CN101284865A - 新型化合物及其医药用途 - Google Patents

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土田圭一
横谷润一
小坪弘典
相川幸彦
广野修一
盐泽俊一
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Abstract

本发明涉及下式所示的新型化合物及其医药用途。下式〔式中，N1表示氢键供电基团中的供电氢原子结合的原子或氢键受电基团中的氢键受电原子；N3表示氢键受电基团中的氢键受电原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的并且构成已确定了N1、N2、N3、N4、N5原子间距离的药效团(pharmacophore)的5个原子中，具有与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子的化合物，并且在最合立体结构中，与N3对应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子之间距离为药效团原子间距离的化合物或其盐具有转录因子AP－1的活性抑制作用，作为与AP－1过量表达有关疾病的预防·治疗药以及AP－1抑制剂很有用。

Description

新型化合物及其医药用途
本申请是同名中国专利申请第99812820.1号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP99/06166，国际申请日为1999年11月5日。
技术领域
本发明涉及具有转录因子AP-1活性抑制作用的化合物或其盐，含有其的与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药物、AP-1活性抑制剂和AP-1活性的抑制方法。
背景技术
作为基因本身的DNA也受各种因子调节，从而控制基因信息的表达。也就是说，从DNA到mRNA的转录，是通过对其基因上几个到几十个碱基序列进行识别、结合的多个DNA结合蛋白质进行控制、调节的。作为这样的DNA结合蛋白质之一的AP-1，被认定是和控制细胞增殖有关的重要转录因子(Biochem.Biophys.Acta第1072卷、第129～157页、1991年)。根据随后的研究，发现AP-1与多数基因的表达诱导及生物体现象的控制调节有广泛的联系。
AP-1结合于基因的AP-1结合序列(5’-TGAGTCA-3’)上，发挥作为转录因子的功能。基因上有此类序列的，已知有胶原酶、基质溶素、金属硫蛋白、白介素-2等蛋白质；SV40、多瘤病毒等病毒(Cell、第49卷、第729～739页、1987年)。
迄今，作为多种疾病的治疗药物，一直在开发能够控制与其病态有关的酶或受体等蛋白质的功能的治疗药物。但是，对由于细胞内或细胞膜上存在的功能分子的量异常而引起的疾病，与控制其功能分子的活性相比，控制功能分子的基因转录量使表达量正常化，才是真正意义上的治疗。
这些功能性蛋白质的基因表达及其蛋白质的生成通过多个转录因子调节。而且，由于在大多数基因的启动子区域中，都存在转录因子AP-1的结合序列，所以可望通过控制AP-1活性而有效地治疗各种疾病。
到目前为止，已知糖皮质激素(Cell，第62卷，第1189～1204页、1990年)和类维A(retinoid)衍生物(Nature，第372卷、第107～111页、1994年)能够抑制AP-1的活性。推测其作用机理为：这些物质与各自的受体形成复合体，它们与AP-1接触而抑制AP-1与基因结合。
已知用作各种疾病治疗药的甾体类药物通过糖皮质激素受体介导，在基因的表达阶段显示调节作用，实际上有报告指出抑制转录因子AP-1的活性能够抑制细胞因子及其它蛋白质的生成(Cell、第62卷、第1189～1204页、1990年)。另一方面，由于激素作用和副作用使其使用受到限制，过量给药和长期给药等的副作用已成为问题。
另一方面，近年来根据生理学上具有重要作用的受体、酶等蛋白质和核酸等生物体高分子的立体结构，通过合理的药物设计发现新型药物的方法已变得很普通(《新生化学实验讲座》第13卷、第291～337页、东京化学同仁、1993年)。
已知为了适用这种方法，成为药物靶点的生物高分子的立体结构是不可缺少的，转录因子AP-1及其结合序列的复合体的立体结构可以通过X射线晶体(衍射)分析阐明(Nature，第373卷、257～261页、1995年)。
因此，可望开发出发挥AP-1活性的抑制作用，基于AP-1抑制作用、抑制各种基因过量表达且副作用少的与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药。
发明的公开
在这种情况下，本发明者们经过悉心的研究，结果发现下式
Figure A20081008235000131
表示的药效团(pharmacophore)的构成原子N1、N2、N3、N4和N5之中，具有与N3相应的原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子相应的原子、并且在其最适立体结构中，与N3对应的原子和与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子之间的距离在药效团原子间距离内的化合物或其盐，具有转录因子AP-1抑制作用，作为与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药很有用；式中，N1表示与氢键供给基团中供给氢原子成键的原子或氢键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子；而且N1和N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15埃以下，N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃以上16埃以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离在6埃以上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4的距离在4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4和N5的距离在4埃以上9埃以下。另外，作为适合上述药效团、具有转录因子AP-1抑制作用、用作与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药有效的具体化合物，发现
氨基酸序列
Ac-Cys1-Gly2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Gly9-Cys10-NH2〔2〕
〔式中，Ac表示乙酰基；AA3表示极性氨基酸残基；AA4、AA6和AA7表示疏水性氨基酸残基；AA5表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基；AA8表示任意的氨基酸残基〕所示的在第1个和第10个半胱氨酸残基之间具有二硫键的10个残基的肽或其盐，
氨基酸序列
Ac-aa0-Cys1-Gly2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-Gly8-aa9-Cys10-NH2〔2b〕
〔式中，Ac表示乙酰基；aa0表示任意的氨基酸残基或化学键；aa3表示极性氨基酸残基；aa4、aa5和aa7表示疏水性氨基酸残基；aa6表示任意的氨基酸残基；aa9表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基〕
aa0为化学键时在第1个和第10个半胱氨酸残基之间有二硫键、aa0为任意氨基酸残基时在第2个和第11个半胱氨酸残基之间具有二硫键的10或11个残基的肽链或其盐，
通式〔3〕所示的苯衍生物或其盐：
Figure A20081008235000151
〔式中，R1表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基、氨基甲酰基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R4表示氢原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；
X1表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、式
Figure A20081008235000152
〔式中，R21表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基或杂环-低级烷基；R22和R23相同或不同，表示氢原子、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24和R25相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单键或双键〕；W表示-Z-COR26、-Z-COOR2、-O-CH2COOR2或-O-CH2CH2COOR2〔式中，Z表示-(CH2)n-(n表示0、1、2或3)、-CH2CH(CH3)-、-CH＝CH-或-CH2CH＝CH-；R2表示氢原子或羧基保护基；R26表示-NHR27或-NHSO2R28(式中，R27和R28分别表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕，
通式〔4〕所示的苯衍生物或其盐：
Figure A20081008235000161
〔式中，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R6表示氢原子或羧基保护基；X2表示-C(O)-；m表示0、1或2；A环表示下式所示基团
Figure A20081008235000162
〔式中，R7表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R8表示氢原子、可被保护的氨基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团〕或下式表示的基团
Figure A20081008235000171
〔式中，R9和R10相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷基酰氧基、芳基磺酰氨基或杂环基团〕〕，
通式〔5〕所示的苯衍生物或其盐：
〔式中，R15和R16相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X3表示-C(O)-；B环表示下式所示的基团
Figure A20081008235000181
〔式中，R17表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基或杂环基团；R18表示氢原子或羧基保护基；p表示0、1或2〕〕，
通式〔a〕所示的苯衍生物或其盐：
Figure A20081008235000182
〔式中，R1a表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3a和R4a相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1a表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团
Figure A20081008235000183
〔式中，R21a表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基或杂环-低级烷基；R22a和R23a相同或不同，表示氢原子、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a和R25a相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单键或双键〕；Wa表示-Za-COR26a、-Za-COOR2a、-O-CH2COOR2a或-O-CH2CH2COOR2a〔式中，Za表示-(CH2)na-(na表示0、1、2或3)、-CH2CH(CH3)-、-CH＝CH-或-CH2CH＝CH-；R2a表示氢原子或羧基保护基；R26a表示-NHR27a或-NHSO2R28a(式中，R27a和R28a分别表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕所示的苯衍生物或其盐，
通式〔b〕所示的苯衍生物或其盐：
Figure A20081008235000191
〔式中，R1b表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2b表示氢原子或羧基保护基；R3b和R4b相同或不同，表示氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1b表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zb表示-(CH2)nb-(nb表示0、1或2)或-CH＝CH-〕，通式〔c〕所示的苯衍生物或其盐
Figure A20081008235000201
〔式中，R1c表示卤素原子、氰基、硝基、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、巯基或可以被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2c表示氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可以被保护的羧基、可以被保护的羟基、可以被保护的氨基、巯基或可以被取代的烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1c表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zc表示-(CH2)nc-(nc表示0、1或2)或-CH＝CH-〕，
通式〔d〕所示的苯衍生物或其盐
Figure A20081008235000202
〔式中，R1d表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2d表示氢原子或羧基保护基；R3d表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d表示卤素原子、硝基、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；X1d表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zd表示-(CH2)nd-(nd表示0、1或2)或-CH＝CH-〕，
通式〔e〕所示的苯衍生物或其盐
〔式中，R0e表示氢原子、卤素原子、硝基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；R1e表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R2e表示氢原子或羧基保护基；R3e和R4e相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1e表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Ze表示-(CH2)ne-(ne表示0、1或2)或-CH＝CH-〕，
通式〔f〕所示的苯衍生物或其盐
Figure A20081008235000212
〔式中，R1f表示卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2f表示氢原子或羧基保护基；R3f和R4f相同或不同，表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；X1f表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zf表示-(CH2)nf-(nf表示1或2)或-CH＝CH-〕，
通式〔g〕所示的苯衍生物或其盐
Figure A20081008235000221
〔式中，R1g和R4g相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；X1g表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zg表示-(CH2)ng-(ng表示1或2)；R2g表示氢原子或羧基保护基〕
以及含有这些化合物的药物具有转录因子AP-1的抑制作用，作为与AP-1过量表达有关疾病的预防、治疗药很有用，从而完成了本发明。
本发明者们首先根据含有转录因子AP-1 DNA结合位点的部分结构与其结合序列(含有5’-TGAGTCA-3’的寡聚核苷酸)的复合体立体结构(Nature、第373卷、257～261页、1995年)，使用分子设计软件：SYBYL(美国TRIPOS公司)，只提取复合体中的AP-1的立体结构，以此为基础与AP-1结合，对拮抗AP-1结合序列的化合物进行探索。结果发现肽链
Figure A20081008235000222
与AP-1结合，对AP-1结合序列具有拮抗作用。
接着，使用SYBYL构建含有肽链〔2a〕和AP-1的DNA结合位点部分结构的复合体的立体结构，以其立体结构作为初期结构，使用分子动力学计算程序：AMBER(英国Oxford Molecular)实施分子动力学模拟(《蛋白质工学の物理·化学的基础》，共立出版，第192页，1991年)，得到水中AP-1与环状肽〔2a〕的复合体的多个立体结构。
另一方面，进行肽〔2a〕的核磁共振(NMR)波谱测定，其结果用结构解析软件(X-PLOR：美国MSI公司)处理，实验得到多种水中肽〔2a〕的立体结构(《新生化学实验讲座I，蛋白质III》，第139～147页，1990年(东京化学同人))。
将这些实验得到的立体结构和通过分子动力学模拟得到的复合体中环状肽的立体结构进行比较，结果发现实验得到的立体结构中有11个和分子动力学模拟得到的立体结构中有14个在Gln-Leu-Asp-Leu-Ala的部分立体结构上具有较高的同源性，确定下式
Figure A20081008235000231
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的N1、N2、N3、N4和N5这5个原子与AP-1结合，构成产生拮抗AP-1结合序列作用所必需的药效团(《创药化学》，化学同人，第11～13页，1995年)。
而且，测定了这25个立体结构中与AP-1结合，构成产生拮抗AP-1结合序列作用必需的药效团的N1、N2、N3、N4和N5中5个原子之间的距离。也就是说，分别将N1看成酰胺基的氮原子或氧原子，将N2看成异丁基的4个碳原子，将N3看成羧基的2个氧原子，将N4看成异丁基的4个碳原子，将N5看成甲基的碳原子，对这5个原子可能的所有组合进行距离测定，结果发现下式
Figure A20081008235000241
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的并且N1和N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15埃以下，N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃以上16埃以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离在6埃以上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4的距离在4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4和N5的距离在4埃以上9埃以下对于和AP-1结合，AP-1结合序列产生拮抗的作用是必要的，完成了药效团模型。
而且，对符合该药效团化合物进行悉心研究的结果发现了与AP-1结合、具有拮抗AP-1结合序列作用的非肽性化合物，下式
〔式中，N1表示与氢键供给基团中的供给氢原子成键的原子或氢键接受基团中的氢键接受原子；N3表示氢键接受基团中的氢键接受原子；N2、N4和N5表示构成疏水性基团的任意碳原子〕所示的并且在构成N1和N2的距离在5埃以上12埃以下，N1和N3的距离在9埃以上15埃以下，N1和N4的距离在3埃以上13埃以下，N1和N5的距离在8埃以上16埃以下，N2和N3的距离在3埃以上10埃以下，N2和N4的距离在6埃以上14埃以下，N2和N5的距离在9埃以上14埃以下，N3和N4的距离在4埃以上11埃以下，N3和N5的距离在3埃以上10埃以下，N4和N5的距离在4埃以上9埃以下的药效团的N1、N2、N3、N4和N5的原子中，具有与N3对应原子及与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应原子的化合物，并且在其最适立体结构中，与N3对应的原子和与选自N1、N2、N4或N5的2个以上原子对应的原子间的距离与药效团原子间距离一致的化合物或其盐具有抑制转录因子AP-1活性的作用，作为与AP-1过量表达有关疾病的预防·治疗药很有用。
本发明化合物抑制转录因子AP-1的结合活性。也就是说，通过拮抗性抑制AP-1与DNA上AP-1识别序列的结合，抑制与AP-1有关的DNA转录。这样，可以通过具有AP-1结合部位的基因使该基因相应的蛋白质表达减少。因此，本发明化合物通过抑制胶原酶、基质溶素和明胶酶等组织破坏性酶；白介素-1、白介素-2、白介素-3、白介素-6、白介素-8、TNFα、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和单核细胞趋化因子(MCP-1)等细胞因子；白介素-2受体、免疫球蛋白、主要组织相容性复合物(MHC)第II类、血管细胞粘附分子(VCAM-1)以及成纤维细胞生长因子(FGF)受体等细胞表面分子群；单核细胞生长因子、胰岛素相关生长因子(IGF)和神经生长因子(NGF)等生长因子；金属硫蛋白、胶原、骨钙素、淀粉样前体蛋白和载脂蛋白-1等蛋白质；以及SV40和多瘤病毒等病毒的基因表达，可以预防和治疗与之相关的疾病。
