窒素原子、水素原子が結合し
ているエテニル基の炭素原子、カルボニル基の酸素原
子、チオカルボニル基の硫黄原子、置換されていてもよ
いイミノ基の窒素原子、スルホニル基の酸素原子、スル
ホニルオキシ基の酸素原子、スルホン基の酸素原子、ス
ルフィニル基の酸素原子、カルボキシル基の酸素原子、
エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原子、メルカ
プト基の硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステ
ルの酸素原子または置換されていてもよい含窒素複素環
式基の窒素原子；Ｎ ３が、カルボニル基の酸素原子、チ
オカルボニル基の硫黄原子、イミノ基の窒素原子、スル
ホン基の酸素原子、スルホニル基の酸素原子、スルフィ
ニル基の酸素原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、カ
ルボキシル基の酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエ
ーテルの硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原子、エステ
ルの酸素原子、置換されていてもよい含窒素複素環式基
の水素原子が結合していない窒素原子、スルホンアミド
基の窒素原子またはアシルスルホンアミド基の窒素原
子；；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５が、アルキル基の炭素原
子、アルケニル基の炭素原子、アリール基の炭素原子お
よびアルコキシ基の炭素原子を構成する任意の炭素原子
であるファーマコフォーに適合する化合物が好ましく、
よりさらに好ましくは、ＡＰ−１とその認識配列との結
合反応に対する作用を有する化合物が挙げられる。
【００５２】本発明の一般式［２］の化合物のうち、Ａ
Ａ３が、Ｌ−アスパラギン残基またはＬ−グルタミン残
基；ＡＡ４、ＡＡ６およびＡＡ７が、Ｌ−ロイシン残
基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニン残基またはＬ
−バリン残基；ＡＡ５が、Ｌ−アスパラギン酸残基、Ｌ
−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基またはＬ−スレオ
ニン残基である化合物が好ましい。
【００５３】本発明の一般式［２ｂ］の化合物のうち、
ａａ３が、Ｌ−アスパラギン残基またはＬ−グルタミン
残基；ａａ４、ａａ５およびａａ７が、Ｌ−ロイシン残
基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニン残基またはＬ
−バリン残基；ａａ９が、Ｌ−アスパラギン酸残基、Ｌ
−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基またはＬ−スレオ
ニン残基である化合物が好ましい。
【００５４】本発明の一般式［３］の化合物のうち、Ｗ
が、−Ｚ’−ＣＯＯＲ２’、−Ｚ’−ＣＯＮＨ−ＳＯ２
Ｒ２８’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２’または−Ｃ
ＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２’、「式中、Ｚ’は、
−(ＣＨ２)ｎ’−（ｎ’は、０、１または２を意味す
る。）または−ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２８’は、置換され
ていてもよいアルキル基を；Ｒ２ ’は、水素原子または
カルボキシル保護基を意味する。」を；Ｘ１が、−Ｃ
（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−である化
合物が好ましく、Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロ
キシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ
３が、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換され
ていてもよいアルコキシ基；Ｒ４が、保護されていても
よいヒドロキシル基または置換されていてもよいアルコ
キシ基である化合物がさらに好ましく、Ｒ３が、アルコ
キシ基、ヒドロキシル基またはアルキルカルボニルオキ
シ基；Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−である化合物がよりさらに
好ましく、Ｒ１が、アルコキシ基；Ｒ４が、アルコキシ
基である化合物がより一層さらに好ましい。
【００５５】本発明の一般式［４］の化合物のうち、Ｒ
５が、アルコキシ基またはアシルアミノ基；Ａ環が、式
【化３６】 「式中、Ｒ１１は、アルキルまたはアルコキシカルボニ
ル基を；Ｒ１２は、アルキル基を表す。」で表される基
または式
【化３７】 「式中、Ｒ１３は、アルキルまたはアルコキシカルボニ
ル基を；Ｒ１４は、アルコキシまたはアルカノイルオキ
シ基を表す。」で表される基である化合物が好ましい。
【００５６】本発明の一般式［５］の化合物のうち、Ｒ
１５およびＲ１６が同一または異なってアルコキシ基；
Ｂ環が、式
【化３８】 「式中、Ｒ１９は、アシル基を；Ｒ２０は、カルボキシ
ル保護基を；ｐは、０、１または２を表す。」である化
合物が好ましい。
【００５７】本発明の一般式［ａ］の化合物のうち、Ｒ
１ａが、保護されていてもよいヒドロキシル基または置
換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３ａおよびＲ４ａ
が、同一または異なって保護されていてもよいヒドロキ
シル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ
１ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ
２−、式
【化３９】 「式中、Ｒ２１ａ’は、置換されていてもよいアルキ
ル、アルアルキルもしくは複素環式−低級アルキル基
を；Ｒ２４ａ’およびＲ２５ａ’は、同一または異なっ
て水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、置
換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニルもしくはカルバモイル基を意
味する。」；Ｗａが、−Ｚａ’−ＣＯＲ２６ａ’、−Ｚ
ａ’−ＣＯＯＲ ２ａ’、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、
−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ
２ＣＯＯＲ２ａ’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ
ＯＲ２ａ ’「式中、Ｚａ’は、−(ＣＨ２)ｎａ’−（ｎ
ａ’は、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２
ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝
ＣＨ−を；Ｒ２ａ’は、水素原子またはカルボキシル保
護基を；Ｒ２６ａ’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２８ａ’（Ｒ
２８ａ’は、置換されていてもよいアルキル基を意味す
る。）を意味する。」である化合物が好ましい。
【００５８】本発明の一般式［ｂ］の化合物のうち、Ｒ
１ｂが、置換されていてもよいアルコキシ基を；Ｒ３ｂ
およびＲ４ｂが、同一または異なって保護されていても
よいヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ
基を；Ｘ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｂが、−（ＣＨ２）
２−である化合物が好ましい。
【００５９】本発明の一般式［ｃ］の化合物のうち、Ｒ
１ｃが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ
２ｃは、水素原子またはカルボキシル保護基；Ｒ３ｃお
よびＲ４ｃが、同一または異なって置換されていてもよ
いアルコキシ基；Ｘ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｃが、−
（ＣＨ２）２−である化合物が好ましい。
【００６０】本発明の一般式［ｄ］の化合物のうち、Ｒ
１ｄが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ
３ｄが、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ４ｄが、
置換されていてもよいアシル基；Ｘ１ｄが、−Ｃ（Ｏ）
−；Ｚｄが、−（ＣＨ２）２−である化合物が好まし
い。
【００６１】本発明の一般式［ｅ］の化合物のうち、Ｒ
０ｅが、水素原子またはハロゲン原子；Ｒ１ｅが、置換
されていてもよいアルキル基；Ｒ３ｅおよびＲ４ｅが、
置換されていてもよいアルコキシ基；Ｘ１ｅが、−Ｃ
（Ｏ）−；Ｚｅが、結合手である化合物が好ましい。
【００６２】本発明の一般式［ｆ］の化合物のうち、Ｒ
１ｆが、置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ３ｆお
よびＲ４ｆは、置換されていてもよいアルキル基；Ｘ
１ｆが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｆが、−ＣＨ２−である化合
物が好ましい。
【００６３】本発明の代表的化合物としては、たとえ
ば、次の化合物が挙げられる。なお、Ａｃは、アセチル
基を意味する。 ・ Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys
-NH２（2番目と11番目のＬ−システイン残基の間にジス
ルフィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys
-NH２（2番目と11番目のＬ−システイン残基の間にジス
ルフィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する） ・ Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys-NH
２（1番目と10番目のＬ−システイン残基の間にジスル
フィド結合を有する）
【００６４】・（３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデ
ン）−４−（４−メチルペンタノイル）−１−チア−４
−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸 ・２−［（２Ｓ）−４−（２，４−ジイソブトキシベン
ゾイル）−１−（３−メチルブタノイル）−３−オキソ
ヘキサヒドロ−２−ピラジニル］酢酸 ・２−（２−イソブトキシ−５−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（イソブチリルオキシ）−２−（イソプロポキシカ
ルボニル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］カルボ
ニル｝フェニル）酢酸 ・２−（２−イソブトキシ−５−｛［（２Ｓ）−４−イ
ソペンチル−２−（イソプロポキシカルボニル）−３−
オキソヘキサヒドロ−１−ピラジニル］カルボニル｝フ
ェニル）酢酸 ・２−（５−｛［（２Ｒ）−２，４−ジイソペンチル−
３−オキソヘキサヒドロ−１−ピラジニル］カルボニ
ル｝−２−イソブトキシフェニル）酢酸
【００６５】また、以下の表１〜３７の化合物が挙げら
れる。なお、表中の略号は、以下の意味を表す。 Me:CH3、Et:C2H5、nPr:CH2CH2CH3、iPr:CH(CH3)2、iBu:
CH2CH(CH3)2、iAm:CH2CH 2CH(CH3)2、Ph:フェニル、Py：
ピリジル
【表１】
【化４０】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 0 C(O) O-iBu H CN CN 0 C(O) O-iBu H NO2 NO2 0 C(O) O-iBu H COOCH3 COOCH3 0 C(O) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 0 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 0 C(O) O-iBu CH2CH3 O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH2CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu CH2CH3 O-iBu O-iBu 0 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) S-iBu H S-iBu S-iBu 2 C(O) NH-iBu H NH-iBu NH-iBu 0 C(O) SCH3 H SCH3 SCH3 0 C(O) CH2COOH H CH2COOH CH2COOH 0 C(O) CH3 H CH3 CH3 1 C(O) CH3 H CH3 CH3 0 C(O) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 0 C(O) C6H11 H C6H11 C6H11 0 C(O) C6H5 H C6H5 C6H5 0 C(O) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 0 C(O) OCH3 H OCH3 OCH3 0 C(O) OC6H5 H OC6H5 OC6H5 0 C(O) O-iBu H COCH3 COCH3 0 C(O) O-iBu H COOC2H5 COOC2H5 0 C(O) O-iBu H COOC6H5 COOC6H5 0 C(O) O-iBu H CONH2 CONH2 0 C(O) O-iBu H S(O)CH3 S(O)CH3 0 C(O) O-iBu H S(O)2CH3 S(O)2CH3 0 C(O) NH2 H NH2 NH2 0 C(O) 2-Py H 2-Py 2-Py 0 CH(OH) O-iBu H CN CN 0 CH(OH) O-iBu H NO2 NO2 0 CH(OH) O-iBu H COOCH3 COOCH3 0 CH(OH) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 0 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 0 CH(OH) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 CH(OH) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 CH(OH) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 0 CH(OH) SCH3 H SCH3 SCH3 0 CH(OH) CH2COOH H CH2COOH CH2COOH 0 CH(OH) CH3 H CH3 CH3 1 CH(OH) CH3 H CH3 CH3 0 CH(OH) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 0 CH(OH) C6H11 H C6H11 C6H11 0 CH(OH) C6H5 H C6H5 C6H5 0 CH(OH) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 0 CH(OH) OCH3 H OCH3 OCH3 0 CH(OH) OC6H5 H OC6H5 OC6H5 0 CH(OH) O-iBu H COCH3 COCH3 0 CH(OH) O-iBu H COOC2H5 COOC2H5 0 CH(OH) O-iBu H COOC6H5 COOC6H5 0 CH(OH) O-iBu H CONH2 CONH2 0 CH(OH) O-iBu H S(O)CH3 S(O)CH3 0 CH(OH) O-iBu H S(O)2CH3 S(O)2CH3 0 CH(OH) NH2 H NH2 NH2 0 CH(OH) 2-Py H 2-Py 2-Py 0 CH2 O-iBu H CN CN 0 CH2 O-iBu H NO2 NO2 0 CH2 O-iBu H COOCH3 COOCH3 0 CH2 OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 0 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 0 CH2 O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 CH2 O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 CH2 O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 0 CH2 CH2COOH H CH2COOH CH2COOH 0 CH2 CH3 H CH3 CH3 1 CH2 CH3 H CH3 CH3 0 CH2 CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 0 CH2 C6H11 H C6H11 C6H11 0 CH2 C6H5 H C6H5 C6H5 0 CH2 CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 0 CH2 OCH3 H OCH3 OCH3 0 CH2 OC6H5 H OC6H5 OC6H5 0 CH2 O-iBu H COCH3 COCH3 0 CH2 O-iBu H COOC2H5 COOC2H5 0 CH2 O-iBu H COOC6H5 COOC6H5 0 CH2 O-iBu H CONH2 CONH2 0 CH2 SCH3 H SCH3 SCH3 0 CH2 O-iBu H S(O)CH3 S(O)CH3 0 CH2 O-iBu H S(O)2CH3 S(O)2CH3 0 CH2 NH2 H NH2 NH2 0 CH2 2-Py H 2-Py 2-Py 0 CH2 NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 1 CH2 NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 2 CH2 NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 0 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 1 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 2 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 0 CH(OH) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 1 CH(OH) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 2 CH(OH) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 0 CH2 NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 1 CH2 NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 CH2 NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 0 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 1 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 0 CH(OH) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 1 CH(OH) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 CH(OH) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００６６】
【表２】
【化４１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｍ Ｘ２ Ｒ５ Ｒ６ Ｒ７ Ｒ８ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H n-Bu iAm 0 C(O) H CH3 H H 0 C(O) Cl H Cl C(O)CH3 1 C(O) CN H CN C(O)CH(CH3)2 1 C(O) NO2 H NO2 C(O)-iBu 1 C(O) COOCH3 H COOCH3 COOCH3 1 C(O) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 1 C(O) O-iBu H iAm iAm 1 C(O) O-iBu H C(O)OCH(CH3)2 iAm 2 C(O) O-iBu H iAm iAm 1 C(O) NHC(O)-iBu H iAm iAm 1 C(O) NHC(O)-iBu H C(O)OCH(CH3)2 iAm 2 C(O) NHC(O)-iBu H iAm iAm 1 C(O) NHC(O)-iPr H iAm iAm 1 C(O) NHC(O)-iPr H C(O)OCH(CH3)2 iAm 2 C(O) NHC(O)-iPr H iAm iAm 1 C(O) O-iAm CH3 iAm O-iAm 1 C(O) CH2COOH H CH2COOH CH2COOH 0 C(O) CH3 H CH3 CH3 1 C(O) CH3 H CH3 CH3 1 C(O) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 1 C(O) C6H11 H C6H11 C6H11 1 C(O) C6H5 H C6H5 C6H5 1 C(O) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 1 C(O) OCH3 H OCH3 OCH3 1 C(O) OC6H5 H OC6H5 OC6H5 1 C(O) COCH3 H COCH3 COCH3 1 C(O) COOC2H5 H COOC2H5 COOC2H5 1 C(O) COOC6H5 H COOC6H5 COOC6H5 1 C(O) CONH2 H CONH2 CONH2 1 C(O) SCH3 H SCH3 SCH3 1 C(O) S(O)CH3 H S(O)CH3 S(O)CH3 1 C(O) S(O)2CH3 H S(O)2CH3 S(O)2CH3 1 C(O) NH2 H NH2 NH2 2 C(O) 2-Py H 2-Py 2-Py −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００６７】
【表３】
【化４２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｍ Ｘ２ Ｒ５ Ｒ６ Ｒ９ Ｒ１０ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H CH2CH2-iBu O-iBu 0 C(O) Cl CH3 Cl Cl 0 C(O) CN CH3 CN CN 0 C(O) NO2 H NO2 NO2 0 C(O) COOCH3 H COOCH3 COOCH3 0 C(O) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 0 C(O) O-iBu H COO-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H COO-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H COO-iBu O-iBu 0 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 1 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 2 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 0 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 1 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 0 C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm 1 C(O) CH2COOH H CH2COOH CH2COOH 0 C(O) CH3 H CH3 CH3 1 C(O) CH3 H CH3 CH3 1 C(O) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 1 C(O) C6H11 H C6H11 C6H11 1 C(O) C6H5 H C6H5 C6H5 1 C(O) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 1 C(O) OCH3 H OCH3 OCH3 1 C(O) OC6H5 H OC6H5 OC6H5 1 C(O) COCH3 H COCH3 COCH3 1 C(O) COOC2H5 H COOC2H5 COOC2H5 1 C(O) COOC6H5 H COOC6H5 COOC6H5 1 C(O) CONH2 H CONH2 CONH2 1 C(O) SCH3 H SCH3 SCH3 1 C(O) S(O)CH3 H S(O)CH3 S(O)CH3 1 C(O) S(O)2CH3 H S(O)2CH3 S(O)2CH3 1 C(O) NH2 H NH2 NH2 1 C(O) 2-Py H 2-Py 2-Py −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００６８】
【表４】
【化４３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− p Ｘ３ Ｒ１５ Ｒ１６ Ｒ１７ Ｒ１８ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−-- 1 C(O) Cl Cl C(O)CH3 CH3 1 C(O) CN CN C(O)CH(CH3)2 CH3 1 C(O) NO2 NO2 C(O)-iBu H 1 C(O) COOCH3 COOCH3 COOCH3 H 0 C(O) O-iBu O-iBu C(O)CH(CH3)2 H 1 C(O) O-iBu O-iBu C(O)CH(CH3)2 H 2 C(O) O-iBu O-iBu C(O)CH(CH3)2 H 1 C(O) O-iBu O-iBu C(O)-iBu H 1 C(O) O-iBu O-iBu C(O)CH2-iBu H 1 C(O) O-iBu O-iBu iBu H 1 C(O) O-iBu O-iBu iAm H 1 C(O) O-iBu O-iBu CH2CH2-iBu H 1 C(O) NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu iBu H 1 C(O) NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu iAm H 1 C(O) NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu CH2CH2-iBu H 1 C(O) NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr iBu H 1 C(O) NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr iAm H 1 C(O) NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr CH2CH2-iBu H 1 C(O) CH2COOH CH2COOH CH2COOH H 1 C(O) CH3 CH3 CH3 H 1 C(O) CHCHC6H5 CHCHC6H5 CHCHC6H5 H 1 C(O) C6H11 C6H11 C6H11 H 1 C(O) C6H5 C6H5 C6H5 H 1 C(O) CH2C6H5 CH2C6H5 CH2C6H5 H 1 C(O) COCH3 COCH3 COCH3 H 1 C(O) COOC2H5 COOC2H5 COOC2H5 H 1 C(O) COOC6H5 COOC6H5 COOC6H5 H 1 C(O) CONH2 CONH2 CONH2 H 1 C(O) S(O)2CH3 S(O)2CH3 S(O)2CH3 H 1 C(O) 2-Py 2-Py 2-Py H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００６９】
【表５】
【化４４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H CN CN C(O) O-iBu H NO2 NO2 C(O) O-iBu H COOCH3 COOCH3 C(O) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu C(O) SCH3 H SCH3 SCH3 C(O) CH2COOH H CH2COOH CH2COOH C(O) CH3 H CH3 CH3 C(O) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 C(O) C6H11 H C6H11 C6H11 C(O) C6H5 H C6H5 C6H5 C(O) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr C(O) NHC(O)-iPr H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H NHC(O)-iPr O-iBu C(O) O-iBu H O-iBu NHC(O)-iPr C(O) O-iBu H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr C(O) C(O)CH2CH(CH3)2 H C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)CH2CH(CH3)2 C(O) C(O)CH2CH(CH3)2 H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H C(O)CH2CH(CH3)2 C(O)CH2CH(CH3)2 C(O) CH2CH2CH(CH3)2 H CH2CH2CH(CH3)2 CH2CH2CH(CH3)2 C(O) CH2CH2CH(CH3)2 H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H CH2CH2CH(CH3)2 CH2CH2CH(CH3)2 C(O) C(O)NH-iPr H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H C(O)NH-iPr C(O)NH-iPr CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７０】
【表６】
【化４５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 3 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 0 C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm 1 C(O) O-iAm CH3 O-iAm O-iAm 1 C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm 2 C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm 3 C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm 2 C(O) O-iAm H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iAm H O-iBu O-iAm 2 C(O) O-iBu H OH O-iBu 2 C(O) O-iBu H OH O-iAm 2 C(O) S-iBu H OH S-iBu 2 C(O) NH-iBu H OH NH-iBu 2 C(O) OH H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H H O-iBu 2 C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７１】
【表７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2 C(O) O-iBu H F O-iBu 2 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 2 C(O) O-iBu H O(CH2)3COOH O-iBu 2 C(O) O-iBu H O(CH2)5CONH2 O-iBu 2 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OH O-iBu H OH O-iBu 2 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H OH O-iBu 2 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H OH O-iBu 2 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７２】
【表８】
【化４６】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iAm H O-iAm O-iAm C(O) O-iBu H O-iAm O-iBu C(O) O-iBu H O-iAm O-iAm C(O) O-iBu H OH O-iBu C(O) O-iBu H OH O-iAm C(O) OH H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu C(O) O-iBu H F O-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)3COOH O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)5CONH2 O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７３】
【表９】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７４】
【表１０】
【化４７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H OH O-iBu C(O) OH H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu C(O) O-iBu H F O-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)3COOH O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)5CONH2 O-iBu C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７５】
【表１１】
【化４８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OH O-iBu C(O) OH H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu C(O) O-iBu H F O-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)3COOH O-iBu C(O) O-iBu H O(CH2)5CONH2 O-iBu C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７６】
【表１２】
【化４９】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２６ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 OH O-iBu 2 C(O) OH NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCH3 O-iBu 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 F O-iBu 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu 2.C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７７】
【表１３】
【化５０】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２６ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OH O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCH3 O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 F O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７８】
【表１４】
【化５１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２６ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OH O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCH3 O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 F O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００７９】
【表１５】
【化５２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２６ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− CH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OH O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCH3 O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 F O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８０】
【表１６】
【化５３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｑ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OH O-iBu 1 C(O) OH H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu 1 C(O) O-iBu H F O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 1 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８１】
【表１７】
【化５４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｑ Ｘ１ Ｒ１ Ｒ２ Ｒ３ Ｒ４ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OH O-iBu 1 C(O) OH H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCH3 O-iBu 1 C(O) O-iBu H F O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 1 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８２】
【表１８】
【化５５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎａ Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 2 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８３】
【表１９】
【化５６】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８４】
【表２０】
【化５７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８５】
【表２１】
【化５８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８６】
【表２２】
【化５９】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎa Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２６ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu 2 C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu 2 CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８７】
【表２３】
【化６０】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２６ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８８】
【表２４】
【化６１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２６ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００８９】
【表２５】
【化６２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２６ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C(O) O-iBu NHSO2CH3 OCO-iPr O-iBu C=N-OH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2C6H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=N-OCH2-3-Py O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHSO2CH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCOCH3 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHNHCONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu C=CH-COOC2H5 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2COOH O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu CHCH2CONH2 O-iBu NHSO2CH3 O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９０】
【表２６】
【化６３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｑ Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 1 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 1 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９１】
【表２７】
【化６４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｑ Ｘ１ａ Ｒ１ａ Ｒ２ａ Ｒ３ａ Ｒ４ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu CH3 O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu 1 C=N-OH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CH2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2C6H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=N-OCH2-3-Py O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHSO2CH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCOCH3 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHNHCONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 C=CH-COOC2H5 O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2COOH O-iBu H O-iBu O-iBu 1 CHCH2CONH2 O-iBu H O-iBu O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９２】
【表２８】
【化６５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎｂ Ｘ１ｂ Ｒ１ｂ Ｒ２ｂ Ｒ３ｂ Ｒ４ｂ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 0 C(O) OCH2C6H5 H OCH2C6H5 OCH2C6H5 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu CH２CH３ O-iBu O-iBu 1 C(O) CHCHC6H5 H CHCHC6H5 CHCHC6H5 1 C(O) C6H11 H C6H11 C6H11 1 C(O) CH2C6H5 H CH2C6H5 CH2C6H5 1 C(O) O-iBu H COOC２H５ COOC2H5 2 CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH２ O-iBu H O-iBu O-iBu 2 CH２ NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 CH(OH) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr 2 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９３】
【表２９】
【化６６】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ｂ Ｒ１ｂ Ｒ２ｂ Ｒ３ｂ Ｒ４ｂ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu CH３ O-iBu O-iBu CH(OH) O-iBu H O-iBu O-iBu CH2 O-iBu CH３ O-iBu O-iBu C(O) NHC(O)-iPr H NHC(O)-iPr NHC(O)-iPr C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９４】
【表３０】
【化６７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎ Ｘ１ｃ Ｒ１ｃ Ｒ２ｃ Ｒ３ｃ Ｒ４ｃ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) O-iBu CH２CH３ O-iBu O-iBu 2 CH２ O-iBu H O-iBu O-iBu 2 C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu 2 C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９５】
【表３１】
【化６８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ｃ Ｒ１ｃ Ｒ２ｃ Ｒ３ｃ Ｒ４ｃ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) O-iBu CH３ O-iBu O-iBu CH２ O-iBu H O-iBu O-iBu C(O) NHC(O)-iBu H NHC(O)-iBu NHC(O)-iBu C(O) O-iBu H OCO-iPr O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９６】
【表３２】
【化６９】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎｄ Ｘ１ｄ Ｒ１ｄ Ｒ２ｄ Ｒ３ｄ Ｒ４ｄ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) C6H11 H iAm CO-iBu 1 C(O) C6H5 H iAm CO-iBu 1 C(O) CH2C6H5 H iAm CO-iBu 1 C(O) OC6H5 H iAm CO-iBu 1 C(O) S-iBu H iAm CO-iBu 1 C(O) 2-Py H iAm CO-iBu 1 C(O) O-iBu H C6H11 CO-iBu 1 C(O) O-iBu H C6H5 CO-iBu 1 C(O) O-iBu H CH2C6H5 CO-iBu 1 C(O) O-iBu H iAm CH2C6H5 1 C(O) O-iBu H iAm C6H11 1 C(O) O-iBu H iAm NHSO2C6H5 2 C(O) O-iAm H iAm CO-iBu 2 CH(OH) O-iBu H iAm CO-iBu 2 CH2 O-iBu H iAm CO-iBu 2 C(O) O-iAm CH3 iAm CO-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９７】
【表３３】
【化７０】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ｄ Ｒ１ｄ Ｒ２ｄ Ｒ３ｄ Ｒ４ｄ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) CH2C6H5 H iAm CO-iBu C(O) C6H11 H iAm CO-iBu C(O) C6H5 H iAm CO-iBu C(O) OC6H5 H iAm CO-iBu C(O) S-iBu H iAm CO-iBu C(O) NHSO2C6H5 H iAm CO-iBu C(O) 2-Py H iAm CO-iBu C(O) O-iBu H C6H11 CO-iBu C(O) O-iBu H C6H5 CO-iBu C(O) O-iBu H CH2C6H5 CO-iBu C(O) O-iBu H iAm CH2C6H5 C(O) O-iBu H iAm C6H11 C(O) O-iBu H iAm C6H5 C(O) O-iBu H iAm NHSO2C6H5 CH(OH) O-iBu H iAm CO-iBu CH2 O-iBu H iAm CO-iBu C(O) O-iBu CH3 iAm CO-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９８】
【表３４】
【化７１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ｎｅ Ｘ１ｅ Ｒ０ｅ Ｒ１ｅ Ｒ２ｅ Ｒ３ｅ Ｒ４ｅ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 0 C(O) H iBu H O-iBu O-iBu 0 C(O) H iBu CH3 O-iBu O-iBu 0 C(O) Br iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) NO2 iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) COCH3 iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) COOCH3 iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) NHSO2CH3 iBu H O-iBu O-iBu 0 CH(OH) H iBu H O-iBu O-iBu 0 CH2 H iBu H O-iBu O-iBu 1 C(O) H CH2C6H5 H O-iBu CO-iBu 1 C(O) H C6H11 H O-iBu CO-iBu 1 C(O) H C6H5 H O-iBu CO-iBu 1 C(O) H iBu H O-iBu C6H5 1 C(O) H iBu H OCH3 CH2C6H5 1 C(O) H iBu H O-iBu OC6H5 1 C(O) H iBu H O-iBu S-iBu 1 C(O) H iBu H O-iBu NHSO2CH3 1 C(O) H iBu H O-iBu 2-Py −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００９９】
【表３５】
【化７２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ｅ Ｒ０ｅ Ｒ１ｅ Ｒ２ｅ Ｒ３ｅ Ｒ４ｅ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) H iBu H O-iBu O-iBu C(O) H iBu CH3 O-iBu O-iBu CH(OH) H iBu H O-iBu O-iBu CH2 H iBu H O-iBu O-iBu C(O) Cl iBu H O-iBu O-iBu C(O) H CH2C6H5 H O-iBu CO-iBu C(O) H C6H11 H O-iBu CO-iBu C(O) H C6H5 H O-iBu CO-iBu C(O) H iBu H O-iBu C6H11 C(O) H iBu H O-iBu CH2C6H5 C(O) H iBu H O-iBu S-iBu C(O) H iBu H O-iBu NHSO2C6H5 C(O) H iBu H O-iBu 2-Py −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１００】
【表３６】
【化７３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− nｆ Ｘ１ｆ Ｒ１ｆ Ｒ２ｆ Ｒ３ｆ Ｒ４ｆ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 C(O) CH2C6H5 H iAm iAm 1 C(O) C6H11 H iAm iAm 1 C(O) C6H5 H iAm iAm 1 C(O) O-iAm H iAm iAm 1 C(O) OC6H5 H iAm iAm 1 C(O) S-iBu H iAm iAm 1 C(O) NHSO2C6H5 H iAm iAm 1 CH(OH) O-iBu H iAm iAm 1 CH2 O-iBu H iAm iAm 1 C(O) O-iBu H CH2C6H5 CH2C6H5 1 C(O) O-iBu H C6H5 iAm 1 C(O) O-iBu H CH2C6H5 iAm ---------------------------------------------------------------------
【０１０１】
【表３７】
【化７４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｘ１ｆ Ｒ１ｆ Ｒ２ｆ Ｒ３ｆ Ｒ４ｆ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C(O) CH2C6H5 H iAm iAm C(O) C6H11 H iAm iAm C(O) C6H5 H iAm iAm C(O) OC6H5 H iAm iAm C(O) S-iBu H iAm iAm C(O) NHSO2C6H5 H iAm iAm C(O) O-iBu H iAm iAm C(O) O-iBu H CH2C6H5 CH2C6H5 C(O) O-iBu H C6H11 iAm C(O) O-iBu H C6H5 iAm C(O) O-iBu H CH2C6H5 iAm CH(OH) O-iBu H iAm iAm CH2 O-iBu H iAm iAm −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０１０２】また、式１のファーマコフォーに適合する
化合物、一般式［２］、［２ｂ］、［３］、［４］、
［５］、［ａ］、［ｂ］、［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、
［ｆ］および［ｇ］の化合物またはその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異
性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体
を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の
結晶を包含するものである。
【０１０３】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、自体公知の方法を組合せるこ
とにより製造されるが、たとえば、つぎに示す製造法１
〜２０にしたがって合成することができる。
【０１０４】［製造法１］
【式６】 「式中、ＡＡ３、ＡＡ８は、前記したと同様の意味を；
Ａｃは、アセチル基、Ｙ１は、システインの保護基を；
Ｙ３、Ｙ８は、必要に応じて用いられるアミノ酸側鎖官
能基の保護基を意味する。また、アミノ酸残基はＩＵＰ
ＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記で表す。」 本発明のペプチドは、自体公知の方法を組合せることに
より液相法または固相法により製造されるが、たとえ
ば、つぎに示す製造法によって合成することができる
（ペプチド合成の基礎と実験、泉屋ら、第194〜283頁、
丸善出版）。
【０１０５】一般式［７］のペプチド結合樹脂は、一般
式［６］の樹脂を固相法に付することによって得ること
ができる。固相法によるペプチド鎖構築は、アミノ酸官
能基が適当な保護基で保護されたアミノ酸の縮合および
アミノ酸のα−アミノ保護基の脱保護を繰り返すことに
より行われる。アミノ酸の縮合は、合成しようとするア
ミノ酸の順序で、Ｃ末端のアミノ酸から順次一つずつ行
われる。固相法の手法を以下に説明する。これら一連の
反応は、窒素ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ま
た、手作業で行う方法または自動合成装置を利用する方
法のいずれの方法を用いてもよい。
【０１０６】（１）Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹
脂は、樹脂をアミノ酸誘導体と縮合させることによって
得ることができる。具体的には、樹脂を反応器に入れ、
溶媒を加え、樹脂を膨潤させる。溶媒を濾去した後、ア
ミノ酸誘導体および縮合剤を添加し、再び溶媒を加え、
反応すればよい。この反応に用いられる一般式［６］の
樹脂としては、固相法で通常用いられる樹脂が挙げら
れ、例えば、ベンズヒドリルアミン樹脂、４−メチルベ
ンズヒドリルアミン樹脂およびリンクアミド樹脂などが
挙げられる。この反応に用いられる溶媒としては、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホ
ルムおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶
媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂を膨潤させる
場合は、樹脂1gに対し、5〜100ml、好ましくは、5〜20m
lであればよく、反応時に使用する場合は、樹脂1gに対
し、5〜100ml、好ましくは、5〜50mlであればよい。こ
の反応に用いられるアミノ酸誘導体は、α−アミノ基の
保護に、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およ
び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基
などを用い、側鎖官能基の保護基としては、たとえば、
アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシル
基の保護基としてｔ−ブチルエステル基、ベンジルエス
テル基およびシクロヘキシルエステル基などを用い、セ
リン、スレオニンおよびチロシンの側鎖水酸基の保護基
としてｔ−ブチル基、ベンジル基および２，６−ジブロ
モベンジル基などを用い、システインの側鎖チオール基
の保護基として、トリチル基、アセタミドメチル基およ
びｔ−ブチル基などを用いたアミノ酸誘導体が挙げら
れ、好ましくは、Fmoc-アミノ酸が挙げられる。この反
応に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ベンゾト
リアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯ
Ｐ）およびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム
ヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＲＯＰ）などが
挙げられ、その使用量は、樹脂中のアミノ基１当量に対
して1〜10当量であればよい。また、ＰｙＢＯＰおよび
ＰｙＢＲＯＰの使用時は、たとえば、ジイソプロピルエ
チルアミンおよびトリエチルアミンなどのアミンを縮合
剤に対して1〜5当量添加してもよい。さらに、これらの
縮合剤に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどの活性
エステル化剤を縮合剤に対して0.5〜2当量添加してもよ
い。この反応は、通常、10〜40℃、好ましくは、20〜30
℃で、5〜120分間実施すればよい。
【０１０７】（２）Ｎ末端を脱保護されたペプチドは、
Ｎ末端が保護されたペプチド結合樹脂のα−アミノ保護
基を脱保護剤の存在下に反応させ、除去することにより
得ることができる。具体的には、Ｎ末端が保護されたペ
プチド結合樹脂を酸または塩基の存在下、溶媒の存在下
または非存在下に反応すればよい。この反応において使
用される脱保護剤は、α−アミノ保護基の種類に応じて
適宜選択されるが、たとえば、α−アミノ保護基の脱保
護がＢｏｃ基の場合は、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸などの酸を；α−アミノ保護基の脱保護がＦｍｏ
ｃ基の場合は、ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基を使用す
ればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、
酸を用いる場合は、ジクロロメタンおよびジクロロエタ
ンなどが、塩基を用いる場合は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げられ
る。溶媒を使用する場合は、樹脂1gに対し、5〜20mlの
割合で使用すればよい。この反応は、通常、10〜40℃、
好ましくは、20〜30℃で5〜120分間実施すればよい。 （３）10残基のペプチド結合樹脂は、得られたペプチド