作为与这些基因有关的疾病，例如有以类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、贝切特氏病、风湿热、多发性肌炎、结节性动脉周炎、斯耶格伦氏综合征、活动性慢性肝炎和肾小球肾炎为首的各种自身免疫性疾病；变形性关节炎、痛风、动脉粥样硬化、牛皮癣、特应性皮炎、伴有肉芽肿的肺病、各种脑炎等基本上出现炎症状态的各种难治性疾病；间质性肺炎等伴有肉芽肿的肺病；内毒素休克；败血症；炎症性大肠炎；糖尿病；急性脊髓干细胞性白血病；脑脊髓炎；急性肝炎；慢性肝炎；药物中毒性肝障碍；酒精性肝炎；病毒性肝炎；黄疸；肝硬化；肝衰竭；心房粘液癌；卡斯尔曼(キヤツスルマン)综合症；多发性骨髓瘤；癌；癌转移；艾滋病；癫痫；缺血性心脏病；血管内皮细胞增殖性疾病(动脉硬化)；阿耳茨海默氏病以及缺血·神经细胞死亡等，可望对于这些疾病的治疗和预防有效。
下面详细叙述本发明的化合物。
本说明书中如并没有特别限定，卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；烷基表示如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基和辛基等直链或支链C1～12烷基；低级烷基表示如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基等直链或支链C1～6烷基；卤代低级烷基如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基和氯丙基等直链或支链卤代C1～6烷基；低级烷氧基低级烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基等直链或支链C1～6烷氧基-C1～6烷基；羟基低级烷基如羟甲基、羟乙基和羟丙基等直链或支链羟基-C1～ 6烷基；氨基低级烷基如氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基等氨基-C1～6烷基；
烯基如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基等直链或支链C2～12烯基；低级烯基如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和戊烯基等直链或支链C2～6烯基；环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等C3～6环烷基；芳基低级烷基如苄基、二苯基甲基、三苯甲基和苯乙基等芳基C1～6烷基；
芳基如苯基、甲苯基和萘基等基团；芳烷基如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲基苄基和萘基甲基等芳基C1～12烷基；芳氧基如苯氧基和萘氧基等基团；芳氧基羰基如苯氧基羰基和萘氧基羰基等基团；
烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基等直链或支链C1～12烷氧基；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和异戊氧基等直链或支链C1～6烷氧基；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基和戊氧基羰基等直链或支链C1～12烷氧基羰基；低级烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等直链或支链C1～6烷氧基羰基；
低级烷氧基羰基低级烷基如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基和乙氧基羰基乙基等直链或支链C1～6烷氧基羰基-C1～6烷基；低级烷氧基亚氨基如甲氧基亚氨基和乙氧基亚氨基等直链或支链C1～6烷氧基亚氨基；烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基和辛基氨基等直链或支链C1～12烷基氨基；低级烷基氨基如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲乙基氨基等直链或支链单或二C1～6烷基氨基；低级烷氨基低级烷基如甲氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基甲基、甲氨基丙基、丙氨基乙基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基和二甲氨基丙基等单或二-C1～6烷基氨基-C1～6烷基；低级亚烷基(烷叉基)如亚甲基、亚乙基(乙叉)、亚丙基(丙叉)和亚异丙基(异丙叉)等C1～6亚烷基；
酰基如甲酰基、乙酰基、异戊酰基或丙酰基等直链或支链C2～12烷酰基，苄基羰基等芳烷基羰基，苯甲酰基或萘酰基等芳酰基及烟酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基等杂环羰基等酰基；酰氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基等C1～6酰基氨基；烷酰基氧基如乙酰氧基和丙酰氧基等C2～12烷酰基氧基；
环状氨基可以是饱和环状氨基和不饱和环状氨基中的任一个，也可在该环内再含有1个或1个以上的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子及羰基碳原子，可以是单环，也可以是2～3环，更具体的例如环乙亚胺-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡咯-1-基、二氢吡啶-1-基、哌啶基、二氢氮杂
Figure A20081008235000271
-1-基和全氢化氮杂
Figure A20081008235000281
-1-基等含有1个氮原子的饱和或不饱和3～7元单环的环状氨基；咪唑-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、吡唑烷-1-基、哌嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶-1-基、全氢化吡嗪-1-基和高哌嗪-1-基等含有2个氮原子的饱和或不饱和3～7元单环环状氨基；1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2-二氢-1，2，4-三嗪-1-基和全氢-S-三嗪-1-基等含有3个以上氮原子的饱和或不饱和3～7元单环环状氨基；噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、吗啉代基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、硫代吗啉代基、高硫代吗啉-4-基和1，2，4-噻二唑啉-2-基等除氮原子以外含有选自氧原子和硫原子的1～4个杂原子的饱和或不饱和3～7元单环环状氨基；异二氢吲哚-2-基、二氢吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基、嘌呤-7-基和四氢喹啉-1-基等饱和或不饱和的2～3环的环状氨基，以及5-氮杂螺〔2.4〕庚烷-5-基、2，8-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烷-8-基、3-氮杂双环〔3.1.0〕己烷-3-基、2-氧代-5，8-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烷-8-基、2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬烷-2-基和7-氮杂双环〔2.2.1〕庚烷-7-基等螺式或桥式饱和或不饱和的5～12元环状氨基；
烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、己基硫基、庚基硫基和辛基硫基等直链或支链状的C1～12烷硫基；低级烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和异戊基硫基等直链或支链C1～6烷硫基；烷基亚磺酰基如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基、庚基亚磺酰基和辛基亚磺酰基等直链或支链C1～12烷基亚磺酰基；烷基磺酰基如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基和辛基磺酰基等直链或支链C1～12烷基磺酰基；烷基磺酰氨基如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、戊基磺酰氨基、异戊基磺酰氨基、己基磺酰氨基、庚基磺酰氨基和辛基磺酰氨基等直链或支链C1～12烷基磺酰氨基；芳基磺酰氨基如苯基磺酰氨基和萘基磺酰氨基等芳基-SO2NH-基团；
杂环-低级烷基如吡咯烷基甲基、哌啶甲基、哌嗪甲基、吡唑基甲基、四氢吡啶基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢喹啉基甲基、四氢异喹啉甲基、奎宁环甲基、四唑基甲基、噻二唑甲基、吡唑烷基甲基、嘌呤基甲基、吲唑基甲基、2-噻吩基甲基、2-糠基甲基、2-吡喃基甲基、1-异苯并呋喃基甲基、2-吡咯基甲基、1-咪唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑基甲基、2-吡啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、2-哒嗪基甲基、1-异吲哚基甲基、2-吲哚基甲基、1-异喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、1-酞嗪基甲基、2-萘啶基甲基、2-喹喔啉基甲基、2-喹唑啉基甲基、3-噌啉基、2-噁唑啉基甲基、2-噻唑基甲基、2-苯并〔b〕呋喃基甲基、2-苯并〔b〕噻吩基甲基、2-苯并〔d〕咪唑基甲基、2-苯并〔d〕噁唑基甲基等杂环式-CH2-基团等。
含氮杂环基团如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉基、喹嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基和吲唑基等含有1个以上氮原子作为构成该环杂原子、且可含1个以上氧原子或硫原子的5元或6元环、缩合环或桥联环的杂环基团；杂环基团如上述含氮杂环基团及呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、苯并喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-二氢-4H-1-硫杂萘基、2，3-二氢苯并喃基、苯并〔b〕二噁烷基、咪唑并〔2，3-a〕吡啶基、苯并〔b〕哌嗪基、苯并吡喃基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、异二氢吲哚基和异喹啉基等可含有1个以上氧原子或硫原子作为构成该环杂原子、含有选自氮、氧或硫的至少1个以上杂原子的5元或6元环、缩合环或桥联环的杂环基团；
作为羧基的保护基包括通常可作为羧基保护基使用的所有基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基和叔丁基等烷基；苯基和萘基等芳基；苄基、二苯基甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和二(对甲氧基苯基)甲基等芳烷基；乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基和对甲磺酰基苯甲酰基甲基等酰基烷基；2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基等含氧杂环基团；2，2，2-三氯乙基等卤烷基；2-(三甲基硅烷基)乙基等烷基硅烷基烷基；乙酰氧基甲基、丙酸酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基等酰氧基烷基；邻苯二甲酰亚胺基甲基和琥珀酰亚胺基甲基等含氮杂环-烷基；环己基等环烷基；甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等烷氧基烷基；苄氧基甲基等芳基烷氧基烷基；甲硫基甲基和2-甲硫基乙基等烷硫基烷基；苯硫基甲基等芳硫基烷基；1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基和烯丙基等烯基；以及三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、二乙基异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基和叔丁基甲氧基苯基硅烷基等取代的硅烷基等。
作为氨基的保护基包括通常可作为氨基保护基使用的所有基团，如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、(单、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、丙氨酰基、亮氨酰基、1-金刚烷氧基羰基和8-喹啉氧基羰基等酰基；苄基、二苯基甲基和三苯基甲基等芳烷基；2-硝基苯硫基和2，4-二硝基苯硫基等芳硫基；甲磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基或芳基磺酰基；N，N-二甲氨基亚甲基等二烷氨基亚烷基；苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯代苯亚甲基和2-羟基-1-萘基亚甲基等芳亚烷基；3-羟基-4-吡啶基亚甲基等含氮杂环亚烷基；亚环己基(环己叉基)、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基和3，3-二甲基-5-氧亚环己基等亚环烷基(环烷叉基)；二苯基磷酰基和二苄基磷酰基等二芳基或二芳烷基磷酰基；5-甲基-2-氧代-2H-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基等含氧杂环烷基；以及三甲基硅烷基等取代的硅烷基等。
作为羟基的保护基包括通常可作为羟基保护基使用的所有基团，如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦酰基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苯甲硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基和苯甲酰基等酰基；甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基和2-三甲基硅烷基乙基等烷基；烯丙基等烯基；苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基和三苯基甲基等芳烷基；四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻喃基等含氧和含硫杂环基团；甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和1-乙氧基乙基等烷氧基烷基；甲磺酰基和对甲苯磺酰基等烷基和芳基磺酰基；以及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等取代的甲硅烷基等。
氨基酸残基是指氨基酸失去水分子形成肽键，构成蛋白质或肽时的-NHCHRCO-部分(R表示氨基酸侧链)。其中，所谓氨基酸只要没有特殊的定义，是指L-氨基酸和D-氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、鸟氨酸和3，4-二羟基苯丙氨酸等在同一分子内具有羧基和氨基的化合物。此外，氨基酸和氨基酸残基使用IUPAC和IUB规定的3个字母表示。
极性氨基酸如天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、羟脯氨酸、β-羟基缬氨酸和鸟氨酸等氨基酸。
疏水性氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、γ-氨基丁酸和β-环己基丙氨酸等氨基酸。
作为符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合物或其盐中，化合物的盐，例如熟知的氨基等碱性基团或者羟基或羧基等酸性基团的盐。作为碱性基团的盐如与盐酸、氢溴酸和硫酸等无机酸的盐；酒石酸、甲酸、柠檬酸、三氯乙酸和三氟乙酸等有机羧酸的盐，及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三甲苯基磺酸和萘磺酸等磺酸的盐；此外，作为酸性基团的盐如与钠和钾等碱金属的盐；与钙和镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲基胺、三乙胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙胺和N，N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。而且，作为上述盐中符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合物优选的盐如可药用盐。
与氢键供给基团的供给性氢原子成键的原子，如与1个以上氢原子结合的可被取代的氨基、铵基、酰胺基、硫代酰胺基、酰脲基、异酰脲基、脒基、胍基、硫代酰脲基、肼基或腙基的氮原子，氢原子结合的乙烯基的碳原子，氢原子结合的亚氨基的氮原子，羟基的氧原子或可被取代的含氮杂环基团的氢原子结合的氮原子等。
氢键接受基团中的氢键接受原子只要是有非共用电子对的原子即可，例如羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，可被取代的亚氨基的氮原子，磺基的氧原子，磺酰基的氧原子，亚磺酰基的氧原子，磺酰基氧基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的硫原子，羟基的氧原子，酯的氧原子，可取代含氮杂环基团的没有结合氢原子的氮原子，磺酰胺基的氮原子或酰基磺酰胺基的氮原子等。
构成疏水性基团的任意碳原子如烷基的碳原子、烯基的碳原子、芳基的碳原子和烷氧基的碳原子等，优选支链烷基的碳原子、烯基的碳原子和烷氧基的碳原子。
最适结构以根据SYBYL(SYBYL；美国TRIPOS公司)等计算化学程序通过常规的结构最适计算(《计算化学入门》，讲谈社，第55页，1994年)求得的能量最小结构表示。
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R24、R24a、R25和R25a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R1f、R3e和R4e中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R0e中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰氨基或芳基磺酰氨基；R1e中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R1g和R4g中的烷氧基；R3中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3c和R4c中的烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3d、3f和R4f中的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基或芳基磺酰氨基；R17中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基或杂环基团；R21和R21a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基或杂环低级烷基；R21a’中的烷基、芳烷基或杂环低级烷基；R22、R22a、R23和R23a中的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a’和R25a’中的烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基；R27、R27a、R28和R28a中的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；以及R28’和R28a’中的烷基，还可被1个以上选自卤素原子和下列取代基的基团所取代。
取代基：氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、环烷基、低级烯基、芳烷基、低级亚烷基、巯基、低级烷硫基、卤代低级烷基、低级烷氧基低级烷基、可被保护的羟基低级烷基、可被保护的氨基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、可被保护的环状氨基、可被保护的低级烷基氨基、低级烷氧基亚氨基和可被保护的低级烷氨基低级烷基。
符合本发明式1药效团的化合物中，优选构成药效团的各原子之间距离为N1和N2的距离在5.09埃以上11.67埃以下，N1和N3的距离在9.47埃以上14.30埃以下，N1和N4的距离在3.48埃以上12.60埃以下，N1和N5的距离在8.77埃以上15.67埃以下，N2和N3的距离在3.78埃以上9.78埃以下，N2和N4的距离在6.97埃以上13.26埃以下，N2和N5的距离在9.37埃以上13.32埃以下，N3和N4的距离在4.83埃以上10.51埃以下，N3和N5的距离在3.31埃以上9.97埃以下，N4和N5的距离在4.32埃以上8.25埃以下的符合药效团的化合物，更优选构成药效团的N1为1个以上氢原子结合的可被取代的氨基、铵、酰胺基、硫代酰胺基、脲基、异脲基、脒基、胍基、硫代酰脲、肼基或腙基的氮原子，氢原子结合的乙烯基的碳原子，羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，可取代亚氨基的氮原子，磺酰基的氧原子，磺酰氧基的氧原子，磺基的氧原子，亚磺酰基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的硫原子，巯基的硫原子，羟基的氧原子，酯基的氧原子或可取代含氮杂环基团的氮原子；N3为羰基的氧原子，硫代羰基的硫原子，亚氨基的氮原子，磺基的氧原子，磺酰基的氧原子，亚磺酰基的氧原子，磺酰氧基的氧原子，羧基的氧原子，醚的氧原子，硫醚的硫原子，羟基的氧原子，酯基的氧原子，可取代含氮杂环基团中没有结合氢原子的氮原子，磺酰胺基的氮原子或酰基磺酰胺基的氮原子；N2、N4和N5为构成烷基的碳原子，烯基的碳原子，芳基的碳原子和烷氧基的碳原子构成的任意碳原子的符合合药效团的化合物，更优选对AP-1与其识别序列的结合反应有作用的化合物。
本发明通式〔2〕的化合物中，优选AA3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨酰胺残基；AA4、AA6和AA7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；AA5为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基的化合物。
本发明通式〔2b〕的化合物中，优选aa3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨酰胺残基；aa4、aa5和aa7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；aa9为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基的化合物。
本发明通式〔3〕化合物中，优选W为-Z’-COOR2’、-Z’-CONH-SO2R28’-、-CONH-CH2COOR2’-或-CONH-CH2CH2COOR2’〔式中，Z’表示-(CH2)n’-(n’表示0、1或2)或-CH＝CH-；R28’表示可被取代的烷基；R2’表示氢原子或羧基保护基〕；X1为-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-的化合物。更优选R1为可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；R3为可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；R4为可被保护的羟基或可被取代的烷氧基的化合物；更优选R3为烷氧基、羟基或烷基羰氧基；X1为-C(O)-的化合物，进一步优选R1为烷氧基；R4为烷氧基的化合物。
本发明通式〔4〕化合物中，优选R5为烷氧基或酰氨基；A环为下式所示基团
Figure A20081008235000361
〔式中，R11表示烷基或烷氧基羰基；R12表示烷基〕，
或下式所示基团
Figure A20081008235000362
〔式中，R13表示烷基或烷氧基羰基；R14表示烷氧基或烷酰基氧基〕的化合物。
本发明通式〔5〕化合物中，优选R15和R16相同或不同，为烷氧基；B环为下式所示基团
Figure A20081008235000363
〔式中，R19表示酰基；R20表示羧基保护基；p表示0、1或2〕的化合物。
本发明通式〔a〕化合物中，优选R1a为可被保护的羟基或可取代烷氧基；R3a和R4a相同或不同，为可被保护的羟基或可取代烷氧基；X1a表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团
Figure A20081008235000364
〔式中，R21a’表示可取代的烷基、芳烷基或杂环-低级烷基；R24a’和R25a’相同或不同，表示氢原子、可被保护的羧基、可取代的烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基〕；Wa表示-Za’-COR26a’、-Za’-COOR2a’、-O-CH2COOR2a’或-O-CH2CH2COOR2a’、-CONH-CH2COOR2a’或-CONH-CH2CH2COOR2a’〔式中，Za’表示-(CH2)na’-(na’表示0、1、2或3)、-CH＝CH-或-CH2CH＝CH-；R2a’表示氢原子或羧基保护基；R26a’表示-NHSO2R28a’(式中，R28a分别表示可被取代的烷基)〕的化合物。
本发明通式〔b〕的化合物中，优选R1b为可被取代的烷氧基；R3b和R4b相同或不同，为可被保护的羟基、可被取代的烷氧基；X1b为-C(O)-；Zb为-(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔c〕的化合物中，优选R1c为可被取代的烷氧基；R2c为氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，为可被取代的烷氧基；X1c为-C(O)-；Zc为-(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔d〕的化合物中，优选R1d为可被取代的烷氧基；R3d为可被取代的烷基；R4d为可被取代的酰基；X1d为-C(O)-；Zd为-(CH2)2-的化合物。
本发明通式〔e〕的化合物中，优选R0e为氢原子或卤素原子；R1e为可被取代的烷基；R3e和R4e为可被取代的烷氧基；X1e为-C(O)-；Ze为化学键的化合物。
本发明通式〔f〕的化合物中，优选R1f为可被取代的烷氧基；R3f和R4f为可被取代的烷基；X1f为-C(O)-；Zf为-CH2-的化合物。
作为本发明的代表性化合物，例如下述化合物。另外，Ac表示乙酰基。
·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2
(第2个和第11个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Asn-Cys-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys-NH2
(第2个和第11个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·Ac-Cys-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys-NH2
(第1个和第10个的L-半胱氨酸残基之间具有二硫键)
·(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-4-(4-甲基戊酰基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸
·2-〔(2S)-4-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-(3-甲基丁酰基)-3-氧代六氢-2-吡嗪基〕乙酸
·2-(2-异丁氧基-5-{〔(2S，4R)-4-(异丁酰氧基)-2-(异丙氧基羰基)四氢-1H-1-吡咯基〕羰基}苯基)乙酸
·2-(2-异丁氧基-5-{〔(2S)-4-异戊基-2-(异丙氧基羰基)-3-氧代六氢-1-吡嗪基〕羰基}苯基)乙酸
·2-(5-{〔(2R)-2，4-二异戊基-3-氧代六氢-1-吡嗪基〕羰基}-2-异丁氧基苯基)乙酸
此外，例如以下表1～37的化合物。
还有，表中的简写符号表示以下含义。Me：CH3、Et：C2H5、nPr：CH2CH2CH3、iPr：CH(CH3)2、iBu：CH2CH(CH3)2、iAm：CH2CH2CH(CH3)2、Ph：苯基、Py：吡啶基
【表1】
Figure A20081008235000392
Figure A20081008235000401
Figure A20081008235000411
Figure A20081008235000421
【表2】
Figure A20081008235000431
Figure A20081008235000441
【表3】
Figure A20081008235000442
Figure A20081008235000451
【表4】
Figure A20081008235000461
Figure A20081008235000462
Figure A20081008235000471
【表5】
Figure A20081008235000472
Figure A20081008235000473
Figure A20081008235000481
【表6】
Figure A20081008235000482
Figure A20081008235000491
【表7】
Figure A20081008235000492
Figure A20081008235000501
【表8】
Figure A20081008235000502
Figure A20081008235000503
Figure A20081008235000511
【表9】
Figure A20081008235000512
【表10】
Figure A20081008235000513
【表11】
Figure A20081008235000522
Figure A20081008235000523
【表12】
Figure A20081008235000532
Figure A20081008235000533
Figure A20081008235000541
【表13】
Figure A20081008235000542
Figure A20081008235000543
Figure A20081008235000551
【表14】
Figure A20081008235000552
Figure A20081008235000553
Figure A20081008235000561
【表15】
Figure A20081008235000562
Figure A20081008235000571
【表16】
Figure A20081008235000572
Figure A20081008235000573
Figure A20081008235000581
【表17】
Figure A20081008235000582
Figure A20081008235000583
Figure A20081008235000591
【表18】
Figure A20081008235000592
Figure A20081008235000593
Figure A20081008235000601
【表19】
Figure A20081008235000602
Figure A20081008235000603
Figure A20081008235000611
【表20】
Figure A20081008235000612
Figure A20081008235000613
【表21】
Figure A20081008235000621
Figure A20081008235000622
【表22】
Figure A20081008235000631
Figure A20081008235000632
【表23】
Figure A20081008235000633
Figure A20081008235000634
Figure A20081008235000641
【表24】
Figure A20081008235000642
Figure A20081008235000643
Figure A20081008235000651
【表25】
Figure A20081008235000652
Figure A20081008235000653
【表26】
Figure A20081008235000662
Figure A20081008235000663
Figure A20081008235000671
【表27】
Figure A20081008235000672
Figure A20081008235000673
Figure A20081008235000681
【表28】
Figure A20081008235000682
Figure A20081008235000683
【表29】
Figure A20081008235000692
【表30】
Figure A20081008235000693
Figure A20081008235000701
【表31】
【表32】
Figure A20081008235000705
Figure A20081008235000711
【表33】
Figure A20081008235000712
Figure A20081008235000721
【表34】
Figure A20081008235000723
Figure A20081008235000731
【表35】
Figure A20081008235000733
【表36】
Figure A20081008235000742
【表37】
Figure A20081008235000743
Figure A20081008235000744
Figure A20081008235000751
此外，符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合物或其盐中存在异构体(例如光学异构体、几何异构体和互变异构体等)时，本发明也包括这些异构体，另外还包括溶剂合物、水合物及各种形状的晶体。
以下，说明本发明化合物的制备方法。
本发明化合物可以将原本公知的方法组合进行制备，例如可以按照如下所示的制备方法1～20合成。
〔制备方法1〕
Figure A20081008235000761
〔式中，AA3、AA8表示与上述相同的含义，Ac表示乙酰基，Y1表示半胱氨酸的保护基，Y3、Y8表示必要时使用的氨基酸侧链官能团的保护基。另外，氨基酸残基用IUPAC和IUB规定的3个字母表示〕
本发明的肽可以将原本公知的方法组合采用液相法或固相法制备，例如可以按照下述制备方法合成(肽合成的基础与实验，泉屋等，第194～283页，丸善出版)。
通式〔7〕的肽结合树脂可以通过用固相法处理通式〔6〕的树脂得到。采用固相法构建肽链可以通过反复使氨基酸官能团被适当保护基保护的氨基酸缩合以及使氨基酸的α-氨基保护基脱保护进行。氨基酸的缩合按照所要合成的氨基酸的顺序由C末端的氨基酸开始一个一个依次进行。以下对固相法的方法进行说明。这一系列的反应优选在氮气环境下进行。另外，可以采用手工操作方法或利用自动合成装置方法中任何一种方法。
(1)N末端被保护的肽结合树脂可以通过使树脂与氨基酸衍生物缩合得到。具体地说，将树脂加入反应器中，加入溶剂使树脂溶胀。过滤除去溶剂后，加入氨基酸衍生物和缩合剂，再加入溶剂进行反应即可。
作为该反应中使用的通式〔6〕的树脂，可以是固相法中通常使用的树脂，例如二苄胺树脂、4-甲基二苄胺树脂和环酰胺树脂等。作为该反应中所用的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和N-甲基吡咯烷酮等。溶剂的用量没有特别的限定，使树脂溶胀时，相对于1g树脂为5～100ml即可，优选5～20ml，用于反应时，相对于1g树脂为5～100ml即可，优选5～50ml。该反应中使用的氨基酸衍生物可以列举出下述氨基酸衍生物，为了保护α-氨基，使用叔丁氧基羰基(Boc)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等，作为侧链官能团的保护基，例如使用叔丁基酯基、苄基酯基和环己基酯基等作为天冬氨酸和谷氨酸的侧链羧基的保护基，使用叔丁基、苄基和2，6-二溴苄基等作为丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的侧链羟基的保护基，使用三苯基甲基、乙酰氨基甲基和叔丁基等作为半胱氨酸的侧链巯基的保护基，优选Fmoc-氨基酸。作为该反应中使用的缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBROP)等，其用量相对于1当量树脂中的氨基为1～10当量即可。另外，PyBOP和PyBROP在使用时，也可以相对于缩合剂添加1～5当量的二异丙基乙胺和三乙胺等胺。而且，这些缩合剂中也可以相对于缩合剂添加0.5～2当量的N-羟基苯并三唑和N-羟基-7-氮杂苯并三唑等活性酯化剂。该反应通常优选在20～30℃下进行5～120分钟即可。
(2)N末端脱保护的肽可以通过在脱保护剂的存在下使N-末端被保护的肽结合树脂的α-氨基保护基进行反应，除去该保护基得到。具体地说，使N末端被保护的肽结合树脂在酸或碱的存在下，存在溶剂或不存在溶剂的条件下反应即可。
该反应中使用的脱保护剂可以根据α-氨基保护基的种类适当选择，例如Boc时，使用三氟醋酸、甲磺酸等酸进行α-氨基保护基的脱保护，Fmoc时，使用哌啶、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等碱进行α-氨基保护基的脱保护。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，使用酸时例如有二氯甲烷和二氯乙烷等，使用碱时例如有N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。使用溶剂时，相对于1g树脂以5～20ml的比例使用即可。该反应通常在10～40℃，优选20～30℃下进行5～120分钟即可。
(3)10个残基的肽结合树脂可以通过使得到的肽结合树脂再反复进行(1)和(2)的操作10次得到。
(4)通式〔7〕的肽可以通过将10个残基的肽结合树脂乙酰化得到。具体地说，在胺存在的条件下或不存在的条件下使10个残基的肽结合树脂与醋酸酐进行反应得到。
该反应中醋酸酐的用量相对于1当量树脂中的氨基为1～20当量即可，优选5～10当量。作为该反应中必要时使用的胺，例如有二异丙基乙胺和三乙胺等，其用量相对于醋酸酐为0.2～2当量。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿和N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。另外，溶剂的用量没有特别的限定，相对于1g树脂为5～20ml即可。该反应在10～40℃，优选20～30℃下进行10～120分钟。
通式〔8〕的肽可以通过在酸存在下除去通式〔7〕的保护肽树脂的氨基酸侧链保护基和树脂得到。
该反应中使用的酸可以根据使用的树脂和氨基保护基的组合适当选择，例如三氟甲磺酸、无水氟化氢和三氟醋酸等。例如树脂为二苄胺树脂和4-甲基二苄胺树脂等，氨基酸侧链保护基为选自苄基酯基、环己基酯基、苄基和2，6-二溴苄基等的基团时，使用三氟甲磺酸和无水氟化氢等酸即可，树脂为环酰胺树脂等，氨基酸侧链保护基为选自叔丁基酯基、叔丁基和三苯甲基等基团时，使用三氟醋酸等酸即可。该反应中使用的溶剂只要对反应没有不良影响即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷。另外，溶剂的用量没有特别的限定，相对于1g树脂使用5～100ml即可。该反应中，也可以添加苯甲醚、茴香硫醚、间甲苯酚、对甲苯酚、乙二硫醇和水等，其添加量优选相对于溶剂的量为0.1～20％(体积比)。另外，也可以将这些化合物组合使用。该反应在-10～40℃，优选0～20℃下进行30～300分钟。
通式〔2〕的环状肽可以通过使通式〔8〕的肽的半胱氨酸侧链间形成二硫键得到。由2个半胱氨酸残基形成分子内二硫键可以按照公知的方法进行。
具体地说，半胱氨酸的侧链巯基没有被保护时，例如在稀氨水溶液中的空气氧化法、使用5～20％二甲基亚砜/三氟醋酸溶液的方法；半胱氨酸的侧链巯基被三乙酰氨基甲基等保护时，例如碘氧化法、用四氟硼酸银脱保护后采用空气氧化的方法；半胱氨酸的侧链巯基被叔丁基保护时，例如氯代甲硅烷-二苯基亚砜法(《医药品の开发，肽合成》，广川书店，第233～258页)。
这样得到的通式〔2〕的环状肽或其盐可以采用萃取、结晶、凝胶过滤、液相色谱法和/或柱层析法等常规方法进行分离精制，例如可以应用使用Sephadex G-10、Sephadex G-25等凝胶过滤剂的凝胶过滤法、使用逆相合成高分子树脂或化学修饰硅胶的柱色谱法和/或高效液相色谱法等进行。
〔制备方法1a〕
通式〔2b〕的环状肽可以采用与制备方法1相同的方法得到。
〔制备方法2〕
Figure A20081008235000801
〔制备方法3〕
Figure A20081008235000811
〔制备方法4〕
Figure A20081008235000821
〔式中，R1、R2(但是氢原子除外)、R3、R4、R5、R6(但是氢原子除外)、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18(但是氢原子除外)、Z、n、m和p表示与上述相同的含义〕
〔制备方法2〕
通式〔10〕的化合物可以通过在酸存在下使通式〔9〕的化合物与甲酰化剂反应得到。该反应所使用的酸例如四氯化钛、四氯化锡、氯化铵和三氯氧磷等，其用量相对于通式〔9〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。另外，甲酰化剂例如α，α-二氯甲基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺和原甲酸乙酯等，其用量相对于通式〔9〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的溶剂例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，以及正己烷和环己烷等脂肪烃类，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度、优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔12〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使通式〔10〕的化合物与氧化剂反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、氨基磺酸等，其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、吡啶等，其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，该反应中使用的氧化剂例如亚氯酸钠、次氯酸钠、铬酸、高锰酸钾、过氧化氢、氧化钌、氧化镍、氧化银、硝酸银等。其用量相对于通式〔10〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃、乙醚和二氧六环等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行30分钟～24小时。