結合樹脂を再び（１）および（２）の操作を合計10回繰
り返すことにより得ることができる。 （４）一般式［７］のペプチドは、10残基のペプチド結
合樹脂をアセチル化することにより得ることができる。
具体的には、10残基のペプチド結合樹脂と無水酢酸をア
ミンの存在下または非存在下に反応させることにより得
ることができる。この反応で無水酢酸の使用量は、樹脂
中のアミノ基１当量に対し、1〜20当量であればよく、
好ましくは、5〜10当量であればよい。この反応で必要
に応じて用いられるアミンとしては、たとえば、ジイソ
プロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙
げられ、その使用量は、無水酢酸に対し、0.2〜2当量で
あればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
クロロホルムおよびＮ−メチルピロリドンなどが挙げら
れる。これらの溶媒は、１種または２種以上混合して使
用してもよい。また、溶媒の使用量は、特に限定されな
いが、樹脂1gに対して5〜20mlであればよい。この反応
は、10〜40℃、好ましくは、20〜30℃で10〜120分間実
施すればよい。
【０１０８】一般式［８］のペプチドは、酸の存在下に
一般式［７］の保護ペプチド樹脂のアミノ酸側鎖保護基
および樹脂を除去することにより得ることができる。こ
の反応に用いられる酸としては、用いた樹脂およびアミ
ノ保護基の組み合わせにより適宜選択することができる
が、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸、無水フ
ッ化水素およびトリフルオロ酢酸などが挙げられる。た
とえば、樹脂がベンズヒドリルアミン樹脂および４−メ
チルベンズヒドリルアミン樹脂など、アミノ酸側鎖保護
基がベンジルエステル基、シクロヘキシルエステル基、
ベンジル基および２，６−ジブロモベンジル基などから
選ばれる基の場合は、トリフルオロメタンスルホン酸お
よび無水フッ化水素などの酸を使用すればよく、樹脂が
リンクアミド樹脂など、アミノ酸側鎖保護基がｔ−ブチ
ルエステル基、ｔ−ブチル基およびトリチル基などから
選ばれる基の場合は、トリフルオロ酢酸などの酸を使用
すればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、たとえば、ジクロロメタンが挙げられる。また、溶
媒の使用量は、特に限定されないが、樹脂1gに対し、5
〜100mlで使用すればよい。この反応において、アニソ
ール、チオアニソール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾー
ル、エタンジチオールおよび水などを添加してもよく、
この添加量は、用いる溶媒量に対して0.1〜20％（体積
比）が好ましい。また、これらの化合物を組み合わせて
使用してもよい。この反応は、-10〜40℃、好ましく
は、0〜20℃、30〜300分間実施すればよい。
【０１０９】一般式［２］の環状ペプチドは、一般式
［８］のペプチドのシステイン側鎖間にジスルフィド結
合を形成することにより得ることができる。２つのシス
テイン残基による分子内ジスルフィド結合形成は、公知
の方法により行うことができる。具体的には、システイ
ンの側鎖チオール基が保護されていない場合は、希アン
モニア水溶液中での空気酸化法、5〜20％ジメチルスル
ホキシド／トリフルオロ酢酸溶液を用いる方法；システ
インの側鎖チオール基がトリアセタミドメチル基などで
保護されている場合は、ヨウ素酸化法、テトラフルオロ
ホウ酸銀で脱保護後に空気酸化を用いる方法；システイ
ンの側鎖チオール基がｔ−ブチルで保護されている場合
は、シリルクロライド−ジフェニルスルホキシド法が挙
げられる（医薬品の開発、ペプチド合成、広川書店、第
233〜258頁）。このようにして得られた一般式［２］の
環状ペプチドまたはその塩は、抽出、晶出、ゲル濾過、
液体クロマトグラフィーおよび／またはカラムクロマト
グラフィーなどの常法にしたがって単離精製することが
でき、たとえば、セファデックスＧ−１０、Ｇ−２５な
どのゲル濾過剤を用いるゲル濾過法、逆相系合成高分子
樹脂または化学修飾シリカゲル担体を用いたカラムクロ
マトグラフィーおよび／または高速液体クロマトグラフ
ィーなどにより行うことができる。 ［製造法１ａ］一般式［２ｂ］の環状ペプチドは、製造
法１と同様の方法により得ることができる。
【０１１０】
【式７】
【０１１１】
【式８】
【０１１２】
【式９】 「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６（ただし、水素原子を除く。）、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、
Ｒ１８（ただし、水素原子を除く。）、Ｚ、ｎ、ｍおよ
びｐは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１１３】［製造法２］一般式［１０］の化合物は、
酸の存在下に一般式［９］の化合物とホルミル化剤を反
応させることにより得ることができる。この反応に用い
られる酸としては、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化ア
ルミニウムおよびオキシ塩化リンなどが挙げられ、その
使用量は、一般式［９］の化合物に対して1〜10倍モ
ル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。また、ホル
ミル化剤としては、α，α−ジクロロメチルメチルエー
テル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオルトギ酸
エチルなどが挙げられ、その使用量は、一般式［９］の
化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モル
であればよい。この反応で使用される溶媒としては、塩
化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類並びにｎ−ヘキサンおよびシクロヘキ
サンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0
〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１４】一般式［１２］の化合物は、酸または塩基
の存在下または非存在下に一般式［１０］の化合物と酸
化剤を反応させることにより得ることができる。この反
応において所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、
硫酸、酢酸、スルファミン酸などが挙げられ、その使用
量は、一般式［１０］の化合物に対して1〜1000倍モ
ル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。また、所
望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム
および水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン
などが挙げられ、その使用量は、一般式［１０］の化合
物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モル
であればよい。また、この反応に用いられる酸化剤とし
ては、亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ク
ロム酸、過マンガン酸カリウム、過酸化水素、酸化ルテ
ニウム、酸化ニッケル、酸化銀、硝酸銀などが挙げられ
る。その使用量は、一般式［１０］の化合物に対して1
〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。こ
の反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼ
さないものであれば特に限定されないが、たとえば、テ
トラヒドロフラン、エチルエーテルおよびジオキサンな
どのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル
などのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサン
などの脂肪族炭化水素類；トルエンおよびベンゼンなど
の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、ピリジン
並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二
種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0
℃から溶媒の還流温度で、30分間〜24時間実施すればよ
い。
【０１１５】一般式［１２］の化合物は、酸または塩基
の存在下または非存在下に一般式［１１］の化合物と酸
化剤を反応させることにより得ることができる。この反
応において、所望に応じて用いられる酸としては、硫
酸、酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式［１
１］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜
100倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられ
る塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ並びにピリジンなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式［１１］の化合物に対して1
〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよ
い。また、この反応に用いられる酸化剤としては、クロ
ム酸、過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。その使
用量は、一般式［１１］の化合物に対して1〜10倍モ
ル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化
水素類；ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。この
反応は、通常、0℃から溶媒の還流温度で、30分間〜24
時間実施すればよい。
【０１１６】一般式［３ａ］の化合物は、酸の存在下に
一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一
般式［１３］の化合物をフリーデル・クラフツ(Friedel-
Crafts)反応に付すことにより得ることができる。この
反応で使用する一般式［１２］の化合物の酸塩化物また
は酸無水物は、一般式［１２］の化合物を塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸、クロロギ
酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得るこ
とができる。その使用量は、一般式［１２］の化合物に
対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであれ
ばよい。この反応に用いられる酸としては、四塩化ス
ズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛
などが挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合
物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであ
ればよい。また、一般式［１３］の化合物の使用量は、
一般式［１２］の化合物に対して1〜10倍モル、好まし
くは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサンおよ
びシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ニトロベン
ゼン並びに二硫化炭素などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応
は、通常、-78℃から溶媒の還流温度で、好ましくは、0
〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１７】一般式［３ｂ］の化合物は、一般式［３
ａ］の化合物を酸または塩基での加水分解反応または塩
を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応
を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付す
ことにより得ることができる。この反応に用いられる酸
としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシラ
ンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化
合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モ
ルであればよい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ、
フッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、その
使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対して1〜1000倍
モル、好ましくは、1〜50倍モルであればよい。この反
応で用いられる塩としては、ヨウ化リチウム、塩化ナト
リウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ａ］
の化合物に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10
倍モルであればよい。また、たとえば、還元的脱エステ
ル化反応で用いられる触媒としては、パラジウム-炭
素、パラジウム-ブラック、水酸化パラジウムなどが挙
げられ、その使用量は、一般式［３ａ］の化合物に対し
て0.001〜1倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであ
ればよい。還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセ
ン、亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［３
ａ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜1
0倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、メタノール、エタノールおよび
イソプロピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソ
ールなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムお
よび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニ
トリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエス
テル類；トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香
族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水など
が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。この反応は、通常、-78〜100℃、好
ましくは、5〜80℃で、10分間〜24時間実施すればよ
い。
【０１１８】一般式［３ｃ］の化合物は、酸、塩基また
は塩の存在下または非存在下に一般式［３ｂ］の化合物
と還元剤を反応させることにより得ることができる。こ
の反応で所望に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホ
ウ素などが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の
化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モル
であればよい。所望に応じて用いられる塩基としては、
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一般
式［３ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましく
は、1〜100倍モルであればよい。また、所望に応じて用
いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシウ
ム、塩化カルシウムなどが挙げられ、その使用量は、一
般式［３ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましく
は、1〜5倍モルであればよい。還元剤としては、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムおよび水素化リチウムアルミニウ
ムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］の化
合物に対して0.25〜10倍モル、好ましくは、1〜8倍モル
であればよい。この反応で使用される溶媒としては、反
応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、
エチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；ト
ルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素
類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度、好ましくは、-
78〜70℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１１９】一般式［３ｄ］の化合物は、酸、塩基また
は塩の存在下または非存在下に一般式［３ｂ］または
［３ｃ］の化合物を金属触媒水素添加反応を含む還元反
応に付すことにより得ることができる。この反応で所望
に応じて用いられる酸としては、塩酸、硫酸、トリフル
オロ酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素などが挙
げられ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］
の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モ
ルであればよい。所望に応じて用いられる塩基として
は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸
化アルカリ、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、
一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対して1〜100
0倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであればよい。ま
た、所望に応じて用いられる塩としては、塩化リチウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化
合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルで
あればよい。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチルシラ
ン、水素およびシクロヘキセンなどが挙げられ、その使
用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物に対し
て1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよ
い。また、触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウ
ム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［３ｂ］または［３ｃ］の化合物
に対して0.001〜１倍モル、好ましくは、0.01〜0.5倍モ
ルであればよい。この反応で使用される溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されな
いが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール
類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化
水素類；酢酸エチルなどのエステル類；Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド；酢酸；ピリジン並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温
度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すれ
ばよい。
【０１２０】［製造法３］一般式［４ａ］または［４
ｂ］の化合物は、酸または塩基の存在下または非存在下
に、一般式［１４］の化合物と一般式［１５］または一
般式［１６］の化合物を縮合剤を用いて反応させること
により得ることができる。または、一般式［１４］の化
合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１５］または
［１６］の化合物との反応により得ることができる。こ
の反応で用いられる一般式［１４］の化合物の酸塩化物
または酸無水物は、一般式［１４］の化合物を塩化チオ
ニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸およびク
ロロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより
得ることができる。活性化剤の使用量は、一般式［１
４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜
2倍モルであればよい。この反応で所望に応じて用いら
れる酸としては、トルエンスルホン酸およびＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドなどが挙げられ、その使用量は、一
般式［１４］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましく
は、1〜5倍モルであればよい。また、所望に応じて用い
られる塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［１４］の化合物に対して1〜100
倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この
反応で使用される縮合剤としては、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ジフェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ'−
カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、その使用量
は、一般式［１４］の化合物に対して1〜10倍モル、好
ましくは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用さ
れる一般式［１５］または［１６］の使用量は、一般式
［１４］の化合物に対して、1〜10倍モル、好ましく
は、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフランおよ
びエチルエーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼ
ンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキ
サンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢
酸エチルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；
ピリジン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還
流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施
すればよい。
【０１２１】一般式［４ｃ］または［４ｄ］の化合物
は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物を、酸また
は塩基での加水分解反応または塩を用いた脱エステル化
反応または金属触媒水素添加反応を含む還元的脱エステ
ル化反応などの脱保護反応に付すことにより得ることが
できる。この反応に用いられる酸としては、ギ酸、塩
酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミ
ニウムおよびヨウ化トリメチルシランなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物
に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルで
あればよい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムおよび水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ並
びにフッ化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物
に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜30倍モルであ
ればよい。この反応で用いられる塩としては、ヨウ化リ
チウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられ、その使用
量は、一般式［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対し
て、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであれば
よい。脱エステル化反応で用いられる触媒としては、パ
ラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水酸化パ
ラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４
ａ］または［４ｂ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、
好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応
で用いられる還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキ
センおよび亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式
［４ａ］または［４ｂ］の化合物に対して1〜100倍モ
ル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノー
ル、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのア
ルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘ
キサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；
酢酸エチルなどのエステル類；トルエンおよびベンゼン
などの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、ピリジン並
びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、0℃
〜溶媒の還流温度、好ましくは、5〜60℃で、10分間〜2
4時間実施すればよい。
【０１２２】［製造法４］一般式［１８］の化合物は、
酸または塩基の存在下または非存在下に一般式［１７］
の化合物と酸塩化物との反応により得ることができる。
または、一般式［１７］の化合物とカルボン酸を縮合剤
を用いて反応させることにより得ることができる。この
反応で所望に応じて用いられる酸としては、トルエンス
ルホン酸およびＮ−ヒドロキシコハク酸などが挙げら
れ、その使用量は、一般式［１７］の化合物に対して1
〜10倍モルであればよい。また、所望に応じて用いられ
る塩基としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピ
リジンおよびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使
用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モル
であればよい。酸塩化物またはカルボン酸の使用量は、
一般式［１７］の化合物に対して1〜10倍モル、好まし
くは、1〜2倍モルであればよい。この反応で使用される
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジ
フェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１
７］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2
倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、テトラヒドロフランおよびエチル
エーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼンおよび
キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロ
ロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンお
よびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチ
ルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ピリジ
ン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温
度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すれ
ばよい。
【０１２３】また、一般式［１８］の化合物は、塩基の
存在下または非存在下に一般式［１７］の化合物をアル
キル化、アミド化、スルホンアミド化反応に付すことに
より得ることができる。この反応に用いられるアルキル
化剤としては、たとえば、ヨウ化メチル、ベンジルブロ
ミドなどが挙げられ、アミド化剤としては、たとえば無
水酢酸などの酸無水物およびアセチルクロライド、ベン
ゾイルクロライドなどのハロゲン化アシル、スルホンア
ミド化剤としては、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライドなどのハロゲン化スルホニル
が挙げられる。これらの反応試剤の使用量は、一般式
［１７］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましく
は、1〜4倍モルであればよい。この反応に所望に応じて
用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機ア
ミン類；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、
一般式［１７］の化合物に対して1〜20倍モル、好まし
くは、1〜4倍モルであればよい。この反応で用いられる
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられ、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、10〜15
0℃で10分間〜24時間実施すればよい。また、塩基の存
在下に一般式［１７］の化合物をトリホスゲンと反応さ
せた後、得られた活性中間体をアンモニア水で処理する
ことにより、カルバモイル化を行うことができる。トリ
ホスゲンの使用量は、一般式［１７］の化合物に対し
て、0.3〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであれば
よい。また、この反応に用いられる塩基としては、たと
えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよ
びピリジンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使
用量は、一般式［１７］の化合物に対して1〜20倍モ
ル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。この反応で
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、クロロホル
ムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙
げられる。この反応は、通常、0〜70℃、好ましくは、0
〜30℃で30分間〜24時間実施すればよい。反応後、一般
式［１７］の化合物に対して、25％アンモニア水1〜50v
/w、好ましくは、5〜15v/wで処理し、カルバモイル体を
得ることができる。この反応は、通常、0〜100℃、好ま
しくは、0〜30℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１２４】一般式［５ａ］の化合物は、酸または塩基
の存在下または非存在下に、一般式［１８］の化合物お
よび一般式［１９］の化合物を縮合剤を用いて反応させ
ることにより得ることができる。また、一般式［１９］
の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１８］の
化合物を反応させることにより得ることができる。この
反応で用いられる一般式［１９］の化合物の酸塩化物ま
たは酸無水物は、一般式［１９］の化合物を塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸およびクロ
ロギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得
ることができ、その使用量は、一般式［１９］の化合物
に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであれ
ばよい。この反応で所望に応じて用いられる酸として
は、トルエンスルホン酸およびＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１９］
の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モ
ルであればよい。また、所望に応じて用いられる塩基と
しては、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジンお
よびトリエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は、
一般式［１９］の化合物に対して1〜100倍モル、好まし
くは、1〜10倍モルであればよい。この反応で使用され
る縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジフェニルリン酸アジドおよびＮ,Ｎ'−カルボニルジイ
ミダゾールなどが挙げられ、その使用量は、一般式［１
９］の化合物に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2
倍モルであればよい。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、テトラヒドロフランおよびエチル
エーテルなどのエーテル類；トルエン、ベンゼンおよび
キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロ
ロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘキサンお
よびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；酢酸エチ
ルなどのエステル類；アセトンなどのケトン類；ピリジ
ン並びにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温
度、好ましくは、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すれ
ばよい。
【０１２５】一般式［５ｂ］の化合物は、一般式［５
ａ］の化合物を、酸または塩基での加水分解反応、塩を
用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反応を
含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付すこ
とにより得ることができる。この反応に用いられる酸と
しては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ
酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシラン
などが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］の化合
物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モル
であればよい。この反応に用いられる塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウム
などの水酸化アルカリ並びにフッ化テトラブチルアンモ
ニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］
の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜30倍
モルであればよい。この反応に用いられる塩としては、
ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げられ、
その使用量は、一般式［５ａ］の化合物に対して、1〜1
00倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。ま
た、還元的脱エステル化反応で用いられる触媒として
は、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラックおよび水
酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式
［５ａ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましく
は、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応で用いら
れる還元剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセンおよ
び亜鉛などが挙げられ、その使用量は、一般式［５ａ］
の化合物に対して1〜100倍モルであればよい。この反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノー
ル、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのア
ルコール類；テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジ
オキサンおよびアニソールなどのエーテル類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ｎ−ヘ
キサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；
酢酸エチルなどのエステル類；トルエン、ベンゼンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキ
シド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロメタン、
ピリジン並びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種
または二種以上混合して使用してもよい。この反応は、
通常、0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、5〜60℃で、
10分間〜24時間実施すればよい。
【０１２６】［製造法２ａ］
【式１０】 「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ
３、Ｒ４およびＺは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１２７】一般式［９ｅ］の化合物から、一般式［３
ａ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式［１２］
の化合物から、一般式［３ａ］の化合物を得る操作と同
様にして実施すればよい。
【０１２８】
【式１１】［製造法５］ 「式中、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、同一または異
なって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル
またはアルアルキル基を表す。Ｘは、ハロゲン原子、ア
ルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオ
キシ基を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）お
よびＺは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１２９】一般式［２０ａ］の化合物は、酸の存在下
に一般式［１２］の化合物の酸塩化物または酸無水物と
一般式［１３’］の化合物をフリーデル・クラフツ(Frie
del-Crafts)反応に付すことにより得ることができる。
この反応で使用する一般式［１２］の化合物の酸塩化物
または酸無水物は、一般式［１２］の化合物を塩化チオ
ニル、塩化オキサリル、五塩化リン、無水酢酸、クロロ
ギ酸エチルなどの活性化剤と反応させることにより得る
ことができる。その使用量は、一般式［１２］の化合物
に対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであれ
ばよい。この反応に用いられる酸としては、四塩化ス
ズ、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素および塩化亜鉛
などが挙げられ、その使用量は、一般式［１２］の化合
物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、0.9〜6倍モル
であればよい。また、一般式［１３’］の化合物の使用
量は、一般式［１２］の化合物に対して0.1〜10倍モ
ル、好ましくは、0.3〜3倍モルであればよい。この反応
で使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ムおよび四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ｎ−
ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素
類；ニトロベンゼン並びに二硫化炭素などが挙げられ、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温度
で、好ましくは、-30〜30℃で、10分間〜24時間実施す
ればよい。なお、この反応において、使用する酸の量、
反応温度および／または反応溶媒の量などの反応条件を
調整することにより、直接、一般式[２０ｂ]の化合物を
得ることもできる。
【０１３０】一般式［２０ｂ］の化合物は、酸、塩基ま
たは塩の存在下、一般式［２０ａ］の化合物を脱アルキ
ル化反応に付すことにより得ることができる。この反応
に用いられる酸としては、塩酸、硫酸および臭化水素酸
などの鉱酸；トリフルオロ酢酸、チオフェノールなどの
有機酸；並びにヨウ化トリメチルシラン、塩化アルミニ
ウム、三臭化ホウ素および塩化亜鉛などが挙げられる。
この反応に用いられる塩基としては、エチルメルカプタ
ンナトリウム塩、リチウムジイソプロピルアミドなど
が、挙げられる。また、この反応に用いられる塩として
は、シアン化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ピリジン塩
酸塩などがあげられ、酸、塩基および塩の使用量は、各
々、一般式［２０ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、
好ましくは、2〜20倍モルであればよい。この反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもの
であれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、ト
ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレング
リコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブな
どのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエ
ステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノー
ル、エタノールおよびイソプロピルアルコールなどのア
ルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホル
ムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並
びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、鉱酸を用いる場合は、水を用いてもよい。ま
た、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。この反応は、通常、-78℃から溶媒の還流温
度で、好ましくは、0〜110℃で、30分間〜24時間実施す
ればよい。
【０１３１】一般式［２０ｃ］の化合物は、塩基の存在
下に一般式［２０ｂ］の化合物を一般式［４７］の化合
物とアルキル化反応に付すことにより得ることができ
る。この反応に用いられる一般式［４７］の使用量は、
一般式［２０ｂ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好
ましくは、1〜5倍モルであればよい。また、この反応に
用いられる塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミンおよびピリジンなどの有機ア
ミン類；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化
物；並びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般
式［２０ｂ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましく
は、1〜5倍モルであればよい。この反応で用いられる溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジ
エチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテ
ル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；
アセトニトリルなどのニトリル類； Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。この反応は、通常、0〜200℃、好ましくは、25〜15
0℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１３２】一般式［２０ｄ］の化合物は、一般式［２
０ｃ］の化合物を酸または塩基での加水分解反応または
塩を用いた脱エステル化反応または金属触媒水素添加反
応を含む還元的脱エステル化反応などの脱保護反応に付
すことにより得ることができる。この反応に用いられる
酸としては、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフル
オロ酢酸、塩化アルミニウムおよびヨウ化トリメチルシ
ランなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］
の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100
倍モルであればよい。この反応に用いられる塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バ
リウムなどの水酸化アルカリ、フッ化テトラブチルアン
モニウムなどが挙げられ、その使用量は、一般式［２０
ｃ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜
10倍モルであればよい。この反応で用いられる塩として
は、ヨウ化リチウムおよび塩化ナトリウムなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して
1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
また、たとえば、還元的脱エステル化反応で用いられる
触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラッ
クおよび水酸化パラジウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式［２０ｃ］の化合物に対して0.001〜1倍モ
ル、好ましくは、0.01〜0.5倍モルであればよい。還元
剤としては、水素、ギ酸、シクロヘキセンおよび亜鉛な
どが挙げられ、その使用量は、一般式［２０ｃ］の化合
物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルで
あればよい。この反応で使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されない
が、たとえば、メタノール、エタノールおよびイソプロ
ピルアルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなど
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンな
どの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；
トルエン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げら
れ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し
てもよい。この反応は、通常、-78〜100℃、好ましく
は、5〜60℃で、10分間〜24時間実施すればよい。
【０１３３】一般式［２０ｂ］の化合物から、一般式
［２０ｅ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。得られた一般式［２０ｅ］の化合物
は、たとえば、製造法９に記載の一般式［２８ｂ］から
一般式［２８ｃ］を得る操作と同様にして、ヒドロキシ
ル基をアシル化またはアルキル化することもできる。
【０１３４】
【式１２】［製造法６］ 「式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｘ１、Ｒ２７およびＲ
２８は前記したと同様の意味を表す。」
【０１３５】一般式［２１ｂ］の化合物は、一般式［２
１ａ］の化合物を一般式［４８］の化合物と反応に付す
ことにより得ることができる。この反応は、たとえば、
酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経由する方
法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げ
られる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる
場合、この反応に用いられる一般式［４８］としては、
メタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミドなどが
挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に
対して1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであれば
よい。この反応に用いられる塩基としては、たとえば、
ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ［５.４.
０］ウンデク−７−エン、トリエチルアミン、ピリジン
およびＮ−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸
カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２１ａ］の
化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モ
ルであればよい。縮合剤としては、たとえば、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールお
よびジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。添
加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾ−ルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げ
られ、それらの使用量は、一般式［２１ａ］の化合物に
対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであれ
ばよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、た
とえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香
族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニ
ソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよび
ジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよ
び酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなどの
ニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホル
ムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；並
びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが
挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して
使用してもよい。この反応は、通常、-20〜150℃、好ま
しくは、0〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１３６】一般式［２１ｃ］の化合物は、一般式［２
１ａ］の化合物を一般式［２２］の化合物とアミド化反
応に付すことにより得ることができる。この反応は、通
常のアミド化反応を使用すればよく、たとえば、酸クロ
ライドを経由する方法、酸無水物を経由する方法、塩
基、縮合剤および添加剤を用いる方法などが挙げられ
る。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤を用いる場
合、この反応に用いられる一般式［２２］の使用量は、
一般式［２１ａ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ま
しくは、1〜5倍モルであればよい。この反応に用いられ
る塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ−メチルモルホリ
ンなどの有機アミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使
用量は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍
モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。縮合剤と
しては、たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ'−３
−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェ
ニルホスホリルアジドなどが挙げられ、その使用量は、
一般式［２１ａ］の化合物に対して1〜10倍モル、好ま
しくは、1〜2倍モルであればよい。添加剤としては、た
とえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルおよびＮ−
ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられ、その使用量
は、一般式［２１ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モ
ル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレン
グリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブ
などのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどの
エステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの
溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。こ
の反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃で
30分間〜24時間実施すればよい。
【０１３７】上記の製造法６に記載のＸ１およびＲ２７
に、保護する必要のある基、たとえば、カルボキシル基
などがある場合は、適宜、反応前に保護を行い、反応終
了後に脱保護を行い目的化合物を得ることができる。
【０１３８】［製造法７］
【式１３】 「式中、Ａｃは、アセチル基を；Ｚ''は、−ＣＨ２−ま
たは−ＣＨ２ＣＨ２−を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原
子を除く。）、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、前記したと同様
の意味を表す。」
【０１３９】一般式［２３］の化合物から、一般式［２
４］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］
から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すれ
ばよい。
【０１４０】一般式［２５］の化合物は、酸または塩基
の存在下または非存在下に一般式［２４］の化合物を脱
保護反応に付することにより得ることができる。 この
反応で所望に応じて用いられる酸としては、たとえば、
塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエ
ンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、一般式
［２４］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1
0〜30倍モルであればよい。また、所望に応じて用いら
れる塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシド
などのアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムお
よび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸
カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般
式［２４］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましく
は、1〜30倍モルであればよい。この反応で使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、メタノールおよびエタ
ノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよび
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエ
チルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドな
どのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化水素類；酢酸；水；並びにジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、25〜120℃
で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１４１】一般式［２５］の化合物から一般式［２６
ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０
ｂ］から一般式［２０ｃ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。一般式［２６ａ］の化合物から、一般式
［２６ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［１２ｃ］の化合物から、一
般式［２６ａ］の化合物を得る反応は、製造法７の一般
式［２３］から一般式［２４］を得る操作と同様にして
実施すればよい。
【０１４２】［製造法８ａ］
【式１４】 「式中、Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除く。）、Ｒ
３およびＲ４は、前記したと同様の意味を表す。」
【０１４３】一般式［２７ｂ］の化合物は、塩基の存在
下に一般式［２７ａ］の化合物にヨウ化メチル、臭化メ
チルなどを反応させることにより得ることができる。こ
の反応に用いられる塩基としては、たとえば、リチウム
ジイソプロピルアミドなどの有機リチウム；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムtert
−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水素化
ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水
素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩；並びに水酸化ナトリウムおよび水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。塩基
の使用量は、一般式［２７ａ］の化合物に対して1〜20
倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。ま
た、ヨウ化メチル、臭化メチルなどの使用量は、一般式
［２７ａ］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましく
は、1〜20倍モルであればよい。この反応で使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンお
よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエー
テル類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンな
どのハロゲン化炭化水素類；並びにジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。この反
応は、通常、-78〜150℃、好ましくは、-60〜120℃で30
分間〜24時間実施すればよい。
【０１４４】一般式［２７ｂ］の化合物から、一般式