通式〔12〕的化合物可以在酸或碱存在或不存在的条件下使通式〔11〕的化合物与氧化剂反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如硫酸、醋酸等，其用量相对于通式〔11〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物和吡啶等，其用量相对于通式〔11〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍。另外，该反应中使用的氧化剂例如铬酸、高锰酸钾等。其用量相对于通式〔11〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0℃至溶剂的回流温度下进行30分钟～24小时。
通式〔3a〕的化合物可以通过在酸存在下使通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔13〕的化合物进行Friedel-Crafts反应(F-C反应)得到。
该反应中使用的通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使通式〔12〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐、氯甲酸乙酯等活化剂反应得到。其用量相对于通式〔12〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的酸例如四氯化锡、氯化铝、三氟化硼和氯化锌等，其用量相对于通式〔12〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，通式〔13〕的化合物的用量相对于通式〔12〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的溶剂例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，正己烷、环己烷等脂肪烃类，硝基苯和二硫化碳等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔3b〕的化合物可以通过使通式〔3a〕的化合物进行使用酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内的还原性脱酯化反应等的脱保护反应得到。该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱金属氢氧化物，氟化四丁基铵等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～50倍摩尔。该反应中使用的盐例如碘化锂、氯化钠等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，还原性脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑、氢氧化钯等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。还原剂例如氢、甲酸、环己烯、锌等，其用量相对于通式〔3a〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃～100℃，优选5～80℃下进行10分钟～24小时。
通式〔3c〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件下使通式〔3b〕的化合物与还原剂反应得到。该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、三氟醋酸、氯化铝、三氟化硼等，其用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、吡啶等，其用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根据需要使用的盐例如氯化锂、氯化镁、氯化钙等，其用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝和氢化锂铝等，其用量相对于通式〔3b〕的化合物为0.25～10倍摩尔，优选1～8倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，四氢呋喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类，正己烷、环己烷等脂肪烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选-78～70℃下进行30分钟～24小时。
通式〔3d〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件下使通式〔3b〕或〔3c〕的化合物进行包括金属催化加氢反应在内的还原反应得到。该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、三氟醋酸、氯化铝、三氟化硼等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、吡啶等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。另外，根据需要使用的盐例如氯化锂、氯化镁、氯化钙等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～50倍摩尔，优选1～10倍摩尔。还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化锂铝、三乙基硅烷、氢和环己烯等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。另外，催化剂例如钯-碳、钯-碳黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔3b〕或〔3c〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，四氢呋喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，醋酸，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
〔制备方法3〕
通式〔4a〕或〔4b〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使用缩合剂使通式〔14〕和化合物与通式〔15〕或通式〔16〕的化合物反应得到。或者，也可以通过使通式〔14〕的化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔15〕或〔16〕的化合物反应得到。
该反应中使用的通式〔14〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使通式〔14〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔14〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中根据需要使用的酸例如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔14〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如N，N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通式〔14〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N，N’-羰基二咪唑等，其用量相对于通式〔14〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。反应中使用的通式〔15〕或〔16〕的用量相对于通式〔14〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮类，吡啶和N，N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔4c〕或〔4d〕的化合物可以通过使通式〔4a〕或〔4b〕的化合物进行使用酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物以及氟化四丁基铵等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～30倍摩尔。另外，该反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等，其用量相对于通式〔4a〕或〔4b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0℃～溶剂的回流温度，优选5～60℃下进行10分钟～24小时。
〔制备方法4〕
通式〔18〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使通式〔17〕的化合物和酰氯化物反应得到。或者也可以通过使用缩合剂使通式〔17〕的化合物与羧酸反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酸等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如N，N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔。酰氯化物或羧酸的用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N，N’-羰基二咪唑等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮类，吡啶和N，N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合使用。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
另外，通式〔18〕的化合物也可以通过在碱存在或不存在的条件下使通式〔17〕的化合物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化反应得到。
该反应中使用的烷基化剂例如有碘代甲烷、苯甲基溴等，酰胺化剂例如有醋酸酐等酸酐以及乙酰氯、苯甲酰氯等酰卤，磺酰胺化剂例如有甲磺酰氯、苯磺酰氯等磺酰卤。这些反应试剂的用量相对于通式〔17〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中根据需要使用的碱例如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶等有机胺类，以及碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200℃，优选10～150℃下进行10分钟～24小时。另外，也可以在碱存在条件下使通式〔17〕的化合物与三光气反应后，用氨水处理得到的活性中间体，进行氨基甲酰化。三光气的用量相对于通式〔17〕的化合物为0.3～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶等有机胺类，其用量相对于通式〔17〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如氯仿和二氯甲烷等卤代烃类。该反应通常在0～70℃，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
反应后，对于通式〔17〕的化合物，可以用25％氨水1～50v/w，优选5～15v/w处理，得到氨基甲酰基体。该反应通常在0～100℃，优选0～30℃下进行10分钟～24小时。
通式〔5a〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使用缩合剂使通式〔18〕的化合物与通式〔19〕的化合物反应得到。另外，也可以通过使通式〔19〕的化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔18〕的化合物反应得到。
该反应中使用的通式〔19〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使通式〔19〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔19〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中根据需要使用的酸例如甲苯磺酸和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔19〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如N，N-二甲氨基吡啶、吡啶和三乙胺等，其用量相对于通式〔19〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酸叠氮化物和N，N’-羰基二咪唑等，其用量相对于通式〔19〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如四氢呋喃和乙醚等醚类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，丙酮等酮类，吡啶和N，N-二甲基甲酰胺等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔5b〕的化合物可以通过使通式〔5a〕的化合物进行使用酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物以及氟化四丁基铵等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～30倍摩尔。该反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等，其用量相对于通式〔5a〕的化合物为1～100倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯和苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0℃～溶剂的回流温度，优选5～60℃下进行10分钟～24小时。
〔制备方法2a〕
〔式中，R1、R2(其中，氢原子除外)、R3、R4和Z表示与上述相同的含义〕
由通式〔9e〕化合物得到通式〔3a〕化合物的反应按制备方法2中由通式〔12〕化合物得到通式〔3a〕化合物的相同操作进行即可。
〔制备方法5〕
Figure A20081008235000921
〔式中，R29、R30和R31相同或不同，表示可被取代的烷基、环烷基或芳烷基。X表示卤素原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，R1、R2(其中氢原子除外)和Z表示与上述相同的含义〕。
通式〔20a〕的化合物可以通过在酸存在条件下使通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔13’〕的化合物进行Friedel-Crafts反应得到。
该反应中使用的通式〔12〕的化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使通式〔19〕的化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐和氯甲酸乙酯等活化剂反应得到。活化剂的用量相对于通式〔12〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。该反应中使用的酸例如四氯化锡、氯化铝、三氟化硼和氯化锌等，其用量相对于通式〔12〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选0.9～6倍摩尔。另外，通式〔13’〕的化合物的用量相对于通式〔12〕的化合物为0.1～10倍摩尔，优选0.3～3倍摩尔。该反应中使用的溶剂例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，硝基苯和二硫化碳等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选-30～30℃下进行10分钟～24小时。
另外，通过调节该反应中使用的酸的量、反应温度和/或反应溶剂的量等反应条件，也可以直接得到通式〔20b〕的化合物。
通式〔20b〕的化合物可以通过在酸、碱或盐的存在下，使通式〔20a〕的化合物进行脱烷基化反应。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸和氢溴酸等无机酸，三氟醋酸、苯硫酚等有机酸，以及碘化三甲基硅烷、氯化铝、三溴化硼和氯化锌等。该反应中使用的碱例如乙硫醇钠、二异丙基氨基化锂等。另外，该反应中使用的盐例如氰化钠、碘化锂、吡啶盐酸盐等，酸、碱和盐的用量相对于通式〔20a〕的化合物分别为1～50倍摩尔，优选2～20倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，使用无机酸时，也可以使用水。另外，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～110℃下进行30分钟～24小时。
通式〔20c〕的化合物可以在碱存在条件下使通式〔20b〕的化合物与通式〔47〕的化合物进行烷基化反应得到。
该反应中通式〔47〕的用量相对于通式〔20b〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡啶、三乙胺和吡啶等有机胺，氢化钠等碱金属氢化物，以及碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔20b〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200℃，优选25～150℃下进行10分钟～24小时。
通式〔20d〕的化合物可以通过使通式〔20c〕的化合物进行使用酸或碱的水解反应或包括使用盐的脱酯化反应或金属催化加氢反应在内的还原性脱酯化反应性等脱保护反应得到。
该反应中使用的酸例如甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟醋酸、氯化铝和碘化三甲基硅烷等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡等碱金属氢氧化物、氟化四丁基铵等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的盐例如碘化锂和氯化钠等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。另外，脱酯化反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如氢、甲酸、环己烯和锌等，其用量相对于通式〔20c〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃～100℃，优选5～60℃下进行10分钟～24小时。
由通式〔20b〕化合物得到通式〔20e〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作进行。得到的通式〔20e〕化合物也可按制备方法9中记载的由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的操作同样将羟基酰化或烷基化。
〔制备方法6〕
〔式中，R1、R3、R4、Z、X1、R27和R28表示与上述相同的含义〕
通式〔21b〕的化合物可以通过使通式〔21a〕的化合物与通式〔48〕的化合物反应得到。
该反应例如经由酰氯的方法、经由酸酐的方法、使用碱、缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩合剂和添加剂时，该反应中使用的通式〔48〕例如甲磺酰胺、苯磺酰胺等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的碱例如，二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺、1，1’-羰基二咪唑和二苯基磷酰基叠氮化物等。添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等，它们的用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
通式〔21c〕的化合物可以通过使通式〔21a〕的化合物与通式〔22〕的化合物进行酰胺化反应得到。
该反应采用通常的酰胺化反应即可，例如经由酰氯的方法、经由酸酐的方法、使用碱、缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩合剂和添加剂时，该反应中使用的通式〔22〕的用量相对于通式〔21a〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中使用的碱例如，二甲基氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺、1，1-羰基二咪唑和二苯基磷酰基叠氮化物等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等，其用量相对于通式〔21a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
上述制备方法6记载的X1和R27具有需要保护的基团，例如羧基等时，可以适当在反应前进行保护，反应结束后脱保护从而得到目的产物。
〔制备方法7〕
Figure A20081008235000971
〔式中，Ac表示乙酰基，Z”表示-CH2-或-CH2CH2-，R1、R2(但是氢原子除外)、R3、R4和X表示与上述相同的含义〕。
由通式〔23〕的化合物得到通式〔24〕的化合物的反应可按制备方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作进行。
通式〔25〕的化合物可以通过在酸或碱存在或不存在的条件下使通式〔24〕的化合物进行脱保护反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸和对甲苯磺酸等，其用量相对于通式〔24〕的化合物为1～50倍摩尔，优选10～30倍摩尔。另外，根据需要使用的碱例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物等，其用量相对于通式〔24〕的化合物为1～50倍摩尔，优选1～30倍。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇等醇类，苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，醋酸，水，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～150℃，优选25～120℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔25〕化合物得到通式〔26a〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20b〕得到通式〔20c〕的操作同样进行。
由通式〔26a〕化合物得到通式〔26b〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔12c〕化合物得到通式〔26a〕化合物的反应可按制备方法7中由通式〔23〕得到通式〔24〕的操作同样进行。
〔制备方法8a〕
Figure A20081008235000981
〔式中，R1、R2(但是氢原子除外)、R3和R4表示与上述相同的含义〕
通式〔27b〕的化合物可以在碱存在的条件下使通式〔27a〕的化合物与碘代甲烷、溴代甲烷等反应得到。
该反应中使用的碱例如二异丙基氨基化锂等有机锂，甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾碱金属氢化物，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物等。碱的用量相对于通式〔27a〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，碘代甲烷、溴代甲烷等的用量相对于通式〔27a〕的化合物为1～50倍摩尔，优选1～20倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78～150℃，优选-60～120℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔27b〕得到通式〔27c〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
〔制备方法8b〕
Figure A20081008235000991
〔式中，R32表示羧基保护基，R33和R34相同或不同，表示氢原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环基团，R1、R2(但是氢原子除外)、R3和Z表示与上述相同的含义〕
由通式〔9f〕化合物得到通式〔49〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔49〕化合物得到通式〔50a〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
通式〔50b〕的化合物可以通过使通式〔50a〕的化合物进行酯化反应得到。
该反应采用通常的酯化反应即可，例如经由酰氯的方法、经由酸酐的方法、使用碱和烷基卤的方法以及使用缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱和烷基卤时，该反应中使用的碱例如二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔50a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的烷基卤例如碘代甲烷、碘代乙烷和苄基溴等，其用量相对于通式〔50a〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类，通常在0～200℃，优选5～100℃下进行10分钟～24小时。使用缩合剂和添加剂时，可以通过使甲醇、乙醇、苄醇等醇与缩合剂和添加剂进行缩合反应得到。该反应中使用的缩合剂例如1，1’-羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物等。该反应中使用的添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等。该反应中使用的醇、缩合剂和添加剂的用量相对于通式〔50a〕的化合物分别为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等。该反应通常在0～200℃，优选5～100℃下进行10分钟～24小时。
通式〔50c〕的化合物可以通过使通式〔50b〕的化合物进行酰胺化反应得到。
该反应是通常的酰胺化反应，例如经由酰氯的方法、经由酸酐的方法、使用碱、缩合剂和添加剂的方法等。例如，使用碱、缩合剂和添加剂时，该反应中使用的胺例如氨、甲胺、苄胺、苯胺、苯乙胺、异丙胺和氨基噻唑等伯胺，二甲基胺、二乙基胺和二正丙基胺等仲胺等，其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的碱例如，二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺和二苯基磷酰基叠氮化物等，其用量相对于通式〔50b〕的化合物为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的添加剂例如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺等。该反应中使用的缩合剂和添加剂的用量相对于通式〔50b〕的化合物分别为0.5～10倍摩尔，优选1～3倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔50c〕的化合物得到通式〔50d〕的化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
〔制备方法9〕
Figure A20081008235001021
〔式中，R1、W、R3、R4、R21、R22、R23和X表示与上述相同的含义〕
通式〔28b〕的化合物可以通过在碱存在条件下使通式〔28a〕的化合物与羟胺盐酸盐反应得到。
该反应中使用的羟胺盐酸盐的用量相对于通式〔28a〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中根据需要使用的碱，例如氢氧化钠等碱金属氢氧化物，二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔28a〕的化合物为0.5～20倍摩尔，优选1～10倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环和苯甲醚等醚类，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，乙腈等腈类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷、吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-20～150℃，优选0～120℃下进行30分钟～24小时。
通式〔28c〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔28b〕的化合物与通式〔47a〕的化合物进行O-烷基化或酰化反应得到。
该反应中使用的通式〔47a〕的用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吡啶和N-甲基吗啉等有机胺类，氢化钠等碱金属氢化物，以及碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为2～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200℃，优选10～150℃下进行10分钟～24小时。
通式〔28e〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件下使通式〔28b〕的化合物进行包括金属催化加氢反应在内的还原反应得到。
该反应中根据需要使用的酸例如盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、氯化镍和氯化铝等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中根据需要使用的碱例如氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物、氨、吡啶等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中根据需要使用的盐例如氯化锂、氯化镁、醋酸铝等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化锂铝、三乙基硅烷、氢、环己烯、乙硼烷、钠汞齐和阮氏镍等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～10倍摩尔。另外，催化剂例如钯-碳、钯-碳黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔28b〕的化合物为0.001～1倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等卤代烃类，四氢呋喃、乙醚等醚类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，甲苯、苯和二甲苯等芳香烃类，正己烷和环己烷等脂肪烃类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，醋酸，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
通式〔28f〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔28e〕的化合物进行烷基化、酰胺化、磺酰胺化反应得到。
该反应中使用的烷基化剂例如碘代甲烷、苄基溴等，酰胺化剂例如醋酸酐等酸酐以及乙酰氯、苯甲酰氯等酰卤，磺酰胺化剂例如甲磺酰氯和苯磺酰氯等磺酰卤。这些反应试剂的用量相对于通式〔28e〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中使用的碱例如二甲基氨基吡啶、三乙基胺和吡啶等有机胺类，以及碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐等，其用量相对于通式〔28e〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在0～200℃，优选10～150℃下进行10分钟～24小时。另外，也可以在碱存在条件下使通式〔28e〕的化合物与三光气反应后，用氨水处理得到的活性中间体，进行氨基甲酰化。三光气的用量相对于通式〔28e〕的化合物为0.3～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如二甲基氨基吡啶、三乙基胺和吡啶等有机胺类，其用量相对于通式〔28e〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如氯仿和二氯甲烷等卤代烃类。该反应通常在0～70℃，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
之后，对于通式〔28e〕的化合物，可以用25％氨水以1～50v/w，优选以5～15v/w处理，得到氨基甲酰基体。该反应通常在0～100℃，优选0～30℃下进行10分钟～24小时。
上述制备方法9记载的化合物中存在需要保护的基团，例如羧基等时，可以在反应前适当进行保护后再进行反应，反应结束后进行脱保护，得到目的化合物。
〔制备方法9a〕
〔式中，R1、W、R3、R4、R24和R25表示与上述相同的含义〕
通式〔3e〕的化合物可以通过使通式〔3b〕的化合物与Wittig反应试剂或Horner-Wadsworth-Emmons反应试剂进行反应得到。
具体地说，可以通过使通式〔3b〕的化合物与按照OrganicSyntheses Collective Volume，第5卷，第751～754页(1973年)记载的方法合成的Wittig反应试剂或按照Organic SynthesesCollective Volume，第5卷，第509～513页(1973年)记载的方法合成的Honer-Wadsworth-Emmons反应试剂进行反应得到。
该反应中使用的Wittig反应试剂、Honrer-Wadsworth-Emmons反应试剂的用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，环丁砜等砜类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度，优选10～150℃下进行30分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性气体(例如氩气、氮气)环境下进行。
另外，通式〔3f〕的化合物可以通过使通式〔3b〕的化合物进行Grignard反应(格氏反应)得到。
具体地说，可以通过使通式〔3b〕的化合物与Organic SynthesesCollective Volume，第1卷，第188～190页(1956年)记载的方法合成的格氏试剂进行反应得到。
该反应中使用的格氏试剂的用量相对于通式〔3b〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，并没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃和乙醚等醚类，以及环丁砜等砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度，优选10～150℃下进行30分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性气体(例如氩气、氮气)环境下进行。
通式〔3e〕的化合物可以通过使通式〔3f〕的化合物在酸、碱或脱水剂存在或不存在的条件下进行脱水得到。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸等无机酸，以及对甲苯磺酸和三氟醋酸等有机酸等，其用量相对于通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠等碱金属氢氧化物，三乙基胺和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等有机胺类等，其用量相对于通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的脱水剂例如五氧化二磷和多磷酸等，其用量相对于通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。
作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，环丁砜等砜类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃～溶剂的回流温度，优选0～150℃下进行30分钟～24小时。另外，该反应也可以在惰性气体(例如氩气、氮气)环境下进行。
通式〔3g〕的化合物可以通过在酸、碱或盐存在或不存在的条件下使通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物进行包括金属催化加氢反应在内的还原反应得到。
该反应中使用的酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氯化铝、三氟化硼和三氟醋酸等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的碱例如氢氧化钠等碱金属氢氧化物、三乙胺和吡啶等有机胺类等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～1000倍摩尔，优选1～100倍摩尔。该反应中使用的盐例如氯化锂和氯化钙等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～100倍摩尔，优选1～10倍摩尔。该反应中使用的还原剂例如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、三乙基硅烷、氢和环己烯等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为1～10倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中使用的催化剂例如钯-碳、钯-碳黑和氢氧化钯等，其用量相对于通式〔3e〕的化合物或通式〔3f〕的化合物为0.001～1倍摩尔，优选0.01～0.5倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯和甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃和乙醚等醚类，乙酸乙酯和乙酸丁酯等酯类，甲醇和乙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，环丁砜等砜类，己烷和环己烷等脂肪烃类，醋酸，吡啶和水等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。该反应通常在-78℃至溶剂的回流温度，优选0～30℃下进行30分钟～24小时。
得到通式〔3e〕、〔3f〕或〔3g〕的反应中，R24和R25含有可被保护的羧基、可被保护的羟基或可被保护的氨基时，可以通过适当进行保护或脱保护反应得到目的产物。
〔制备方法10〕
Figure A20081008235001081
〔式中，R1a、R2a(但是氢原子除外)、R3a、R4a和Za表示与上述相同的含义〕
由通式〔29〕化合物得到通式〔30a〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔30a〕化合物得到通式〔30b〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30c〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔30b〕和〔30c〕的化合物得到通式〔30d〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕得到通式〔3d〕的操作同样进行。
Figure A20081008235001091
〔式中，R1a、R3a、R4a、R27a、R28a、X1a和Za表示与上述相同的含义〕
由通式〔31a〕化合物得到通式〔31b〕化合物的反应可按制备方法6中由通式〔21a〕得到通式〔21b〕的操作同样进行。
由通式〔31a〕化合物得到通式〔31c〕化合物的反应可按制备方法6中由通式〔21a〕得到通式〔21c〕的操作同样进行。
上述制备方法11记载的X1a或R27a存在需要保护的基团，例如羧基等时，可以在反应前适当保护后进行反应，反应结束后进行脱保护，得到目的化合物。
〔制备方法12〕
〔式中，Ac表示乙酰基，Za”表示-CH2-或-CH2CH2-，R1a、R2a’(但是氢原子除外)、R3a、R4a和X表示与上述相同的含义〕
由通式〔32〕化合物得到通式〔33〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔33〕化合物得到通式〔34〕化合物的反应可按制备方法7中由通式〔24〕得到通式〔25〕的操作同样进行。
由通式〔34〕化合物得到通式〔35a〕化合物的反应可按制备方法7中由通式〔25〕得到通式〔26a〕的操作同样进行。
由通式〔35a〕化合物得到通式〔35b〕化合物的反应可按制备方法7中由通式〔26a〕得到通式〔26b〕的操作同样进行。
由通式〔12b〕化合物得到通式〔35a〕化合物的反应可按制备方法12中由通式〔32〕得到通式〔33〕的操作同样进行。
〔制备方法13〕
〔式中，R1a、R2a(但是氢原子除外)、R3a和R4a表示与上述相同的含义〕
由通式〔37a〕化合物得到通式〔37b〕化合物的反应可按制备方法8a中由通式〔27a〕得到通式〔27b〕的操作同样进行。
由通式〔37b〕化合物得到通式〔37c〕化合物的反应可按制备方法8a中由通式〔27b〕得到通式〔27c〕的操作同样进行。
〔制备方法14〕
〔式中，R1a、Wa、R3a、R4a、R21a、R22a、R23a和X表示与上述相同的含义〕。
由通式〔30a〕化合物得到通式〔38a〕化合物的反应可按制备方法9中由通式〔28a〕得到通式〔28b〕的操作同样进行。