［２７ｃ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。
【０１４５】［製造法８ｂ］
【式１５】 「式中、Ｒ３２は、カルボキシル保護基を；Ｒ３３およ
びＲ３４は、同一または異なって、水素原子またはアル
キル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールもしく
は複素環式基を；Ｒ１、Ｒ２（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３およびＺは、前記したと同様の意味を表
す。」
【０１４６】一般式［９ｆ］の化合物から、一般式［４
９］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］
から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すれ
ばよい。一般式［４９］の化合物から、一般式［５０
ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［２０
ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。
【０１４７】一般式［５０ｂ］の化合物は、一般式［５
０ａ］の化合物をエステル化反応に付すことにより得る
ことができる。この反応は、通常のエステル化反応を使
用すればよく、たとえば、酸クロライドを経由する方
法、酸無水物を経由する方法、塩基およびアルキルハラ
イドを用いる方法ならびに縮合剤および添加剤を用いる
方法などが挙げられる。たとえば、塩基およびアルキル
ハライドを用いる場合、この反応に用いる塩基として
は、たとえばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミ
ン、ピリジンおよびＮ-メチルモルホリンなどの有機ア
ミン類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式
［５０ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましく
は、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられるア
ルキルハライドとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル
および臭化ベンジルなどが挙げられ、その使用量は、一
般式［５０ａ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ま
しくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられ
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、通
常0〜200℃、好ましくは、5〜100℃で10分間〜24時間実
施すればよい。たとえば、縮合剤および添加剤を用いる
場合、メタノール、エタノール、ベンジルアルコールな
どのアルコールを縮合剤および添加剤と縮合反応に付す
ことにより得ることができる。この反応で用いられる縮
合剤としては、たとえば、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチ
ルアミノプロピルカルボジイミドおよびジフェニルホス
ホリルアジドなどが挙げられる。この反応で用いられる
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよびＮ-ヒドロキシスクシンイミドなどが挙
げられる。この反応で用いられるアルコール、縮合剤お
よび添加剤の使用量は、各々一般式［５０ａ］の化合物
に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであ
ればよい。この反応で用いられる溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよ
びジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルお
よび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド類が挙げられる。この反応は、通常、0〜2
00℃、好ましくは、5〜100℃で10分間〜24時間実施すれ
ばよい。
【０１４８】一般式［５０ｃ］の化合物は、一般式［５
０ｂ］の化合物をアミド化反応に付すことにより得るこ
とができる。この反応は、通常のアミド化反応であり、
たとえば、酸クロライドを経由する方法、酸無水物を経
由する方法、塩基、縮合剤および添加剤を用いる方法な
どが挙げられる。たとえば、塩基、縮合剤および添加剤
を用いる場合、この反応に用いられるアミンとしては、
アンモニア、メチルアミン、ベンジルアミン、アニリ
ン、フェネチルアミン、イソプロピルアミンおよびアミ
ノチアゾールなどの一級アミン；ジメチルアミン、ジエ
チルアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンなどの二級ア
ミンなどがあげられ、その使用量は、一般式［５０ｂ］
の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍
モルであればよい。この反応に用いる塩基としては、た
とえばジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピ
リジンおよびＮ-メチルモルホリンなどの有機アミン
類：炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［５
０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1
〜3倍モルであればよい。縮合剤としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカ
ルボジイミドおよびジフェニルホスホリルアジドなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式［５０ｂ］の化合
物に対して0.5〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルで
あればよい。この反応で用いられる添加剤としては、た
とえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ-
ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。この反応
で用いられる縮合剤および添加剤の使用量は、各々、一
般式［５０ｂ］の化合物に対して0.5〜10倍モル、好ま
しくは、1〜3倍モルであればよい。この反応で用いられ
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれ
ば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエン
およびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩
化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられる。
この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0〜120℃
で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１４９】一般式［５０ｃ］の化合物から、一般式
［５０ｄ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。
【０１５０】［製造法９］
【式１６】 「式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ
２３およびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１５１】一般式［２８ｂ］の化合物は、一般式［２
８ａ］の化合物を塩基存在下または非存在下、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させることにより得ることがで
きる。この反応に用いられるヒドロキシルアミン塩酸塩
の使用量は、一般式［２８ａ］の化合物に対して、1〜1
0倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この
反応に所望に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ；ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジンおよびＮ
−メチルモルホリンなどの有機アミン類；炭酸カリウム
および炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが
挙げられ、その使用量は、一般式［２８ａ］の化合物に
対して0.5〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであれ
ばよい。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、た
とえば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルア
ルコールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ジオキサンおよびアニソールなどのエー
テル類；塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；ｎ−ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂
肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；トルエ
ン、ベンゼンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ニトロメタン、ピリジン並びに水などが挙げられ、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。この反応は、通常、-20〜150℃、好ましくは、0
〜120℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１５２】一般式［２８ｃ］の化合物は、塩基の存在
下に一般式［２８ｂ］の化合物を一般式［４７ａ］の化
合物とＯ−アルキル化またはアシル化反応に付すことに
より得ることができる。この反応に用いられる一般式
［４７ａ］の使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対
して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであれば
よい。また、この反応に用いられる塩基としては、たと
えば、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよ
びピリジンなどの有機アミン類；水素化ナトリウムなど
のアルカリ金属水素化物；並びに炭酸カリウムおよび炭
酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げら
れ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して
2〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよい。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水
素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；酢酸メチルおよび酢酸エ
チルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル
類；メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンな
どのハロゲン化炭化水素類；ならびにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応
は、通常、0〜200℃、好ましくは、10〜150℃で10分間
〜24時間実施すればよい。
【０１５３】一般式［２８ｅ］の化合物は、酸、塩基ま
たは塩の存在下もしくは非存在下に一般式［２８ｂ］の
化合物を金属触媒水素添加反応を含む還元反応に付すこ
とにより得ることができる。この反応で所望に応じて用
いられる酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、塩化ニッケルおよび塩化アルミニウムなどが挙げ
られ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対し
て1〜10倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよ
い。所望に応じて用いられる塩基としては、水酸化ナト
リウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、ア
ンモニア、ピリジンなどが挙げられ、その使用量は、一
般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好ま
しくは、1〜10倍モルであればよい。また、所望に応じ
て用いられる塩としては、塩化リチウム、塩化マグネシ
ウム、酢酸アンモニウムなどが挙げられ、その使用量
は、一般式［２８ｂ］の化合物に対して1〜10倍モル、
好ましくは、1〜5倍モルであればよい。還元剤として
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアル
ミニウム、トリエチルシラン、水素、シクロヘキセン、
ジボラン、ナトリウムアマルガムおよびラネーニッケル
などが挙げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化
合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルで
あればよい。また、触媒としては、パラジウム−炭素、
パラジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙
げられ、その使用量は、一般式［２８ｂ］の化合物に対
して0.001〜１倍モルであればよい。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；
テトラヒドロフラン、エチルエーテルなどのエーテル
類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などのアルコール類；トルエン、ベンゼン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン
などの脂肪族炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；酢酸；ピリジン並
びに水などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78
℃から溶媒の還流温度、好ましくは、0〜30℃で、30分
間〜24時間実施すればよい。
【０１５４】一般式［２８ｆ］の化合物は、塩基の存在
下に一般式［２８ｅ］の化合物をアルキル化、アミド
化、スルホンアミド化反応に付すことにより得ることが
できる。この反応に用いられるアルキル化剤としては、
たとえば、ヨウ化メチルおよびベンジルブロミドなどが
挙げられ、アミド化剤としては、たとえば無水酢酸など
の酸無水物並びにアセチルクロライドおよびベンゾイル
クロライドなどのハロゲン化アシル、スルホンアミド化
剤としては、メタンスルホニルクロライドおよびベンゼ
ンスルホニルクロライドなどのハロゲン化スルホニルが
挙げられる。これらの反応試剤の使用量は、一般式［２
８ｅ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1
〜4倍モルであればよい。また、この反応に用いられる
塩基としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類；並
びに炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩などが挙げられ、その使用量は、一般式［２
８ｅ］の化合物に対して1〜20倍モル、好ましくは、1〜
4倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒とし
ては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチル
エーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；
酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセト
ニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールお
よびイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホル
ムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類が挙
げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使
用してもよい。この反応は、通常、0〜200℃、好ましく
は、10〜150℃で10分間〜24時間実施すればよい。ま
た、塩基の存在下に一般式［２８ｅ］の化合物をトリホ
スゲンと反応させた後、得られた活性中間体をアンモニ
ア水で処理することにより、カルバモイル化を行うこと
ができる。トリホスゲンの使用量は、一般式［２８ｅ］
の化合物に対して、0.3〜20倍モル、好ましくは、1〜4
倍モルであればよい。また、この反応に用いられる塩基
としては、たとえば、ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミンおよびピリジンなどの有機アミン類などが挙
げられ、その使用量は、一般式［２８ｅ］の化合物に対
して1〜20倍モル、好ましくは、1〜4倍モルであればよ
い。この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化
炭化水素類が挙げられる。この反応は、通常、0〜70
℃、好ましくは、0〜30℃で30分間〜24時間実施すれば
よい。その後、一般式［２８ｅ］の化合物に対して、25
％アンモニア水1〜50v/w、好ましくは、5〜15v/wで処理
し、カルバモイル体を得ることができる。この反応は、
通常、0〜100℃、好ましくは、0〜30℃で10分間〜24時
間実施すればよい。
【０１５５】上記の製造法９に記載の化合物中、保護す
る必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがある
場合は、反応前に適宜に保護を行った後に反応を行い、
反応終了後に脱保護を行い、目的化合物を得ることがで
きる。
【０１５６】［製造法９ａ］
【式１７】 「式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２４およびＲ
２５は、前記したと同様の意味を表す。」
【０１５７】一般式［３ｅ］の化合物は、一般式［３
ｂ］の化合物をウィッティヒ（Wittig）反応試薬または
ホーナー・ワズワース・エモンズ（Honer-Wadsworth-Emmo
ns）反応試薬と反応させることにより得ることができ
る。具体的には、一般式［３ｂ］の化合物をオルガニッ
ク・シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム（organic s
yntheses collective volume）、第5巻、第751〜754頁
（1973年）記載の方法により合成されるウィッティヒ反
応試薬またはオルガニック・シンセシーズ・コレクティブ
・ボリューム、第5巻、第509〜513頁（1973年）記載の方
法により合成されるホーナー・ワズワース・エモンズ反応
試薬と反応させることにより得ることができる。この反
応に用いられるウィッティヒ反応試薬、ホーナー・ワズ
ワース・エモンズ反応試薬の使用量は、一般式［３ｂ］
の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍
モルであればよい。この反応に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよび
ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび
酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルなどのニ
トリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム
および塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；スル
ホランなどのスルホン類；並びにジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。この反応
は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜15
0℃で、30分間〜24時間実施すればよい。また、この反
応は、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下
で行うこともできる。
【０１５８】また、一般式［３ｆ］の化合物は、一般式
［３ｂ］の化合物をグリニャール（Grignard）反応に付
すことにより得ることができる 具体的には、一般式［３ｂ］の化合物をオルガニック・
シンセシーズ・コレクティブ・ボリューム、第1巻、第188
〜190頁（1956年）記載の方法により合成されるグリニ
ャール（Grignard）反応試薬と反応させることによっ
て、得ることがでる。この反応に用いられるグリニャー
ル反応試薬の使用量は、一般式［３ｂ］の化合物に対し
て1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよ
い。この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例え
ば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；並びにスルホランなどのスルホン
類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上
混合して使用してもよい。この反応は、通常、-78℃〜
溶媒の還流温度、好ましくは、0〜150℃で、30分間〜24
時間実施すればよい。また、この反応は、不活性気体
（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこともでき
る。
【０１５９】一般式［３ｅ］の化合物は、一般式［３
ｆ］の化合物を酸、塩基または脱水剤の存在下あるいは
非存在下に脱水させることによって、得ることができ
る。この反応に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、リ
ン酸および臭化水素酸などの鉱酸；並びにパラトルエン
スルホン酸およびトリフルオロ酢酸などの有機酸などが
挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物に対
して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであれ
ばよい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナ
トリウムなどの水酸化アルカリ；トリエチルアミンおよ
び1,8-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン
などの有機アミン類などが挙げられ、その使用量は、一
般式［３ｆ］の化合物に対して1〜1000倍モル、好まし
くは、1〜100倍モルであればよい。この反応に用いられ
る脱水剤としては、五酸化二リンおよびポリリン酸など
が挙げられ、その使用量は、一般式［３ｆ］の化合物に
対して1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであ
ればよい。この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、
例えば、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素
類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチル
などのエステル類；アセトニトリルなどのニトリル類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類；クロロホルムおよび塩化
メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；スルホランなど
のスルホン類；並びにジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または
二種以上混合して使用してもよい。この反応は、通常、
-78℃〜溶媒の還流温度、好ましくは、0〜150℃で、30
分間〜24時間実施すればよい。また、この反応は、不活
性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下で行うこと
もできる。
【０１６０】一般式［３ｇ］の化合物は、酸、塩基また
は塩の存在下あるいは非存在下に、一般式［３ｅ］の化
合物または一般式［３ｆ］の化合物を金属触媒水素添加
反応を含む還元反応に付すことにより得ることができ
る。この反応で用いられる酸としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素およびト
リフルオロ酢酸などが挙げられ、その使用量は、一般式
［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対し
て1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍モルであれば
よい。この反応に用いられる塩基としては、水酸化ナト
リウムなどの水酸化アルカリ；トリエチルアミンおよび
ピリジンなどの有機アミン類などが挙げられ、その使用
量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３ｆ］の
化合物に対し、1〜1000倍モル、好ましくは、1〜100倍
モルであればよい。この反応に用いられる塩としては、
塩化リチウムおよび塩化カルシウムなどが挙げられ、そ
の使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般式［３
ｆ］の化合物に対して1〜100倍モル、好ましくは、1〜1
0倍モルであればよい。この反応に用いられる還元剤と
しては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム、トリエチルシラン、水素およびシクロヘ
キセンなどが挙げられ、その使用量は、一般式［３ｅ］
の化合物または一般式［３ｆ］の化合物に対して1〜10
倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。この反
応に用いられる触媒としては、パラジウム−炭素、パラ
ジウム−ブラックおよび水酸化パラジウムなどが挙げら
れ、その使用量は、一般式［３ｅ］の化合物または一般
式［３ｆ］の化合物に対して0.001〜1倍モル、好ましく
は、0.01〜0.5倍モルであればよい。この反応に使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、例えば、ベンゼンおよびトル
エンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒド
ロフランおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；酢
酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；メタノー
ルおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類；クロロホルムおよび塩化メチレンなど
のハロゲン化炭化水素類；スルホランなどのスルホン
類；ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水
素類；酢酸；ピリジン並びに水などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78℃〜溶媒の還流温度、好ましく
は、0〜30℃で、30分間〜24時間実施すればよい。
【０１６１】一般式［３ｅ］、［３ｆ］または［３ｇ］
を得る反応において、Ｒ２４およびＲ２５が保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒド
ロキシル基あるいは保護されていてもよいアミノ基を含
む場合、適宜、保護および脱保護反応に付すことにより
目的物を得ることができる。
【０１６２】［製造法１０］
【式１８】 「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＺａは、前記したと同様
の意味を表す。」
【０１６３】一般式［２９］の化合物から、一般式［３
０ａ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１
２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。一般式［３０ａ］の化合物から、一般式
［３０ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［３０ｂ］の化合物から、一
般式［３０ｃ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般
式［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして
実施すればよい。一般式［３０ｂ］および［３０ｃ］の
化合物から、一般式［３０ｄ］の化合物を得る反応は、
製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］から一
般式［３ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１６４】［製造法１１］
【式１９】 「式中、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ２７ａ、
Ｒ２８ａ、Ｘ１ａおよびＺａは、前記したと同様の意味
を表す。」
【０１６５】一般式［３１ａ］の化合物から、一般式
［３１ｂ］の化合物を得る反応は、製造法６の一般式
［２１ａ］から一般式［２１ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［３１ａ］の化合物から、一
般式［３１ｃ］の化合物を得る反応は、製造法６の一般
式［２１ａ］から一般式［２１ｃ］を得る操作と同様に
して実施すればよい。
【０１６６】上記の製造法１１に記載のＸ１ａまたはＲ
２７ａに保護する必要のある基、たとえば、カルボキシ
ル基などがある場合は、反応前に適宜、保護を行った後
に反応を行い、反応終了後に脱保護を行い目的化合物を
得ることができる。
【０１６７】［製造法１２］
【式２０】 「式中、Ａｃは、アセチル基を；Ｚａ''は、−ＣＨ２−
または−ＣＨ２−ＣＨ２−を；Ｒ１ａ、Ｒ２ａ’（ただ
し、水素原子を除く。）、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＸは、
前記したと同様の意味を表す。」
【０１６８】一般式［３２］の化合物から、一般式［３
３］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式［１２］
から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして実施すれ
ばよい。一般式［３３］の化合物から、一般式［３４］
の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２４］から
一般式［２５］を得る操作と同様にして実施すればよ
い。一般式［３４］の化合物から、一般式［３５ａ］の
化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２５］から一
般式［２６ａ］を得る操作と同様にして実施すればよ
い。一般式［３５ａ］の化合物から、一般式［３５ｂ］
の化合物を得る反応は、製造法７の一般式［２６ａ］か
ら一般式［２６ｂ］を得る操作と同様にして実施すれば
よい。一般式［１２ｂ］の化合物から、一般式［３５
ａ］の化合物を得る反応は、製造法１２の一般式［３
２］から一般式［３３］を得る操作と同様にして実施す
ればよい。
【０１６９】［製造法１３］
【式２１】 「式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、前記したと同様の意味
を表す。」
【０１７０】一般式［３７ａ］の化合物から、一般式
［３７ｂ］の化合物を得る反応は、製造法８ａの一般式
［２７ａ］から一般式［２７ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［３７ｂ］の化合物から、一
般式［３７ｃ］の化合物を得る反応は、製造法８ａの一
般式［２７ｂ］から一般式［２７ｃ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。
【０１７１】［製造法１４］
【式２２】 「式中、Ｒ1a、Ｗa、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ21a、Ｒ22a、Ｒ
23ａおよびＸは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７２】一般式［３０ａ］の化合物から、一般式
［３８ａ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般式
［２８ａ］から一般式［２８ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［３８ａ］の化合物から、一
般式［３８ｂ］の化合物を得る反応は、製造法９の一般
式［２８ｂ］から一般式［２８ｃ］を得る操作と同様に
して実施すればよい。一般式［３８ａ］の化合物から、
一般式［３８ｄ］の化合物を得る反応は、製造法９の一
般式［２８ｂ］から一般式［２８ｅ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［３８ｄ］の化合物か
ら、一般式［３８ｅ］の化合物を得る反応は、製造法９
の一般式［２８ｅ］から一般式［２８ｆ］を得る操作と
同様にして実施すればよい。
【０１７３】上記の製造法１４に記載の化合物中、保護
する必要のある基、たとえば、カルボキシル基などがあ
る場合は、反応前に適宜に保護を行った後に反応を行
い、反応終了後に脱保護を行い、目的化合物を得ること
ができる。
【０１７４】［製造法１４ａ］
【式２３】 「式中、Ｒ１ａ、Ｗａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ２４ａおよ
びＲ２５ａは、前記したと同様の意味を表す。」
【０１７５】一般式［３０ｂ］の化合物から、一般式
［３０ｅ］の化合物を得る反応は、製造法９ａの一般式
［３ｂ］の化合物から、一般式［３ｅ］の化合物を得る
操作と同様にして実施すればよい。一般式［３０ｂ］の
化合物から、一般式［３０ｆ］の化合物を得る反応は、
製造法９ａの一般式［３ｂ］の化合物から、一般式［３
ｆ］の化合物を得る操作と同様にして実施すればよい。
一般式［３０ｅ］の化合物および一般式［３０ｆ］の化
合物から、一般式［３０ｇ］の化合物を得る反応は、製
造法９ａの一般式［３ｅ］の化合物および一般式［３
ｆ］の化合物から一般式［３ｇ］の化合物を得る操作と
同様にして実施すればよい。
【０１７６】一般式［３０ｅ］、［３０ｆ］または［３
０ｇ］を得る反応において、Ｒ２４ ａおよびＲ２５ａが
保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていて
もよいヒドロキシル基あるいは保護されていてもよいア
ミノ基を含む場合、適宜、保護および脱保護反応に付す
ことにより目的物を得ることができる。
【０１７７】［製造法１５］
【式２４】 「式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＺｂは、前記したと同様
の意味を表す。」
【０１７８】一般式［３９］の化合物から、一般式［４
０ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２
９］から一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。一般式［４０ａ］の化合物から、一般式
［４０ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式
［３０ａ］から一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［４０ｂ］の化合物から、一
般式［４０ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一
般式［３０ｂ］から一般式［３０ｃ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［４０ｂ］および一般式
［４０ｃ］の化合物から、一般式［４０ｄ］の化合物を
得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般
式［３０ｃ］の化合物から、一般式［３０ｄ］を得る操
作と同様にして実施すればよい。
【０１７９】［製造法１６］
【式２５】 「式中、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃおよびＺｃは、前記したと同様
の意味を表す。」
【０１８０】一般式［４１］の化合物から、一般式［４
２ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２
９］から一般式［３０ａ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。一般式［４２ａ］の化合物から、一般式
［４２ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式
［３０ａ］から一般式［３０ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［４２ｂ］の化合物から、一
般式［４２ｃ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一
般式［３０ｂ］から一般式［３０ｃ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［４２ｂ］および一般式
［４２ｃ］の化合物から、一般式［４２ｄ］の化合物を
得る反応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］および一般
式［３０ｃ］から一般式［３０ｄ］を得る操作と同様に
して実施すればよい。
【０１８１】［製造法１７］
【式２６】 「式中、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、ＺｄおよびＸは、前記と同様
の意味を表す。」
【０１８２】［製造法１７ａ］
【式２７】 「式中、Ｒ１ｄ’は、アルコキシル基を；Ｒ３５は、水
素原子もしくはアシル基を；Ｒ３６は、置換されていて
もよいアルキル、シクロアルキルまたはアルアルキル基
を；Ｒ４ｄ’は、アシル基を；Ｒ２ｄ（ただし、水素原
子を除く。）、Ｒ ３ｄ、ＸおよびＺｄは、前記したと同
様の意味を表す。」
【０１８３】一般式［４３ａ］の化合物は、一般式［１
２ａ］の化合物の酸塩化物または酸無水物と一般式［１
３ｄ］の化合物を塩基の存在下、反応させることにより
得ることができる。この反応で使用する一般式［１２
ａ］の化合物の酸塩化物または酸無水物は、一般式［１
２ａ］の化合物を塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩
化リン、無水酢酸、クロロギ酸エチルなどの活性化剤と
反応させることにより得ることができ、その使用量は、
一般式［１２ａ］の化合物に対して、1〜10モル、好ま
しくは、1〜2倍モルであればよい。ここで使用する一般
式［１３ｄ］の化合物は、一般式［１２ａ］の化合物に
対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであれ
ばよい。この反応に用いられる塩基としては、たとえ
ば、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミドなどの有機リチウム；メチルマグネ
シウムブロミドなどの有機マグネシウムなどが挙げられ
る。塩基の使用量は、一般式［１２ａ］の化合物に対し
て1〜20倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよ
い。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素類などが挙げられ、これら
の溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応は、通常、-78〜150℃、好ましくは、-78〜30
℃で30分間〜24時間実施すればよい。
【０１８４】一般式［４３ａ］の化合物から、一般式
［４３ｂ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［１２］から一般式［２０ａ］を得る操作と同様にして
実施すればよい。一般式［１２ａ］の化合物から、一般
式［４３ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般
式［１２ａ］の化合物から一般式［４３ａ］を得る操作
と同様にして実施すればよい。
【０１８５】一般式［４３ｃ］の化合物は、塩基の存在
下に一般式［４３ｂ］の化合物を一般式［４７ｃ］の化
合物とアルキル化反応に付すことにより得ることができ
る。この反応に用いられる［４７ｃ］の使用量は、一般
式［４３ｂ］の化合物に対して、1〜20倍モル、好まし
くは、1〜4倍モルであればよい。また、この反応に用い
られる塩基としては、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、
フェニルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミド
などの有機リチウム；ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドおよびカリウムtert−ブトキシドなどのア
ルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウムおよび水素
化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；炭酸カリウム
および炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；並び
に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリなどが挙げられ、その使用量は、一般式［４３
ｂ］の化合物に対して2〜20倍モル、好ましくは、1〜4
倍モルであればよい。この反応で用いられる溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエ
ーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢
酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；アセトニ
トリルなどのニトリル類；メタノール、エタノールおよ
びイソプロピルアルコールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；クロロホルム
および塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；なら
びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げ
られ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。この反応は、通常、-78〜200℃、好ましく
は、-50〜120℃で10分間〜24時間実施すればよい。
【０１８６】一般式［４３ｃ］の化合物から、一般式
［４３ｄ］の化合物を得る反応は、製造法５の一般式
［２０ｃ］から一般式［２０ｄ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［４３ｄ］の化合物から、一
般式［４３ｅ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般
式［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして
実施すればよい。一般式［４３ｄ］および一般式［４３
ｅ］の化合物から、一般式［４３ｆ］の化合物を得る反
応は、製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］
の化合物から、一般式［３ｄ］を得る操作と同様にして
実施すればよい。
【０１８７】一般式［４３ａ’］の化合物から、一般式
［４３ｇ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一般式
［４３ａ］から一般式［４３ｂ］を得る操作と同様にし
て実施すればよい。一般式［４３ｇ］の化合物から、一
般式［４３ｈ］の化合物を得る反応は、製造法１７の一
般式［４３ｂ］から一般式［４３ｃ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［４３ｈ］の化合物か
ら、一般式［４３ｉ］の化合物を得る反応は、製造法１
７の一般式［４３ｃ］から一般式［４３ｄ］を得る操作
と同様にして実施すればよい。一般式［４３ｊ］の化合
物は、一般式［４３ｉ］の化合物をＯ−アルキル化反応
に付すことにより得ることができる。一般式［４３ｉ］
の化合物から、一般式［４３ｊ］の化合物を得る反応
は、製造法９の一般式［２８ｂ］の化合物から一般式
［２８ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよい。一
般式［４３ｊ］の化合物から、一般式［４３ｋ］の化合
物を得る反応は、製造法５の一般式［２０ｃ］から一般
式［２０ｄ］を得る操作と同様にして実施すればよい。
【０１８８】［製造法１８］
【式２８】 「式中、Ｒ０ｅ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ（ただし、水素原子を
除く。）、Ｒ３ｅ、Ｒ４ ｅおよびＺｅは、前記したと同
様の意味を表す。」
【０１８９】一般式［４４］の化合物から、一般式［４
４ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２
９］の化合物から、一般式［３０ａ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［４４ａ］の化合物か
ら、一般式［４４ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１
０の一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３０ｂ］
を得る操作と同様にして実施すればよい。一般式［４４
ｂ］の化合物から、一般式［４４ｃ］の化合物を得る反
応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］の化合物から、一
般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよ
い。一般式［４４ｂ］および一般式［４４ｃ］の化合物
から、一般式［４４ｄ］の化合物を得る反応は、製造法
１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］の化合
物から、一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。
【０１９０】［製造法１９］
【式２９】 「式中、Ｒ１ｆ、Ｒ２ｆ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ３ｆ、Ｒ４ｆおよびＺｆは、前記したと同様
の意味を表す。」
【０１９１】一般式［４５］の化合物から、一般式［４
６ａ］の化合物を得る反応は、製造法１０の一般式［２
９］の化合物から、一般式［３０ａ］を得る操作と同様
にして実施すればよい。一般式［４６ａ］の化合物か
ら、一般式［４６ｂ］の化合物を得る反応は、製造法１
０の一般式［３０ａ］の化合物から、一般式［３０ｂ］
を得る操作と同様にして実施すればよい。一般式［４６
ｂ］の化合物から、一般式［４６ｃ］の化合物を得る反
応は、製造法１０の一般式［３０ｂ］の化合物から、一
般式［３０ｃ］を得る操作と同様にして実施すればよ
い。一般式［４６ｂ］および一般式［４６ｃ］の化合物
から、一般式［４６ｄ］の化合物を得る反応は、製造法
１０の一般式［３０ｂ］および一般式［３０ｃ］の化合
物から、一般式［３０ｄ］を得る操作と同様にして実施
すればよい。
【０１９２】［製造法２０］
【式３０】 「式中、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ（ただし、水素原子を除
く。）、Ｒ４ｇおよびＺｇは、前記したと同様の意味を
表す。」
【０１９３】一般式［１２ｄ］の化合物から、一般式
［５１ａ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式
［１２］から一般式［３ａ］を得る操作と同様にして実
施すればよい。一般式［５１ａ］の化合物から、一般式
［５１ｂ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式
［３ａ］から一般式［３ｂ］を得る操作と同様にして実
施すればよい。一般式［５１ｂ］の化合物から、一般式
［５１ｃ］の化合物を得る反応は、製造法２の一般式
［３ｂ］から一般式［３ｃ］を得る操作と同様にして実
施すればよい。一般式［５１ｂ］および一般式［５１
ｃ］の化合物から、一般式［５１ｄ］の化合物を得る反
応は、製造法２の一般式［３ｂ］および一般式［３ｃ］
の化合物から、一般式［３ｄ］を得る操作と同様にし
て、実施すればよい。
【０１９４】上記した製造法で使用される化合物におい
て、塩の形態を取りうる化合物は、塩として使用するこ
ともでき、それらの塩としては、たとえば、式１のファ
ーマコフォーに適合する化合物、一般式［２］、［２
ｂ］、［３］、［４］、［５］、［ａ］、［ｂ］、
［ｃ］、［ｄ］、［ｅ］、［ｆ］および［ｇ］の化合物
の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
【０１９５】上記した製造法で使用される化合物におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および
互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使
用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々
の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和
物および種々の形状の結晶も使用することができる。ま
た、上記した製造法で使用される化合物において、保護
しうる置換基、たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基、
メルカプト基またはカルボキシル基などを有している化
合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることもできる。
【０１９６】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの
製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にした
がって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒
剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏
剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与す
ることができる。また投与方法、投与量および投与回数
は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択する
ことができ、通常成人に対しては、経口または非経口
（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）
的投与により、１日、0.1〜100mg/kgを１回から数回に
分割して投与すればよい。
【０１９７】つぎに、本発明の代表的化合物のファーマ
コフォーとの適合性について説明する。以下の表中の距
離の単位はオングストロームである。たとえば、実施例
３の（５）の
【化７５】 「式中、枠内のＮa １、Ｎa ２、Ｎa ３、Ｎa ４およびＮa
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮa １、Ｎa ２、Ｎ
a ３、Ｎa ４およびＮa ５が以下の表３８の性質を有し、
また、各々の原子間の距離が、表３９で示される局所安
定構造が存在する。
【０１９８】
【表３８】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎa １ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎa ２ 疎水性基 Ｎa ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎa ４ 疎水性基 Ｎa ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０１９９】
【表３９】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎa １-Ｎa ２ 10.23 Ｎa １-Ｎa ３ 11.89 Ｎa １-Ｎa ４ 6.69 Ｎa １-Ｎa ５ 12.21 Ｎa ２-Ｎa ３ 6.35 Ｎa ２-Ｎa ４ 9.73 Ｎa ２-Ｎa ５ 10.54 Ｎa ３-Ｎa ４ 7.75 Ｎa ３-Ｎa ５ 5.31 Ｎa ４-Ｎa ５ 5.85 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２００】たとえば、実施例７の化合物である
【化７６】 「式中、枠内のＮb ２、Ｎb ３、Ｎb ４およびＮb ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮb ２、Ｎb ３、Ｎb ４およびＮb ５が以下
の表４０の性質を有し、また、各々の原子間の距離が、
表４１で示される局所安定構造が存在する。
【０２０１】
【表４０】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎb ２ 疎水性基 Ｎb ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎb ４ 疎水性基 Ｎb ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２０２】
【表４１】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎb ２-Ｎb ３ 6.55 Ｎb ２-Ｎb ４ 10.89 Ｎb ２-Ｎb ５ 13.10 Ｎb ３-Ｎb ４ 8.61 Ｎb ３-Ｎb ５ 7.64 Ｎb ４-Ｎb ５ 6.59 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２０３】たとえば、実施例４の化合物である
【化７７】 「式中、枠内のＮc ２、Ｎc ３およびＮc ４は、黒丸で示
される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３お
よびＮ４に対応する原子を意味する」の化合物は、図中
のＮc ２、Ｎc ３およびＮc ４が、以下の表４２の性質を
有し、また、各々の原子間の距離が、表４３で示される
局所安定構造が存在する。
【０２０４】
【表４２】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎc ２ 疎水性基 Ｎc ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎc ４ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２０５】
【表４３】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎc ２-Ｎc ３ 9.07 Ｎc ２-Ｎc ４ 10.08 Ｎc ３-Ｎc ４ 4.85 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに３原子で一
致する。
【０２０６】たとえば、実施例３の（１）の
【化７８】 「式中、枠内のＮd １、Ｎd ２、Ｎd ３、Ｎd ４およびＮd
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮd １、Ｎd ２、Ｎ
d ３、Ｎd ４およびＮd ５が、以下の表４４の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表４５で示される局
所安定構造が存在する。
【０２０７】
【表４４】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎd １ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎd ２ 疎水性基 Ｎd ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎd ４ 疎水性基 Ｎd ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２０８】
【表４５】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎd １-Ｎd ２ 10.23 Ｎd １-Ｎd ３ 10.24 Ｎd １-Ｎd ４ 3.63 Ｎd １-Ｎd ５ 9.03 Ｎd ２-Ｎd ３ 5.97 Ｎd ２-Ｎd ４ 11.84 Ｎd ２-Ｎd ５ 12.23 Ｎd ３-Ｎd ４ 9.90 Ｎd ３-Ｎd ５ 7.86 Ｎd ４-Ｎd ５ 6.18 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２０９】たとえば、実施例３の（２）の
【化７９】 「式中、枠内のＮe １、Ｎe ２、Ｎe ３、Ｎe ４およびＮe
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮe １、Ｎe ２、Ｎ
e ３、Ｎe ４およびＮe ５が、以下の表４６の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表４７で示される局
所安定構造が存在する。
【０２１０】
【表４６】 ----------------------------------------------------------- 対応原子 性質 ----------------------------------------------------------- Ｎe １ 水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子 Ｎe ２ 疎水性基 Ｎe ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎe ４ 疎水性基 Ｎe ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２１１】
【表４７】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎe １-Ｎe ２ 7.72 Ｎe １-Ｎe ３ 12.14 Ｎe １-Ｎe ４ 9.41 Ｎe １-Ｎe ５ 15.29 Ｎe ２-Ｎe ３ 7.61 Ｎe ２-Ｎe ４ 9.29 Ｎe ２-Ｎe ５ 11.00 Ｎe ３-Ｎe ４ 6.18 Ｎe ３-Ｎe ５ 3.65 Ｎe ４-Ｎe ５ 7.54 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２１２】たとえば、実施例３の（３）の
【化８０】 「式中、枠内のＮf １、Ｎf ２、Ｎf ３、Ｎf ４およびＮf
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する。」の環状ペプチドは、図中のＮf １、Ｎf ２、
Ｎf ３、Ｎf ４およびＮf ５が、以下の表４８の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表４９で示される局
所安定構造が存在する。
【０２１３】
【表４８】 ---------------------------------------------------------- 対応原子 性質 ---------------------------------------------------------- Ｎf １ 水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子 Ｎf ２ 疎水性基 Ｎf ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎf ４ 疎水性基 Ｎf ５ 疎水性基 ----------------------------------------------------------
【０２１４】
【表４９】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎf １-Ｎf ２ 8.44 Ｎf １-Ｎf ３ 13.51 Ｎf １-Ｎf ４ 9.76 Ｎf １-Ｎf ５ 14.87 Ｎf ２-Ｎf ３ 8.46 Ｎf ２-Ｎf ４ 9.77 Ｎf ２-Ｎf ５ 11.20 Ｎf ３-Ｎf ４ 6.66 Ｎf ３-Ｎf ５ 5.17 Ｎf ４-Ｎf ５ 7.13 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２１５】たとえば、実施例３の（４）の
【化８１】 「式中、枠内のＮg １、Ｎg ２、Ｎg ３、Ｎg ４およびＮg
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮg １、Ｎg ２、Ｎ
g ３、Ｎg ４およびＮg ５が、以下の表５０の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表５１で示される局
所安定構造が存在する。
【０２１６】
【表５０】 ---------------------------------------------------------- 対応原子 性質 ---------------------------------------------------------- Ｎg １ 水素結合供与基中の供与性水素原子が結合した原子 Ｎg ２ 疎水性基 Ｎg ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎg ４ 疎水性基 Ｎg ５ 疎水性基 ----------------------------------------------------------
【０２１７】
【表５１】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎg １-Ｎg ２ 11.24 Ｎg １-Ｎg ３ 13.23 Ｎg １-Ｎg ４ 12.01 Ｎg １-Ｎg ５ 14.86 Ｎg ２-Ｎg ３ 4.35 Ｎg ２-Ｎg ４ 11.87 Ｎg ２-Ｎg ５ 10.66 Ｎg ３-Ｎg ４ 9.39 Ｎg ３-Ｎg ５ 7.09 Ｎg ４-Ｎg ５ 6.59 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２１８】たとえば、実施例３の（６）の
【化８２】 「式中、枠内のＮh １、Ｎh ２、Ｎh ３、Ｎh ４およびＮh
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮh １、Ｎh ２、Ｎ
h ３、Ｎh ４およびＮh ５が、以下の表５２の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表５３で示される局
所安定構造が存在する。
【０２１９】