由通式〔38a〕化合物得到通式〔38b〕化合物的反应可按制备方法9中由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的操作同样进行。
由通式〔38a〕化合物得到通式〔38d〕化合物的反应可按制备方法9中由通式〔28b〕得到通式〔28e〕的操作同样进行。
由通式〔38d〕化合物得到通式〔38e〕化合物的反应可按制备方法9中由通式〔28e〕得到通式〔28f〕的操作同样进行。
上述制备方法14记载的化合物中存在需要保护的基团，例如羧基等时，可以在反应前适当保护后进行反应，反应结束后进行脱保护，得到目的化合物。
〔制备方法14a〕
Figure A20081008235001121
〔式中，R1a、Wa、R3a、R4a、R24a和R25a表示与上述相同的含义〕。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30e〕化合物的反应可按制备方法9a中由通式〔3b〕的化合物得到通式〔3e〕的化合物的操作同样进行。
由通式〔30b〕化合物得到通式〔30f〕化合物的反应可按制备方法9a中由通式〔3b〕的化合物得到通式〔3f〕的化合物的操作同样进行。
由通式〔30e〕化合物和通式〔30f〕化合物得到通式〔30g〕化合物的反应可按制备方法9a中由通式〔3e〕化合物和通式〔3f〕化合物得到通式〔3g〕化合物的操作同样进行。
得到通式〔30e〕、〔30f〕或〔30g〕的反应中，R24a和R25a含有可被保护的羧基、可被保护的羟基或可被保护的氨基时，可以通过适当进行保护或脱保护反应得到目的产物。
〔制备方法15〕
〔式中，R1b、R2b(但是氢原子除外)、R3b、R4b和Zb表示与上述相同的含义〕。
由通式〔39〕化合物得到通式〔40a〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔40a〕化合物得到通式〔40b〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔40b〕化合物得到通式〔40c〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔40b〕和通式〔40c〕的化合物得到通式〔40d〕的化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到通式〔30d〕的操作同样进行。
〔制备方法16〕
Figure A20081008235001141
〔式中，R1c、R2c(但是氢原子除外)、R3c、R4c和Zc表示与上述相同的含义〕
由通式〔41〕化合物得到通式〔42a〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔42a〕化合物得到通式〔42b〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔42b〕化合物得到通式〔42c〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔42b〕和通式〔42c〕的化合物得到通式〔42d〕的化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕得到通式〔30d〕的操作同样进行。
〔制备方法17〕
Figure A20081008235001151
〔式中，R1d、R2d(但是氢原子除外)、R3d、R4d、Zd和X表示与上述相同的含义〕。
〔制备方法17a〕
Figure A20081008235001161
〔式中，R1d’表示烷氧基，R35表示氢原子或酰基，R36表示可被取代的烷基、环烷基或芳烷基，R4d’表示酰基，R2d(但是氢原子除外)、R3d、X和Zd表示与上述相同的含义〕
通式〔43a〕化合物可以通过使通式〔12a〕化合物的酰氯化物或酸酐与通式〔13d〕的化合物在碱存在下反应得到。
该反应中使用的通式〔12a〕化合物的酰氯化物或酸酐可以通过使通式〔12a〕化合物与亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、醋酸酐、氯甲酸乙酯等活化剂反应得到，其用量相对于通式〔12a〕的化合物作为1～10倍摩尔，优选1～2倍摩尔。这里，通式〔13d〕的化合物相对于通式〔12a〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～5倍摩尔。该反应中使用的碱例如正丁基锂、甲基锂、二异丙基氨基化锂等有机锂，溴化甲基镁等有机镁等。碱的用量相对于通式〔12a〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～3倍摩尔。该反应中使用的溶剂只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，己烷、环己烷等脂肪烃类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合。
该反应在-78～150℃，优选-78～30℃下进行30分钟～24小时。
由通式〔43a〕化合物得到通式〔43b〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔12〕得到通式〔20a〕的操作同样进行。
由通式〔12a〕化合物得到通式〔43b〕化合物的反应可按制备方法17中由通式〔12a〕得到通式〔43a〕的操作同样进行。
通式〔43c〕的化合物可以通过在碱存在下使通式〔43b〕的化合物与通式〔47c〕的化合物进行烷基化反应得到。
该反应中通式〔47c〕的用量相对于通式〔43b〕的化合物为1～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。另外，该反应中使用的碱例如正丁基锂、苯基锂和二异丙基氨基化锂等有机锂，甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等碱金属醇化物，氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物，碳酸钾和碳酸钠等碱金属碳酸盐，以及氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属氢氧化物等，其用量相对于通式〔43b〕的化合物为2～20倍摩尔，优选1～4倍摩尔。作为该反应中使用的溶剂，只要是对反应没有不良影响的物质即可，没有特别的限定，例如苯、甲苯和二甲苯等芳香烃类，二氧六环、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二乙醚和二甲基乙二醇乙醚等醚类，乙酸甲酯和乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类，甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类，氯仿和二氯甲烷等卤代烃类，以及二甲基亚砜等亚砜类等，这些溶剂可以使用1种或2种以上混合使用。该反应通常在-78～200℃，优选-50～120℃下进行10分钟～24小时。
由通式〔43c〕化合物得到通式〔43d〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
由通式〔43d〕化合物得到通式〔43e〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔43d〕和通式〔43e〕的化合物得到通式〔43f〕的化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕的化合物得到通式〔3d〕的操作同样进行。
由通式〔43a’〕化合物得到通式〔43g〕化合物的反应可按制备方法17中由通式〔43a〕得到通式〔43b〕的操作同样进行。
由通式〔43g〕化合物得到通式〔43h〕化合物的反应可按制备方法17中由通式〔43b〕得到通式〔43c〕的操作同样进行。
由通式〔43h〕化合物得到通式〔43i〕化合物的反应可按制备方法17中由通式〔43c〕得到通式〔43d〕的操作同样进行。
通式〔43j〕的化合物可以通过使用通式〔43i〕的化合物进行O-烷基化反应得到。
由通式〔43i〕化合物得到通式〔43j〕化合物的反应可按制备方法9中由通式〔28b〕得到通式〔28c〕的操作同样进行。
由通式〔43j〕化合物得到通式〔43k〕化合物的反应可按制备方法5中由通式〔20c〕得到通式〔20d〕的操作同样进行。
〔制备方法18〕
Figure A20081008235001181
〔式中，R0e、R1e、R2e(但是氢原子除外)、R3e、R4e和Ze表示与上述相同的含义〕
由通式〔44〕化合物得到通式〔44a〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔44a〕化合物得到通式〔44b〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔44b〕化合物得到通式〔44c〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔44b〕和通式〔44c〕的化合物得到通式〔44d〕的化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到通式〔30d〕的操作同样进行。
〔制备方法19〕
Figure A20081008235001191
〔式中，R1f、R2f(其中氢原子除外)、R3f、R4f和Zf表示与上述相同的含义〕。
由通式〔45〕化合物得到通式〔46a〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔29〕得到通式〔30a〕的操作同样进行。
由通式〔46a〕化合物得到通式〔46b〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30a〕得到通式〔30b〕的操作同样进行。
由通式〔46b〕化合物得到通式〔46c〕化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕得到通式〔30c〕的操作同样进行。
由通式〔46b〕和通式〔46c〕的化合物得到通式〔46d〕的化合物的反应可按制备方法10中由通式〔30b〕和通式〔30c〕的化合物得到通式〔30d〕的操作同样进行。
〔制备方法20〕
〔式中，R1g、R2g(但是氢原子除外)、R4g和Zg表示与上述相同的含义〕。
由通式〔12d〕化合物得到通式〔51a〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔12〕得到通式〔3a〕的操作同样进行。
由通式〔51a〕化合物得到通式〔51b〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3a〕得到通式〔3b〕的操作同样进行。
由通式〔51b〕化合物得到通式〔51c〕化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕得到通式〔3c〕的操作同样进行。
由通式〔51b〕和通式〔51c〕的化合物得到通式〔51d〕的化合物的反应可按制备方法2中由通式〔3b〕和通式〔3c〕的化合物得到通式〔3d〕的操作同样进行。
上述制备方法所使用的化合物中，可以得到盐形态的化合物也也可以作为盐使用，它们的盐例如符合式1药效团的化合物、通式〔2〕、〔2b〕、〔3〕、〔4〕、〔5〕、〔a〕、〔b〕、〔c〕、〔d〕、〔e〕、〔f〕和〔g〕的化合物的盐中说明的同样的盐。
上述制备方法使用的化合物中存在异构体(例如光学异构体、几何异构体和互变异构体等)时，也可以使用这些异构体，另外存在溶剂合物、水合物和各种形状的晶体时，也可以使用这些溶剂合物、水合物和各种形状的晶体。另外，上述制备方法所使用的化合物中，具有可保护取代基，例如氨基、羟基、巯基或羧基等的化合物也可以预先将这些基团用常规的保护基保护起来，反应后，采用公知的方法脱去这些保护基。
本发明化合物用作药物时，也可以与通常制成制剂时使用的赋形剂、载体和稀释剂等制剂辅料适当混合，它们可以按照常规方法以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、液体制剂、粉剂、栓剂、软膏剂或注射剂等形式口服或非口服给药。另外，给药方法、给药量和给药次数可以根据患者的年龄、体重和症状适当选择，通常对于成年人，通过口服或非口服(例如注射、点滴和直肠部位给药等)给药，1日0.1～100mg/kg，1次或分数次给药即可。
以下，对本发明代表性化合物和药效团的适应性进行说明。以下表中的距离为埃。
例如，实施例3(5)的环状肽图中的Na 1、Na 2、Na 3、Na 4和Na 5具有以下表38的性质，另外，各原子之间的距离如表39所示，存在局部稳定结构。
〔式中，方框内的Na 1、Na 2、Na 3、Na 4和Na 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕
【表38】
对应原子       性质
Na 1            氢键接受基团中的氢键接受原子
Na 2            疏水性基团
Na 3            氢键接受基团中的氢键接受原子
Na 4            疏水性基团
Na 5            疏水性基团
【表39】
对应原子           距离
Na 1-Na 2            10.23
Na 1-Na 3            11.89
Na 1-Na 4            6.69
Na 1-Na 5            12.21
Na 2-Na 3            6.35
Na 2-Na 4        9.73
Na 2-Na 5        10.54
Na 3-Na 4        7.75
Na 3-Na 5        5.31
Na 4-Na 5        5.85
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例7的化合物为
Figure A20081008235001231
〔式中，方框内的Nb 2、Nb 3、Nb 4和Nb 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕的化合物，图中的Nb 2、Nb 3、Nb 4和Nb 5具有以下表40的性质，另外，各原子之间的距离如表41所示，存在局部稳定结构。
【表40】
对应原子       性质
Nb 2            疏水性基团
Nb 3            氢键接受基团中的氢键接受原子
Nb 4            疏水性基团
Nb 5            疏水性基团
【表41】
对应原子        距离
Nb 2-Nb 3         6.55
Nb 2-Nb 4         10.89
Nb 2-Nb 5         13.10
Nb 3-Nb 4        8.61
Nb 3-Nb 5        7.64
Nb 4-Nb 5        6.59
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例4的化合物为
Figure A20081008235001241
〔式中，方框内的Nc 2、Nc 3和Nc 4表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3和N4相对应的原子〕的化合物，图中的Nc 2、Nc 3和Nc 4具有以下表42的性质，另外，各原子之间的距离如表43所示，存在局部稳定结构。
【表42】
对应原子        性质
Nc 2             疏水性基团
Nc 3             氢键接受基团中的氢键接受原子
Nc 4             疏水性基团
【表43】
对应原子        距离
Nc 2-Nc 3         9.07
Nc 2-Nc 4         10.08
Nc 3-Nc 4         4.85
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
例如，实施例3(1)的环状肽图中的Nd 1、Nd 2、Nd 3、Nd 4和Nd 5具有以下表44的性质，另外，各原子之间的距离如表45所示，存在局部稳定结构。
〔式中，方框内的Nd 1、Nd 2、Nd 3、Nd 4和Nd 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表44】
对应原子        性质
Nd 1             氢键接受基团中的氢键接受原子
Nd 2             疏水性基团
Nd 3             氢键接受基团中的氢键接受原子
Nd 4             疏水性基团
Nd 5             疏水性基团
【表45】
对应原子        距离
Nd 1-Nd 2         10.23
Nd 1-Nd 3         10.24
Nd 1-Nd 4         3.63
Nd 1-Nd 5         9.03
Nd 2-Nd 3         5.97
Nd 2-Nd 4    11.84
Nd 2-Nd 5    12.23
Nd 3-Nd 4    9.90
Nd 3-Nd 5    7.86
Nd 4-Nd 5    6.18
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(2)的环状肽图中的Ne 1、Ne 2、Ne 3、Ne 4和Ne 5具有以下表46的性质，另外，各原子之间的距离如表47所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001261
〔式中，方框内的Ne 1、Ne 2、Ne 3、Ne 4和Ne 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表46】
对应原子    性质
Ne 1         氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Ne 2         疏水性基团
Ne 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Ne 4    疏水性基团
Ne 5    疏水性基团
【表47】
对应原子    距离
Ne 1-Ne 2     7.72
Ne 1-Ne 3     12.14
Ne 1-Ne 4     9.41
Ne 1-Ne 5     15.29
Ne 2-Ne 3     7.61
Ne 2-Ne 4     9.29
Ne 2-Ne 5     11.00
Ne 3-Ne 4     6.18
Ne 3-Ne 5     3.65
Ne 4-Ne 5     7.54
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(3)的环状肽图中的Nf 1、Nf 2、Nf 3、Nf 4和Nf 5具有以下表48的性质，另外，各原子之间的距离如表49所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001271
〔式中，方框内的Nf 1、Nf 2、Nf 3、Nf 4和Nf 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表48】
对应原子    性质
Nf 1         氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Nf 2         疏水性基团
Nf 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nf 4         疏水性基团
Nf 5         疏水性基团
【表49】
对应原子    距离
Nf 1-Nf 2    8.44
Nf 1-Nf 3    13.51
Nf 1-Nf 4    9.76
Nf 1-Nf 5    14.87
Nf 2-Nf 3    8.46
Nf 2-Nf 4    9.77
Nf 2-Nf 5    11.20
Nf 3-Nf 4    6.66
Nf 3-Nf 5    5.17
Nf 4-Nf 5    7.13
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(4)的环状肽图中的Ng 1、Ng 2、Ng 3、Ng 4和Ng 5具有以下表50的性质，另外，各原子之间的距离如表51所示，存在局部稳定结构。
〔式中，方框内的Ng 1、Ng 2、Ng 3、Ng 4和Ng 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表50】
对应原子    性质
Ng 1         氢键供给基团中的供给氢原子结合的原子
Ng 2         疏水性基团
Ng 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Ng 4         疏水性基团
Ng 5         疏水性基团
【表51】
对应原子    距离
Ng 1-Ng 2    11.24
Ng 1-Ng 3    13.23
Ng 1-Ng 4    12.01
Ng 1-Ng 5    14.86
Ng 2-Ng 3    4.35
Ng 2-Ng 4    11.87
Ng 2-Ng 5    10.66
Ng 3-Ng 4    9.39
Ng 3-Ng 5    7.09
Ng 4-Ng 5    6.59
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例3(6)的环状肽图中的Nh 1、Nh 2、Nh 3、Nh 4和Nh 5具有以下表52的性质，另外，各原子之间的距离如表53所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001301
〔式中，方框内的Nh 1、Nh 2、Nh 3、Nh 4和Nh 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表52】