【表５２】 ----------------------------------------------- 対応原子 性質 ----------------------------------------------- Ｎh １ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎh ２ 疎水性基 Ｎh ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎh ４ 疎水性基 Ｎh ５ 疎水性基 ----------------------------------------------------------
【０２２０】
【表５３】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎh １-Ｎh ２ 5.63 Ｎh １-Ｎh ３ 9.79 Ｎh １-Ｎh ４ 8.79 Ｎh １-Ｎh ５ 13.51 Ｎh ２-Ｎh ３ 8.26 Ｎh ２-Ｎh ４ 9.19 Ｎh ２-Ｎh ５ 11.29 Ｎh ３-Ｎh ４ 6.95 Ｎh ３-Ｎh ５ 4.27 Ｎh ４-Ｎh ５ 8.07 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２２１】たとえば、実施例９の化合物である
【化８３】 「式中、枠内のＮi ２、Ｎi ３、Ｎi ４およびＮi ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮi ２、Ｎi ３、Ｎi ４およびＮi ５が、以
下の表５４の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表５５で示される局所安定構造が存在する。
【０２２２】
【表５４】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎi ２ 疎水性基 Ｎi ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎi ４ 疎水性基 Ｎi ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２２３】
【表５５】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎi ２-Ｎi ３ 4.44 Ｎi ２-Ｎi ４ 6.97 Ｎi ２-Ｎi ５ 13.22 Ｎi ３-Ｎi ４ 5.19 Ｎi ３-Ｎi ５ 9.74 Ｎi ４-Ｎi ５ 7.06 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２２４】たとえば、実施例１２の化合物である
【化８４】 「式中、枠内のＮj ２、Ｎj ３、Ｎj ４およびＮj ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮj ２、Ｎj ３、Ｎj ４およびＮj ５が、以
下の表５６の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表５７で示される局所安定構造が存在する。
【０２２５】
【表５６】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎj ２ 疎水性基 Ｎj ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎj ４ 疎水性基 Ｎj ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２２６】
【表５７】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎj ２-Ｎj ３ 3.87 Ｎj ２-Ｎj ４ 8.33 Ｎj ２-Ｎj ５ 9.42 Ｎj ３-Ｎj ４ 8.12 Ｎj ３-Ｎj ５ 9.45 Ｎj ４-Ｎj ５ 4.80 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２２７】たとえば、実施例１３の化合物である
【化８５】 「式中、枠内のＮk ２、Ｎk ３、Ｎk ４およびＮk ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮk ２、Ｎk ３、Ｎk ４およびＮk ５が、以
下の表５８の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表５９で示される局所安定構造が存在する。
【０２２８】
【表５８】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎk ２ 疎水性基 Ｎk ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎk ４ 疎水性基 Ｎk ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２２９】
【表５９】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎk ２-Ｎk ３ 7.63 Ｎk ２-Ｎk ４ 13.26 Ｎk ２-Ｎk ５ 13.28 Ｎk ３-Ｎk ４ 10.39 Ｎk ３-Ｎk ５ 9.48 Ｎk ４-Ｎk ５ 7.68 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２３０】たとえば、実施例３の（１０）の
【化８６】 「式中、枠内のＮl １、Ｎl ２、Ｎl ３、Ｎl ４およびＮl
５は、黒丸で示される原子を示し、この原子は、式１中
のＮ１、Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を
意味する」の環状ペプチドは、図中のＮl １、Ｎl ２、Ｎ
l ３、Ｎl ４およびＮl ５が、以下の表６０の性質を有
し、また、各々の原子間の距離が、表６１で示される局
所安定構造が存在する。
【０２３１】
【表６０】 ---------------------------------------------- 対応原子 性質 ---------------------------------------------- Ｎl １ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎl ２ 疎水性基 Ｎl ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎl ４ 疎水性基 Ｎl ５ 疎水性基 ----------------------------------------------
【０２３２】
【表６１】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎl １-Ｎl ２ 5.33 Ｎl １-Ｎl ３ 12.02 Ｎl １-Ｎl ４ 8.40 Ｎl １-Ｎl ５ 12.16 Ｎl ２-Ｎl ３ 9.33 Ｎl ２-Ｎl ４ 8.42 Ｎl ２-Ｎl ５ 10.53 Ｎl ３-Ｎl ４ 8.88 Ｎl ３-Ｎl ５ 7.77 Ｎl ４-Ｎl ５ 4.36 --------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに５原子で一
致する。
【０２３３】たとえば、実施例４７の化合物である
【化８７】 「式中、枠内のＮm ２、Ｎm ３、Ｎm ４およびＮm ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮm ２、Ｎm ３、Ｎm ４およびＮm ５が、以
下の表６２の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表６３で示される局所安定構造が存在する。
【０２３４】
【表６２】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎm ２ 疎水性基 Ｎm ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎm ４ 疎水性基 Ｎm ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２３５】
【表６３】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎm ２-Ｎm ３ 6.51 Ｎm ２-Ｎm ４ 12.58 Ｎm ２-Ｎm ５ 12.01 Ｎm ３-Ｎm ４ 9.00 Ｎm ３-Ｎm ５ 5.85 Ｎm ４-Ｎm ５ 6.47 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２３６】たとえば、実施例４３の化合物である
【化８８】 「式中、枠内のＮn ２、Ｎn ３、Ｎn ４およびＮn ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮn ２、Ｎn ３、Ｎn ４およびＮn ５が、以
下の表６４の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表６５で示される局所安定構造が存在する。
【０２３７】
【表６４】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎn ２ 疎水性基 Ｎn ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎn ４ 疎水性基 Ｎn ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２３８】
【表６５】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎn ２-Ｎn ３ 8.37 Ｎn ２-Ｎn ４ 8.72 Ｎn ２-Ｎn ５ 12.02 Ｎn ３-Ｎn ４ 6.80 Ｎn ３-Ｎn ５ 5.39 Ｎn ４-Ｎn ５ 7.43 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２３９】たとえば、実施例４１の化合物である
【化８９】 「式中、枠内のＮo ２、Ｎo ３、Ｎo ４およびＮo ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮo ２、Ｎo ３、Ｎo ４およびＮo ５が、以
下の表６６の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表６７で示される局所安定構造が存在する。
【０２４０】
【表６６】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎo ２ 疎水性基 Ｎo ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎo ４ 疎水性基 Ｎo ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２４１】
【表６７】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎo ２-Ｎo ３ 8.29 Ｎo ２-Ｎo ４ 8.47 Ｎo ２-Ｎo ５ 12.68 Ｎo ３-Ｎo ４ 5.66 Ｎo ３-Ｎo ５ 6.43 Ｎo ４-Ｎo ５ 8.08 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２４２】たとえば、実施例３８の化合物である
【化９０】 「式中、枠内のＮp ２、Ｎp ３およびＮp ５は、黒丸で示
される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３お
よびＮ５に対応する原子を意味する」の化合物は、図中
のＮp ２、Ｎp ３およびＮp ５が、以下の表６８の性質を
有し、また、各々の原子間の距離が、表６９で示される
局所安定構造が存在する。
【０２４３】
【表６８】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎp ２ 疎水性基 Ｎp ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎp ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２４４】
【表６９】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎp ２-Ｎp ３ 6.26 Ｎp ２-Ｎp ５ 12.96 Ｎp ３-Ｎp ５ 6.97 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに3原子で一
致する。
【０２４５】たとえば、実施例８８の化合物である
【化９１】 「式中、枠内のＮq ２、Ｎq ３、Ｎq ４およびＮq ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮq ２、Ｎq ３、Ｎq ４およびＮq ５が、以
下の表７０の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表７１で示される局所安定構造が存在する。
【０２４６】
【表７０】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎq ２ 疎水性基 Ｎq ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎq ４ 疎水性基 Ｎq ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２４７】
【表７１】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎq ２-Ｎq ３ 6.15 Ｎq ２-Ｎq ４ 10.68 Ｎq ２-Ｎq ５ 11.31 Ｎq ３-Ｎq ４ 7.84 Ｎq ３-Ｎq ５ 9.12 Ｎq ４-Ｎq ５ 8.15 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２４８】たとえば、実施例８２の化合物である
【化９２】 「式中、枠内のＮr ２、Ｎr ３、Ｎr ４およびＮr ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮr ２、Ｎr ３、Ｎr ４およびＮr ５が、以
下の表７２の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表７３で示される局所安定構造が存在する。
【０２４９】
【表７２】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎr ２ 疎水性基 Ｎr ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎr ４ 疎水性基 Ｎr ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２５０】
【表７３】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎr ２-Ｎr ３ 5.41 Ｎr ２-Ｎr ４ 8.10 Ｎr ２-Ｎr ５ 12.32 Ｎr ３-Ｎr ４ 6.45 Ｎr ３-Ｎr ５ 9.56 Ｎr ４-Ｎr ５ 5.58 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２５１】たとえば、実施例９０の化合物である
【化９３】 「式中、枠内のＮs ２、Ｎs ３、Ｎs ４およびＮs ５は、黒
丸で示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、
Ｎ３、Ｎ４およびＮ５に対応する原子を意味する」の化
合物は、図中のＮs ２、Ｎs ３、Ｎs ４およびＮs ５が、以
下の表７４の性質を有し、また、各々の原子間の距離
が、表７５で示される局所安定構造が存在する。
【０２５２】
【表７４】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎs ２ 疎水性基 Ｎs ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎs ４ 疎水性基 Ｎs ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２５３】
【表７５】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎs ２-Ｎs ３ 5.11 Ｎs ２-Ｎs ４ 13.14 Ｎs ２-Ｎs ５ 10.85 Ｎs ３-Ｎs ４ 8.81 Ｎs ３-Ｎs ５ 5.95 Ｎs ４-Ｎs ５ 5.59 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに４原子で一
致する。
【０２５４】たとえば、実施例２５（８）の化合物であ
る
【化９４】 「式中、枠内のＮｔ ２、Ｎｔ ３およびＮｔ ５は、黒丸で
示される原子を示し、この原子は、式１中のＮ２、Ｎ３
およびＮ５に対応する原子を意味する」の化合物は、図
中のＮｔ ２、Ｎｔ ３およびＮｔ ５が、以下の表７６の性
質を有し、また、各々の原子間の距離が、表７７で示さ
れる局所安定構造が存在する。
【０２５５】
【表７６】 ------------------------------------------------ 対応原子 性質 ------------------------------------------------ Ｎｔ ２ 疎水性基 Ｎｔ ３ 水素結合受容基中の水素結合受容原子 Ｎｔ ５ 疎水性基 ------------------------------------------------
【０２５６】
【表７７】 --------------------- 対応原子 距離 --------------------- Ｎｔ ２-Ｎｔ ３ 5.83 Ｎｔ ２-Ｎｔ ５ 13.01 Ｎｔ ３-Ｎｔ ５ 7.79 ---------------------- よって、この化合物は、ファーマコフォーに３原子で一
致する。
【０２５７】つぎに、本発明の代表的化合物についての
薬理作用を説明する。 ［試験方法］ 試験例１ ＡＰ−１とその認識配列の結合反応に対する
作用(ELISA) ヒーラ（Hela）細胞より調製した転写因子ＡＰ−１を含
む核抽出タンパク質をヘペス緩衝液（20mMヘペス−水酸
化カリウム（pH7.9）、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、
50mM塩化カリウム、10％グリセロール）中、96ウェルEL
ISAプレートに固相化し（100ng／ウェル）、洗浄後、牛
血清由来アルブミンによりブロッキング処理を行った
後、核抽出タンパク質を用いたバインディングアッセイ
に使用した。また、ＤＮＡとの結合部位を含むＪｕｎペ
プチド並びにＮ末端にグリシン4残基を介してビオチン
を標識したＦｏｓペプチド［ネイチャー（Nature）、第
373巻、第257-261頁、1995年］を合成し、各々、トリス
緩衝液[20mMトリス−塩酸（pH7.5）、50mM塩化カリウ
ム、1mMエチレンジアミン四酢酸、10mM塩化マグネシウ
ム、1mMジチオスレイトール、0.5Mグアニジン塩酸、30
％グリセロール]に溶解後、等モル量混和し、ＡＰ−1複
合体（Ｆｏｓ／Ｊｕｎペプチド）として使用した。ＡＰ
−１複合体は、アビジン固相化を行った96ウェルELISA
プレートに添加し（10pmol/ウェル）、洗浄した後、牛
血清由来アルブミンによりブロッキング処理を行い、Ａ
Ｐ−１複合体を用いたバインディングアッセイに使用し
た。これら２種類の固相化ＡＰ−１を基に、委託合成し
たＡＰ−１結合配列（３’−ＴＧＡＧＴＣＡ−５’）を
含むジゴキシゲニン標識した二本鎖オリゴヌクレオチド
（22mer）を結合反応溶液［ヘペス緩衝液または25mMト
リス−塩酸（pH7.9）、0.5mMエチレンジアミン四酢酸、
0.05％ノニデットＰ−４０（Nonidet P-40）、10％グリ
セロール］中で、サンプル存在下および非存在下に室温
で30〜60分間反応させた。反応終了後、未結合の標識オ
リゴヌクレオチドを0.05％のTween-20を含むヘペス緩衝
液で洗浄除去した。ついで、ペルオキシダーゼ標識の抗
ジゴキシゲニン抗体を添加し、ＡＰ−１に結合した標識
オリゴヌクレオチドと反応させた。過剰の抗体を0.05％
のTween-20を含むヘペス緩衝液で洗浄除去後、オルトフ
ェニレンジアミンを基質として過酸化水素を含む100mM
クエン酸緩衝液（pH5.0）中で一定時間反応させ、硫酸
水溶液を各ウェルに添加した後、吸光度（492nm）を測
定した。サンプル非存在下で得られる吸光度を100％と
してサンプル存在下で得られる吸光度からサンプルの阻
害率を算出した。結果を表７８および表７９に示す。
【０２５８】
【表７８】 Ｆｏｓ／Ｊｕｎペプチドを用いたELISAでの結果 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例番号 阻害率（％） 200μM 500μM −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ４ 8 15 ７ 14 46 ８ 9 20 ９ 23 37 １２ 24 90 １３ 43 96 １４ 21 90 １５ 19 64 １６ 21 65 ２５（５） 39 98 ２５（８） 27 79 ３７（７） 4 22 ３８ 18 91 ４１ 27 78 ４３ 28 72 ４７ 35 92 ５３ 30 79 ５７ 13 62 ５８ 22 88 ６８（２） 78 96 ６８（８） 24 94 ７３ 18 74 ８２ 28 97 ８８ 29 72 ９０ 26 96 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例番号１２、１５、２５（５）および４３は、実施
例１７の方法に準じ、ナトリウム塩とした後、測定を行
った。また、実施例番号６８（８）は、２つの異性体の
内、極性の低いものについて測定を行った。
【０２５９】
【表７９】 核抽出タンパク質を用いたELISAでの結果 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例番号 阻害率（％） 100μM −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ２ 81 ３（２） 94 ３（３） 43 ３（４） 64 ３（５） 43 ３（６） 42 ３（７） 74 ３（８） 64 ３（９） 48 ３（１０） 76 ３（１１） 48 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０２６０】本試験系においてＦｏｓ／Ｊｕｎペプチド
を用いた場合は、500μMで10％以上の阻害を示す化合物
が好ましく、核抽出タンパク質を用いた場合は、100μM
で10％以上の阻害を示す化合物が好ましい。
【０２６１】試験例２ マウスのII型コラーゲン関節炎 マウスのII型コラーゲン関節炎に対する実施例１２の化
合物の効果を試験した。8週齢の雄性DBA/1Jマウス(日本
チャールス・リバー)を使用した。0.1mol/L酢酸に溶解し
た2mg/mLウシII型コラーゲン溶液（高研）に等量のフロ
インド完全アジュバント（ナカライテスク）を加え、エ
マルジョンを作製し、0.2mlを尾根部皮内に注射した。
初回接種時から22日めに同様の処置を行い、関節炎を誘
発した。化合物は、0.5％メチルセルロース水溶液に懸
濁し、100mg/kgを22日めから36日めまで1日1回経口投与
した。なお、コントロール群（陰性対照群）には、0.5
％メチルセルロース水溶液を同様に投与した。関節炎の
強さは、変化なしを0点、1、2指関節の腫脹もしくは手
根部・足根部関節のみの軽い腫脹を1点、それ以上の関
節に腫脹・発赤のみられるものを2点、前肢又は後肢全体
にわたって明らかな腫脹が認められるものを3点とし、
四肢の合計の満点を12点とする関節炎スコアとして評価
した。関節・骨破壊の程度は、37日めに四肢のＸ線写真
を撮影し、第2〜5指間関節、第1〜5中手指及び中足指関
節、踵骨については骨破壊像の有無により0または1点、
手根部及び足根部については破壊の程度により0〜3点で
評価し、四肢で最高50点の関節・骨破壊スコアとした。
初回接種時から37日めの結果は、コントロール群の関節
炎スコアが８、関節・骨破壊スコアが２６に対して、化
合物投与群では、各々３、１０であり、それぞれコント
ロール群に対し、63％、62％の抑制が見られた。
【０２６２】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されない。アミノ酸残基は、
ＩＵＰＡＣおよびＩＵＢの定める３文字表記を使用す
る。また、特に定義しない場合は、Ｌ体を意味する。ま
た、以下の略号は、以下の意味を表す。 Fmoc:9-フルオレニルメトキシカルボニル PyBOP:ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス
−ピロリジノ−ホスフォニウムヘキサフルオロフォスフ
ェート HOBt:N-ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物 DMF:N,N-ジメチルホルムアミド DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン DCM:ジクロロメタン TFA:トリフルオロ酢酸 DMSO:ジメチルスルホキシド Cys(Trt):S-トリチル-L-システイン Asp(tBu):L-アスパラギン酸β-tert-ブチルエステル Ac:アセチル Me：メチル Et：エチル nPr：n-プロピル iPr：イソプロピル iBu：イソブチル iAm：イソアミル Ph：フェニル Py：ピリジル (4-NO2)PhCH2：パラニトロベンジル CDCl3：重クロロホルム d6-DMSO：重ジメチルスルホキシド また、（Cys１-Cys１０）は、1番目と10番目のCys残基
の間にジスルフィド結合を有有し、（Cys２-Cys１１）
は、2番目と11番目のCys残基の間にジスルフィド結合を
有することを意味する。HPLC精製は、以下の条件で行っ
た。 カラム：YMC PROTEIN-RP(250×20mm I.D.) 溶出速度：8.0ml/min 検出波長：UV 230nm 溶出溶媒：CH３CN(10-30％) in 0.1％TFA-H２O (30分
間) シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体は、BW-127
ZH（富士シリシア化学製）を使用した。
【０２６３】実施例１ Rink amide MBHA樹脂1.82g(0.55mmol/g)にDMFを加え、
樹脂を膨潤させた後、20％ピペリジン/DMF溶液15mlを加
え、20分間振とうし、Fmoc基を除去する。得られた樹脂
をDMFで6回洗浄後、Fmoc-Cys(Trt)-OH 1.46g、HOBt 0.3
8g、PyBOP 1.30gおよびDMF 12ml、DIEA 0.87mlを順次加
え、60分間振とうさせる。反応液を濾去した後、樹脂を
DMFで6回洗浄する。同様の操作で、C端側から順次アミ
ノ酸（Fmocアミノ酸誘導体は、順に、Fmoc-Gly-OH、Fmo
c-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp
(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gly-OH、F
moc-Cys(Trt)-OHを順次使用する。）を縮合させる。ペ
プチド主鎖構築後、20％ピペリジン/DMF溶液でFmoc基を
脱保護し、DMF-DCM(1：1)混合溶液15ml中、無水酢酸0.9
4mlおよびDIEA 1.74mlを加え、30分間振とうさせる。反
応液を濾去後、DMFで4回、DCMで3回、樹脂を洗浄すれ
ば、Ac-Cys(Trt)-Gly-Gln-Leu-Asp(tBu)-Leu-Ala-Asp(t
Bu)-Gly-Cys(Trt)-Rink amide MBHA樹脂3.16gを得る。
【０２６４】実施例２ 実施例１で得られた保護ペプチド樹脂1.42gをTFA−チオ
アニソール−水（92.5:5:2.5）混合溶液40mlに加え、4
時間振とうさせる。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃
縮する。残渣にジエチルエーテル100mlを加え、氷冷下
で30分間放置する。反応混合物を遠心分離した後、残渣
に10％酢酸水溶液100mlを加える。不溶物を濾去した
後、濾液を凍結乾燥すれば、直鎖ペプチドパウダーを得
る。得られた直鎖ペプチドパウダー全体の約1/4を分取
し、10％DMSO/TFA混合溶液40mlに溶解させ、室温で15時
間放置する。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテ
ル50mlを加え、氷冷下で30分間放置する。反応混合物を
遠心分離後、残渣に10％酢酸水溶液15mlを加え、不溶物
を濾去する。得られた濾液をHPLCで精製し、凍結乾燥す
れば、Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys １０）6mgを得る。 ESI-MS: m/z 1033 for ［M+H］＋ (calcd 1032 for C
４０H６４N１２O１６S２)
【０２６５】実施例３ 実施例２と同様にして以下の化合物を得る。 3(1) Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 1031 for［M+H］＋ (calcd 1030 for C
４２H７０N１２O１４S２) 3(2) Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 1003 for［M+H］＋ (calcd 1002 for C
４１H７０N１２O１３S２) 3(3) Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 975 for［M+H］＋ (calcd 974 for C３８H
６２N１２O１４S２) 3(4) Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 1032 for［M+H］＋ (calcd 1031 for C
４０H６５N１３O１５S２) 3(5) Ac-Cys１-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 1005 for［M+H］＋ (calcd 1004 for C
３９H６４N１２O１５S２) 3(6) Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 1019 for［M+H］＋ (calcd 1018 for C
３９H６２N１２O１６S２) 3(7) Ac-Asn-Cys２-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser
-Cys１１-NH２（Cys２-Cys１１） ESI-MS: m/z 1103 for［M+H］＋ (calcd 1102 for C
４４H７４N１４O１５S２) 3(8) Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys
１０-NH２（Cys１-Cys１ ０） ESI-MS: m/z 989 for［M+H］＋ (calcd 988 for C４０H
６８N１２O１３S２) 3(9) Ac-Asn-Cys２-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser
-Cys１１-NH２（Cys２-Cys１１） ESI-MS: m/z 1061 for［M+H］＋ (calcd 1060 for C
４１H６８N１４O１５S２) 3(10) Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cy
s１０-NH２（Cys１-Cys １０） ESI-MS: m/z 1017 for［M+H］＋ (calcd 1016 for C
４１H６８N１２O１４S２) 3(11) Ac-Cys１-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cy
s１０-NH２（Cys１-Cys １０） ESI-MS: m/z 1033 for［M+H］＋ (calcd 1032 for C
４１H６８N１２O１５S２)
【０２６６】実施例４ （３Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−１−チア−
４−アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸0.
79g、トリエチルアミン1.20mlを塩化メチレン8mlに溶解
させる。この溶液にイソカプロン酸0.48ml、塩化オキサ
リル0.38mlおよび塩化メチレン5mlより調製した塩化イ
ソカプロイルを含む塩化メチレン溶液を5〜10℃で滴下
し、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホルム
および水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム:メタノール
＝9:1］で精製すれば、無色結晶の（３Ｓ）−８−（３
−メチルブチリデン）−４−（４−メチルペンタノイ
ル）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］−デカン−
３−カルボン酸1.10gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(12H,m), 1.2-3.4(18H,m),
4.8-5.3(2H,m), 6.9-7.4(1H,bs)
【０２６７】実施例５ ４−イソブトキシ−３−（２−メトキシ−２−オキソエ
チル）安息香酸0.62gを塩化メチレン6mlに溶解させ、室
温で塩化オキサリル0.25mlを加えた後、室温で1時間撹
拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.62gおよび１，３
−ジイソブトキシベンゼン0.77gを順次加えた後、室温
で1時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水
の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれば、無色
油状物の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイ
ル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.63gを
得る。 NMR(CDCl３)δ値:0.73(6H,d,J=6.6Hz), 1.02(6H,d,J=6.
6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.5-2.4(3H,m), 3.5-4.0(1
1H,m), 6.4-6.7(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.1Hz), 7.35(1H,
d,J=8.5Hz), 7.5-7.9(2H,m)
【０２６８】実施例６ 実施例５と同様の方法により５−（２，４−ジイソブト
キシベンゾイル）−２−イソブトキシ安息香酸イソブチ
ルを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.69(6H,d,J=6.6Hz), 0.9-1.2(18H,
m), 1.2-2.4(4H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.77(2H,d,J
=6.6Hz), 3.85(2H,d,J=7.6Hz), 4.06(2H,d,J=6.6Hz),
6.3-6.7(2H,m), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.40(1H,d,J=8.1
Hz), 7.94(1H,dd,J=8.7,2.4Hz), 8.17(1H,d,J=2.4Hz)
【０２６９】実施例７ ２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.57gをメタノー
ル6mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム0.72mlを加
えた後、室温で1時間、ついで50〜60℃で1時間撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、2mol/L
塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色
結晶の２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイ
ル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸0.45gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.5-2.3(3H,m), 3.
6-3.9(8H,m), 6.4-7.8(7H,m)
【０２７０】実施例８ 実施例７と同様の方法により５−（２，４−ジイソブト
キシベンゾイル）−２−イソブトキシ安息香酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.65(6H,d,J=6.8Hz), 0.9-1.2(12H,
m), 1.2-2.4(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(2H,d,J
=6.6Hz), 4.10(2H,d,J=6.4Hz), 6.4-6.6(2H,m), 7.0-8.
6(1H,bs), 7.09(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.5Hz),
8.11(1H,dd,J=8.8,2.2Hz), 8.47(1H,d,J=2.2Hz)
【０２７１】実施例９ ２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］酢酸100mgをメタノール2mlに
溶解させ、5〜10℃で水素化ホウ素ナトリウム18mgを加
えた後、50〜60℃で1時間撹拌する。さらに、室温で水
素化ホウ素ナトリウム40mgおよび塩化リチウム40mgを加
えた後、50〜60℃で2時間撹拌する。反応混合物にクロ
ロホルムおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、無色油状物の２−{５
−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキ
シ）メチル］−２−イソブトキシフェニル}酢酸50mgを
得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.5-2.3(3H,m), 3.
4-3.9(10H,m), 5.93(1H,s), 5.7-7.5(6H,m)
【０２７２】実施例１０ 実施例５と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］
プロピオン酸エチルを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz), 1.0-1.1(12H,
m), 1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.5-2.3(3H,m), 2.4-2.7(2H,
m), 2.8-3.1(2H,m), 3.6-3.8(6H,m), 4.12(2H,q,J=6.8H
z), 6.4-6.6(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.3Hz), 7.2-7.4(1H,
m), 7.5-7.7(2H,m)
【０２７３】実施例１１ 実施例５と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］
−２−プロペン酸エチルを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.01(6H,d,J=
6.3Hz), 1.07(6H,d,J=6.1Hz), 1.33(3H,t,J=7.1Hz), 1.
6-2.4(3H,m), 3.6-3.9(6H,m), 4.25(2H,q,J=7.1Hz), 6.
3-8.1(8H,m)
【０２７４】実施例１２ 実施例７と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］
プロピオン酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.70(6H,d,J=6.8Hz), 1.0-1.1(12H,
m), 1.6-2.4(3H,m), 2.5-2.8(2H,m), 2.8-3.1(2H,m),
3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,
J=6.1Hz), 6.4-6.6(2H,m), 6.79(1H,d,J=9.0Hz), 7.2-
7.5(1H,m), 7.6-7.8(2H,m), 7.8-8.8(1H,bs)
【０２７５】実施例１３ 実施例７と同様の方法により３−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］
−２−プロペン酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.6Hz), 1.08(6H,d,J=6.8Hz), 1.5-2.4(3H,m), 3.63(2
H,d,J=6.3Hz), 3.7-3.9(4H,m), 6.4-8.2(9H,m)
【０２７６】実施例１４ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］−２−プロペン酸150mgをテ
トラヒドロフラン2mlに溶解させ、5〜10℃で水素化リチ
ウムアルミニウム14mgを添加後、1時間撹拌する。反応
混合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、2mol/L
塩酸でpH3.0に調整し、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、
無色泡状物の３−［５−［（２，４−ジイソブトキシフ
ェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−イソブトキシフ
ェニル］−２−プロペン酸80mgを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.9-1.1(18H,m), 1.8-2.4(3H,m), 3.
6-4.0(7H,m), 5.94(1H,bs), 6.3-7.7(8H,m), 8.08(1H,
d,J=16.4Hz)
【０２７７】実施例１５ 実施例１４と同様の方法により３−｛５−［（２，４−
ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２
−イソブトキシフェニル｝プロピオン酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.7-1.1(18H,m), 1.7-2.3(3H,m), 2.
5-3.1(4H,m), 3.4-3.9(7H,m), 5.93(1H,bs), 6.2-8.0(7
H,m)
【０２７８】実施例１６ ２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］酢酸200mgをエタノール2mlに
溶解させ、5％パラジウム−炭素40mgを添加後、水素気
流下、室温で１時間撹拌する。反応混合物をセライトろ
過後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1］で精製すれば、無色油状物の２
−［５−（２，４−ジイソブトキシベンジル）−２−イ
ソブトキシフェニル］酢酸140mgを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.9-1.1(18H,m), 1.7-2.3(3H,m), 3.
4-3.9(10H,m), 6.2-6.5(2H,m), 6.6-7.3(5H,m)
【０２７９】実施例１７ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロピオン酸9.0gをエタノー
ル90mlに溶解させ、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液18.2
mlを添加後、室温で10分間撹拌する。反応混合物を減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトニトリル：水
＝1：1］で精製すれば、無色泡状物の３−［５−（２，
４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフ
ェニル］プロピオン酸ナトリウム7.6gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.5-1.1(18H,m), 1.5-2.5(5H,m), 2.
6-2.9(2H,m), 3.4-3.9(6H,m), 6.3-6.7(3H,m), 7.1-7.5
(2H,m), 7.63(1H,s)
【０２８０】実施例１８ 実施例１７と同様の方法により３−{５−［（２，４−
ジイソブトキシフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２
−イソブトキシフェニル}プロピオン酸ナトリウムを得
る。
【０２８１】実施例１９ （２Ｒ，４Ｒ）−4−イソブトキシ−２−（４−メチル
ペンチル）ピロリジン0.16gおよびトリエチルアミン0.7
8mlをテトラヒドロフラン4.8mlに溶解させ、3-（ベンジ
ルオキシカルボニルメチル）-4-イソブトキシ安息香酸
0.48g、塩化オキサリル0.09mlおよびテトラヒドロフラ
ン4.8mlより調製した塩化3-（ベンジルオキシカルボニ
ルメチル）-4-イソブトキシベンゾイルを含むテトラヒ
ドロフラン溶液を5〜10℃で滴下後、室温で15時間撹拌
する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、6mol/L
塩酸でpH3.0に調整し、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1］で精製すれば、黄
色油状物の２−（２−イソブトキシ−５−｛［(２Ｒ，
４Ｒ)−４−イソブトキシ−２−（４−メチルペンチ
ル）ピロリジニル］カルボニル｝フェニル）酢酸ベンジ
ルエステル0.18gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz), 0.89(6H,d,J=7.
6Hz), 1.08(6H,d,J=7.2Hz), 1.1-2.4(11H,m), 2.9-3.2
(2H,m), 3.5-4.6(7H,m), 5.12(2H,bs), 6.82(1H,d,J=8.
3Hz), 7.2-7.5(8H,m)
【０２８２】実施例２０ 実施例７と同様の方法により２−（２−イソブトキシ−
５−｛［(２Ｒ，４Ｒ)−４−イソブトキシ−２−（４−
メチルペンチル）ピロリジニル］カルボニル｝フェニ
ル）酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.8-0.9(12H,m), 1.02(6H,d,J=6.6H
z), 1.1-2.4(11H,m), 2.9-3.2(2H,m), 3.4-4.0(7H,m),
4.1-4.5(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.2-7.6 (3H,m)
【０２８３】実施例２１ 実施例５と同様の方法により表８０の化合物を得る。
【０２８４】
【表８０】
【化９５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. Ｒ1 Ｒ3 Ｒ4 Ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 21(1) O-iBu H O-iBu CH2COOMe 21(2) O-iBu O-nPr O-nPr CH2COOMe 21(3) O-iBu O-iAm O-iAm CH2COOMe 21(4) O-iAm O-iBu O-iBu CH2COOMe 21(5) O-iAm O-iAm O-iAm CH2COOMe 21(6) O-iBu O-iAm O-iAm (CH2)2COOEt 21(7) O-iAm O-iBu O-iBu (CH2)2COOEt 21(8) O-iBu H O-iBu (CH2)2COOEt 21(9) O-iAm O-iAm O-iAm (CH2)2COOEt 21(10) O-iBu O-iBu O-iBu (CH2)3COOEt 21(11) O-iBu O-iBu O-iBu CH2CH=CHCOOEt 21(12) O-iAm O-iBu O-iBu CH2CH=CHCOOEt 21(13) O-Ac O-iBu O-iBu (CH2)2COOEt −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０２８５】21(1) NMR(CDCl3)δ値: 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.28(2H,
m), 3.69(5H,s), 3.82(4H,d,J=6.1Hz), 6.84-7.00(3H,
m), 7.70-7.83(4H,m) 21(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.74(3H,t,J=7.1Hz), 0.98-1.14(9H,
m), 1.42-2.25(5H,m), 3.63(2H,s), 3.66(3H,s), 3.75-
4.04(6H,m), 6.48-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz),
7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.66-7.76(2H,m) 21(3) NMR(CDCl3)δ値: 0.76(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.
1Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.17-2.32(7H,m), 3.63(2
H,s), 3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 3.88-4.08(2
H,m), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 6.47-6.56(2H,m), 6.80(1
H,d,J=8.8Hz), 7.36(1H,d,J=8.6Hz), 7.64-7.73(2H,m) 21(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.95(6H,d,J=
6.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.59-2.05(5H,m), 3.60-
3.81(6H,m), 3.65(3H,s), 3.98-4.12(2H,m), 6.47-6.57
(2H,m), 6.82(1H,d,J=9.0Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.
65-7.75(2H,m) 21(5) NMR(CDCl3)δ値： 0.76(6H,d,J=5.9Hz), 0.96(6H,d,J=
5.9Hz), 0.99(6H,d,J=5.9Hz),1.18-1.73(9H,m), 3.61(2
H,s), 3.65(3H,s), 3.81-4.04(6H,m), 6.47-6.78(2H,
m), 6.83(1H,d,J=8.5Hz), 7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.64-
7.73(2H,m) 21(6) NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=5.6Hz), 0.95-1.34(15
H,m), 1.61-1.73(3H,m),2.04-2.30(4H,m), 2.56-2.64(2
H,m), 2.86-3.05(2H,m), 3.76-4.24(8H,m), 6.47-6.56
(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.5Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.
58-7.65(2H,m) 21(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.93-1.15(12
H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.57-2.35(5H,m), 2.48-2.6
7(2H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.61(2H,d,J=6.5Hz),3.77
(2H,d,J=6.4Hz), 3.99-4.23(4H,m), 6.46-6.57(2H,m),
6.81(1H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,d,J=8.1Hz), 7.59-7.68(2
H,m) 21(8) NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=
6.6Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.90-2.30(2H,m), 2.59-
2.71(2H,m), 2.91-3.12(2H,m), 3.80(2H,d,J=6.6Hz),
3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 6.81-6.99
(3H,m), 7.63-7.82(4H,m) 21(9) NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.1Hz), 0.96(6H,d,J=
6.9Hz), 0.98(6H,d,J=6.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.5
6-2.04(9H,m), 2.26-2.67(2H,m), 2.85-3.02(2H,m), 3.
86-4.23(8H,m), 6.44-6.56(2H,m),6.82(1H,d,J=8.1Hz),
7.38(1H,d,J=8.1Hz), 7.58-7.68(2H,m) 21(10) NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.90-2.31(7H,m), 2.68(2
H,t,J=7.3Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(4H,d,J=6.6H
z), 4.11(2H,q,J=7.2Hz), 6.47-6.59(2H,m), 6.77(1H,
d,J=9.3Hz), 7.35(1H,d,J=7.8Hz), 7.58-7.64(2H,m) 21(11) NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.4Hz), 1.03(6H,d,J=
6.8Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 1.
68-2.23(3H,m), 3.50(2H,d,J=6.8Hz), 3.62(2H,d,J=6.4
Hz), 3.70(2H,d,J=6.7Hz), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 4.14
(2H,q,J=7.1Hz), 5.74(1H,d,J=16.1Hz), 6.47-6.56(2H,
m), 6.80(1H,d,J=8.3Hz), 6.83-7.18(1H,m),7.36(1H,d,
J=8.3Hz), 7.60-7.83(2H,m) 21(12) NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.96(6H,d,J=
7.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.26(3H,t,J=7.1Hz), 1.
64-2.25(5H,m), 3.49(2H,d,J=6.6Hz), 3.62(2H,d,J=6.4
Hz), 3.77(2H,d,J=6.3Hz),3.98-4.27(4H,m), 5.75(1H,
d,J=15.3Hz), 6.47-6.56(2H,m), 6.82(1H,d,J=7.5Hz),
7.06(1H,d,J=15.3Hz), 7.39(1H,d,J=7.2Hz),7.60-7.72
(2H,m) 21(13) NMR(CDCl3)δ値： 0.68(6H,d,J=6.0Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.50-2.28(2H,m), 2.34
(3H,s), 2.44-2.94(4H,m), 3.61(2H,d,J=6.4Hz), 3.78
(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.32-6.57(2H,
m), 7.03-7.67(4H,m)
【０２８６】実施例２２ ２−イソブトキシ−４−（イソブトキシカルボニル）安
息香酸1.8gを塩化メチレン18mlに溶解させ、室温で塩化
オキサリル0.7ml，ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド20μlを加えた後、室温で1時間撹拌する。5〜10℃で
塩化アルミニウム1.6g、ついで３−（２−イソブトキシ
フェニル）プロパン酸エチル1.8gを添加後、室温で1時
間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび水の混合
物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の４
−［３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−
イソブトキシベンゾイル］−３−イソブトキシ安息香酸
イソブチル2.1gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.56-2.36(3H,m), 2.45-
2.66(2H,m), 2.87-3.06(2H,m), 3.74(2H,d,J=6.1Hz),
3.81(2H,d,J=5.9Hz), 4.11(2H,q,J=7.1Hz), 4.15(2H,d,
J=6.6Hz), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=7.8Hz),
7.57-7.76(4H,m)
【０２８７】実施例２３ 実施例２２と同様にして３−［５−（２−フルオロ−４
−イソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニ
ル］プロパン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.8Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.88-2.40(2H,m), 2.48-
2.70(2H,m), 2.89-3.11(2H,m), 3.78(2H,d,J=6.4Hz),
3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.57-6.89
(3H,m), 7.50(1H,t,J=8.5Hz), 7.66-7.98(2H,m)
【０２８８】実施例２４ 実施例２２と同様にして３−｛５−［４−（アセチルオ
キシ）−２−イソブトキシベンゾイル］−２−イソブト
キシフェニル｝プロパン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=
6.8Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.59-2.35(2H,m), 2.32
(3H,s), 2.48-2.67(2H,m), 2.83-3.07(2H,m), 3.63(2H,
d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.1Hz), 4.12(2H,q,J=6.8H
z), 6.71-6.82(3H,m),7.35(1H,d,J=7.6Hz), 7.58-7.68
(2H,m)
【０２８９】実施例２５ 実施例７と同様の方法により表８１の化合物を得る。
【０２９０】
【表８１】
【化９６】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. Ｒ1 Ｒ3 Ｒ4 Ａ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 25(1) O-iBu H O-iBu CH2COOH 25(2) O-iBu O-nPr O-nPr CH2COOH 25(3) O-iBu O-iAm O-iAm CH2COOH 25(4) O-iAm O-iBu O-iBu CH2COOH 25(5) O-iAm O-iAm O-iAm CH2COOH 25(6) O-iBu O-iAm O-iAm (CH2)2COOH 25(7) O-iAm O-iBu O-iBu (CH2)2COOH 25(8) O-iBu H O-iBu (CH2)2COOH 25(9) O-iBu F O-iBu (CH2)2COOH 25(10) O-iBu O-iBu OH (CH2)2COOH 25(11) O-iBu O-iBu COOH (CH2)2COOH 25(12) O-iBu O-iBu CONH-iPr (CH2)2COOH 25(13) H O-iBu O-iBu (CH2)2COOH 25(14) O-iAm O-iAm O-iAm (CH2)2COOH 25(15) O-iBu O-iBu O-iBu (CH2)3COOH 25(16) O-iBu O-iBu O-iBu CH2CH=CHCOOH 25(17) O-iAm O-iBu O-iBu CH2CH=CHCOOH −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０２９１】25(1) NMR(CDCl3)δ値: 1.04(12H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.35(2H,
m), 3.70(2H,s), 3.80(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.
3Hz), 6.89-6.99(3H,m), 7.69-7.82(5H,m) 25(2) NMR(CDCl3)δ値: 0.71(3H,t,J=7.1Hz), 0.98-1.14(9H,
m), 1.32-2.18(5H,m), 3.65(2H,s), 3.75-4.04(6H,m),
6.48-6.57(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.35(1H,d,J=
8.7Hz), 7.64-7.80(3H,m) 25(3) NMR(CDCl3)δ値: 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=5.
9Hz), 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.21-2.25(7H,m), 3.65(2
H,s), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 3.86(2H,t,J=6.1Hz),4.04
(2H,t,J=6.3Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=7.8H
z), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.64-7.73(3H,m) 25(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.94(6H,d,J=
6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.60-2.25(5H,m), 3.57-
3.80(4H,m), 3.64(2H,s), 4.06(2H,t,J=6.1Hz), 6.46-
6.57(2H,m), 6.84(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.1H
z), 7.63-7.76(3H,m) 25(5) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.94(6H,d,J=
5.8Hz), 0.98(6H,d,J=5.8Hz), 1.26-1.43(3H,m), 1.64-
1.77(6H,m), 3.64(2H,s), 3.80-4.11(6H,m), 6.47-6.58
(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.6Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz), 7.