对应原子    性质
Nh 1         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nh 2         疏水性基团
Nh 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nh 4         疏水性基团
Nh 5         疏水性基团
【表53】
对应原子    距离
Nh 1-Nh 2     5.63
Nh 1-Nh 3     9.79
Nh 1-Nh 4     8.79
Nh 1-Nh 5     13.51
Nh 2-Nh 3     8.26
Nh 2-Nh 4     9.19
Nh 2-Nh 5     11.29
Nh 3-Nh 4     6.95
Nh 3-Nh 5     4.27
Nh 4-Nh 5     8.07
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例9的化合物图中的Ni 2、Ni 3、Ni 4和Ni 5具有以下表54的性质，另外，各原子之间的距离如表55所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001311
〔式中，方框内的Ni 2、Ni 3、Ni 4和Ni 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表54】
对应原子    性质
Ni 2         疏水性基团
Ni 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Ni 4         疏水性基团
Ni 5         疏水性基团
【表55】
对应原子    距离
Ni 2-Ni 3     4.44
Ni 2-Ni 4     6.97
Ni 2-Ni 5     13.22
Ni 3-Ni 4     5.19
Ni 3-Ni 5     9.74
Ni 4-Ni 5     7.06
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例12的化合物图中的Nj 2、Nj 3、Nj 4和Nj 5具有以下表56的性质，另外，各原子之间的距离如表57所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001321
〔式中，方框内的Nj 2、Nj 3、Nj 4和Nj 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表56】
对应原子    性质
Nj 2         疏水性基团
Nj 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nj 4         疏水性基团
Nj 5         疏水性基团
【表57】
对应原子    距离
Nj 2-Nj 3     3.87
Nj 2-Nj 4     8.33
Nj 2-Nj 5     9.42
Nj 3-Nj 4    8.12
Nj 3-Nj 5    9.45
Nj 4-Nj 5    4.80
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例13的化合物图中的Nk 2、Nk 3、Nk 4和Nk 5具有以下表58的性质，另外，各原子之间的距离如表59所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001331
〔式中，方框内的Nk 2、Nk 3、Nk 4和Nk 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表58】
对应原子    性质
Nk 2         疏水性基团
Nk 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nk 4         疏水性基团
Nk 5         疏水性基团
【表59】
对应原子    距离
Nk 2-Nk 3     7.63
Nk 2-Nk 4     13.26
Nk 2-Nk 5     13.28
Nk 3-Nk 4     10.39
Nk 3-Nk 5     9.48
Nk 4-Nk 5     7.68
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例3(10)的环状肽图中的Nl 1、Nl 2、Nl 3、Nl 4和Nl 5具有以下表60的性质，另外，各原子之间的距离如表61所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001341
〔式中，方框内的Nl 1、Nl 2、Nl 3、Nl 4和Nl 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N1、N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表60】
对应原子    性质
Nl 1         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nl 2         疏水性基团
Nl 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nl 4         疏水性基团
Nl 5         疏水性基团
【表61】
对应原子    距离
Nl 1-Nl 2    5.33
Nl 1-Nl 3    12.02
Nl 1-Nl 4    8.40
Nl 1-Nl 5    12.16
Nl 2-Nl 3    9.33
Nl 2-Nl 4    8.42
Nl 2-Nl 5    10.53
Nl 3-Nl 4    8.88
Nl 3-Nl 5    7.77
Nl 4-Nl 5    4.36
因此，该化合物5个原子与药效团一致。
例如，实施例47的化合物图中的Nm 2、Nm 3、Nm 4和Nm 5具有以下表62的性质，另外，各原子之间的距离如表63所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001351
〔式中，方框内的Nm 2、Nm 3、Nm 4和Nm 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表62】
对应原子    性质
Nm 2         疏水性基团
Nm 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nm 4         疏水性基团
Nm 5         疏水性基团
【表63】
对应原子    距离
Nm 2-Nm 3    6.51
Nm 2-Nm 4    12.58
Nm 2-Nm 5    12.01
Nm 3-Nm 4    9.00
Nm 3-Nm 5    5.85
Nm 4-Nm 5    6.47
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例43的化合物图中的Nn 2、Nn 3、Nn 4和Nn 5具有以下表64的性质，另外，各原子之间的距离如表65所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001361
〔式中，方框内的Nn 2、Nn 3、Nn 4和Nn 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕
【表64】
对应原子    性质
Nn 2         疏水性基团
Nn 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nn 4         疏水性基团
Nn 5         疏水性基团
【表65】
对应原子    距离
Nn 2-Nn 3     8.37
Nn 2-Nn 4     8.72
Nn 2-Nn 5     12.02
Nn 3-Nn 4    6.80
Nn 3-Nn 5    5.39
Nn 4-Nn 5    7.43
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例41的化合物图中的No 2、No 3、No 4和No 5具有以下表66的性质，另外，各原子之间的距离如表67所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001371
〔式中，方框内的No 2、No 3、No 4和No 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕
【表66】
对应原子    性质
No 2         疏水性基团
No 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
No 4         疏水性基团
No 5         疏水性基团
【表67】
对应原子    距离
No 2-No 3     8.29
No 2-No 4     8.47
No 2-No 5     12.68
No 3-No 4     5.66
No 3-No 5     6.43
No 4-No 5     8.08
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例38的化合物图中的Np 2、Np 3和Np 5具有以下表68的性质，另外，各原子之间的距离如表69所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001381
〔式中，方框内的Np 2、Np 3和Np 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3和N5相对应的原子〕。
【表68】
对应原子    性质
Np 2         疏水性基团
Np 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Np 5         疏水性基团
【表69】
对应原子    距离
Np 2-Np 3     6.26
Np 2-Np 5     12.96
Np 3-Np 5     6.97
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
例如，实施例88的化合物图中的Nq 2、Nq 3、Nq 4和Nq 5具有以下表70的性质，另外，各原子之间的距离如表71所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001382
〔式中，方框内的Nq 2、Nq 3、Nq 4和Nq 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表70】
对应原子    性质
Nq 2         疏水性基团
Nq 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Nq 4         疏水性基团
Nq 5         疏水性基团
【表71】
对应原子    距离
Nq 2-Nq 3     6.15
Nq 2-Nq 4     10.68
Nq 2-Nq 5     11.31
Nq 3-Nq 4     7.84
Nq 3-Nq 5     9.12
Nq 4-Nq 5     8.15
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例82的化合物图中的Nr 2、Nr 3、Nr 4和Nr 5具有以下表72的性质，另外，各原子之间的距离如表73所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001391
〔式中，方框内的Nr 2、Nr 3、Nr 4和Nr 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕。
【表72】
对应原子    性质
Nr 2    疏水性基团
Nr 3    氢键接受基团中的氢键接受原子
Nr 4    疏水性基团
Nr 5    疏水性基团
【表73】
对应原子    距离
Nr 2-Nr 3     5.41
Nr 2-Nr 4     8.10
Nr 2-Nr 5     12.32
Nr 3-Nr 4     6.45
Nr 3-Nr 5     9.56
Nr 4-Nr 5     5.58
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例90的化合物图中的Ns 2、Ns 3、Ns 4和Ns 5具有以下表74的性质，另外，各原子之间的距离如表75所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001401
〔式中，方框内的Ns 2、Ns 3、Ns 4和Ns 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3、N4和N5相对应的原子〕
【表74】
对应原子    性质
Ns 2         疏水性基团
Ns 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Ns 4         疏水性基团
Ns 5         疏水性基团
【表75】
对应原子    距离
Ns 2-Ns 3     5.11
Ns 2-Ns 4     13.14
Ns 2-Ns 5     10.85
Ns 3-Ns 4     8.81
Ns 3-Ns 5     5.95
Ns 4-Ns 5     5.59
因此，该化合物4个原子与药效团一致。
例如，实施例25(8)的化合物图中的Nt 2、Nt 3和Nt 5具有以下表76的性质，另外，各原子之间的距离如表77所示，存在局部稳定结构。
Figure A20081008235001411
〔式中，方框内的Nt 2、Nt 3和Nt 5表示用黑圆圈表示的原子，该原子是与式1中的N2、N3和N5相对应的原子〕
【表76】
对应原子    性质
Na 2         疏水性基团
Na 3         氢键接受基团中的氢键接受原子
Na 5         疏水性基团
【表77】
对应原子    距离
Nt 2-Nt 3     5.83
Nt 2-Nt 5     13.01
Nt 3-Nt 5     7.79
因此，该化合物3个原子与药效团一致。
以下，说明本发明代表性化合物的药理作用。
〔试验方法〕
试验例1对AP-1与其识别序列结合反应的作用(ELISA)
将从Hela细胞调制的含有转录因子AP-1的核提取蛋白质在Hepais缓冲液(20mM Hepais-氢氧化钾(pH7.9)、0.5mM乙二胺四乙酸、50mM氯化钾、10％甘油)中固化到96孔ELISA板上(100ng/孔)，洗净后，用牛血清白蛋白进行阻断处理后，用于使用核提取蛋白质的结合分析。
另外，合成含有DNA结合部位的Jun肽以及N末端通过甘氨酸4残基介导标记生物素的Fos肽〔Nature，第373卷，第257-261页，1995年〕，分别溶解于Tris缓冲液〔20mM Tris-盐酸(pH7.5)、50mM氯化钾、1mM乙二胺四乙酸、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.5M盐酸胍、30％甘油〕后，等摩尔量混合，作为AP-1复合体(Fos/Jun肽)使用。AP-1复合体添加到固定了抗生物素蛋白的96孔ELISA板上(100pmol/孔)，洗净后，用牛血清白蛋白进行阻断处理，用于使用AP-1复合体的结合分析。
将以此2种固化AP-1为模板委托合成的含有AP-1结合序列(3’-TGAGTCA-5’)的地高辛配基标记双链寡聚核苷酸(22mer)在结合反应溶液〔Hepais缓冲液或25mM Tris-盐酸(pH7.9)、0.5mM乙二胺四乙酸、0.05％Nonidet P-40、10％甘油〕中，在试样存在或不存在的条件下，在室温下反应30～60分钟。反应结束后，用含有0.05％Tween-20的Hepais缓冲液洗涤除去未结合的标记寡聚核苷酸。然后，添加过氧化酶标记的抗地高辛配基抗体，与AP-1上结合的标识低聚核苷酸反应。用含有0.05％Tween-20的Hepais缓冲液洗涤除去过剩的抗体后，以邻苯二胺作为基质在含有过氧化氢的100mM柠檬酸缓冲液(pH5.0)中反应一定时间，在各孔中添加硫酸水溶液后，测定吸光度(492nm)。以没有试样存在条件下得到的吸光度为100％，由试样存在条件下得到的吸光度计算出试样的抑制率。
结果如表78和表79所示。
【表78】
使用Fos/Jun肽的ELISA的结果
实施例序号         抑制率(％)
           200μm             500μm
4          8                  15
7          14                 46
8          9                  20
9          23                 37
12         24                 90
13         43                 96
14         21                 90
15         19                 64
16         21                 65
25(5)      39                 98
25(8)      27                 79
37(7)      4                  22
38         18                 91
41         27                 78
43         28                 72
47         35                 92
53         30                 79
57         13                 62
58         22                 88
68(2)      78                 96
68(8)      24                 94
73        18        74
82        28        97
88        29        72
90        26        96
实施例序号12、15、25(5)和43按照实施例17的方法制成钠盐后进行测定。另外，对于实施例序号68(8)，对2种异构体中极性低的物质进行测定。
【表79】
使用核提取蛋白质的ELISA的结果
实施例序号      抑制率(％)
                100μm
2               81
3(2)            94
3(3)            43
3(4)            64
3(5)            43
3(6)            42
3(7)            74
3(8)            64
3(9)            48
3(10)           76
3(11)           48
本试验系统中使用Fos/Jun肽时，优选500μm时显示10％以上抑制率的化合物，使用核提取蛋白质时，优选100μm时显示10％以上抑制率的化合物。
试验例2小鼠的II型胶原关节炎
试验考察实施例12的化合物对小鼠II型胶原关节炎的效果。使用8周龄的雄性DBA/1J小鼠(日本Chars·Rybar)。在溶解于0.1mol/L醋酸的2mg/ml牛II型胶原溶液(高研)中加入等量的弗罗因德完全佐剂(Nacaritesk)，制备乳剂，将0.2ml注射于尾根部皮内。从初次接种时到第22天进行同样的处置，诱发关节炎。将化合物悬浊于0.5％甲基纤维素水溶液中，由第22天至第36天1日1次口服给予100mg/kg。另外，对照组(阴性对照组)同样给予0.5％的甲基纤维素水溶液。评价关节炎强度，关节炎评分是没有变化为0分，1、2指关节肿胀或仅手根部·足根部关节轻度肿胀为1分，其以上的关节肿胀·发红的为2分，确认前肢或后肢全部明显肿胀为3分，四肢合计的满分为12分。第37天拍摄四肢的X射线照片，对关节·骨破坏的程度进行评价，根据第2～5指间关节、第1～5中手指和中足指关节、踵骨有无骨破坏现象评价为0或1分，根据手根部和足根部的破坏程度评价为0～3分，关节·骨破坏评分四肢最高为50分。
初次接种时至第37天的结果发现对照组的关节炎评分为8，关节·骨破坏评分为26，而化合物给药组分别为3、10，相对于对照组分别抑制了63％、62％。
发明的最佳实施方式
以下，结合实施例说明本发明，但是本发明并不仅限于这些实施例。
氨基酸残基用IUPAC和IUB规定的3个字母表示。另外，没有特殊定义的场合，表示L体。另外，以下的简写符号表示下述含义。
Fomc：9-芴基甲氧基羰基
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
HOBt：N-羟基苯并三唑·1水合物
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟醋酸
DMSO：二甲基亚砜
Cys(Trt)：S-三苯甲基-L-半胱氨酸
Asp(tBu)：L-天冬氨酸β-叔丁基酯
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
nPr：正丙基
iPr：异丙基
iBu：异丁基
iAm：异戊基
Ph：苯基
Py：吡啶基
(4-NO2)PhCH2：对硝基苄基
CDCl3：氘代氯仿
d6-DMSO：氘代二甲基亚砜
另外，(Cys1-Cys10)表示在第1个和第10个Cys残基之间具有二硫键，(Cys2-Cys11)表示在第2个和第11个Cys残基之间具有二硫键。
HPLC精制采用下述条件进行。
柱：YMC PROTEIN-RP(250×20mm I.D.)