65-7.76(3H,m) 25(6) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 0.98(6H,d,J=
6.4Hz), 1.06(6H,d,J=6.8Hz), 1.60-2.30(7H,m), 2.53-
3.08(4H,m), 3.77-4.24(6H,m), 6.47-6.59(2H,m),6.79
(1H,d,J=9.3Hz), 7.37(1H,d,J=8.3Hz), 7.60-7.66(3H,
m) 25(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.6Hz), 0.93-1.08(12
H,m), 1.59-2.26(5H,m),2.58-2.70(2H,m), 2.85-3.03(2
H,m), 3.61(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.5Hz), 3.98
(2H,t,J=6.6Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.80(1H,d,J=9.1H
z), 7.35(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.69(3H,m) 25(8) NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.6Hz), 1.88-2.39(2H,m), 2.59-3.12(4H,m), 3.80(2H,
d,J=6.4Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.82-7.00(3H,m),
7.65-7.81(4H,m), 9.60(1H,brs) 25(9) NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.6Hz), 1.85-2.41(2H,m), 2.56-3.17(4H,m), 3.77(2H,
d,J=6.3Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.57-6.90(3H,m),
7.49(1H,dd,J=8.6, 8.3Hz), 7.67-7.76(2H,m), 8.79(1
H,brs) 25(10) NMR(CDCl3)δ値： 0.66(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=
6.6Hz), 1.52-2.28(2H,m), 2.55-3.04(4H,m), 3.51(2H,
d,J=6.3Hz), 3.79(2H,d,J=6.1Hz), 6.41-6.47(2H,m),
6.80(1H,d,J=8.3Hz), 7.20-7.71(5H,m) 25(11) NMR(CDCl3)δ値： 0.74(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=
6.8Hz), 1.66-2.31(2H,m), 2.62-3.05(4H,m), 3.75(2H,
d,J=7.1Hz), 3.83(2H,d,J=6.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.5H
z), 7.42(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.84(4H,m), 11.12(2H,
brs) 25(12) NMR(CDCl3)δ値： 0.68(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(6H,d,J=
6.8Hz), 1.28(6H,d,J=6.3Hz), 1.54-2.34(2H,m), 2.54-
3.03(4H,m), 3.70(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,J=6.4H
z), 4.04-4.50(1H,m), 6.45(1H,d,J=7.8Hz), 6.80(1H,
d,J=9.3Hz), 7.28-7.66(5H,m), 9.87(1H,brs) 25(13) NMR(CDCl3)δ値: 0.65(6H,d,J=6.4Hz), 1.01(6H,d,J=6.
6Hz), 1.55-2.20(2H,m),2.35-2.76(4H,m), 3.78(2H,d,J
=6.3Hz), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.55-6.62(2H,m), 6.83
(1H,d,J=8.1Hz), 7.17-7.45(3H,m), 10.60(1H,brs), 1
1.70(1H,brs) 25(14) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.9Hz), 0.98(12H,d,J=
6.1Hz), 1.26-1.47(3H,m), 1.66-1.95(6H,m), 2.59-2.7
0(2H,m), 2.86-3.04(2H,m), 3.79-4.11(6H,m), 6.47-6.
59(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.2Hz), 7.36(1H,d,J=8.3Hz),
7.59-7.67(3H,m) 25(15) NMR(CDCl3)δ値: 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.68-2.18(5H,m), 2.41(2H,t,J=7.1Hz), 2.70
(2H,t,J=7.6Hz), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(4H,d,J=6.
4Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.78(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1
H,d,J=7.8Hz), 7.59-7.65(3H,m) 25(16) NMR(CDCl3)δ値: 0.71(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.63-2.30(3H,m), 3.30(2H,d,J=7.7Hz), 3.63
(2H,d,J=7.3Hz), 3.75(2H,d,J=2.8Hz), 3.83(2H,d,J=2.
7Hz), 6.42-6.56(3H,m), 6.72-6.90(3H,m), 7.36(1H,d,
J=8.5Hz), 7.65(1H,dd,J=8.7, 2.4Hz), 7.89(1H,d,J=2.
0Hz) 25(17) NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=
6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.7Hz), 1.69-2.25(5H,m), 3.29
(2H,d,J=6.8Hz), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.78(2H,d,J=6.
3HZ), 4.07(2H,t,J=6.3Hz), 6.40-6.55(3H,m), 6.70-6.
89(2H,m), 7.38(1H,d,J=7.2Hz), 7.65(1H,dd,J=10.8,
2.2Hz), 7.89(1H,d,J=2.0Hz), 8.23(1H,brs)
【０２９２】実施例２６ ４−［３−（２−カルボキシエチル）−４−イソブトキ
シベンゾイル］−３−イソブトキシ安息香酸0.15gの塩
化メチレン2ml溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール0.12gを添加し、室温で１時間撹拌後、メタノール1
5μlを滴下し、同温で１時間撹拌する。反応混合物に酢
酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩酸でpH2に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−イソブトキ
シ−４−［４−イソブトキシ−３−（３−メトキシ−３
−オキソプロピル）ベンゾイル］安息香酸0.05gを得
る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.75(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.70-2.28(2H,m), 2.48-3.05(4H,m), 3.66(3H,
s), 3.76(2H,d,J=6.4Hz), 3.81(2H,d,J=6.4HZ), 6.82(1
H,d,J=9.3Hz), 7.31(1H,d,J=8.6Hz), 7.45-7.84(5H,m)
【０２９３】実施例２７ ３−イソブトキシ−４−［４−イソブトキシ−３−（３
−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］安息香
酸0.25gの塩化メチレン2.5ml溶液に室温で塩化オキサリ
ル60μl、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを
加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷冷し、イ
ソプロピルアミン0.12mlを滴下し、室温で１時間撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、2mol/L塩
酸でpH2に調整して有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形
物の３−（２−イソブトキシ−５−｛２−イソブトキシ
−４−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイ
ル｝フェニル）プロパン酸メチル0.12gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.4Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.29(6H,d,J=6.6Hz), 1.64-2.35(2H,m), 2.50-
2.66(2H,m), 2.87-3.04(2H,m), 3.65(3H,s), 3.73-3.83
(4H,m), 4.07-4.50(1H,m), 6.54(1H,brs), 6.80(1H,d,J
=9.3Hz), 7.30-7.62(5H,m)
【０２９４】実施例２８ ２−（２−イソブトキシフェニル）エタナール17gのア
セトニトリル170ml溶液に5〜10℃で水200mlに溶解させ
たリン酸二水素ナトリウム29g、ついで30％過酸化水素
水15gを加え、水80mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム1
6gを滴下し、室温で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸
エチルおよび水を加え、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物、炭酸カリウム22gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド200mlの混合物にヨードメタン19gを氷冷下に
滴下後、室温で30分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチ
ルおよび水を加え、有機層を分取し、得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、無色油状
物の２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル10.4
gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.85-2.30(1H,
m), 3.64-3.76(4H,m), 3.67(3H,s), 6.79-7.02(1H,m),
6.83(1H,d,J=7.6Hz), 7.15-7.25(1H,m), 7.19(1H,d,J=
7.1Hz)
【０２９５】実施例２９ 実施例１６と同様にして３−［５−（２，４−ジイソブ
トキシベンジル）−２−イソブトキシフェニル］プロパ
ン酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.96-0.98(18H,m), 1.82-2.25(3H,
m), 2.50-2.65(2H,m), 2.71-3.00(2H,m), 3.65-3.72(6
H,m), 3.82(2H,s), 6.30-6.42(2H,m), 6.69(1H,d,J=9.0
Hz), 6.88-7.02(3H,m), 9.88(1H,brs)
【０２９６】実施例３０ 実施例１６と同様にして３−［５−（２−ヒドロキシ−
４−イソブトキシベンジル）−２−イソブトキシフェニ
ル］プロパン酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.06(12H,m), 1.89-2.24(2H,
m), 2.53-2.71(2H,m), 2.83-3.04(2H,m), 3.69(2H,d,J=
6.6Hz), 3.69(2H,d,J=6.3Hz), 3.82(2H,s), 6.36-7.02
(7H,m), 6.71(1H,d,J=9.0Hz)
【０２９７】実施例３１ 実施例１６と同様にして２−［５−（３，４−ジイソペ
ンチルオキシベンジル）−２−イソペンチルオキシフェ
ニル］酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.91-0.97(18H,m), 1.62-1.92(9H,
m), 3.61(2H,s), 3.83-4.04(8H,m), 6.60-7.10(7H,m)
【０２９８】実施例３２ ２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］酢酸メチル1.50gの塩化メチ
レン15ml溶液に室温で塩化アルミニウム1.06gを加え、
室温で2時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよ
び氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、黄色
固形物の２−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキ
シベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチ
ル0.62gを得る。 NMR(CDCl3)δ値: 1.04(12H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.33(2H,
m), 3.70-3.86(9H,m), 6.38-6.49(2H,m), 6.91(1H,d,J=
8.8Hz), 7.53-7.67(3H,m), 12.64(1H,s)
【０２９９】実施例３３ 実施例３２と同様の方法により表８２の化合物を得る。
【０３００】
【表８２】
【化９７】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. ｎ Ｒ１ Ｒ４ Ｒ４’ Ｒ２ Ｒ３７ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 33(1) 0 O-iBu O-iAm H Me H 33(2) 0 O-iBu O-nPr H Me H 33(3) 0 O-iAm O-iAm H Me H 33(4) 1 O-iBu O-iBu H Me H 33(5) 1 O-iAm O-iAm H Et H 33(6) 1 O-iAm O-iBu H Et H 33(7) 1 O-iBu O-iBu H Et Me 33(8) 1 O-iBu H O-iBu Et H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３０１】33(1) NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.04(6H,d,J=6.
8Hz), 1.59-2.34(4H,m),3.70(5H,s), 3.82(2H,d,J=6.4H
z), 4.05(2H,t,J=6.3Hz), 6.37-6.51(2H,m), 6.91(1H,
d,J=8.3Hz), 7.52-7.65(3H,m), 12.66(1H,s) 33(2) NMR(CDCl3)δ値：0.96-1.12(9H,m), 1.56-2.04(3H,m),
3.70(3H,s), 3.79-4.06(6H,m), 6.35-6.51(2H,m), 6.90
(1H,d,J=9.0Hz), 7.52-7.67(3H,m), 12.65(1H,s) 33(3) NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H,d,J=6.1Hz), 1.57-1.77(6H,
m), 3.67(2H,s), 3.70(3H,s), 4.05(2H,t,J=6.6Hz), 4.
08(2H,t,J=6.6Hz), 6.35-6.51(2H,m), 6.94(1H,d,J=8.5
Hz), 7.52-7.65(3H,m), 12.66(1H,s) 33(4) NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=
6.6Hz), 1.90-2.40(2H,m), 2.58-3.32(4H,m), 3.67(3H,
s), 3.78(2H,d,J=6.6Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.35-
6.48(2H,m), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.51-7.59(3H,m), 1
2.69(1H,s) 33(5) NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.02(12H,m), 1.23(3H,t,J=7.1H
z), 1.65-1.76(6H,m), 2.53-2.69(2H,m), 2.90-3.08(2
H,m), 4.01-4.28(6H,m), 6.34-6.51(2H,m), 6.90(1H,d,
J=9.3Hz), 7.50-7.59(3H,m), 12.70(1H,s) 33(6) NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=5.9Hz), 1.04(6H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.72-2.34(4H,m), 2.51-
3.12(4H,m), 3.79(2H,d,J=6.6Hz), 4.02-4.25(4H,m),
6.38-6.51(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.2Hz), 7.52-7.60(3H,
m), 12.69(1H,s) 33(7) NMR(CDCl3)δ値： 1.00-1.26(18H,m), 1.98-2.33(2H,
m), 2.63-3.17(3H,m), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 3.88(2H,
d,J=6.3Hz), 4.09(2H,q,J=7.1Hz), 6.34-6.48(2H,m),
6.89(1H,d,J=8.3Hz), 7.49-7.59(3H,m), 12.69(1H,s) 33(8) NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.12(12H,m), 1.22(3H,t,J=7.1
Hz), 1.83-2.32(2H,m),2.52-3.08(4H,m), 3.62(2H,d,J=
6.4Hz), 3.85(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,q,J=6.8Hz), 6.
85-7.27(4H,m), 7.59-7.66(2H,m), 11.46(1H,s)
【０３０２】実施例３４ ２−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾ
イル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチル0.28
g、炭酸カリウム0.32gおよびヨウ化イソペンチル0.23ml
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3ml懸濁液を120℃で2
時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合
物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で
精製すれば、無色油状物の２−［５−（４−イソブトキ
シ−２−イソペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブ
トキシフェニル］酢酸メチル0.17gを得る。 NMR(CDCl3)δ値: 0.75(6H,d,J=5.6Hz), 1.02(6H,d,J=6.
6Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.26-1.55(3H,m), 1.90-2.
25(2H,m), 3.62-3.94(11H,m), 6.47-6.55(2H,m),6.80(1
H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.5Hz), 7.63-7.72(2H,m)
【０３０３】実施例３５ 実施例３４と同様の方法により表８３の化合物を得る。
【０３０４】
【表８３】
【化９８】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. n Ｒ1 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 35(1) 1 O-iBu O-iBu O-iAm Me 35(2) 1 O-iBu O-nPr O-iBu Me 35(3) 1 O-iBu O-iBu O-nPr Me 35(4) 1 O-iAm O-iBu O-iAm Me 35(5) 2 O-iBu O-Me O-iBu Me 35(6) 2 O-iBu O-(CH2)3CO2Et O-iBu Me 35(7) 2 O-iBu O-(CH2)5CONH2 O-iBu Me 35(8) 2 O-iBu O-C(O)-iPr 0-iBu H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３０５】35(1) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.6Hz), 0.99(6H,d,J=
6.1Hz), 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.51-2.31(5H,m), 3.59-
3.63(4H,m), 3.65(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.4Hz), 4.04(2
H,t,J=6.4Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz),
7.36(1H,d,J=8.1Hz), 7.66-7.77(2H,m) 35(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(3H,t,J=7.4Hz), 1.01(6H,d,J=
6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.42-1.64(2H,m), 1.95-
2.25(2H,m), 3.62-3.90(8H,m), 3.65(3H,s), 6.47-6.58
(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.
65-7.77(2H,m) 35(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.8Hz), 0.98-1.14(9H,
m), 1.65-2.25(4H,m), 3.59-3.82(6H,m), 3.65(3H,s),
3.97(2H,t,J=6.6Hz), 6.47-6.58(2H,m), 6.80(1H,d,J=
8.3Hz), 7.35(1H,d,J=7.8Hz), 7.65-7.77(2H,m) 35(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.91(6H,d,J=
5.9Hz), 0.95(6H,d,J=5.9Hz), 1.57-1.93(7H,m), 3.59-
3.65(4H,m), 3.65(3H,s), 4.04(4H,t,J=6.3Hz), 6.46-
6.57(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.0Hz), 7.36(1H,d,J=8.0H
z), 7.65-7.75(2H,m) 35(5) NMR(CDCl3)δ値： 1.06(12H,d,J=6.6Hz), 1.91-2.36(2
H,m), 2.51-2.69(2H,m),2.88-3.08(2H,m), 3.67(3H,s),
3.73(3H,s), 3.77-3.84(4H,m), 6.48-6.56(2H,m), 6.8
1(1H,d,J=9.0Hz), 7.31(1H,dd,J=8.5, 1.0Hz), 7.63-7.
71(2H,m) 35(6) NMR(CDCl3)δ値： 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.22(3H,t,J=
7.1Hz), 1.72-2.30(6H,m), 2.50-2.67(2H,m), 2.87-3.0
7(2H,m), 3.67(3H,s), 3.74-4.20(9H,m), 6.48-6.60(2
H,m), 6.80(1H,d,J=9.3Hz), 7.36(1H,d,J=9.4Hz), 7.59
-7.65(2H,m) 35(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.89-1.09(14H,m), 1.40-1.80(4H,
m), 2.00-2.26(4H,m), 2.51-2.69(2H,m), 2.88-3.06(2
H,m), 3.66(3H,s), 3.74-3.95(6H,m), 5.48(1H,brs),
5.90(1H,brs), 6.47-6.55(2H,m), 6.80(1H,d,J=9.3Hz),
7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.60-7.66(2H,m) 35(8) NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.13(6H,d,J=5.9Hz),1.62-3.10(7H,m), 3.77(2
H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 6.66(1H,d,J=2.2H
z), 6.80(1H,d,J=8.6Hz), 6.82(1H,d,J=9.5Hz), 7.43(1
H,d,J=8.6Hz), 7.52-7.71(2H,m), 7.90(1H,brs)
【０３０６】実施例３６ ２−［５−（４−イソブトキシ−２−イソペンチルオキ
シベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］酢酸メチ
ル0.13gのメタノール2ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム
0.2mlを加え、室温で1時間、ついで50〜60℃で1時間撹
拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6m
ol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製すれば、白
色固形物の２−［５−（４−イソブトキシ−２−イソペ
ンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニ
ル］酢酸0.07gを得る。 NMR(CDCl3)δ値: 0.73(6H,d,J=5.9Hz), 1.01(6H,d,J=6.
6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.20-1.50(3H,m), 1.90-2.
33(2H,m), 3.64-3.93(8H,m), 6.47-6.57(2H,m),6.81(1
H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=8.8Hz), 7.64-7.75(2H,m),
9.18(1H,brs)
【０３０７】実施例３７ 実施例３６と同様の方法により表８４の化合物を得る。
【０３０８】
【表８４】
【化９９】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. n Ｒ1 Ｒ3 Ｒ4 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 37(1) 1 O-iBu 0-iBu O-iAm 37(2) 1 O-iBu O-nPr O-iBu 37(3) 1 O-iBu O-iBu O-nPr 37(4) 1 O-iAm O-iBu O-iAm 37(5) 2 O-iBu O-Me O-iBu 37(6) 2 O-iBu O-(CH2)3CO2H O-iBu 37(7) 2 O-iBu O-(CH2)5CONH2 O-iBu −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３０９】37(1) NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=5.
9Hz), 1.01(6H,d,J=6.6Hz), 1.65-2.32(5H,m), 3.58-3.
64(4H,m), 3.79(2H,d,J=6.3Hz), 4.04(2H,t,J=6.6Hz),
6.46-6.55(3H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz), 7.36(1H,d,J=
8.1Hz), 7.65-7.77(2H,m) 37(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.71(3H,t,J=7.3Hz), 1.02(6H,d,J=
6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.42-1.62(2H,m), 1.97-
2.25(2H,m), 3.65(2H,s), 3.73-3.89(6H,m), 6.47-6.58
(2H,m), 6.83(1H,d,J=8.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.8Hz), 7.
63-7.79(3H,m) 37(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.97-1.14(9H,
m), 1.63-2.25(4H,m), 3.58-3.82(6H,m), 3.97(2H,t,J=
6.6Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1
H,d,J=8.5Hz), 7.63-7.77(3H,m) 37(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.82(6H,d,J=6.8Hz), 0.93(6H,d,J=
5.9Hz), 0.98(6H,d,J=5.9) 1.54-1.94(7H,m), 3.57-3.6
4(4H,m), 4.04(2H,t,J=6.1Hz), 4.06(2H,t,J=6.1Hz) 6.
44-6.58(2H,m), 6.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.37(1H,d,J=8.2
Hz), 7.66-7.78(3H,m) 37(5) NMR(CDCl3)δ値： 1.05(12H,d,J=6.6Hz), 1.84-2.34(2
H,m), 2.55-3.09(4H,m),3.72(3H,s), 3.74-3.84(4H,m),
6.46-6.58(2H,m), 6.81(1H,d,J=9.3Hz), 7.30(1H,d,J=
9.0Hz), 7.64-7.74(2H,m), 8.06(1H,brs) 37(6) NMR(DMSO-d6)δ値： 1.01(12H,d,J=6.6Hz), 1.55-2.20
(6H,m), 2.37-2.54(2H,m), 2.75-2.92(2H,m), 3.80-3.9
7(6H,m), 6.57-6.66(2H,m), 6.98(1H,d,J=9.0Hz),7.25
(1H,d,J=8.8Hz), 7.44-7.51(2H,m), 11.98(2H,brs) 37(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.05(12H,m), 1.20-1.50(6H,
m), 1.80-2.20(4H,m), 2.40-2.60(2H,m), 2.75-2.90(2
H,m), 3.40(2H,brs), 3.81-3.88(6H,m), 6.57-6.64(2H,
m), 6.94-7.31(3H,m), 7.48-7.50(2H,m)
【０３１０】実施例３８ ３−［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾ
イル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸メチル
30.9gのエタノール155ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム
44mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水、
ついでクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄白色固形物の３−
［５−（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイ
ル）−２−イソブトキシフェニル］プロパン酸29.5gを
得る。 NMR(CDCl3)δ値: 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=6.
6Hz), 1.89-2.39(2H,m),2.63-2.79(2H,m), 2.93-3.10(2
H,m), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 6.39
-6.48(2H,m), 6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.62(3H,m),
9.76(1H,brs), 12.67(1H,s)
【０３１１】実施例３９ 実施例３８と同様の方法により表８５の化合物を得る。
【０３１２】
【表８５】
【化１００】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. ｎ Ｒ１ Ｒ4 Ｒ4‘ Ｒ37 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 39(1) 1 O-iAm O-iAm H H 39(2) 1 O-iAm O-iBu H H 39(3) 1 O-iBu O-iBu H Me 39(4) 1 O-iBu H O-iBu H 39(5) 0 O-iBu O-iBu H H 39(6) 0 O-iBu O-iAm H H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３１３】39(1) NMR(CDCl3)δ値： 0.95(12H,d,J=6.6Hz), 1.52-2.00(6
H,m), 2.64-2.94(4H,m),3.89-4.09(4H,m), 6.33-6.45(2
H,m), 6.80-6.90(1H,m), 7.46-7.54(4H,m), 12.50(1H,b
rs) 39(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=5.6Hz), 1.02(6H,d,J=
6.6Hz), 1.56-2.26(4H,m), 2.51-3.13(4H,m), 3.78(2H,
d,J=6.6Hz), 4.08(2H,t,J=5.9Hz), 6.36-6.48(2H,m),
6.90(1H,d,J=9.0Hz), 7.49-7.58(3H,m), 9.25(1H,brs),
12.67(1H,s) 39(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.23(15H,m), 1.88-2.27(2H,
m), 2.63-3.16(3H,m), 3.73-3.80(4H,m), 6.32-6.39(2
H,m), 6.88(1H,d,J=8.5Hz), 7.46-7.60(3H,m), 9.00(1
H,brs), 12.66(1H,brs) 39(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.95-1.12(12H,m), 1.82-2.40(2H,
m), 2.61-3.27(4H,m), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.85(2H,
d,J=6.4Hz), 6.86-7.27(4H,m), 7.61-7.67(2H,m), 9.38
(1H,brs), 11.45(1H,brs) 39(5) NMR (CDCl3)δ値: 1.01(12H,d,J=6.8Hz), 1.90-2.30(2
H,m), 3.70-3.84(6H,m),6.33-6.46(2H,m), 6.90(1H,d,J
=8.3Hz), 7.49-7.64(3H,m), 10.22(1H,brs), 12.60(1H,
brs) 39(6) NMR(CDCl3)δ値： 0.94-1.07(12H,m), 1.62-2.27(4H,
m), 3.72(2H,s), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.05(2H,t,J=6.
2Hz), 6.33-6.51(2H,m), 6.92(1H,d,J=8.1Hz), 7.51-7.
66(4H,m), 12.64(1H,s)
【０３１４】実施例４０ ３，５−ジイソブトキシ安息香酸1.11gを塩化メチレン1
1mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.44ml、ついで
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で2時
間撹拌する。-20℃で塩化アルミニウム1.67g、ついで３
−（２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.15
gを添加後、5〜10℃で10分間撹拌する。反応混合物をク
ロロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で
精製すれば、黄色油状物の３−［５−（３，５−ジイソ
ブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プ
ロパン酸エチル1.75gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.26(18H,m), 1.23(3H,t,J=7.1
Hz), 1.86-2.33(3H,m),2.51-2.74(2H,m), 2.93-3.14(2
H,m), 3.70-3.86(6H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.63-6.
91(4H,m), 7.65-7.84(2H,m)
【０３１５】実施例４１ ３−［５−（３，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル1.74gをエ
タノール9mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム2mlを
加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物にクロロホル
ムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去すれば、白色固形物の３−［５−（３，５−
ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニ
ル］プロパン酸1.53gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98-1.11(18H,m), 1.86-2.38(3H,
m), 2.58-3.18(4H,m), 3.70-3.87(6H,m), 6.60-6.91(4
H,m), 7.68-7.88(2H,m), 8.58(1H,brs)
【０３１６】実施例４２ ２，５−ジイソブトキシ安息香酸5.00gを塩化メチレン5
0mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル2.0ml、ついで
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、同温で1時
間撹拌する。-30℃で塩化アルミニウム7.51g、ついで３
−（２−イソブトキシフェニル）プロパン酸エチル5.17
gを添加後、-10℃で10分間撹拌する。反応混合物をクロ
ロホルムおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で
精製すれば、黄色油状物の３−［５−（２，５−ジイソ
ブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プ
ロパン酸エチル9.21gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.00(6H,d,J=
6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.
62-2.35(3H,m), 2.46-2.66(2H,m), 2.87-3.06(2H,m),
3.59(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(2H,d,J=6.4Hz), 3.80(2H,d,
J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.74-7.06(4H,m), 7.5
6-7.75(2H,m)
【０３１７】実施例４３ ３−［５−（２，５−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル5.2gをエタ
ノール26mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム6mlを
加え、室温で30分間撹拌する。反応混合物にクロロホル
ムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去すれば、黄色固形物の３−［５−（２，５−
ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニ
ル］プロパン酸4.9gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.69(6H,d,J=6.6Hz), 1.00(6H,d,J=
6.6Hz), 1.05(6H,d,J=6.4Hz), 1.60-2.29(3H,m), 2.50-
3.13(4H,m), 3.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.69(2H,d,J=6.6H
z), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 6.76-6.91(4H,m), 7.61-7.69
(2H,m), 8.28(1H,brs)
【０３１８】実施例４４ ３，４−ジイソペンチルオキシ安息香酸0.80gを塩化メ
チレン8mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.3ml、つ
いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温
で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム1.10g、
ついで２−（２−イソペンチルオキシフェニル）酢酸イ
ソペンチル0.95gを添加後、5〜10℃で10分間撹拌する。
反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：1］で精製すれば、黄色油状物の２−［５−
（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−イ
ソペンチルオキシフェニル］酢酸イソペンチル1.20gを
得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.86-1.00(24H,m), 1.46-1.95(12H,
m), 3.64(2H,s), 4.00-4.19(8H,m), 6.84-6.93(2H,m),
7.26-7.41(2H,m), 7.69-7.78(2H,m)
【０３１９】実施例４５ 実施例４４と同様にして３−［５−（３，４−ジイソブ
トキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロ
パン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.01-1.14(18H,m), 1.23(3H,t,J=7.1
Hz),1.90-2.36(3H,m), 2.47-2.81(2H,m), 2.86-3.14(2
H,m), 3.77-3.86(6H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 6.81-6.
91(2H,m), 7.26-7.38(2H,m), 7.64-7.71(2H,m)
【０３２０】実施例４６ ２−［５−（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイ
ル）−２−イソペンチルオキシフェニル］酢酸イソペン
チル1.20gのエタノール12ml溶液に5mol/L水酸化ナトリ
ウム0.6mlを加え、50℃で1時間撹拌する。反応混合物に
クロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の２−［５
−（３，４−ジイソペンチルオキシベンゾイル）−２−
イソペンチルオキシフェニル］酢酸0.88gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.96(12H,d,J=5.6Hz), 0.98(6H,d,J=
5.9Hz), 1.59-1.78(9H,m), 3.70(2H,s), 4.00-4.16(6H,
m), 6.88(1H,d,J=8.3Hz), 6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.26-7.
43(2H,m), 7.71-7.82(2H,m), 9.35(1H,brs)
【０３２１】実施例４７ 実施例４６と同様にして３−［５−（３，４−ジイソブ
トキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］プロ
パン酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.06(18H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.50(3
H,m), 2.65-3.24(4H,m),3.82(6H,d,J=6.6Hz), 6.82-6.9
2(2H,m), 7.26-7.40(2H,m), 7.65-7.73(2H,m), 8.54(1
H,brs)
【０３２２】実施例４８ ３−（アセチルオキシ）−４−イソブトキシ安息香酸1.
00gを塩化メチレン10mlに溶解させ、室温で塩化オキサ
リル0.41ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μ
lを加え、同温で1時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミ
ニウム1.06g、ついで１，３−ジイソブトキシベンゼン
1.15gを添加し、同温で1時間撹拌する。反応混合物を塩
化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で
精製すれば、黄色油状物の酢酸５−（２，４−ジイソブ
トキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル1.24g
を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.8Hz), 1.00(6H,d,J=
6.8Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.65-2.40(3H,m), 2.28
(3H,s), 3.63(2H,d,J=6.3Hz), 3.77(2H,d,J=6.4Hz), 3.
80(2H,d,J=6.4Hz), 6.46-6.57(2H,m), 6.91(1H,d,J=8.5
Hz), 7.35(1H,d,J=8.6Hz), 7.47(1H,d,J=2.2Hz), 7.67
(1H,dd,J=8.6,2.2Hz)
【０３２３】実施例４９ 実施例４８と同様にして２−［５−（２，４−ジイソブ
トキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキ
シ］酢酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 0.97(6H,d,J=
6.4Hz), 1.05(6H,d,J=6.8Hz), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.
70-2.34(5H,m), 3.62(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.4
Hz), 4.10(2H,t,J=6.6Hz), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.66
(2H,s), 6.46-6.55(2H,m), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.29-
7.42(3H,m)
【０３２４】実施例５０ 実施例４８と同様にして２−［５−（２，４−ジイソペ
ンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフ
ェノキシ］酢酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.77(6H,d,J=5.6Hz), 0.98(12H,d,J=
5.9Hz), 1.28(3H,t,J=7.1Hz), 1.64-2.04(9H,m), 3.88-
4.36(8H,m), 4.66(2H,s), 6.47-6.55(2H,m), 6.85(1H,
d,J=9.0Hz), 7.29-7.38(3H,m)
【０３２５】実施例５１ 酢酸５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−
イソブトキシフェニル0.48gのエタノール10ml溶液に1mo
l/L水酸化ナトリウム3.2mlを加え、室温で1時間撹拌す
る。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L
塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色
固形物の（２，４−ジイソブトキシフェニル）（３−ヒ
ドロキシ−４−イソブトキシフェニル）メタノン0.40g
を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.8Hz), 1.04(12H,d,J=
6.6Hz), 1.60-2.30(3H,m), 3.63(2H,d,J=6.4Hz), 3.76
(2H,d,J=6.6Hz), 3.86(2H,d,J=6.6Hz), 5.59(1H,s), 6.
46-6.56(2H,m), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 7.26-7.39(3H,m)
【０３２６】実施例５２ （２，４−ジイソブトキシフェニル）（３−ヒドロキシ
−４−イソブトキシフェニル）メタノン0.86gのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド9ml溶液に60％水素化ナトリウ
ム0.12gを添加し、80℃まで昇温させ、２−ブロモ酢酸
エチル0.52mlを添加し、80〜90℃で30分間撹拌する。反
応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の混合
物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整して有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で
精製すれば、淡黄色油状物の２−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェノキ
シ］酢酸エチル1.00gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.72(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.50-2.33(3H,m), 3.62
(2H,d,J=6.1Hz), 3.76(2H,d,J=5.6Hz), 3.83(2H,d,J=6.
4Hz), 4.24(2H,q,J=7.1Hz), 4.66(2H,s), 6.46-6.58(2
H,m), 6.84(1H,d,J=9.0Hz), 7.27-7.43(3H,m)
【０３２７】実施例５３ ２−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェノキシ］酢酸エチル0.95gのエタノ
ール10ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム5.7mlを加え、
室温で1時間撹拌する。反応混合物に水およびクロロホ
ルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取
する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去すれば、白色固形物の２−［５−（２，４−ジイソ
ブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェノキシ］
酢酸0.83gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.55-2.40(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.78
(2H,d,J=6.6Hz), 3.85(2H,d,J=6.8Hz), 4.68(2H,s), 6.
45-6.58(2H,m), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 7.32-7.52(3H,
m), 8.50(1H,brs)
【０３２８】実施例５４ 実施例５３と同様にして２−［５−（２，４−ジイソブ
トキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフェノキ
シ］酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.98(6H,d,J=
6.1Hz), 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.52-2.34(5H,m), 3.62
(2H,d,J=6.4Hz), 3.77(2H,d,J=6.6Hz), 4.12(2H,t,J=6.
6Hz), 4.67(2H,s), 6.45-6.59(3H,m), 6.89(1H,d,J=9.0
Hz), 7.33-7.53(3H,m)
【０３２９】実施例５５ 実施例５３と同様にして２−［５−（２，４−ジイソペ
ンチルオキシベンゾイル）−２−イソペンチルオキシフ
ェノキシ］酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.75(6H,d,J=6.1Hz), 0.98(12H,d,J=
6.1Hz), 1.18-1.52(3H,m), 1.60-2.04(6H,m), 3.87(2H,
t,J=6.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.6Hz), 4.12(2H,t,J=6.8H
z), 4.66(2H,s), 5.65(1H,brs), 6.45-6.59(2H,m), 6.8
9(1H,d,J=9.0Hz), 7.33-7.49(3H,m)
【０３３０】実施例５６ ５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソ
ブトキシ安息香酸4.00gをテトラヒドロフラン40mlに溶
解させ、塩化オキサリル0.95mlおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド20μlを添加後、室温で1時間攪拌する。反
応混合物にグリシンエチルエステル塩酸塩3.03g、つい
でトリエチルアミン4.2mlを添加し、加熱還流下、1時間
撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルム
および水を加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、無色油状物
の２−｛［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）
−２−イソブトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチル4.
00gを得る。 NMR(CDCl3)δ値: 0.66(6H,d,J=6.6Hz), 1.04(6H,d,J=6.
1Hz), 1.10(6H,d,J=5.1Hz), 1.29(3H,t,J=7.1Hz), 1.92
-2.55(3H,m), 3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.76(2H,d,J=6.6H
z), 3.99(2H,d,J=6.4Hz), 4.12-4.36(4H,m), 6.46-6.56
(2H,m), 7.01(1H,d,J=8.8Hz), 6.97-7.15(1H,m), 7.92-
8.07(1H,m), 8.29-8.51(2H,m)
【０３３１】実施例５７ ２−｛［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−
２−イソブトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチル0.64
gをエタノール7mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム
0.73mlを加え、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水
および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタ
ノール＝20:1］で精製すれば、白色固形物の２−｛［５
−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−イソブ
トキシベンゾイル］アミノ｝酢酸0.25gを得る。 NMR(DMSO-d6)δ値: 0.61(6H,d,J=6.6Hz), 1.01(12H,d,J
=6.4Hz), 1.42-2.40(3H,m), 3.68(2H,d,J=6.1Hz), 3.84
(2H,d,J=6.4Hz), 4.00-4.06(4H,m), 6.59-6.66(2H,m),
7.22-7.35(2H,m), 7.80(1H,d,J=7.8Hz), 8.17(1H,d,J=
2.0Hz), 8.34-8.48(1H,m), 12.76(1H,brs)
【０３３２】実施例５８ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸1.00gをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、室温で１，１’−カルボニ
ルジイミダゾール0.52gを加え、加熱還流下、1時間撹拌
する。室温に冷却後、メタンスルホンアミド0.22gおよ
び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−セン0.4mlを添加し、室温で30分間撹拌する。反応混
合物をクロロホルムおよび水の混合物に加え、6mol/L塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、白色泡状
物のＮ−｛３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾ
イル）−２−イソブトキシフェニル］プロパノイル｝メ
タンスルホンアミド1.10gを得る。 NMR(CDCl3)δ値: 0.68(6H,d,J=6.6Hz), 1.03(12H,d,J=
6.6Hz), 1.54-2.35(3H,m), 2.46-3.20(4H,m), 3.23(3H,
s), 3.60(2H,d,J=6.4Hz), 3.73-3.80(4H,m), 6.45-6.55
(2H,m), 6.78(1H,d,J=8.5Hz), 7.31(1H,d,J=8.3Hz), 7.
53-7.64(2H,m), 8.94(1H,brs)
【０３３３】実施例５９ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル10.6gのテ
トラヒドロフラン100ml溶液にｎ−ブチルリチウムのｎ
−ヘキサン溶液 （1.6mol/L）88mlおよびジイソプロピ
ルアミン17mlから調製したリチウムジイソプロピルアミ
ドのテトラヒドロフラン30ml溶液を-60℃で滴下し、同
温で1時間撹拌する。-60℃でこの反応混合物をヨウ化メ
チル26mlのテトラヒドロフラン30ml溶液に滴下後、１時
間かけて室温まで昇温させる。反応混合物を酢酸エチル
および水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれば、無
色油状物の３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾ
イル）−２−イソブトキシフェニル］−２−メチルプロ
パン酸エチル4.9gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.71(6H,d,J=6.8Hz), 1.02-1.30(18
H,m), 1.57-2.30(3H,m),2.46-3.15(3H,m), 3.62(2H,d,J
=6.4Hz), 3.78(4H,d,J=6.1Hz), 3.97-4.25(2H,m), 6.46
-6.60(3H,m), 7.34(1H,d,J=8.3Hz), 7.58-7.70(2H,m)
【０３３４】実施例６０ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］−２−メチルプロパン酸エチ
ル0.55gをエタノール3mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナト
リウム1.5mlを加え、室温で2時間撹拌する。反応混合物
にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調
整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、白色固形物の３
−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２−
イソブトキシフェニル］−２−メチルプロパン酸0.45g
を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 0.88-1.26(15
H,m), 1.61-2.33(3H,m),2.54-3.25(3H,m), 3.61(2H,d,J
=6.3Hz), 3.77(4H,d,J=6.4Hz), 6.46-6.58(2H,m), 6.79
(1H,d,J=9.0Hz), 7.24(1H,brs), 7.35(1H,d,J=8.1Hz),
7.60-7.71(2H,m)
【０３３５】実施例６１ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル10.00gのエ
タノール20ml溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩5.59gお
よびピリジン7mlを添加し、加熱還流下、4.5時間撹拌す
る。室温に冷却後、反応混合物にクロロホルムおよび水
を加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡褐色油状物の３−
｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒドロ
キシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プ
ロパン酸エチル10.20gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.72-1.30(21H,m), 1.62-2.33(3H,
m), 2.42-3.00(4H,m), 3.46-3.79(6H,m), 4.10(2H,q,J=
7.3Hz), 6.39-6.82(3H,m), 7.04-7.31（3H,m), 7.99（1
H,brs）
【０３３６】実施例６２ 実施例６１と同様にして２−｛５−［（３，４−ジイソ
ペンチルオキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチ
ル］−２−イソペンチルオキシフェニル｝酢酸イソペン
チルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.86-0.98(24H,m), 1.46-1.92(12H,
m), 3.56-3.61(2H,m), 3.93-4.17(8H,m), 6.75-6.95(3
H,m), 7.17-7.40(3H,m), 8.20(1H,brs)
【０３３７】実施例６３ 実施例６１と同様にして２−｛５−［（３，４−ジイソ
ペンチルオキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチ
ル］−２−イソペンチルオキシフェニル｝酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.91-0.97(18H,m), 1.57-1.93(9H,
m), 3.68-3.71(2H,m), 3.88-4.13(6H,m), 5.20(1H,br
s), 6.73-7.60(7H,m)
【０３３８】実施例６４ 実施例６１と同様にして３−｛５−［（２−ヒドロキシ
−４−イソブトキシフェニル）（ヒドロキシイミノ）メ
チル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸メチル
を得る。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で、異性体
を分離する。 低極性オキシム NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.4Hz), 1.07(6H,d,J=
6.4Hz), 1.92-2.31(2H,m), 2.56-2.73(2H,m), 2.92-3.0
9(2H,m), 3.65(3H,s), 3.70(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,
d,J=6.1Hz), 6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.51(1H,d,J=
2.4Hz), 6.75(1H,d,J=8.8Hz), 6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.
11-7.26(2H,m), 7.44(1H,s), 11.33(1H,s) 高極性オキシム NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.94-2.26(2H,m), 2.44-2.62(2H,m), 2.80-2.9
6(2H,m), 3.64(3H,s), 3.76(4H,d,J=6.4Hz), 6.45(1H,d
d,J=8.8,2.4Hz), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 6.75(1H,d,J=9.
0Hz), 6.85(1H,d,J=9.0Hz), 7.18-7.26(2H,m), 7.49(2
H,brs)
【０３３９】実施例６５ ３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒ
ドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニ
ル｝プロパン酸エチル2.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド5ml溶液に60％水素化ナトリウム0.19gを添加し、室
温で30分間攪拌後、２−ブロモアセトアミド1.07gを添
加し、室温で1時間さらに80℃で15分間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で精製すれば、無色油状
物の３−｛５−［［（２−アミノ−２−オキソエトキ
シ）イミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチ
ル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル1.
09gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.79(6H,d,J=6.8Hz), 1.05(12H,d,J=
6.6Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.60-2.40(3H,m), 2.44-
2.67(2H,m), 2.80-3.05(2H,m), 3.47-3.80(6H,m), 4.11
(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(2H,s), 5.45-5.61(1H,m), 6.42-
7.02（5H,m), 7.19-7.39（2H,m）
【０３４０】実施例６６ 実施例６５と同様にして表８６の化合物を得る。
【０３４１】
【表８６】
【化１０１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. ｎ Ｒ１ Ｒ３ Ｒ３’ Ｒ４ Ｒ３８ Ｒ２ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 66(1) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm CH2CO2Et iAm 66(2) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm CH2CONH2 iAm 66(3) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2Ph Me 66(4) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2-3-Py Me 66(5) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2CONH2 Me 66(6) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm nPr iAm −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３４２】66(1) NMR(CDCl3)δ値： 0.86-0.98(24H,m), 1.29(3H,t,J=7.1
Hz), 1.42-1.93(12H,m),3.56-3.59(2H,m), 3.86-4.36(1
0H,m), 4.70(2H,s), 6.70-7.53(6H,m) 66(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.87-0.99(24H,m), 1.42-1.93(12H,
m), 3.57-3.62(2H,m), 3.97-4.18(8H,m), 4.63-4.64(2
H,m), 5.56(1H,brs), 6.15(1H,brs), 6.71-6.94(3H,m),
7.20-7.40(3H,m) 66(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
7.6Hz), 1.90-2.31(2H,m), 2.54-2.71(2H,m), 2.90-3.0
6(2H,m), 3.64(3H,s), 3.68(2H,d,J=7.3Hz), 3.79(2H,
d,J=6.3Hz), 5.10(2H,s), 6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),
6.47(1H,d,J=2.5Hz),6.70(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J
=8.8Hz), 7.06-7.34(7H,m), 11.11(1H,s) 66(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=7.1Hz), 1.07(6H,d,J=
6.8Hz), 1.92-2.31(2H,m), 2.71(2H,t,J=6.8Hz), 2.98
(2H,t,J=6.8Hz), 3.64(3H,s),3.68(2H,d,J=8.4Hz),3.79
(2H,d,J=6.1Hz),5.14(2H,s), 6.28(1H,dd,J=4.7,2.4H
z), 6.47(1H,d,J=2.4Hz), 6.70(1H,d,J=8.8Hz), 6.88(1
H,d,J=8.5Hz), 7.04-7.36(3H,m), 7.62-7.72(1H,m), 8.
50-8.54(2H,m), 10.97(1H,s) 66(5) NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.6Hz), 1.08(6H,d,J=
6.8Hz), 1.95-2.33(2H,m), 2.60-2.74(2H,m), 2.91-3.0
7(2H,m), 3.62(3H,s), 3.72(2H,d,J=6.6Hz), 3.81(2H,
d,J=6.4Hz), 4.58(2H,s), 5.64(1H,brs), 6.05(1H,br
s),6.31(1H,dd,J=8.7,2.4Hz), 6.52(1H,d,J=2.4Hz), 6.
72(1H,d,J=8.8Hz), 6.91(1H,d,J=8.8Hz), 7.08-7.15(2
H,m), 10.63(1H,s)
【０３４３】実施例６７ ３−｛５−［［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イ
ミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−
２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル1.08gの
エタノール10ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム1.1mlを
加え、室温で3時間撹拌する。反応混合物にクロロホル
ムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整して有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール
＝10:1］で精製すれば、白色泡状物の３−｛５−
［［（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミノ］
（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２−イ
ソブトキシフェニル｝プロパン酸0.68gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.63-1.09(18H,m), 1.51-2.35(3H,
m), 2.47-3.09(4H,m), 3.47-3.79(6H,m), 4.59-4.65(2
H,m), 6.40-7.65(9H,m)
【０３４４】実施例６８ 実施例６７と同様にして表８７の化合物を得る。
【０３４５】
【表８７】
【化１０２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. ｎ Ｒ１ Ｒ３ Ｒ３‘ Ｒ４ Ｒ３８ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 68(1) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm nPr 68(2) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm CH2CO2H 68(3) 1 O-iAm H O-iAm O-iAm CH2CONH2 68(4) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2Ph 68(5) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2-3-Py 68(6) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2CO2H 68(7) 2 O-iBu OH H O-iBu CH2CONH2 68(8) 2 O-iBu OH H O-iBu H 68(9) 2 O-iBu O-iBu H O-iBu H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３４６】68(1) NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.98(21H,m), 1.68-1.94(11H,
m), 3.63(2H,s), 3.93-4.20(8H,m), 6.78-7.48(7H,m) 68(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.90-0.96(18H,m), 1.57-1.92(9H,
m), 3.64(2H,s), 3.89-4.18(6H,m), 4.73(2H,s), 6.75-
7.41(6H,m), 8.77(2H,brs) 68(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.99(18H,m), 1.61-1.72(9H,
m), 3.67(2H,s), 3.90-4.12(6H,m), 4.61-4.68(2H,m),
6.20(1H,brs), 6.59(1H,brs), 6.74-7.60(7H,m) 68(4) NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.8Hz), 1.06(6H,d,J=
6.8Hz), 1.80-2.30(2H,m), 2.60-2.75(2H,m), 2.90-3.0
5(2H,m), 3.67(2H,d,J=6.4Hz), 3.78(2H,d,J=6.4Hz),
5.09(2H,s), 6.27(1H,dd,J=9.0,2.4Hz), 6.47(1H,d,J=
2.5Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J=9.0Hz), 7.
07-7.33(8H,m), 11.0 0(1H,brs) 68(5) NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.6Hz), 1.07(6H,d,J=
7.1Hz), 1.83-2.40(2H,m), 2.71(2H,t,J=6.6Hz), 3.03
(2H,t,J=6.6Hz), 3.68(2H,d,J=6.6Hz), 3.80(2H,d,J=6.
4Hz),5.16(2H,s), 6.26(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.46(1H,
d,J=2.4Hz), 6.71(1H,d,J=8.8Hz), 6.89(1H,d,J=9.3H
z), 7.07-7.40(4H,m), 7.60-7.73(1H,m), 8.40-8.48(3
H,m) 68(6) NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.1Hz), 1.92-2.37(2H,m), 2.64-2.78(2H,m), 2.92-3.0
9(2H,m), 3.70(2H,d,J=6.6Hz), 3.78(2H,d,J=7.1Hz),
4.65(2H,s), 6.30(1H,dd,J=8.8,2.4Hz), 6.50(1H,d,J=
2.2Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz), 7.
10(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 7.38(1H,d,J=1.5Hz), 10.30(3
H,brs) 68(7) NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 1.07(6H,d,J=
6.8Hz), 1.93-2.29(2H,m), 2.67-3.00(4H,m), 3.67-3.8
3(4H,m), 4.54(2H,s), 6.23-6.36(3H,m), 6.50(1H,d,J=
2.2Hz), 6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.9
9-7.25(3H,m), 10.60(1H,brs) 68(8) シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１］で、異性体を分離後、ＮＭＲ
を測定した。 低極性オキシム NMR(DMSO-d6)δ値： 0.96(6H,d,J=6.8Hz), 1.03(6H,d,J
=6.6Hz), 1.78-2.21(2H,m), 2.49-2.85(4H,m), 3.69-3.
86(4H,m), 6.29-6.46(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.6Hz), 6.9
4-7.08(4H,m), 11.70(2H,brs) 高極性オキシム NMR(DMSO-d6)δ値： 1.00(12H,d,J=6.6Hz), 1.80-2.17
(2H,m), 2.47-2.80(4H,m), 3.74(4H,d,J=3.9Hz), 6.41-
6.47(2H,m), 6.80-7.15(3H,m), 7.39-7.40(1H,m),9.20
(1H,brs), 11.50(2H,brs) 68(9) NMR(CDCl3)δ値： 0.73(6H,d,J=6.6Hz),1.00-1.07(12H,
m), 1.78-2.31(3H,m), 2.69-3.00(4H,m), 3.59-3.76(6
H,m), 6.40-6.80(3H,m), 7.05-7.28(2H,m), 7.49(1H,
s), 8.76(2H,brs)
【０３４７】実施例６９ ３−｛５−［（２，４−ジイソブトキシフェニル）（ヒ
ドロキシイミノ）メチル］−２−イソブトキシフェニ
ル｝プロパン酸エチル6.00gのメタノール60ml溶液に5℃
で塩化ニッケル（II）６水和物5.56gを添加後、水素化
ホウ素ナトリウム4.42gを1時間かけて分割添加する。反
応混合物に水を加え、ついで6mol/L塩酸を滴下して室温
で10分間撹拌する。飽和重曹水でpH9に調整し、塩化メ
チレンを加え、有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状物の
３−｛５−［アミノ（２，４−ジイソブトキシフェニ
ル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸
エチル4.97gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.94-1.06(18H,m), 1.22(3H,t,J=7.1
Hz), 1.66-2.29(5H,m),2.44-2.69(2H,m), 2.79-3.05(2
H,m), 3.68(6H,d,J=6.4Hz), 4.09(2H, q,J=7.1Hz), 5.3
6(1H,s), 6.32-6.50(2H,m), 6.73(1H,d,J=9.0Hz), 7.02
-7.28(3H,m)
【０３４８】実施例７０ ３−｛５−［アミノ（２，４−ジイソブトキシフェニ
ル）メチル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸
エチル1.10gの塩化メチレン11ml溶液にトリエチルアミ
ン0.4ml、ついでメタンスルホニルクロリド0.2mlを5〜1
0℃で滴下後、同温で3時間撹拌する。反応混合物に塩化
メチレンおよび水を加え、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、黄
褐色油状物３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェニ
ル）［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−イ
ソブトキシフェニル）プロパン酸エチル1.26gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.78-1.30(21H,m), 1.72-2.31(3H,
m), 2.40-3.15(4H,m), 2.65(3H,s), 3.63-3.80(6H,m),
4.09(2H,q,J=7.1Hz), 5.40(1H,d,J=8.3Hz), 5.69(1H,d,
J=8.3Hz), 6.39-6.57(2H,m), 6.71(1H,d,J=8.3Hz), 7.0
2-7.31(3H,m)
【０３４９】実施例７１ 実施例７０と同様にして３−｛５−［（アセチルアミ
ノ）（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２
−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.84-1.06(18H,m), 1.22(3H,t,J=7.1
Hz), 1.71-2.22(3H,m),2.03(3H,s), 2.22-2.71(2H,m),
2.78-3.08(2H,m), 3.61-3.74(6H,m), 4.09(2H,q,J=7.1H
z), 6.18-6.72(5H,m), 6.93-7.15(3H,m)
【０３５０】実施例７２ 実施例７０と同様にして３−｛５−［［（アミノカルボ
ニル）アミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メ
チル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸エチル
を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.85-1.06(18H,m), 1.21(3H,t,J=7.1
Hz), 1.83-2.29(3H,m),2.40-2.60(2H,m), 2.79-3.08(2
H,m), 3.61-3.72(6H,m), 4.08(2H,q,J=7.1Hz), 4.47(2
H,brs), 5.41(1H,d,J=6.8Hz), 5.93(1H,d ,J=6.8Hz),
6.37-6.45(2H,m), 6.60-6.73(1H,m), 7.00-7.15(3H,m)
【０３５１】実施例７３ ３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェニル）［（メ
チルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−イソブトキシ
フェニル）プロパン酸エチル1.26gのエタノール7ml溶液
に5mol/L水酸化ナトリウム1.3mlを加え、室温で1時間撹
拌する。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、6m
ol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1:1］で精製すれば、淡
黄色油状物の３−（５−｛２，４−ジイソブトキシフェ
ニル）［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−２−
イソブトキシフェニル）プロパン酸0.92gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.80-1.06(18H,m), 1.80-2.30(3H,
m), 2.44-3.07(4H,m), 2.66(3H,s), 3.58-3.81(6H,m),
5.73(2H,brs), 6.39-6.58(2H,m), 6.71(1H,d,J=9.3Hz),
7.02-7.25(3H,m), 8.78(1H,brs)
【０３５２】実施例７４ 実施例７３と同様にして３−｛５−［（アセチルアミ
ノ）（２，４−ジイソブトキシフェニル）メチル］−２
−イソブトキシフェニル｝プロパン酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.83-1.04(18H,m), 1.89-2.25(6H,
m), 2.55-3.00(4H,m), 3.57-3.80(6H,m), 6.20-7.19(8
H,m), 9.04(1H,brs)
【０３５３】実施例７５ 実施例７３と同様にして３−｛５−［［（アミノカルボ
ニル）アミノ］（２，４−ジイソブトキシフェニル）メ
チル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン酸を得
る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.87-1.04(18H,m), 1.84-2.28(3H,
m), 2.48-3.07(4H,m), 3.04-3.70(6H,m), 5.20(2H,br
s), 5.90-6.03(2H,m), 6.39-7.18(7H,m)
【０３５４】実施例７６ 60％水素化ナトリウム0.85gのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド5ml懸濁液に、室温でジエチルホスホノ酢酸エチ
ル4.2mlを10分間かけて滴下後、30分間撹拌し、さらに
３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸1.00gを加え、110
℃で5時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢
酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。
得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4:1］で精製す
れば、淡黄色油状物の３−｛５−［１−（２，４−ジイ
ソブトキシフェニル）−３−エトキシ−３−オキソ−１
−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝プロパン
酸0.36gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70-1.30(21H,m), 1.56-2.33(3H,
m), 2.47-3.05(4H,m), 3.52-3.76(6H,m), 3.91-4.21(2
H,m), 6.17-7.18(7H,m), 8.44(1H,brs)
【０３５５】実施例７７ 実施例７６と同様にして２−｛５−［１−（３，４−ジ
イソペンチルオキシフェニル）−３−エトキシ−３−オ
キソ−１−プロペニル］−２−イソブトキシフェニル｝
酢酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.92-0.98(18H,m), 1.13(3H,t,J=7.1
Hz), 1.56-1.94(9H,m),3.64(2H,s), 3.89-4.09(8H,m),
6.21(1H,s), 6.78-7.08(7H,m)
【０３５６】実施例７８ ３−｛５−［１−（２，４−ジイソブトキシフェニル）
−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−
イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.79gをエタノール7
mlおよびテトラヒドロフラン3mlに溶解させ、5mol/L水
酸化ナトリウム8mlを加え、室温で2.5時間、ついで60℃
で1.5時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび
水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2:1］で
精製すれば、淡黄色泡状物の３−［３−（２−カルボキ
シエチル）−４−イソブトキシフェニル］−３−（２，
４−ジイソブトキシフェニル）｝−２−プロペン酸0.58
gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70-1.06(18H,m), 1.60-2.33(3H,
m), 2.40-3.07(4H,m), 3.56(2H,d,J=6.1Hz), 3.72(4H,
d,J=6.1Hz), 6.16-7.12(7H,m), 9.36(2H,brs)
【０３５７】実施例７９ ３−｛５−［１−（２，４−ジイソブトキシフェニル）
−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペニル］−２−
イソブトキシフェニル｝プロパン酸0.60gをエタノール6
mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素0.12gを添加後、水
素気流下、室温で1時間撹拌する。反応混合物をセライ
ト濾過後、減圧下に溶媒を留去し、粗生成物を得る。得
られた粗生成物をエタノール4mlに溶解させ、5mol/L水
酸化ナトリウム0.7mlを加え、室温で1時間撹拌する。反
応混合物にクロロホルムおよび水を加え、6mol/L塩酸で
pH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させて減圧下に溶媒を留去すれば、白色泡状物の
３−［３−（２−カルボキシエチル）−４−イソブトキ
シフェニル］−３−（２，４−ジイソブトキシフェニ
ル）｝プロパン酸0.53gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.99(18H,d,J=6.6Hz), 1.80-2.30(3
H,m), 2.44-3.09(6H,m),3.66(6H,d,J=6.4Hz), 4.64-4.9
1(1H,m), 6.33-6.40(2H,m), 6.67(1H,d,J=9.0Hz), 6.91
-7.06(3H,m), 9.90(2H,brs)
【０３５８】実施例８０ ２−（エトキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−
インドール−５−カルボン酸0.12gを塩化メチレン3mlに
溶解させ、室温で塩化オキサリル50μl、ついでＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド20μlを添加し、同温で1時間撹
拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.12g、ついで１，
３−ジイソブトキシベンゼン0.13gを添加後、同温で30
分間撹拌する。反応混合物をクロロホルムおよび氷水の
混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1］で精製すれば、無色油状物の
５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソ
ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.18
gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.57(6H,d,J=6.6Hz), 0.84-1.10(12
H,m), 1.40(3H,t,J=7.1Hz), 1.85-2.44(3H,m), 3.57-3.
82(4H,m), 4.33-4.45(4H,m), 6.44-6.58(2H,m), 7.05-
8.07(5H,m)
【０３５９】実施例８１ 実施例８０と同様にして３−ブロモ−５−（２，４−ジ
イソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.56(6H,d,J=6.6Hz), 0.65-1.58(16
H,m), 1.91-2.36(2H,m),3.62(2H,d,J=6.1Hz), 3.80(2H,
d,J=6.4Hz), 4.23-4.58(4H,m), 6.30-6.63(2H,m),7.31-
7.52(2H,m), 7.90(1H,dd,J=8.9, 2.2Hz), 8.10(1H,s)
【０３６０】実施例８２ ５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソ
ブチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル0.18
gをエタノール2mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム
0.3mlを添加し、室温で1時間撹拌する。反応混合物に水
およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1］で精製すれば、白色固形物の５−
（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−１−イソブチ
ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸0.15gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H,d,J=6.8Hz), 0.90(6H,d,J=6.
6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.46-2.40(3H,m), 3.61(2
H,d,J=6.3Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.43(2H,d,J=7.3H
z), 6.50-6.63(2H,m), 7.35-7.52(4H,m), 7.90(1H,dd,J
=7.8,1.5Hz), 8.10(1H,s)
【０３６１】実施例８３ 実施例８２と同様にして３−ブロモ−５−（２，４−ジ
イソブトキシベンゾイル）−１−イソブチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.56(6H,d,J=6.6Hz), 0.88(6H,d,J=
6.6Hz), 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.40-1.80(1H,m), 1.86-
2.34(2H,m), 3.63(2H,d,J=6.1Hz), 3.80(2H,d,J=6.3H
z), 4.43(2H,d,J=7.1Hz), 4.93(1H, br s ), 6.51-6.61
(2H,m), 7.35-7.54(2H,m), 7.89-8.08(2H,m)
【０３６２】実施例８４ ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソ
ブトキシ安息香酸8.0gのテトラヒドロフラン80ml溶液に
塩化オキサリル3.6ml、ついでＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド60μlを滴下後、室温で1時間撹拌する。この反応
混合物にピロール8.5mlおよびメチルマグネシウムブロ
ミドのテトラヒドロフラン1mol/L溶液82mlから調製した
ピロール試薬を-70℃で滴下する。滴下後、1時間かけて
室温まで昇温し、室温で1時間撹拌する。反応混合物を
氷冷し、飽和塩化アンモニウム水を滴下後、室温で15分
間撹拌し、酢酸エチルを加え、有機層を分取する。得ら
れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で精製すれ
ば、茶褐色固形物の３−［２−イソブトキシ−５−（１
Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）フェニル］プロパ
ン酸エチル5.0gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.23(3H,t,J=
7.3Hz), 1.95-2.32(1H,m), 2.62-2.71(2H,m), 2.93-3.1
3(2H,m), 3.82(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz),
6.25-6.36(1H,m), 6.83-6.93(2H,m), 7.05-7.15(1H,m),
7.79-7.87(2H,m),9.80(1H,brs)
【０３６３】実施例８５ ３−メチルブタノイルクロリド1.1mlの塩化メチレン10m
l溶液に室温で塩化アルミニウム1.16gを添加、ついで0
℃で３−［２−イソブトキシ−５−（１Ｈ−ピロール−
２−イルカルボニル）フェニル］プロパン酸エチル1.00
gの塩化メチレン10ml溶液を滴下後、0℃で30分間、つい
で室温で30分間撹拌する。反応混合物を塩化メチレンお
よび氷水の混合物に加え、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、淡
褐色固形物の３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−
３−オキソプロピル）−４−｛［４−（３−メチルブタ
ノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フ
ェニル0.94gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.4Hz), 1.10(6H,d,J=
6.4Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.06-3.06(10H,m), 4.15
(2H,q,J=7.1Hz), 7.16-7.29(2H,m), 7.71-7.89(3H,m),
10.50(1H,brs)
【０３６４】実施例８６ ３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプ
ロピル）−４−｛［４−（３−メチルブタノイル）−１
Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.9gの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド18ml溶液に60％水素化ナ
トリウム0.12g、ついでヨウ化イソペンチル0.4mlを添加
後50−60℃で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
および水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３−メチルブタ
ン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−
｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノイル）
−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝フェニル0.
7gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.97(12H,d,J=6.4Hz), 1.09(6H,d,J=
6.3Hz), 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 1.46-1.87(3H,m), 2.09-
3.06(10H,m), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.32-4.50(2H,m),
7.10-7.21(2H,m), 7.54-7.76(3H,m)
【０３６５】実施例８７ ３−メチルブタン酸２−（３−エトキシ−３−オキソプ
ロピル）−４−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチ
ルブタノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニ
ル｝フェニル0.68gのテトラヒドロフラン4ml溶液をエタ
ノール14mlおよび1mol/L水酸化ナトリウム13mlの混合物
に40〜50℃で滴下し、同温で1時間撹拌する。反応混合
物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に
調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド14mlに溶解させ、炭酸カリウ
ム0.89gおよびヨウ化イソペンチル0.9mlを添加後、100
℃で15分間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢
酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に
調整して有機層を分取する。得られた有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：
酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の３−
［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタノ
イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−２
−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸イソペ
ンチル0.69gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.86-1.02(24H,m), 1.45-2.40(10H,
m), 2.56-2.70(4H,m) 2.90-3.08(2H,m), 4.06(2H,d,J=
6.4Hz), 4.13(2H,d,J=6.6Hz), 4.38(2H,t,J=7.2Hz), 6.
89(1H,d,J=9.3Hz), 7.07(1H,d,J=1.5Hz), 7.52(1H,d,J=
1.5Hz), 7.69-7.79(2H,m)
【０３６６】実施例８８ ３−［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブ
タノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝
−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸イ
ソペンチル0.67gのエタノール14ml溶液に1mol/L水酸化
ナトリウム3.6mlを添加後、50℃で1時間撹拌する。反応
混合物に水およびクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH
2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の３
−［５−｛［１−イソペンチル−４−（３−メチルブタ
ノイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−
２−（イソペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸0.56
gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.97(18H,d,J=6.1Hz), 1.52-2.41(7
H,m), 2.58-2.73(4H,m),2.94-3.10(2H,m), 4.09(2H,t,J
=5.6Hz), 4.38(2H,t,J=6.3Hz), 6.04(1H,brs), 6.91(1
H,d,J=8.8Hz), 7.11(1H,d,J=1.7Hz), 7.47(1H,d,J=1.7H
z), 7.69-7.77(2H,m)
【０３６７】実施例８９ １，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸0.17g
の塩化メチレン9ml溶液に塩化オキサリル60μl、ついで
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で2時
間撹拌する。塩化アルミニウム0.42g、ついで２−（２
−イソペンチルオキシフェニル）酢酸イソペンチル0.38
gを室温で添加後、同温で30分間撹拌する。反応混合物
を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］
で精製すれば、淡黄色油状物の２−［５−［（１，３−
ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−２−
（イソペンチルオキシ）フェニル］酢酸イソペンチル0.
29gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.87-1.01(24H,m), 1.31-1.92(12H,
m), 3.65(2H,s), 3.84-4.20(8H,m), 6.89-7.05(2H,m),
7.52-7.81(4H,m)
【０３６８】実施例９０ ２−［５−［（１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）カルボニル］−２−（イソペンチルオキシ）フェニ
ル］酢酸イソペンチル0.28gをエタノール3mlおよびテト
ラヒドロフラン3mlに溶解させ、1mol/L水酸化ナトリウ
ム1.4mlを添加し、室温で3時間撹拌する。反応混合物に
水およびクロロホルムを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色泡状物の２−［５
−［（１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カル
ボニル］−２−（イソペンチルオキシ）フェニル］酢酸
0.21gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.96(18H,d,J=5.6Hz), 1.38-2.02(9
H,m), 3.71(2H,s), 3.85-4.16(6H,m), 6.88-7.81(7H,m)
【０３６９】実施例９１ ３−［５−（２，４−ジイソブトキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸50.0gおよび炭酸
カリウム22.0gのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150ml懸
濁液にヨードメタン9.9mlを室温で滴下後、同温で30分
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物
に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5:1］で
精製すれば、淡褐色固形物の３−［５−（２，４−ジイ
ソブトキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニル］
プロパン酸メチル51.0gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.70(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(12H,d,J=
6.8Hz), 1.58-2.40(3H,m), 2.49-3.05(4H,m), 3.59-3.8
2(6H,m), 3.66(3H,s), 6.47-6.59(2H,m), 6.79(1H,d,J=
9.3Hz), 7.35(1H,d,J=8.1Hz), 7.60-7.68(2H,m)
【０３７０】実施例９２ 実施例３３の化合物33(6)は次の方法でも合成すること
ができる。３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）
−４−イソペンチルオキシ安息香酸0.90gを塩化メチレ
ン9mlに溶解させ、室温で塩化オキサリル0.31ml、つい
でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20μlを加え、室温で1
時間撹拌する。5〜10℃で塩化アルミニウム0.78g、つい
で１，３−ジイソブトキシベンゼン0.78gを添加し、同
温で30分間、さらに室温で30分間攪拌する。室温で塩化
アルミニウム0.39gを添加後、同温で30分間攪拌する。
反応混合物をクロロホルムおよび氷水の混合物に加え、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［５−
（２−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンゾイル）−２
−イソペンチルオキシフェニル］プロパン酸エチル0.67
gを得る。
【０３７１】実施例９３ ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソ
ブトキシ安息香酸1.00gを塩化メチレン10mlに溶解さ
せ、室温で塩化オキサリル0.36ml、ついでＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド20μlを加えた後、室温で1時間撹拌す
る。5〜10℃で塩化アルミニウム0.95g、ついで１，３−
ジイソペンチルオキシベンゼン1.02gを添加後、同温で3
0分間さらに室温で30分間攪拌する。室温で塩化アルミ
ニウム0.45gを添加後、同温で30分間攪拌する。反応混
合物を塩化メチレンおよび氷水の混合物に加え、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1
0：1］で精製すれば、淡黄色油状物の３−［５−（２−
ヒドロキシ−４−イソペンチルオキシベンゾイル）−２
−イソブトキシフェニル］プロパン酸エチル0.63gを得
る。得られた油状物の0.60gをエタノール12mlに溶解さ
せ、5mol/L水酸化ナトリウム1.3mlを添加し、室温で2時
間攪拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加
え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得
られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、淡黄色固形物の［５−（２−ヒドロキシ−４−イソ
ペンチルオキシベンゾイル）−２−イソブトキシフェニ
ル］プロパン酸0.48gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.1Hz), 1.07(6H,d,J=
6.6Hz), 1.59-2.32(4H,m), 2.66-3.11(4H,m), 3.82(2H,
d,J=6.1Hz), 4.04(2H,t,J=6.1Hz), 6.33-6.62(2H,m),
6.89(1H,d,J=9.0Hz), 7.48-7.57(3H,m),8.70(1H,brs),
12.67(1H,s)
【０３７２】参考例１ ヨウ化イソペンチルトリフェニルホスホニウム39.8gを
テトラヒドロフラン100mlに懸濁させ、-25〜-20℃でｎ
−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.6mol/L）52ml
を滴下する。-25〜-15℃で1時間撹拌し、室温まで1時間
かけて昇温させる。反応混合物にテトラヒドロフラン50
mlに溶解させた１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン−８−オン10.0gを加え、室温で1時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を
分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
95：5］で精製すれば、無色油状物の８−（３−メチル
ブチリデン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン10.５gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.87(6H,d,J=6.3Hz), 1.1-2.4(11H,
m), 3.96(2H,s), 3.97(2H,s), 5.16(1H,t,J=7.4Hz)
【０３７３】参考例２ ８−（３−メチルブチリデン）−１，４−ジオキサスピ
ロ［４．５］デカン10.0gをテトラヒドロフラン50mlに
溶解させ、6mol/L塩酸50mlを加えた後、室温で1時間撹
拌する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝98：2］で精製すれば、無色油状物の４−（３−
メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン6.6gを得
る。 NMR(CDCl３)δ値：0.91(6H,d,J=6.4Hz), 1.2-2.8(11H,
m), 5.37(1H,t,J=7.3Hz)
【０３７４】参考例３ ４−（３−メチルブチリデン）−１−シクロヘキサノン
1.0g、D−システイン・塩酸塩・１水和物1.1gおよび酢
酸ナトリウム0.52gをエタノール3.5mlおよび水1.5mlの
混合溶媒に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応液に
水を加え、析出する結晶を濾取すれば、無色結晶の（３
Ｓ）−８−（３−メチルブチリデン）−１−チア−４−
アザスピロ［４．５］−デカン−３−カルボン酸0.81g
を得る。 NMR(CDCl３)δ値：0.87(6H,d,J=6.1Hz), 1.2-2.8(11H,
m), 3.1-3.6(2H,m), 4.34(1H,t,J=7.8Hz), 5.19(1H,t,J
=7.1Hz), 6.9-7.5(2H,bs)
【０３７５】参考例４ サリチル酸メチル10.0g、炭酸カリウム18.1gおよびヨウ
化イソブチル11.3mlをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド100
mlに溶解させ、加熱還流下に1.5時間撹拌する。反応混
合物を酢酸エチルおよび水の混合溶媒に加え、6mol/L塩
酸でpH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機
層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝95：5］で精製すれ
ば、淡黄色油状物の２−イソブトキシ安息香酸メチル4.
2gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.8-2.4(1H,
m), 3.79(2H,d,J=6.4Hz),3.98(3H,s), 6.8-7.1(2H,m),
7.3-7.6(1H,m), 7.7-7.9(1H,m)
【０３７６】参考例５ ２−イソブトキシ安息香酸メチル4.１gをメタノール20m
lに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム6mlを加え、室温
で2時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルおよび水を
加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取す
る。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を
留去すれば、無色結晶の２−イソブトキシ安息香酸3.9g
を得る。
【０３７７】参考例６ ２−イソブトキシ安息香酸3.8gおよび塩化チオニル2.8m
lを塩化メチレン40mlに溶解させ、加熱還流下で1時間撹
拌する。この反応混合物をＮ−メチルニトロソウレア5
3.0g、水酸化カリウム83.0g、水120mlおよびエチルエー
テル150mlより調製したジアゾメタンを含むエチルエー
テル溶液に5〜10℃で滴下し、室温で2時間撹拌する。反
応混合物にエチルエーテル、酢酸および水を加え、有機
層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をメタノール30mlに溶
解させ、25〜30℃で安息香酸銀2.3gおよびトリエチルア
ミン23mlの混合物にこの溶解液を加え、1.5時間撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、濃塩酸で
pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、無色油
状物の２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル3.
8gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.8-2.4(1H,
m), 3.5-3.9(7H,m), 6.7-7.1(2H,m), 7.1-7.4(2H,m)
【０３７８】参考例７ ２−（２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル1.00gを
塩化メチレン10mlに溶解させ、5〜10℃で四塩化チタン
0.99mlおよびα，α−ジクロロメチルメチルエーテル0.
45mlを順次滴下後、室温で30分間撹拌する。反応混合物
を塩化メチレンおよび水の混合溶媒に加え、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
95：5］で精製すれば、無色油状物の２−（５−ホルミ
ル−２−イソブトキシフェニル）酢酸メチル0.80gを得
る。 NMR(CDCl３)δ値：1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.8-2.4(1H,
m), 3.69(5H,s), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.
3Hz), 7.6-7.9(2H,m), 9.86(1H,s)
【０３７９】参考例８ ２−（５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル）酢酸
メチル0.80gをアセトニトリル8mlに溶解させ、5〜10℃
で水25mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウム二水和物
2.03g、30％過酸化水素水0.69mlおよび水15mlに溶解さ
せた亜塩素酸ナトリウム0.73gを順次加えた後、5〜10℃
で3.5時間撹拌する。反応混合物にクロロホルムおよび
水を加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取
する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去すれば、無色結晶の３−（メトキシカルボニル
メチル）−４−イソブトキシ安息香酸0.62gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.8-2.4(1H,
m), 3.69(5H,s), 3.81(2H,d,J=6.4Hz), 6.89(1H,d,J=8.
3Hz), 7.8-8.2(2H,m), 8.8-9.6(1H,bs)
【０３８０】参考例９ ２−イソブトキシ−５−メチル安息香酸イソブチル0.50
gをピリジン10mlおよび水10mlの混合溶媒に溶解させ、6
0〜70℃で過マンガン酸カリウム0.45gを加え、加熱還流
下に2時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過後、酢
酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層
を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去すれば、無色結晶の３−（イソブトキシ
カルボニル）−４−イソブトキシ安息香酸0.35gを得
る。 NMR(CDCl３)δ値：1.02(6H,d,J=6.4Hz), 1.07(6H,d,J=
6.4Hz), 1.9-2.4(2H,m),3.88(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,
d,J=6.8Hz), 7.00(1H,d,J=9.0Hz), 8.19(1H,dd,J=8.7,
2.2Hz), 8.54(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-9.0(1H,bs)
【０３８１】参考例１０ サリチルアルデヒド70.0gおよび炭酸カリウム158.5gを
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド700mlに溶解させ、70℃で
３−クロロ−２−メチル−１−プロペン67.9mlを30分間
かけて滴下後、70℃で30分間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH3.0
に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエ
タノール350mlに溶解させ、5％パラジウム−炭素7.0gを
添加後、水素気流下、35℃で4時間撹拌する。反応混合
物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離
液；ｎ−ヘキサン：トルエン＝2：1］で精製すれば、淡
黄色油状物の２−イソブトキシベンズアルデヒド92.4g
を得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 2.0-2.2(1H,
m), 3.85(2H,d,J=6.4Hz),6.9-7.1(2H,m), 7.4-7.7(1H,
m), 7.83(1H,dd,J=8.1,2.0Hz), 10.55(1H,s)
【０３８２】参考例１１ 60％水素化ナトリウム0.92gをテトラヒドロフラン30ml
に懸濁させ、室温でジエチルホスホノ酢酸エチル5.0ml
を5分間かけて滴下後、40℃で30分間撹拌する。つい
で、テトラヒドロフラン20mlに溶解させた２−イソブト
キシベンズアルデヒド3.40gを室温で20分間かけて滴下
後、1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水
の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で精製すれば、淡黄色
油状物の３−（２−イソブトキシフェニル）−２−プロ
ペン酸エチル4.30gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.32(3H,t,J=
7.1Hz), 1.8-2.4(1H,m),3.78(2H,d,J=6.4Hz), 4.25(2H,
q,J=7.1Hz), 6.53(1H,d,J=16.4Hz), 6.8-7.6(4H,m), 8.
10(1H,d,J=16.1Hz)
【０３８３】参考例１２ ３−（２−イソブトキシフェニル）−２−プロペン酸エ
チル1.50gをエタノール15mlに溶解させ、5％パラジウム
−炭素0.30g添加後、水素気流下、室温で１時間撹拌す
る。反応混合物をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1］で
精製すれば、無色油状物の３−（２−イソブトキシフェ
ニル）プロピオン酸エチル0.76gを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.22(3H,t,J=
7.1Hz), 1.9-2.3(1H,m),2.5-2.7(2H,m), 2.9-3.1(2H,
m), 3.73(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=6.8Hz), 6.7-7.
3(4H,m)
【０３８４】参考例１３ 参考例７と同様の方法により３−（５−ホルミル−２−
イソブトキシフェニル）プロピオン酸エチルを得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.23(3H,t,J=
7.1Hz), 2.0-2.4(1H,m),2.5-2.8(2H,m), 2.9-3.1(2H,
m), 3.84(2H,d,J=6.4Hz), 4.13(2H,d,J=7.1Hz), 6.93(1
H,d,J=9.0Hz), 7.7-7.9(2H,m), 9.85(1H,s)
【０３８５】参考例１４ 参考例７と同様の方法により３−（５−ホルミル−２−
イソブトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを得
る。 NMR(CDCl３)δ値：1.09(6H,d,J=6.6Hz), 1.34(3H,t,J=
7.1Hz), 2.0-2.5(1H,m),3.90(2H,d,J=6.3Hz), 4.28(2H,
q,J=7.1Hz), 6.61(1H,d,J=16.1Hz), 7.02(1H,d,J=8.6H
z), 7.8-8.3(3H,m), 9.90(1H,s)
【０３８６】参考例１５ 参考例８と同様の方法により３−（２−エトキシカルボ
ニルエチル）−４−イソブトキシ安息香酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.07(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=
7.3Hz), 2.0-2.4(1H,m),2.5-2.8(2H,m), 2.9-3.1(2H,
m), 3.82(2H,d,J=6.1Hz), 4.14(2H,q,J=7.1Hz), 6.85(1
H,d,J=8.0Hz), 7.9-8.1(2H,m), 9.0-9.8(1H,bs)
【０３８７】参考例１６ 参考例８と同様の方法により３−（２−エトキシカルボ
ニルエテニル）−４−イソブトキシ安息香酸を得る。 NMR(CDCl３)δ値：1.09(6H,d,J=6.8Hz), 1.35(3H,t,J=
6.8Hz), 1.9-2.4(1H,m),3.89(2H,d,J=6.4Hz), 4.28(2H,
q,J=6.8Hz), 6.62(1H,d,J=16.1Hz), 6.95(1H,d,9.0Hz),
7.9-8.3(3H,m), 8.6-9.8(1H,bs)
【０３８８】参考例１７ （２Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２−ピロリジン
ジカルボン酸１−ベンジル２−エチルエステル11.8g、
3,4-ジヒドロピラン11mlおよびパラトルエンスルホン酸
ピリジニウム2.0gを塩化メチレン59mlに溶解させ1時間
加熱還流する。反応混合物を飽和重曹水50mlに加え、有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝2：1］で精製すれば、無色油状物の（２Ｓ，４
Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ベンジル
２−エチルエステル12.9gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.6(11H,m), 3.3-4.7(9H,m), 4.9
-5.3(2H,m), 7.1-7.5(5H,m)
【０３８９】参考例１８ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イルオキシ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１
−ベンジル２−エチルエステル12.7gをエタノール127ml
に溶解させ、5-10℃で1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液3
7.0mlを添加後、室温で1.5時間撹拌する。減圧下に反応
混合物の溶媒を留去し、得られた残留物をＮ,Ｎ-ジメチ
ルホルムアミド90mlに溶解させ、5-10℃でジフェニルリ
ン酸アジド10.9ml、トリエチルアミン14.1mlおよびＮ，
Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.94gを順次添加
後、室温で1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルお
よび水の混合物を加え、6mol/L塩酸でpH6.5に調整後有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝4：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４
Ｒ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニ
ル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル3.
75gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.6(8H,m), 3.0-4.0(10H,m), 4.3
-5.3(5H,m), 7.2-7.5(5H,m)
【０３９０】参考例１９ （２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］
カルボニル｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルオキシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエ
ステル3.3gをテトラヒドロフラン33mlに溶解させ、-70
℃で水素化リチウムアルミニウム0.64gを添加後-70℃で
1時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル33mlを30分間
かけて滴下、ついで20％含水テトラヒドロフラン66mlを
30分間かけて滴下後、室温で30分間撹拌する。セライト
ろ過後有機層を分取し、得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1：1］で精製すれば、淡黄色油状物の
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジンカル
ボン酸ベンジルエステル1.25gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.5(8H,m), 3.3-4.0(4H,m), 4.1-
4.8(3H,m), 5.17(2H,bs),7.1-7.5(5H,m), 9.4-9.7(1H,
m)
【０３９１】参考例２０ ヨウ化イソペンチルトリフェニルホスホニウム3.34gを
テトラヒドロフラン11mlに懸濁させ、-25〜-20℃でn-ブ
チルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（1.53mol/L）4.3mlを
10分間かけて滴下する。-25〜-15℃で1時間撹拌後、室
温まで1時間かけて昇温させる。反応混合物にテトラヒ
ドロフラン11mlに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホル
ミル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル1.
10gを20分間かけて滴下し、室温で5時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を
分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
4：1］で精製すれば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−
２−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ピロリジ
ンカルボン酸ベンジルエステル0.62gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=6.1Hz), 1.3-2.5(11H,
m), 3.3-4.0(4H,m), 4.2-4.9(3H,m), 5.10(2H,bs), 5.2
-5.6(2H,m), 7.32(5H,bs)
【０３９２】参考例２１ （２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）
−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキ
シ）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.60
gをテトラヒドロフラン12mlに溶解させ、6mol/L塩酸12m
l添加後、室温で2時間撹拌する。反応混合物にクロロホ
ルムおよび水の混合物を加え、有機層を分取する。得ら
れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製す
れば、淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−２−（４−メチル−１−ペンテニル）−１−ピロリジ
ンカルボン酸ベンジルエステル0.43gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H,d,J=5.9Hz), 1.2-2.4(5H,m),
3.4-3.9(2H,m), 4.3-4.6(1H,m), 4.6-5.0(2H,m), 5.10
(2H,bs), 5.2-5.7(2H,m), 7.2-7.5(5H,m)
【０３９３】参考例２２ 50％水酸化ナトリウム水溶液8mlに臭化テトラブチルア
ンモニウム0.04gを添加後120℃まで昇温させ、トルエン
0.8mlに溶解させた（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−（４−メチル−１−ペンテニル）−１−ピロリジン
カルボン酸ベンジルエステル0.40gおよび３−クロロ−
２−メチル−１−プロペン0.65mlを 5分間かけて滴下
後，加熱還流下30分間撹拌する。反応混合物を室温まで
冷却し、トルエンおよび水の混合物を加え、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1
0：1］で精製すれば、無色油状物の（２Ｓ，４Ｒ）−２
−（４−メチル−１−ペンテニル）−４−［（２−メチ
ルー２−プロペニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボ
ン酸ベンジルエステル0.31gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.84(6H,d,J=5.9Hz), 1.2-2.5(8H,m),
3.3-4.1(5H,m), 4.6-5.6(7H,m), 7.32(5H,bs)
【０３９４】参考例２３ （２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−メチル−１−ペンテニル）
−４−［（２−メチルー２−プロペニル）オキシ］−１
−ピロリジンカルボン酸ベンジルエステル0.29gをエタ
ノール5.8mlに溶解させ、5％パラジウム-炭素0.06gを添
加後、水素気流下室温で1.5時間撹拌する。反応混合物
をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去すれば、黄色油
状物の（２Ｒ，４Ｒ）−4−イソブトキシ−２−（４−
メチルペンチル）ピロリジン0.18gを得る。 NMR(CDCl3)δ値：0.86(6H,d,J=6.1Hz), 0.89(6H,d,J=6.
6Hz), 1.0-2.2(11H,m),2.7-3.4(5H,m), 3.8-4.1(1H,m)
【０３９５】参考例２４ 参考例４と同様の方法により表８８の化合物を得る。
【０３９６】
【表８８】
【化１０３】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. Ｒａ Ｒｂ Ｒｃ Ｒｄ Ｒｅ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 24(1) nPr CHO H H H 24(2) iAm CHO H H H 24(3) iBu COOMe H H OCH2Ph 24(4) iBu COO-iBu H Me H 24(5) iBu Me H H COO-iBu 24(6) CH2Ph H OH COOMe H 24(7) (4-NO2)PhCH2 (CH2)2COOEt H H H 24(8) iBu (CH2)2COO-iBu H H H 24(9) iAm CH2COO-iAm H H H −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０３９７】24（1） NMR(CDCl3)δ値： 1.07(3H,t,J=7.3Hz), 1.65-2.07(2H,
m), 4.04(2H,t,J=6.3Hz), 7.00(2H,t,J=7.3Hz), 7.43-
7.63(1H,m), 7.83(1H,dd,J=8.1,2.2Hz), 10.53(1H,d,J=
0.7Hz) 24（2） NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.64-2.03(3H,
m), 4.11(2H,t,J=6.4Hz), 6.92-7.08(2H,m), 7.43-7.63
(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.7,2.0Hz), 10.52(1H,s) 24（3） NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 2.07-2.36(1H,
m), 3.75(2H,d,J=6.4Hz), 3.85(3H,s), 5.09(2H,s), 6.
48-6.61(2H,m), 7.31-7.47(5H,m), 7.84(1H,d,J=9.3Hz) 24（4） NMR(CDCl3)δ値： 1.00(6H,d,J=6.8Hz), 1.03(6H,d,J=
6.6Hz), 2.00-2.19(2H,m), 2.28(3H,s), 3.75(2H,d,J=
6.4Hz), 4.08(2H,d,J=6.6Hz), 6.82(1H,d,J=8.5Hz), 7.
20(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.57(1H,d,J=2.4Hz) 24（5） NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.06(6H,d,J=
6.6Hz),1.88-2.41(2H,m),2.28(3H,s), 3.79(2H,d,J=6.4
Hz), 4.09(2H,d,J=6.6Hz), 7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.47-
7.59(2H,m) 24（6） NMR(CDCl3)δ値： 3.91(3H,s), 5.07(2H,s), 6.44-6.58
(2H,m), 7.25-7.40(5H,m), 7.74(1H,d,J=9.5Hz), 10.96
(1H,s) 24（7） NMR(CDCl3)δ値： 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.53-2.71(2H,
m), 2.94-3.12(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 5.20(2H,
s), 6.79-7.09(2H,m), 7.11-7.25(2H,m), 7.61(2H,d,J=
8.6Hz), 8.26(2H,d,J=8.6Hz) 24（8） NMR(CDCl3)δ値： 0.90(6H,d,J=6.6Hz), 1.05(6H,d,J=
6.6Hz), 1.67-2.26(2H,m), 2.51-3.04(4H,m), 3.73(2H,
d,J=6.4Hz), 3.85(2H,d,J=6.6Hz), 6.74-6.91(2H,m),
7.09-7.25(2H,m) 24（9） NMR(CDCl3)δ値： 0.89(6H,d,J=5.6Hz), 0.95(6H,d,J=
5.6Hz), 1.40-1.94(6H,m), 3.60(2H,s), 3.98(2H,t,J=
6.1Hz), 4.11(2H,t,J=5.9Hz), 6.80-6.95(2H,m), 7.14-
7.35(2H,m)
【０３９８】参考例２５ 参考例５と同様の方法により２−フルオロ−４−イソブ
トキシ安息香酸イソブチルから２−フルオロ−４−イソ
ブトキシ安息香酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.41(1H,
m), 3.77(2H,d,J=6.6Hz), 6.56-6.80(2H,m), 7.97(1H,d
d,J=9.0, 8.6Hz), 9.10(1H,brs)
【０３９９】参考例２６ 参考例６と同様にして２−（２−プロポキシフェニル）
酢酸メチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(3H,t,J=7.2Hz), 1.58-1.96(2H,
m), 3.63(2H,s), 3.68(3H,s), 3.92(2H,t,J=6.4Hz), 6.
88(2H,t,J=6.4Hz), 7.14-7.33(2H,m)
【０４００】参考例２７ 参考例６と同様にして２−（２−イソペンチルオキシフ
ェニル）酢酸メチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=7.1Hz), 1.56-1.90(3H,
m), 3.63(2H,s), 3.68(3H,s), 3.99(2H,t,J=6.3Hz), 6.
84(2H,t,J=7.3Hz), 7.15-7.32(2H,m)
【０４０１】参考例２８ 参考例７と同様の方法により表８９の化合物を得る。
【０４０２】
【表８９】
【化１０４】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. Ｒ１ Ｗ’ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 28(1) O-nPr CH2COOMe 28(2) O-iAm CH2COOMe 28(3) O-iAm (CH2)2COOEt 28(4) (4-NO2)PhCH2-O- (CH2)2COOEt 28(5) O-iBu (CH2)3COOEt 28(6) O-iBu CH2CH=CHCOOEt 28(7) O-iAm CH2CH=CHCOOEt −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０４０３】28(1) NMR(CDCl3)δ値： 1.04(3H,t,J=7.3Hz), 1.63-1.94(2H,
m), 3.68(2H,s), 3.70(3H,s), 4.03(2H,t,J=6.3Hz), 6.
96(1H,d,J=8.1Hz), 7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s) 28(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=6.1Hz), 1.65-1.84(3H,
m), 3.67(2H,s), 3.69(3H,s), 4.10(2H,t,J=6.2Hz), 6.
98(1H,d,J=8.0Hz), 7.74-7.86(2H,m), 9.87(1H,s) 28(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=6.1Hz), 1.23(3H,t,J=
7.1Hz), 1.59-2.04(3H,m), 2.51-2.70(2H,m), 2.89-3.0
6(2H,m), 4.01-4.25(4H,m), 6.94(1H,d,J=9.3Hz),7.69-
7.80(2H,m), 9.85(1H,s) 28(4) NMR(CDCl3)δ値： 1.23(3H,t,J=7.1Hz), 2.58-2.76(2H,
m), 3.00-3.18(2H,m), 4.12(2H,q,J=7.1Hz), 5.32(2H,
s), 6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.59-7.78(4H,m), 8.27(2H,d,
J=8.8Hz), 9.88(1H,s) 28(5) NMR(CDCl3)δ値： 1.07(6H,d,J=6.8Hz), 1.25(3H,t,J=
7.1Hz), 1.85-2.16(3H,m), 2.35(2H,t,J=6.8Hz), 2.73
(2H,t,J=6.8Hz), 3.83(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.
1Hz), 6.92(1H,d,J=9.0Hz), 7.67-7.77(2H,m), 9.86(1
H,s) 28(6) NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.3Hz), 1.27(3H,t,J=
7.1Hz), 2.07-2.28(1H,m), 3.58(2H,d,J=6.6Hz), 3.84
(2H,d,J=6.4Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz), 5.80(1H,d,J=15.
6Hz), 6.91-7.19(2H,m), 7.68-7.82(2H,m), 9.86(1H,s) 28(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.27(3H,t,J=
7.2Hz), 1.65-1.96(3H,m), 3.55(2H,d,J=6.8Hz), 4.03-
4.29(4H,m), 5.79(1H,dt,J=15.6, 1.5Hz),6.92-7.30(2
H,m), 7.67-7.80(2H,m), 9.86(1H,d,J=1.0Hz)
【０４０４】参考例２９ 参考例８と同様の方法により表９０の化合物を得る。
【０４０５】
【表９０】
【化１０５】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− No. Ｒ１ Ｗ’ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 29(1) O-nPr CH2COOMe 29(2) O-iAm CH2COOMe 29(3) O-iAm (CH2)2COOEt 29(4) (4-NO2)PhCH2-O- (CH2)2COOEt 29(5) O-iBu (CH2)3COOEt 29(6) O-iBu CH2CH=CHCOOEt 29(7) O-iAm CH2CH=CHCOOEt −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【０４０６】29(1) NMR(CDCl3)δ値： 1.04(3H,t,J=7.4Hz), 1.65-2.03(2H,
m), 3.67(2H,s), 3.70(3H,s), 4.01(2H,t,J=6.4Hz), 7.
00(1H,d,J=8.4Hz), 7.93-8.10(2H,m), 8.60(1H,brs) 29(2) NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=5.9Hz), 1.56-1.99(3H,
m), 3.66(2H,s), 3.69(3H,s), 4.17(2H,t,J=6.3Hz), 6.
90(1H,d,J=8.4Hz), 7.93-8.11(2H,m), 11.63(1H,brs) 29(3) NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.0Hz), 1.25(3H,t,J=
7.1Hz), 1.60-2.05(3H,m), 2.51-2.69(2H,m), 2.89-3.0
5(2H,m),4.01-4.26(4H,m), 5.70(1H,brs), 6.88(1H,d,J
=8.3Hz), 7.92-8.03(2H,m) 29(4) NMR(CDCl3)δ値： 1.22(3H,t,J=7.1Hz), 2.56-2.71(2H,
m), 2.96-3.04(2H,m), 4.10(2H,q,J=7.1Hz), 5.32(2H,
s), 6.94(1H,d,J=9.0Hz), 7.64-7.92(5H,m), 8.27(2H,
d,J=8.1Hz) 29(5) NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,t,J=
7.1Hz), 1.95-2.10(3H,m), 2.34(2H,t,J=6.6Hz), 2.72
(2H,t,J=7.1Hz), 3.80(2H,d,J=6.4Hz), 4.12(2H,q,J=7.
1Hz), 6.85(1H,d,J=8.3Hz), 7.90-8.00(2H,m), 12.00(1
H,brs) 29(6) NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.27(3H,t,J=
7.1Hz), 2.00-2.25(1H,m), 3.56(2H,d,J=6.6Hz), 3.82
(2H,d,J=6.3Hz), 4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.79(1H,d,J=1
5.6Hz), 6.83-7.20(2H,m), 7.87-8.07(2H,m), 11.30(1
H,brs) 29(7) NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.27(3H,t,J=
7.1Hz), 1.63-2.00(3H,m), 3.53(2H,d,J=6.6Hz), 3.88-
4.30(4H,m), 5.79(1H,d,J=15.6Hz), 6.85-7.18(2H,m),
7.86-8.07(2H,m), 9.45(1H,brs)
【０４０７】参考例３０ 参考例９と同様の方法により２−イソブトキシ−４−
（イソブトキシカルボニル）安息香酸を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.04(6H,d,J=7.3Hz), 1.12(6H,d,J=
6.8Hz), 1.89-2.49(2H,m), 4.10(2H,d,J=6.4Hz), 4.15
(2H,d,J=6.3Hz), 7.71-7.81(3H,m), 8.26(1H,d,J=7.6H
z)
【０４０８】参考例３１ 塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム144g
およびジイソプロピルアミン43gのテトラヒドロフラン2
00ml懸濁液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6m
ol/L）253mlを-50℃で1時間かけて滴下後、室温で1時間
撹拌する。反応混合物に２−イソブトキシベンズアルデ
ヒド25gのテトラヒドロフラン100ml溶液を-50℃で1時間
かけて滴下し、同温で1時間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチルおよび水の混合物に加え、有機層を分取する。
得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物、5％硫酸水溶液260mlおよびジオキ
サン100mlの混合物を2時間、加熱環流後、室温まで冷却
し、水500mlで希釈する。反応混合物に酢酸エチルを加
え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝95:5］で精製すれば、無色油状物の２−（２
−イソブトキシフェニル）エタナール17.5gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.8Hz), 1.88-2.32(1H,
m), 3.65(2H,d,J=2.0Hz), 3.74(2H,d,J=6.3Hz), 6.83-
6.99(2H,m), 7.12-7.28(2H,m), 9.70(1H,t,J=2.0Hz)
【０４０９】参考例３２ 参考例３１と同様にして２−（２−イソペンチルオキシ
フェニル）エタナールを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=6.9Hz), 1.56-1.95(3H,
m), 3.63(2H,d,J=2.2Hz), 4.02(2H,t,J=6.6Hz), 6.83-
7.01(2H,m), 7.10-7.34(2H,m), 9.68(1H,t,J=2.2Hz)
【０４１０】参考例３３ 参考例１１と同様にして３−（２−イソペンチルオキシ
フェニル）−２−プロペン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=6.1Hz), 1.33(3H,t,J=
6.9Hz), 1.70-1.98(3H,m), 3.99-4.37(4H,m),6.52(1H,
d,J=16.4Hz), 6.93(2H,t,J=6.4Hz), 7.23-7.54(2H,m),
8.00(1H,t,J=8.5Hz)
【０４１１】参考例３４ 参考例１１と同様にして４−（２−イソブトキシフェニ
ル）−２−ブテン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.03(6H,d,J=6.8Hz), 1.26(3H,t,J=
7.1Hz), 1.89-2.32(1H,m), 3.53(2H,dd,J=5.9, 1.0Hz),
3.73(2H,d,J=6.1Hz), 4.16(2H,q,J=7.1Hz), 5.78(1H,
dt,J=15.4, 1.3Hz), 6.79-6.94(2H,m), 7.09(1H,dd,J=
6.4, 2.0Hz), 7.21-7.29(2H,m)
【０４１２】参考例３５ 参考例１１と同様にして４−（２−イソペンチルオキシ
フェニル）−２−ブテン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.95(6H,d,J=6.9Hz), 1.26(3H,t,J=
7.1Hz), 1.60-1.90(3H,m), 3.05(2H,dd,J=6.6, 1.2Hz),
3.98(2H,t,J=5.6Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz), 5.78(1H, d
t,J=15.6, 1.5Hz), 6.78-6.94(2H,m), 7.02-7.34(3H,m)
【０４１３】参考例３６ 参考例１２と同様にして３−（２−イソペンチルオキシ
フェニル）プロパン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.97(6H,d,J=5.9Hz), 1.23(3H,t,J=
7.1Hz), 1.60-2.03(3H,m), 2.49-2.68(2H,m), 2.85-3.0
5(2H,m), 3.92-4.24(4H,m), 6.76-6.91(2H,m), 7.09-7.
24(2H,m)
【０４１４】参考例３７ 参考例１２と同様にして４−（２−イソブトキシフェニ
ル）ブタン酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.24(3H,t,J=
7.1Hz), 1.83-2.18(3H,m), 2.33(2H,t,J=6.6Hz), 2.68
(2H,t,J=7.1Hz), 3.72(2H,d,J=6.1Hz), 4.11(2H,q,J=7.
1Hz), 6.84(2H,t,J=5.9Hz), 7.08-7.23(2H,m)
【０４１５】参考例３８ ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−［４
−ニトロベンジルオキシ］安息香酸16.7gをエタノール
170mlに溶解させ，5％パラジウム−炭素1.7g添加後、水
素気流下、室温で5時間撹拌する。反応混合物をセライ
ト濾過後、減圧下に溶媒を留去すれば、茶色固形物の３
−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロ
キシ安息香酸7.5gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.16(3H,t,J=7.1Hz), 2.52-2.84(4H,
m), 4.05(2H,q,J=7.1Hz), 6.94(1H,d,J=9.1Hz), 7.65-
7.73(4H,m)
【０４１６】参考例３９ ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−ヒド
ロキシ安息香酸7.5g、炭酸カリウム17.5gおよび無水酢
酸7.4mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlに懸濁さ
せ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルお
よび水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有
機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル
＝5:1］で精製すれば、淡褐色固形物の４−（アセチル
オキシ）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）
安息香酸1.8gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.25(3H,t,J=7.1Hz), 2.37(3H,s),
2.51-2.70(2H,m), 2.86-3.01(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.1H
z), 7.17(1H,d,J=9.3Hz), 7.95-8.05(3H,m)
【０４１７】参考例４０ ４−（ベンジルオキシ）−２−イソブトキシ安息香酸メ
チル5.00gを酢酸エチル15mlおよびエタノール15mlに溶
解させ、5％パラジウム−炭素1.0g添加後、水素気流
下、室温で3時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過
し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物のエタノ
ール35ml溶液に5mol/L水酸化ナトリウム19mlを添加し、
50℃で1時間攪拌する。反応混合物をクロロホルムおよ
び水の混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機
層を分取する。得られた残留物のテトラヒドロフラン20
ml溶液にトリエチルアミン2.0ml、ついで塩化アセチル
0.8mlを添加後、室温で10分間攪拌する。反応混合物を
酢酸エチルおよび水の混合物に加えて6mol/L塩酸でpH2
に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄色油状物の４
−アセチルオキシ−２−イソブトキシ安息香酸1.37gを
得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.05(6H,d,J=6.6Hz), 1.92-2.40(1H,
m), 2.31(3H,s), 3.78(2H,d,J=6.4Hz), 6.68-6.83(3H,
m), 7.89(1H,d,J=9.0Hz)
【０４１８】参考例４１ ３，５−ジヒドロキシ安息香酸5.0g、炭酸カリウム29.8
gおよびヨウ化イソブチル11mlをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド50mlに懸濁させ、110℃で7時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝10:1］で精製すれば、淡黄色油
状物の３，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル2.6g
を得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(18H,d,J=6.6Hz), 1.85-2.30(3
H,m), 3.74(4H,d,J=6.6Hz), 4.09(2H,d,J=6.6Hz), 6.62
-6.67(1H,m), 7.16(2H,d,J=2.2Hz)
【０４１９】参考例４２ ３，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル2.5gをメタ
ノール13mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム2.3ml
を加え、50℃で3時間撹拌する。反応混合物にクロロホ
ルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機
層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去すれば、白色固形物の３，５−ジイソブト
キシ安息香酸1.8gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.03(12H,d,J=6.6Hz), 1.87-2.33(2
H,m), 3.76(4H,d,J=6.4Hz), 6.65-7.24(4H,m)
【０４２０】参考例４３ ２，５−ジヒドロキシ安息香酸10g、炭酸カリウム148g
および臭化イソブチル106mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド200mlに懸濁させ、110℃で6時間撹拌する。反応
混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、6mol/L塩
酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製すれば、淡黄色
油状物の２，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル18
gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.97-1.06(18H,m), 1.60-2.40(3H,
m), 3.69(2H,d,J=6.3Hz),3.73(2H,d,J=6.6Hz), 4.09(2
H,d,J=6.6Hz), 6.80-7.05(2H,m) 7.31(1H,d,J=2.7Hz)
【０４２１】参考例４４ ２，５−ジイソブトキシ安息香酸イソブチル17.48gをエ
タノール88mlに溶解させ、5mol/L水酸化ナトリウム33ml
を加え、室温で30分間撹拌する。反応混合物にクロロホ
ルムおよび水を加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機
層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
に溶媒を留去すれば、白色固形物の２，５−ジイソブト
キシ安息香酸12.16gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.01(6H,d,J=6.4Hz), 1.08(6H,d,J=
6.4Hz), 1.80-2.48(2H,m), 3.73(2H,d,J=6.5Hz), 3.98
(2H,d,J=6.4Hz), 6.91-7.18(2H,m), 7.66(1H,d,J=3.0H
z), 10.74(1H,brs)
【０４２２】参考例４５ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.0g、炭酸カリ
ウム15.5gおよびヨウ化イソペンチル14mlをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド50mlに懸濁させ、60℃で2時間撹拌
する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加
え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得
られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1］で精製
すれば、淡黄色油状物の３，４−ジイソペンチルオキシ
ベンズアルデヒド9.4gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=6.1Hz), 1.63-1.81(6
H,m), 4.01-4.18(4H,m),6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.36-7.4
6(2H,m), 9.83(1H,s)
【０４２３】参考例４６ 参考例４５と同様にして３，４−ジイソブトキシ安息香
酸イソブチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.88-1.09(18H,m), 1.93-2.31(3H,
m), 3.80(4H,d,J=6.3Hz),4.08(2H,d,J=6.6Hz), 6.85(1
H,d,J=8.3Hz), 7.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.
3,2.0Hz)
【０４２４】参考例４７ ３，４−ジイソペンチルオキシベンズアルデヒド3.0gの
アセトニトリル30ml溶液に、室温で水15mlに溶解させた
リン酸二水素ナトリウム二水和物4.5g、ついで30％過酸
化水素水1.8mlを添加後、5〜10℃で水30mlに溶解させた
亜塩素酸ナトリウム2.0gを滴下し、室温で3.5時間撹拌
する。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、６mo
l/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られた有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色
固形物の３，４−ジイソペンチルオキシ安息香酸3.0gを
得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.4Hz), 1.60-1.90(6
H,m), 4.02-4.09(4H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.60-7.8
0(3H,m)
【０４２５】参考例４８ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド5.0g、炭酸カリ
ウム10.0gおよびヨウ化イソブチル8.3mlをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド50mlに懸濁させ、80℃で2時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、
6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取する。得られ
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれ
ば、淡黄色固形物の３−ヒドロキシ−４−イソブトキシ
ベンズアルデヒド3.3gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.06(6H,d,J=6.6Hz), 1.96-2.41(1H,
m), 3.91(2H,d,J=6.6Hz), 5.80(1H,s), 6.94(1H,d,J=8.
8Hz), 7.36-7.46(2H,m), 9.84(1H,s)
【０４２６】参考例４９ 参考例４８と同様にして３−ヒドロキシ−４−イソペン
チルオキシベンズアルデヒドを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.99(6H,d,J=5.9Hz), 1.62-1.91(3H,
m), 4.17(2H,t,J=6.6Hz), 5.85(1H,s), 6.96(1H,d,J=8.
8Hz), 7.36-7.45(2H,m), 9.84(1H,s)
【０４２７】参考例５０ ３−ヒドロキシ−４−イソブトキシベンズアルデヒド3.
1g、60％水素化ナトリウム0.7gおよび無水酢酸3mlを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド31mlに懸濁させ、100℃
で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の
混合物に加え、6mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去すれば、黄色油状物の酢酸５−ホルミル−２−イ
ソブトキシフェニル4.2gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.98-2.40(1H,
m), 2.32(3H,s), 3.84(2H,d,J=6.4Hz), 7.04(1H,d,J=8.
3Hz), 7.58(1H,d,J=2.0Hz), 7.74(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),
9.86(1H,s)
【０４２８】参考例５１ 参考例５０と同様にして２−（５−ホルミル−２−イソ
ブトキシフェノキシ）酢酸エチルを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.96(6H,d,J=6.1Hz), 1.27(3H,t,J=
7.1Hz), 1.70-1.83(3H,m), 4.11(2H,t,J=6.8Hz), 4.24
(2H,q,J=7.1Hz), 4.69(2H,s), 6.97(1H,d,J=8.3Hz), 7.
33(1H,d,J=1.7Hz), 7.47(1H,dd,J=8.2, 1.7Hz), 9.79(1
H,s)
【０４２９】参考例５２ 酢酸５−ホルミル−２−イソブトキシフェニル4.1gのア
セトニトリル38ml溶液に、水20mlに溶解させたリン酸二
水素ナトリウム二水和物6.8g、ついで30％過酸化水素水
3.6mlを室温で添加後、水18mlに溶解させた亜塩素酸ナ
トリウム3.6gを5〜10℃で滴下し、室温で2時間撹拌す
る。反応混合物にクロロホルムおよび水を加え、有機層
を分取し、得られた有機層を5％チオ硫酸ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて減圧下に溶媒を留去すれば、淡黄
色固形物の３−（アセチルオキシ）−４−イソブトキシ
安息香酸4.0gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 1.90-2.30(1H,
m), 2.32(3H,s), 3.82(2H,d,J=6.3Hz), 6.97(1H,d,J=8.
5Hz), 7.79(1H,d,J=2.2Hz), 7.99(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),
11.85(1H,brs)
【０４３０】参考例５３ 参考例５２と同様にして３−（２−エトキシ−２−オキ
ソエトキシ）−４−イソペンチルオキシ安息香酸を得
る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(6H,d,J=5.9Hz), 1.31(3H,t,J=
7.3Hz), 1.64-1.85(3H,m), 4.13(2H,t,J=6.8Hz), 4.28
(2H,q,J=7.3Hz), 4.71(2H,s), 6.94(1H,d,J=8.6Hz), 7.
58(1H,d,J=2.0Hz), 7.80(1H,dd,J=8.4, 2.0Hz), 8.53(1
H,brs)
【０４３１】参考例５４ ５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
2.81g、炭酸カリウム17.0gおよびヨウ化イソブチル11.3
mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに懸濁させ、12
0℃で1時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水
の混合物に加え、有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ト
ルエン］で精製すれば、淡黄色油状物の１−イソブチル
−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ル1.75gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.87(6H,d,J=6.6Hz), 1.39(3H,t,J=
7.1Hz), 1.90-2.50(1H,m), 2.43(3H,s), 4.35(2H,q,J=
7.1Hz), 4.36(2H,d,J=7.6Hz), 7.06-7.42(4H,m),
【０４３２】参考例５５ １−イソブチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチル1.00g、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.7
6gおよび２，２’−アゾビスイソブチロニトリル0.07g
をベンゼン10mlに懸濁させ、加熱還流下、2時間撹拌す
る。反応混合物を減圧下に濃縮することにより得られた
残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解さ
せ、酢酸カリウム0.57gを加え、40℃で30分間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、
有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝6：1］で精製すれば、黄色油状物の３−ブロモ−５
−ホルミル−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチル0.68gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,t,J=
7.1Hz), 1.89-2.44(1H,m), 4.37-4.51(4H,m), 7.47(1H,
d,J=8.8Hz), 7.92(1H,dd,J=8.9, 1.5Hz), 8.20(1H,d,J=
0.7Hz), 10.08(1H,s)
【０４３３】参考例５６ ３−ブロモ−５−ホルミル−１−イソブチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチル0.65gのアセトニトリ
ル7ml溶液に水22mlに溶解させたリン酸二水素ナトリウ
ム二水和物1.56g、ついで30％過酸化水素水0.64mlを室
温で添加後、水20mlに溶解させた亜塩素酸ナトリウム0.
68gを5〜10℃で滴下し、60℃で1時間撹拌する。反応混
合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取する。
得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
れば、黄色固形物の３−ブロモ−２−（エトキシカルボ
ニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−５−カル
ボン酸0.37gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.88(6H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,t,J=
7.1Hz), 1.87-2.33(1H,m), 4.35-4.58(4H,m), 5.62(1H,
brs), 7.43(1H,d,J=9.0Hz), 8.10(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),
8.54(1H,d,J=1.0Hz)
【０４３４】参考例５７ ３−ブロモ−２−（エトキシカルボニル）−１−イソブ
チル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸0.30g、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）0.1
0g、ギ酸0.24mlおよびトリエチルアミン1.36mlをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド6mlに懸濁させ、80℃で5時間撹
拌する。反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に加
え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝3：1］で精製すれば、黄色固形物の２−（エ
トキシカルボニル）−１−イソブチル−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボン酸0.12gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.90(6H,d,J=6.6Hz), 1.43(3H,t,J=
7.1Hz), 2.00-2.47(1H,m), 4.27-4.51(4H,m), 7.39-7.4
8(3H,m), 8.06(1H,dd,J=8.9,1.5Hz), 8.54(1H,d,J=1.2H
z)
【０４３５】参考例５８ ２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−（メトキシカルボ
ニル）安息香酸1.00gのジオキサン10ml溶液にトリエチ
ルアミン0.6ml、ついでジフェニルリン酸アジド0.9mlを
添加し、加熱還流下、1.5時間撹拌する。反応混合物に
酢酸エチルおよび水の混合物を加え、6mol/L塩酸でpH6
に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡褐色固形物の４，
６−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.96gを得
る。 NMR(DMSO-d6)δ値： 3.94(3H,s), 7.13-7.18(1H,m), 1
1.00(2H,brs)
【０４３６】参考例５９ ４，６−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル0.95
g、60％水素化ナトリウム0.24gおよび臭化イソペンチル
0.7mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁さ
せ、50−60℃で3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ルおよび水の混合物に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、淡褐色固形物の４，６
−ジブロモ−１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸メチル0.71gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.6Hz), 1.43-1.77(6
H,m), 3.77-3.93(2H,m),3.98(3H,s), 4.15-4.32(2H,m),
7.08(1H,s)
【０４３７】参考例６０ ４，６−ジブロモ−１，３−ジイソペンチル−２−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５
−カルボン酸メチル0.70g、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0）0.16g、ギ酸0.44mlおよび
トリエチルアミン2.4mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド7mlに懸濁させ、100℃で3時間撹拌する。反応混合物
を酢酸エチルおよび水の混合物に加え、2mol/L塩酸でpH
4に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5：1］で精製すれば、無色油状物の
１，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
0.37gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 0.98(12H,d,J=5.4Hz), 1.48-1.88(6
H,m), 3.84-3.93(4H,m),3.93(3H,s), 6.98(1H,d,J=8.3H
z), 7.67(1H,s), 7.84(1H,dd,J=8.2, 1.2Hz)
【０４３８】参考例６１ １，３−ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチル
0.34gのメタノール7ml溶液に1mol/L水酸化ナトリウム1.
5mlを添加し、50℃で1時間撹拌する。反応混合物に水、
ついでクロロホルムを加え、6mol/L塩酸でpH2に調整
し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去すれば、白色固形物の１，３−
ジイソペンチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸0.29gを得る。 NMR(CDCl3)δ値： 1.00(12H,d,J=5.1Hz), 1.54-1.79(6
H,m), 3.87-4.03(4H,m),7.03(1H,d,J=8.1Hz), 7.73(1H,
s), 7.94(1H,d,J=8.3Hz), 8.20(1H,brs)
【０４３９】
【発明の効果】本発明は、転写因子ＡＰ−１の活性阻害
作用を有する化合物またはその塩、それらを含有するＡ
Ｐ−１の過剰発現が関与する疾患の予防・治療剤および
ＡＰ−１阻害剤に関するものであり副作用の少ない治療
・予防剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 ４Ｃ２０４ 38/00 45/00 ４Ｈ００６ 45/00 Ａ６１Ｐ 37/02 ４Ｈ０４５ Ａ６１Ｐ 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 69/618 Ｃ０７Ｃ 69/618 69/78 69/78 233/47 233/47 235/16 Ｂ 235/16 251/40 251/40 251/60 251/60 275/24 275/24 311/06 311/06 311/51 311/51 Ｃ０７Ｄ 207/04 Ｃ０７Ｄ 207/04 207/32 207/32 209/18 209/18 209/30 209/30 209/40 209/40 209/42 209/42 213/50 213/50 241/08 241/08 277/60 277/60 401/10 401/10 401/14 401/14 Ｃ０７Ｋ 7/64 Ｃ０７Ｋ 7/64 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 高倉 忠和 富山県富山市大町26−２ (72)発明者 土田 圭一 富山県婦負郡婦中町西本郷427−23 (72)発明者 横谷 潤一 富山県富山市下奥井１−６−27 (72)発明者 小坪 弘典 富山県中新川郡立山町西芦原44番地の７ (72)発明者 相川 幸彦 富山県富山市水橋中村町230 (72)発明者 広野 修一 東京都板橋区赤塚新町３−16−29 (72)発明者 塩澤 俊一 兵庫県神戸市西区竹の台２丁目11−６ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA08 BA18 BA25 CA01 DA01 EA02 4C063 AA01 AA05 BB01 BB02 BB06 CC12 CC34 DD03 DD04 DD12 EE01 4C069 AA12 AA17 AC07 AC08 BA08 BB08 BB12 BB13 BB16 BB22 BB28 BB38 BB48 BB49 BB51 BB56 BC01 BC02 BC15 BC18 BC23 BC28 BC34 BD03 BD09 4C084 AA01 AA02 AA07 BA02 BA23 CA62 DA45 NA14 ZB072 ZC022 ZC422 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC13 BC17 BC39 BC50 MA01 MA04 NA14 ZB07 ZC02 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB16 DB25 DB28 DB31 EB02 EB03 FB03 FB05 FB08 FB10 GB14 GB15 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 BJ50 BN10 BP30 BR60 BS10 BS30 BV25 4H045 AA10 AA30 BA15 BA32 BA51 EA22 FA33 FA52 FA61 GA22

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１ 【式１】 「式中、Ｎ１は、水素結合供与基中の供与性水素原子が
    結合した原子または水素結合受容基中の水素結合受容原
    子を；Ｎ３は、水素結合受容基中の水素結合受容原子
    を；Ｎ２、Ｎ４およびＮ５は、疎水性基を構成する任意
    の炭素原子を示す。」で表され、かつ、Ｎ１およびＮ２
    の距離が5オングストローム以上、12オングストローム
    以下であり、Ｎ１およびＮ３の距離が9オングストロー
    ム以上、15オングストローム以下であり、Ｎ１およびＮ
    ４の距離が3オングストローム以上、13オングストロー
    ム以下であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8オングストロ
    ーム以上、16オングストローム以下であり、Ｎ２および
    Ｎ３の距離が3オングストローム以上、10オングストロ
    ーム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6オングスト
    ローム以上、14オングストローム以下であり、Ｎ２およ
    びＮ５の距離が9オングストローム以上、14オングスト
    ローム以下であり、Ｎ３およびＮ４の距離が4オングス
    トローム以上、11オングストローム以下であり、Ｎ３お
    よびＮ５の距離が3オングストローム以上、10オングス
    トローム以下であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4オング
    ストローム以上、9オングストローム以下であるファー
    マコフォー（pharmacophore）を構成するＮ１、Ｎ２、
    Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の原子のうち、Ｎ ３に対応する原
    子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる２つ
    以上の原子に対応する原子を有する化合物であり、か
    つ、その最適化された立体構造において、Ｎ３に対応す
    る原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれる
    ２つ以上の原子間の距離がファーマコフォーの原子間の
    距離にある化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 ファーマコフォーを構成する各原子にお
    いて、Ｎ１およびＮ ２の距離が5.09オングストローム以
    上かつ11.67オングストローム以下であり、Ｎ１および
    Ｎ３の距離が9.47オングストローム以上かつ14.30オン
    グストローム以下であり、Ｎ１およびＮ４の距離が3.48
    オングストローム以上かつ12.60オングストローム以下
    であり、Ｎ１およびＮ５の距離が8.77オングストローム
    以上かつ15.67オングストローム以下であり、Ｎ２およ
    びＮ３の距離が3.78オングストローム以上かつ9.78オン
    グストローム以下であり、Ｎ２およびＮ４の距離が6.97
    オングストローム以上かつ13.26オングストローム以下
    であり、Ｎ２およびＮ５の距離が9.37オングストローム
    以上かつ13.32オングストローム以下であり、Ｎ ３およ
    びＮ４の距離が4.83オングストローム以上かつ10.51オ
    ングストローム以下であり、Ｎ３およびＮ５の距離が3.
    31オングストローム以上かつ9.97オングストローム以下
    であり、Ｎ４およびＮ５の距離が4.32オングストローム
    以上かつ8.25オングストローム以下である請求項１に記
    載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 ファーマコフォーを構成するＮ１が、１
    つ以上の水素原子が結合している置換されていてもよい
    アミノ、アンモニウム、アミド、チオアミド、ウレイ
    ド、イソウレイド、アミジノ、グアニジノ、チオウレイ
    ド、ヒドラジノもしくはヒドラゾノ基の窒素原子、水素
    原子が結合しているエテニル基の炭素原子、カルボニル
    基の酸素原子、チオカルボニル基の硫黄原子、置換され
    ていてもよいイミノ基の窒素原子、スルホニル基の酸素
    原子、スルホニルオキシ基の酸素原子、スルホン基の酸
    素原子、スルフィニル基の酸素原子、カルボキシル基の
    酸素原子、エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原
    子、メルカプト基の硫黄原子、ヒドロキシル基の酸素原
    子、エステルの酸素原子または置換されていてもよい含
    窒素複素環式基の窒素原子；Ｎ３が、カルボニル基の酸
    素原子、チオカルボニル基の硫黄原子、置換されていて
    もよいイミノ基の窒素原子、スルホン基の酸素原子、ス
    ルホニル基の酸素原子、スルフィニル基の酸素原子、ス
    ルホニルオキシ基の酸素原子、カルボキシル基の酸素原
    子、エーテルの酸素原子、チオエーテルの硫黄原子、ヒ
    ドロキシル基の酸素原子、エステルの酸素原子、置換さ
    れていてもよい含窒素複素環式基の水素原子が結合して
    いない窒素原子、スルホンアミド基の窒素原子またはア
    シルスルホンアミド基の窒素原子；Ｎ２、Ｎ４およびＮ
    ５が、アルキル基の炭素原子、アルケニル基の炭素原
    子、アリール基の炭素原子およびアルコキシ基の炭素原
    子を構成する任意の炭素原子である請求項１または２に
    記載の化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】 ファーマコフォーを構成するＮ１、
    Ｎ２、Ｎ３、Ｎ４およびＮ５の原子のうち、Ｎ３に対応
    する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選ばれ
    る２つ以上の原子に対応する原子を有する化合物であ
    り、かつ、その最適化された立体構造において、Ｎ３に
    対応する原子およびＮ１、Ｎ２、Ｎ４またはＮ５から選
    ばれる２つ以上の原子に対応する原子間の距離がファー
    マコフォーの原子間の距離にある化合物が、ＡＰ−１
    （アクティベータープロテイン−１）とその認識配列の
    結合を拮抗的に阻害する作用を有する請求項１〜３に記
    載の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 アミノ酸配列式 Ac-Cys１-Gly２-AA３-AA４-AA５-AA６-AA７-AA８-Gly９
    -Cys１０-NH２ 「式中、Ａｃは、アセチル基を；ＡＡ３は、極性アミノ
    酸残基を；ＡＡ４、ＡＡ ６およびＡＡ７は、疎水性アミ
    ノ酸残基を；ＡＡ５は、側鎖にカルボキシル基またはヒ
    ドロキシル基を有するアミノ酸残基を；ＡＡ８は、任意
    のアミノ酸残基を表す。」で表され、1番目と10番目の
    システイン残基の間にジスルフィド結合を有する10残基
    のペプチドまたはその塩。
  6. 【請求項６】 ＡＡ３が、Ｌ−アスパラギン残基または
    Ｌ−グルタミン残基；ＡＡ４、ＡＡ６およびＡＡ７が、
    Ｌ−ロイシン残基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニ
    ン残基またはＬ−バリン残基；ＡＡ５が、Ｌ−アスパラ
    ギン酸残基、Ｌ−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基ま
    たはＬ−スレオニン残基である請求項５記載のペプチド
    またはその塩。
  7. 【請求項７】 アミノ酸配列式 Ac-aa0-Cys１-Gly２-aa３-aa４-aa５-aa６-aa７-Gly８-
    aa９-Cys１０-NH２ 「式中、Ａｃは、アセチル基を；ａａ０は、任意のアミ
    ノ酸残基または結合手を；ａａ３は、極性アミノ酸残基
    を；ａａ４、ａａ５およびａａ７は、疎水性アミノ酸残
    基を；ａａ６は、任意のアミノ酸残基；ａａ９は、側鎖
    にカルボキシル基またはヒドロキシル基を有するアミノ
    酸残基を表す。」で表され、ａａ０が結合手の場合、1
    番目と10番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合
    を有し、ａａ０が任意のアミノ酸残基の場合、2番目と1
    1番目のシステイン残基の間にジスルフィド結合を有す
    る10または11残基のペプチドまたはその塩。
  8. 【請求項８】 ａａ３が、Ｌ−アスパラギン残基または
    Ｌ−グルタミン残基；ａａ４、ａａ５およびａａ７が、
    Ｌ−ロイシン残基、Ｌ−イソロイシン残基、Ｌ−アラニ
    ン残基またはＬ−バリン残基；ａａ９が、Ｌ−アスパラ
    ギン酸残基、Ｌ−グルタミン酸残基、Ｌ−セリン残基ま
    たはＬ−スレオニン残基である請求項７記載のペプチド
    またはその塩。
  9. 【請求項９】一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
    保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていて
    もよいアミノ基、メルカプト基または置換されていても
    よいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリー
    ル、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシ
    ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノもしくは複素環式基を；Ｒ３は、ハロゲン原子、シ
    アノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、メルカプト基、カルバモイル基ま
    たは置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ア
    リールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィ
    ニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルア
    ミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニル
    アミノもしくは複素環式基を；Ｒ４は、水素原子、シア
    ノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
    ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
    シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノもしくは複素環式基を；Ｘ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−
    ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式 【化２】 「式中、Ｒ２１は、置換されていてもよいアルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、
    アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ２ ２およ
    びＲ２３は、同一または異なって水素原子、置換されて
    いてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
    リール、アルアルキル、アシル、カルバモイル、アルキ
    ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホ
    ニルまたは複素環式基を；Ｒ２４およびＲ２５は、同一
    または異なって水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
    トロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護さ
    れていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよい
    アミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいア
    ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アル
    アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アル
    コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバ
    モイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキ
    ルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしく
    は複素環式基を；一方が破線になった二重線は、単結合
    または二重結合を意味する。」を；Ｗは、−Ｚ−ＣＯＲ
    ２６、−Ｚ−ＣＯＯＲ２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２また
    は−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２「式中、Ｚは、−(Ｃ
    Ｈ２)ｎ−（ｎは、０、１、２または３を意味す
    る。）、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−また
    は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ２は、水素原子またはカ
    ルボキシル保護基を；Ｒ２６は、−ＮＨＲ２７または−
    ＮＨＳＯ２Ｒ２８（Ｒ２７およびＲ２８は、各々、置換
    されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意
    味する。」を意味する。」で表されるベンゼン誘導体ま
    たはその塩。
  10. 【請求項１０】Ｗが、−Ｚ’−ＣＯＯＲ２’、−Ｚ’−
    ＣＯＮＨ−ＳＯ２Ｒ２８’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯ
    Ｒ２’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ
    ２’「式中、Ｚ’は、−(ＣＨ２)ｎ’−（ｎ’は、０、
    １または２を意味する。）または−ＣＨ＝ＣＨ−を；Ｒ
    ２８’は、置換されていてもよいアルキル基を；Ｒ２ ’
    は、水素原子またはカルボキシル保護基を意味す
    る。」；Ｘ１が、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−また
    は−ＣＨ２−である請求項９記載のベンゼン誘導体また
    はその塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１が、保護されていてもよいヒドロ
    キシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ
    ３が、保護されていてもよいヒドロキシル基または置換
    されていてもよいアルコキシ基；Ｒ４が、保護されてい
    てもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいア
    ルコキシ基である請求項１０記載のベンゼン誘導体また
    はその塩。
  12. 【請求項１２】一般式 【化３】 「式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、
    ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
    されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
    いアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
    ルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、ア
    ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カル
    バモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
    キルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アル
    キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもし
    くは複素環式基を；Ｒ６は、水素原子またはカルボキシ
    ル保護基を；Ｘ２は、−Ｃ（Ｏ）−を；ｍは、０、１ま
    たは２を；Ａ環は、式 【化４】 「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、
    ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
    されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
    いアミノ基、メルカプト基または置換されていてもよい
    アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ア
    ルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、ア
    ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カル
    バモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
    キルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アル
    キルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもし
    くは複素環式基を；Ｒ８は、水素原子、保護されていて
    もよいアミノ基または置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
    ル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシ
    カルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイ
    ル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複
    素環式基を表す。」で表される基または式 【化５】 「式中、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なってハロ
    ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよい
    カルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
    基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基また
    は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロ
    アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリ
    ールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アル
    キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミ
    ノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリー
    ルスルホニルアミノ、アルカノイルオキシもしくは複素
    環式基を表す。」で表される基を表す。」で表されるベ
    ンゼン誘導体またはその塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ５が、アルコキシ基またはアシルア
    ミノ基；Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−；Ａ環が、式 【化６】 「式中、Ｒ１１は、アルキルまたはアルコキシカルボニ
    ル基；Ｒ１２は、アルキル基を表す。」で表される基ま
    たは式 【化７】 「式中、Ｒ１３は、アルキルまたはアルコキシカルボニ
    ル基；Ｒ１４は、アルコキシまたはアルカノイルオキシ
    基を表す。」で表される基を表す。」である請求項１２
    記載のベンゼン誘導体またはその塩。
  14. 【請求項１４】一般式 【化８】 「式中、Ｒ１５およびＲ１６は、同一または異なって水
    素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護され
    ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
    ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メルカ
    プト基または置換されていてもよいアルキル、アルケニ
    ル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコ
    キシ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニ
    ル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキ
    ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルア
    ミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基
    を；Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）−を；Ｂ環は、式 【化９】 「式中、Ｒ１７は、水素原子または置換されていてもよ
    いアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
    アルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルスルホニ
    ルもしくは複素環式基を；Ｒ１８は、水素原子またはカ
    ルボキシル保護基を；ｐは、０、１または２を表す。」
    で表される基を表す。」で表されるベンゼン誘導体また
    はその塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１５およびＲ１６が、同一または異
    なってアルコキシ基；Ｂ環が、式 【化１０】 「式中、Ｒ１９は、アシル基を；Ｒ２０は、カルボキシ
    ル保護基；ｐは、０、１または２を表す。」である請求
    項１４に記載のベンゼン誘導体またはその塩。
  16. 【請求項１６】一般式 【化１１】 「式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、メルカプト
    基または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、
    シクロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキ
    シ、アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、
    アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチ
    オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アル
    キルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミ
    ノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；
    Ｒ３ａおよびＲ４ａは、同一または異なってハロゲン原
    子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボ
    キシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護
    されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換さ
    れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオ
    キシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルス
    ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ア
    シルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
    ホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ａは、−Ｃ
    （Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−、式 【化１２】 「式中、Ｒ２１ａは、置換されていてもよいアルキル、
    アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキ
    ル、アシルまたは複素環式−低級アルキル基を；Ｒ
    ２２ａおよびＲ２３ａは、同一または異なって水素原
    子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、カルバ
    モイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    アリールスルホニルまたは複素環式基を；Ｒ２４ａおよ
    びＲ２５ａは、同一または異なって水素原子、ハロゲン
    原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカル
    ボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保
    護されていてもよいアミノ基、メルカプト基または置換
    されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオ
    キシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルス
    ルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ア
    シルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスル
    ホニルアミノもしくは複素環式基を；一方が破線になっ
    た二重線は、単結合または二重結合を意味する。」を；
    Ｗａは、−Ｚａ−ＣＯＲ２６ａ、−Ｚａ−ＣＯＯ
    Ｒ２ａ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａまたは−Ｏ−ＣＨ２
    ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ「式中、Ｚａは、−(ＣＨ２)ｎａ−
    （ｎａは、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ
    ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ
    ＝ＣＨ−を；Ｒ２ａは、水素原子またはカルボキシル保
    護基を；Ｒ２６ａは、−ＮＨＲ２７ａまたは−ＮＨＳＯ
    ２Ｒ２８ａ（Ｒ２７ａおよびＲ２８ａは、各々、置換さ
    れていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、アリールまたはアルアルキル基を意味する。）を意
    味する。」を意味する。」で表されるベンゼン誘導体ま
    たはその塩。
  17. 【請求項１７】Ｒ１ａが、保護されていてもよいヒドロ
    キシル基または置換されていてもよいアルコキシ基；Ｒ
    ３ａおよびＲ４ａが、同一または異なって保護されてい
    てもよいヒドロキシル基または置換されていてもよいア
    ルコキシ基；Ｘ１ａが、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）
    −、−ＣＨ２−、式 【化１３】 「式中、Ｒ２１ａ’は、置換されていてもよいアルキ
    ル、アルアルキルもしくは複素環式−低級アルキル基；
    Ｒ２４ａ’およびＲ２５ａ’は、同一または異なって水
    素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、置換さ
    れていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニルもしくはカルバモイル基を意味す
    る。」；Ｗａが、−Ｚａ’−ＣＯＲ２６ａ’、−Ｚａ’
    −ＣＯＯＲ２ ａ’、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、−Ｏ
    −ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ２ａ’、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２Ｃ
    ＯＯＲ２ａ’または−ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ
    ２ａ’「式中、Ｚａ’は、−(ＣＨ２)ｎａ’−（ｎａ’
    は、０、１、２または３を意味する。）、−ＣＨ２ＣＨ
    (ＣＨ３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
    −を；Ｒ２ａ’は、水素原子またはカルボキシル保護基
    を；Ｒ２６ａ’は、−ＮＨＳＯ２Ｒ２８ａ’（Ｒ
    ２８ａ’は、置換されていてもよいアルキル基を意味す
    る。）を意味する。」である請求項１６記載のベンゼン
    誘導体またはその塩。
  18. 【請求項１８】一般式 【化１４】 「式中、Ｒ１ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
    ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
    シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｂは、水素原子または
    カルボキシル保護基を；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、同一ま
    たは異なってシアノ基、ニトロ基、保護されていてもよ
    いカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル
    基、保護されていてもよいアミノ基、メルカプト基また
    は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロ
    アルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリ
    ールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリール
    オキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アル
    キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミ
    ノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリー
    ルスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｂは、
    −Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；
    Ｚｂは、−（ＣＨ２）ｎｂ−（ｎｂは、０、１または２
    を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」で表
    されるベンゼン誘導体またはその塩。
  19. 【請求項１９】Ｒ１ｂが、置換されていてもよいアルコ
    キシ基；Ｒ３ｂおよびＲ４ｂが、同一または異なって保
    護されていてもよいヒドロキシル基または置換されてい
    てもよいアルコキシ基；Ｘ１ｂが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｂ
    が、−（ＣＨ２）２−である請求項１８記載のベンゼン
    誘導体またはその塩。
  20. 【請求項２０】一般式 【化１５】 「式中、Ｒ１ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
    ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
    シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｃは、水素原子または
    カルボキシル保護基を；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一ま
    たは異なってハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護
    されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
    いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メ
    ルカプト基または置換されていてもよいアルケニル、シ
    クロアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、
    アリールオキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アリ
    ールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、
    アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキル
    アミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ア
    リールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｘ１ｃ
    は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−
    を；Ｚｃは、−（ＣＨ２）ｎｃ−（ｎｃは、０、１また
    は２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
    で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
  21. 【請求項２１】Ｒ１ｃが、置換されていてもよいアルコ
    キシ基；Ｒ２ｃは、水素原子またはカルボキシル保護
    基；Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、同一または異なって置換さ
    れていてもよいアルコキシ基；Ｘ１ｃは、−Ｃ（Ｏ）
    −；Ｚｃが、−（ＣＨ２）２−である請求項２０記載の
    ベンゼン誘導体またはその塩。
  22. 【請求項２２】一般式 【化１６】 「式中、Ｒ１ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
    基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されて
    いてもよいアミノ基、メルカプト基または置換されてい
    てもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
    ール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
    シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
    ル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アシルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
    ミノもしくは複素環式基を；Ｒ２ｄは、水素原子または
    カルボキシル保護基を；Ｒ３ｄは、水素原子または置換
    されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキ
    ル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｒ４ｄは、ハ
    ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキ
    ル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルアル
    キル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
    カルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル
    アミノもしくはアリールスルホニルアミノ基を；Ｘ１ｄ
    は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−
    を；Ｚｄは、−（ＣＨ２）ｎｄ−（ｎｄは、０、１また
    は２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」
    で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
  23. 【請求項２３】Ｒ１ｄが、置換されていてもよいアルコ
    キシ基；Ｒ３ｄが、置換されていてもよいアルキル基；
    Ｒ４ｄが、置換されていてもよいアシル基；Ｘ１ｄが、
    −Ｃ（Ｏ）−；Ｚｄが、−（ＣＨ２）２−である請求項
    ２２記載のベンゼン誘導体またはその塩。
  24. 【請求項２４】一般式 【化１７】 「式中、Ｒ０ｅは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基
    または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シ
    クロアルキル、アリール、アルアルキル、アシル、アル
    コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキ
    ルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ
    基を；Ｒ１ｅは、置換されていてもよいアルキル、アル
    ケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
    シル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
    ルまたはアルキルスルホニル基を；Ｒ２ｅは、水素原子
    またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｅおよびＲ４ｅは、
    同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、保護され
    ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいア
    ミノ基、メルカプト基または置換されていてもよいアル
    キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルア
    ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
    アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルア
    ミノ、アリールスルホニルアミノもしくは複素環式基
    を；Ｘ１ｅは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または
    −ＣＨ２−を；Ｚｅは、−（ＣＨ２）ｎｅ−（ｎｅは、
    ０、１または２を意味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意
    味する。」で表されるベンゼン誘導体またはその塩。
  25. 【請求項２５】Ｒ０ｅが、水素原子またはハロゲン原
    子；Ｒ１ｅが、置換されていてもよいアルキル基；Ｒ
    ３ｅおよびＲ４ｅが、置換されていてもよいアルコキシ
    基；Ｘ１ｅが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｅが、結合手である請
    求項２４記載のベンゼン誘導体またはその塩。
  26. 【請求項２６】一般式 【化１８】 「式中、Ｒ１ｆは、ハロゲン原子、保護されていてもよ
    いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、メ
    ルカプト基または置換されていてもよいアルキル、アル
    ケニル、シクロアルキル、アリール、アルアルキル、ア
    ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルア
    ミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリ
    ールスルホニルアミノもしくは複素環式基を；Ｒ
    ２ｆは、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ３ｆ
    およびＲ４ｆは、同一または異なって水素原子または置
    換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアル
    キル、アリールもしくはアルアルキル基を；Ｘ１ｆは、
    −Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２−を；
    Ｚｆは、−（ＣＨ２）ｎｆ−（ｎｆは、１または２を意
    味する）または−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。」で表され
    るベンゼン誘導体またはその塩。
  27. 【請求項２７】Ｒ１ｆが、置換されていてもよいアルコ
    キシ基；Ｒ３ｆおよびＲ４ｆは、置換されていてもよい
    アルキル基；Ｘ１ｆが、−Ｃ（Ｏ）−；Ｚｆが、−ＣＨ
    ２−である請求項２６記載のベンゼン誘導体またはその
    塩。
  28. 【請求項２８】一般式 【化１９】 「式中、Ｒ１ｇおよびＲ４ｇは、同一または異なって保
    護されていてもよいヒドロキシル基または置換されてい
    てもよいアルコキシ基を；Ｘ１ｇは、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
    Ｈ(ＯＨ)−または−ＣＨ２−を；Ｚｇは、−(ＣＨ２)ｎ
    ｇ−(ｎｇは、１または２を意味する。)を；Ｒ２ｇは、
    水素原子またはカルボキシル保護基を意味する。」で表
    されるベンゼン誘導体またはその塩。
  29. 【請求項２９】 請求項５〜２８に記載の化合物が、Ａ
    Ｐ−１とその認識配列の結合を拮抗的に阻害する作用を
    有する化合物である請求項５〜２８に記載の化合物また
    はその塩。
  30. 【請求項３０】請求項１のファーマコフォーに適合する
    化合物が、請求項５〜２８のいずれかの項に記載のペプ
    チドまたはベンゼン誘導体である請求項１に記載の化合
    物またはその塩。
  31. 【請求項３１】 請求項１〜３０のいずれかの項に記載
    の化合物またはその塩を投与するＡＰ−１の阻害方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１〜３０のいずれかの項に記載
    の化合物またはその塩を含有するＡＰ−１の過剰発現が
    関与する疾患の予防・治療剤。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜３０のいずれかの項に記載
    の化合物またはその塩を含有する自己免疫疾患の予防・
    治療剤。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜３０のいずれかの項に記載
    の化合物またはその塩を含有するＡＰ−１阻害剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011669A1 (ja) * 2004-07-28 2006-02-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規桂皮酸関連化合物
US7772285B2 (en) 2001-11-16 2010-08-10 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzophenone derivatives or salts thereof

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4976617B2 (ja) * 2000-03-17 2012-07-18 富山化学工業株式会社 新規なベンゾフェノン誘導体およびその塩
US6911468B2 (en) 2000-05-22 2005-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
CN101402562B (zh) * 2001-11-16 2013-07-31 富山化学工业株式会社 新二苯甲酮衍生物或其盐
NZ570634A (en) 2006-02-21 2011-08-26 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-oxo-2-substituted-2,3dihydro-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
CN101389614B (zh) * 2006-02-21 2012-10-31 富山化学工业株式会社 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异*唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体
AU2012200254B2 (en) * 2006-02-21 2012-08-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for the production of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-oxo-2-substituted-2,3-dihydro- 1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
SI2022788T1 (sl) * 2006-05-26 2011-01-31 Toyama Chemical Co Ltd Nov kristal 3-(5-(4-(ciklopentiloksi)-2-hidroksibenzoil)2-((3-hidroksi-1,2 benzizoksazol-6-il)-metoksi)fenil) propionske kisline
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
JP2010538052A (ja) * 2007-09-04 2010-12-09 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用な二芳香族化合物
WO2011026107A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 University Of Notre Dame Du Lac Phthalanilate compounds and methods of use
CN103183605B (zh) * 2011-12-28 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物的制备及其应用
US9745410B2 (en) * 2012-05-29 2017-08-29 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Aromatic aldehyde, and epoxy resin curing agent and epoxy resin composition comprising the aromatic aldehyde

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS504653B1 (ja) * 1969-06-25 1975-02-22
JPS63188646A (ja) * 1987-01-12 1988-08-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗炎症剤
JPH05201915A (ja) * 1991-09-10 1993-08-10 F Hoffmann La Roche Ag 二環式カルボン酸誘導体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE289108C (ja) *
DE1138792B (de) * 1958-12-12 1962-10-31 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Bis-(hydroxyphenylcarbonsaeurealkyl- oder -phenylester)-alkanen bzw. -cycloalkanen
US3478087A (en) * 1966-06-02 1969-11-11 Gulf Research Development Co Haloalkyl esters of benzophenone tetracarboxylic acid
DE2064304A1 (de) * 1970-12-29 1972-07-20 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches farbfotografisches Material
US4389416A (en) * 1981-10-09 1983-06-21 Abbott Laboratories Diphenyl ether, diphenyl thioether and diphenyl methane phenol mannich bases
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat
US5235064A (en) * 1987-01-12 1993-08-10 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
FR2627486B1 (fr) * 1988-02-18 1991-03-22 Atochem Procede de diacylation de composes comportant deux noyaux aromatiques
WO1993022297A1 (en) 1992-04-28 1993-11-11 Yashima Chemical Industrial Co., Ltd. 2-(2,6-difluorophenyl)-4-(2-ethoxy-4-tert-butylphenyl)-2-oxazoline
US5852046A (en) 1993-08-03 1998-12-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
WO1996040189A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a receptor
JP3953552B2 (ja) * 1996-07-25 2007-08-08 富山化学工業株式会社 転写因子ａｐ−１の拮抗的阻害剤
JP3966567B2 (ja) * 1996-10-28 2007-08-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アクティベータプロテイン−１阻害物質
EP0856582A3 (en) * 1996-11-29 2000-01-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor protein of transcription factors and its DNA

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS504653B1 (ja) * 1969-06-25 1975-02-22
JPS63188646A (ja) * 1987-01-12 1988-08-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗炎症剤
JPH05201915A (ja) * 1991-09-10 1993-08-10 F Hoffmann La Roche Ag 二環式カルボン酸誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772285B2 (en) 2001-11-16 2010-08-10 Toyama Chemical Co., Ltd. Benzophenone derivatives or salts thereof
WO2006011669A1 (ja) * 2004-07-28 2006-02-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規桂皮酸関連化合物

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