洗脱速度：0.8ml/min
检测波长：UV 230nm
洗脱溶剂：CH3CN(10-30％)于0.1％TFA-H2O(30分钟)
硅胶柱色谱的载体使用BW-127ZH(富士Silycia化学制)。
实施例1
向Rink amide MBHA树脂1.82g(0.55mmol)中加DMF，使树脂溶胀后，加入20％哌啶/DMF溶液15ml，振荡20分钟，除去Fmoc基团。将得到的树脂用DMF洗涤6次以后，依次加入Fmoc-Cys(Trt)-OH1.46g、HOBt 0.38g、PyBOP 1.30g和DMF 12ml、DIEA 0.87ml，振荡60分钟。过滤除去反应液后，将树脂用DMF洗涤6次。按照同样的操作，由C端依次使氨基酸(Fmoc氨基酸衍生物依次使用Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、)缩合。形成肽链后，用20％哌啶/DMF溶液脱去保护基Fmoc基团，在DMF-DCM(1∶1)混合溶液15ml中，加入醋酸酐0.94ml和DIEA 1.74ml，振荡30分钟。过滤除去反应液后，将树脂用DMF洗涤4次，用DCM洗涤3次，得到Ac-Cys(Trt)-Gly-Gln-Leu-Asp(tBu)-Leu-Ala-Asp(tBu)-Gly-Cys(Trt)-Rink amide MBHA树脂3.16g。
实施例2
将实施例1得到的保护肽树脂1.42g加入TFA-茴香硫醚-水(92.5∶5∶2.5)混合溶液40ml中，振荡4小时。过滤除去不溶物，减压条件下浓缩滤液。在残渣中加入乙醚100ml，在冰冷条件下放置30分钟。将反应混合物离心分离后，在残渣中加入10％醋酸水溶液100ml。过滤除去不溶物后，将滤液冷冻干燥，得到直链肽粉末。分离出所得全部直链肽粉末的约1/4，溶解于10％DMSO/TFA混合溶液40ml中，在室温下放置15小时。在减压条件下浓缩反应液，加入乙醚50ml，冰冷条件下放置30分钟。将反应混合物离心分离后，在残渣中加入10％醋酸水溶液15ml，过滤除去不溶物。将得到的滤液用HPLC精制，冷冻干燥，得到Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)6mg。
ESI-MS：m/z 1033[M+H]+理论值1032(C40H64N12S2)
实施例3
按照与实施例2相同的方法，得到下面的化合物。
3(1)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1031for[M+H]+(calcd 1030 for C42H70N12O14S2)
3(2)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Leu-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1003for[M+H]+(calcd 1002 for C41H70N12O13S2)
3(3)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Gly-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 975for[M+H]+(calcd 974 for C38H62N12O14S2)
3(4)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Asp-Leu-Ala-Asn-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1032for[M+H]+(calcd 1031 for C40H65N13O15S2)
3(5)Ac-Cys1-Gly-Gln-Leu-Ser-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1005for[M+H]+(calcd 1004 for C39H64N12O15S2)
3(6)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Asp-Leu-Ala-Asp-Gly-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1019 for[M+H]+(calcd 1018 for C39H62N12O16S2)
3(7)Ac-Asn-Cys2-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys11-NH2(Cys2-Cys1 1)
ESI-MS：m/z 1103 for[M+H]+(calcd 1102 for C44H74N14O15S2)
3(8)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 989 for[M+H]+(calcd 988 for C40H68N12O13S2)
3(9)Ac-Asn-Cys2-Gly-Asn-Ala-Leu-Ala-Leu-Gly-Ser-Cys11-NH2(Cys2-Cys1 1)
ESI-MS：m/z 1061 for[M+H]+(calcd 1060 for C41H68N14O15S2)
3(10)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ala-Leu-Gly-Asp-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1017 for[M+H]+(calcd 1016 for C41H68N12O14S2)
3(11)Ac-Cys1-Gly-Asn-Leu-Leu-Ser-Leu-Gly-Asp-Cys10-NH2(Cys1-Cys10)
ESI-MS：m/z 1033 for[M+H]+(calcd 1032 for C41H68N12O15S2)
实施例4
将(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸0.79g、三乙胺1.20ml溶解于二氯甲烷8ml。在5～10℃下向该溶液中滴加由异己酸0.48ml、草酰氯0.38ml和二氯甲烷5ml配制的含有异己酰氯的二氯甲烷溶液，室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶甲醇＝9∶1〕精制得到的残留物，得到无色结晶的(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-4-(甲基戊酰基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸1.10g。
NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(12H，m)，1.2-3.4(18H，m)，4.8-5.3(2H，m)，6.9-7.4(1H，bs)
实施例5
将4-异丁氧基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸0.62g溶解于二氯甲烷6ml，在室温下加入草酰氯0.25ml后，在室温下搅拌1小时。在5～10℃下依次加入氯化铝0.62g和1，3-二异丁氧基苯0.77g后，室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸乙酯0.63g。
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.5-2.4(3H，m)，3.5-4.0(11H，m)，6.4-6.7(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.9(2H，m)
实施例6
按照与实施例5同样的方法得到5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酸异丁酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H，d，J＝6.6Hz)，0.9-1.2(18H，m)，1.2-2.4(4H，m)，3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，3.77(2H，d，J＝6.6Hz)，3.85(2H，d，J＝7.6Hz)，4.06(2H，d，J＝6.6Hz)，6.3-6.7(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)
实施例7
将2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.57g溶解在甲醇6ml中，加入5mol/L氢氧化钠0.72ml后，室温下搅拌1小时，接着在50～60℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节pH至2.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸0.45g。
NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H，m)，1.5-2.3(3H，m)，3.6-3.9(8H，m)，6.4-7.8(7H，m)
实施例8
按照与实施例7相同的方法，得到5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.65(6H，d，J＝6.8Hz)，0.9-1.2(12H，m)，1.2-2.4(3H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，4.10(2H，d，J＝6.4Hz)，6.4-6.6(2H，m)，7.0-8.6(1H，bs)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例9
将2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸100mg溶解在甲醇2ml中，5～10℃下加入氢硼化钠18mg后，50～60℃下搅拌1小时。再在室温下加入氢硼化钠40mg和氯化锂40mg后，50～60℃搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节pH至2.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的2-〔5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基〕乙酸500mg。
NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H，m)，1.5-2.3(3H，m)，3.4-3.9(10H，m)，5.93(1H，s)，5.7-7.5(6H，m)
实施例10
按照与实施例5相同的方法，得到3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.8Hz)，1.0-1.1(12H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-2.3(3H，m)，2.4-2.7(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.6-3.8(6H，m)，4.12(2H，q，J＝6.8Hz)，6.4-6.6(2H，m)，6.78(1H，d，J＝9.3Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.5-7.7(2H，m)
实施例11
按照与实施例5相同的方法，得到3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H，d，J＝6.6Hz)，1.01(6H，d，J＝6.3Hz)，1.07(6H，d，J＝6.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.6-2.4(3H，m)，3.6-3.9(6H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.3-8.1(8H，m)
实施例12
按照与实施例7相同的方法，得到3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.8Hz)，1.0-1.1(12H，m)，1.6-2.4(3H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.80(2H，d，J＝6.1Hz)，6.4-6.6(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.2-7.5(1H，m)，7.6-7.8(2H，m)，7.8-8.8(1H，bs)
实施例13
按照与实施例7相同的方法，得到3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，1.5-2.4(3H，m)，3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，3.7-3.9(4H，m)，6.4-8.2(9H，m)
实施例14
将3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸150mg溶解在四氢呋喃2ml中，5～10℃下加入氢化铝锂14mg后，搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用2mol/L盐酸调节pH至3.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1〕精制，得到无色泡状的3-〔5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基〕-2-丙烯酸80mg。
NMR(CDCl3)δ値：0.9-1.1(18H，m)，1.8-2.4(3H，m)，3.6-4.0(7H，m)，5.94(1H，bs)，6.3-7.7(8H，m)，8.08(1H，d，J＝16.4Hz)
实施例15
按照与实施例14相同的方法，得到3-{5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.7-1.1(18H，m)，1.7-2.3(3H，m)，2.5-3.1(4H，m)，3.4-3.9(7H，m)，5.93(1H，bs)，6.2-8.0(7H，m)
实施例16
将2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸200mg溶解在乙醇2ml中，加入5％钯-碳40mg后，氢气流、室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1〕精制，得到无色油状的2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸140mg。
NMR(CDCl3)δ値：0.9-1.1(18H，m)，1.7-2.3(3H，m)，3.4-3.9(10H，m)，6.2-6.5(2H，m)，6.6-7.3(5H，m)
实施例17
将3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸9.0g溶解在乙醇90ml中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液18.2ml后，室温下搅拌10分钟。将反应混合物减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用反相硅胶柱层析法〔洗脱液：乙腈∶水＝1∶1〕精制，得到无色泡状的3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸钠7.6g。
NMR(CDCl3)δ値：0.5-1.1(18H，m)，1.5-2.5(5H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.4-3.9(6H，m)，6.3-6.7(3H，m)，7.1-7.5(2H，m)，7.63(1H，s)
实施例18
按照与实施例17相同的方法，得到3-〔5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基)甲基〕-2-异丁氧基苯基〕丙酸钠。
实施例19
将(2R，4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷0.16g和三乙胺0.78ml溶于四氢呋喃4.8ml，5～10℃下滴加含有3-(苄氧基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酸0.48g、乙二酰氯0.09ml和用四氢呋喃4.8ml制备的3-(苄氧基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液后，室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用6mol/L盐酸调节pH至3.0，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1〕精制，得到黄色油状的2-(2-异丁氧基-5-{〔(2R，4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷基〕羰基}苯基)乙酸苯甲酯0.18g。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H，d，J＝6.1Hz)，0.89(6H，d，J＝7.6Hz)，1.08(6H，d，J＝7.2Hz)，1.1-2.4(11H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.5-4.6(7H，m)，5.12(2H，bs)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.5(8H，m)
实施例20
按照与实施例7相同的方法，得到2-(2-异丁氧基-5-{〔(2R，4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷基〕羰基}苯基)乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.8-0.9(12H，m)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.1-2.4(11H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-4.0(7H，m)，4.1-4.5(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.6(3H，m)
实施例21
按照与实施例5相同的方法，得到表80的化合物。
【表80】
Figure A20081008235001541
Figure A20081008235001542
21(1)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.28(2H，m)，3.69(5H，s)，3.82(4H，d，J＝6.1Hz)，6.84-7.00(3H，m)，7.70-7.83(4H，m)
21(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.74(3H，t，J＝7.1Hz)，0.98-1.14(9H，m)，1.42-2.25(5H，m)，3.63(2H，s)，3.66(3H，s)，3.75-4.04(6H，m)，6.48-6.56(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66-7.76(2H，m)
21(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.76(6H，d，J＝5.9Hz)，0.98(6H，d，J＝6.1Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.17-2.32(7H，m)，3.63(2H，s)，3.65(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，3.88-4.08(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，6.47-6.56(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64-7.73(2H，m)
21(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.6Hz)，0.95(6H，d，J＝6.1Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.59-2.05(5H，m)，3.60-3.81(6H，m)，3.65(3H，s)，3.98-4.12(2H，m)，6.47-6.57(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.75(2H，m)
21(5)
NMR(CDCl3)δ値：0.76(6H，d，J＝5.9Hz)，0.96(6H，d，J＝5.9Hz)，0.99(6H，d，J＝5.9Hz)，1.18-1.73(9H，m)，3.61(2H，s)，3.65(3H，s)，3.81-4.04(6H，m)，6.47-6.78(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.73(2H，m)
21(6)
NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H，d，J＝5.6Hz)，0.95-1.34(15H，m)，1.61-1.73(3H，m)，2.04-2.30(4H，m)，2.56-2.64(2H，m)，2.86-3.05(2H，m)，3.76-4.24(8H，m)，6.47-6.56(2H，m)，6.78(1H，d，J＝9.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.65(2H，m)
21(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.93-1.15(12H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57-2.35(5H，m)，2.48-2.67(2H，m)，2.80-3.02(2H，m)，3.61(2H，d，J＝6.5Hz)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，3.99-4.23(4H，m)，6.46-6.57(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59-7.68(2H，m)
21(8)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-2.30(2H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.91-3.12(2H，m)，3.80(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.81-6.99(3H，m)，7.63-7.82(4H，m)
21(9)
NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H，d，J＝6.1Hz)，0.96(6H，d，J＝6.9Hz)，0.98(6H，d，J＝6.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-2.04(9H，m)，2.26-2.67(2H，m)，2.85-3.02(2H，m)，3.86-4.23(8H，m)，6.44-6.56(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58-7.68(2H，m)
21(10)
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-2.31(7H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.78(4H，d，J＝6.6Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，6.47-6.59(2H，m)，6.77(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58-7.64(2H，m)
21(11)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.4Hz)，1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68-2.23(3H，m)，3.50(2H，d，J＝6.8Hz)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.70(2H，d，J＝6.7Hz)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.74(1H，d，J＝16.1Hz)，6.47-6.56(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.83-7.18(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.83(2H，m)
21(12)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-2.25(5H，m)，3.49(2H，d，J＝6.6Hz)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.98-4.27(4H，m)，5.75(1H，d，J＝15.3Hz)，6.47-6.56(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝15.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.2Hz)，7.60-7.72(2H，m)
21(13)
NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H，d，J＝6.0Hz)，1.05(6H.d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-2.28(2H，m)，2.34(3H，s)，2.44-2.94(4H，m)，3.61(2H，d，J＝6.4Hz)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.32-6.57(2H，m)，7.03-7.67(4H，m)
实施例22
将2-异丁氧基-4-(异丁氧基羰基)苯甲酸1.8g溶解在二氯甲烷18ml中，室温下加入乙二酰氯0.7ml，接着加入N，N-二甲基甲酰胺20μl后，室温下搅拌1小时。5～10℃下加入氯化铝1.6g，接着加入3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.8g后，室温下搅拌1小时。将反应混合物加入氯仿和水的混合物中，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制，得到无色油状的4-〔3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异丁氧基苯甲酰基〕-3-异丁氧基苯甲酸异丁酯2.1g。
NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-2.36(3H，m)，2.45-2.66(2H，m)，2.87-3.06(2H，m)，3.74(2H，d，J＝6.1Hz)，3.81(2H，d，J＝5.9Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15(2H，d，J＝6.6Hz)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57-7.76(4H，m)
实施例23
按照与实施例22相同的方法，得到3-〔5-(2-氟-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88-2.40(2H，m)，2.48-2.70(2H，m)，2.89-3.11(2H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.57-6.89(3H，m)，7.50(1H，t，J＝8.5Hz)，7.66-7.98(2H，m
实施例24
按照与实施例22相同的方法，得到3-{5-〔4-(乙酰氧基)-2-异丁氧基苯甲酰基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-2.35(2H，m)，2.32(3H，s)，2.48-2.67(2H，m)，2.83-3.07(2H，m)，3.63(2H，d，J＝6.4Hz)，3.80(2H，d，J＝6.1Hz)，4.12(2H，q，J＝6.8Hz)，6.71-6.82(3H，m)，7.35(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58-7.68(2H，m)
实施例25
按照与实施例7相同的方法，得到表81的化合物。
【表81】
Figure A20081008235001581
Figure A20081008235001591
25(1)
NMR(CDCl3)δ値：1.04(12H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.35(2H，m)，3.70(2H，s)，3.80(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，6.89-6.99(3H，m)，7.69-7.82(5H，m)
25(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.71(3H，t，J＝7.1Hz)，0.98-1.14(9H，m)，1.32-2.18(5H，m)，3.65(2H，s)，3.75-4.04(6H，m)，6.48-6.57(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64-7.80(3H，m)
25(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝5.9Hz)，0.98(6H，d，J＝5.9Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.21-2.25(7H，m)，3.65(2H，s)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，3.86(2H，t，J＝6.1Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64-7.73(3H，m)
25(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.60-2.25(5H，m)，3.57-3.80(4H，m)，3.64(2H，s)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，6.46-6.57(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.76(3H，m)
25(5)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝5.9Hz)，0.94(6H，d，J＝5.8Hz)，0.98(6H，d，J＝5.8Hz)，1.26-1.43(3H，m)，1.64-1.77(6H，m)，3.64(2H，s)，3.80-4.11(6H，m)，6.47-6.58(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65-7.76(3H，m)
25(6)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝5.9Hz)，0.98(6H，d，J＝6.4Hz)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，1.60-2.30(7H，m)，2.53-3.08(4H，m)，3.77-4.24(6H，m)，6.47-6.59(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.66(3H，m)
25(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H，d，J＝6.6Hz)，0.93-1.08(12H，m)，1.59-2.26(5H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.85-3.03(2H，m)，3.61(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(2H，d，J＝6.5Hz)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，6.46-6.58(2H，m)，6.80(1H，d，J＝9.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.69(3H，m)
25(8)
NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.88-2.39(2H，m)，2.59-3.12(4H，m)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，6.82-7.00(3H，m)，7.65-7.81(4H，m)，9.60(1H，brs)
25(9)
NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.85-2.41(2H，m)，2.56-3.17(4H，m)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，6.57-6.90(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.6，8.3Hz)，7.67-7.76(2H，m)，8.79(1H，brs)
25(10)
NMR(CDCl3)δ値：0.66(6H，d，J＝6.6Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.52-2.28(2H，m)，2.55-3.04(4H，m)，3.51(2H，d，J＝6.3Hz)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，6.41-6.47(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.71(5H，m)
25(11)
NMR(CDCl3)δ値：0.74(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.66-2.31(2H，m)，2.62-3.05(4H，m)，3.75(2H，d，J＝7.1Hz)，3.83(2H，d，J＝6.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.84(4H，m)，11.12(2H，brs)
25(12)
NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，1.54-2.34(2H，m)，2.54-3.03(4H，m)，3.70(2H，d，J＝6.4Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.04-4.50(1H，m)，6.45(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28-7.66(5H，m)，9.87(1H，brs)
25(13)
NMR(CDCl3)δ値：0.65(6H，d，J＝6.4Hz)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.55-2.20(2H，m)，2.35-2.76(4H，m)，3.78(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，6.55-6.62(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.45(3H，m)，10.60(1H，brs)，11.70(1H，brs)
25(14)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.9Hz)，0.98(12H，d，J＝6.1Hz)，1.26-1.47(3H，m)，1.66-1.95(6H，m)，2.59-2.70(2H，m)，2.86-3.04(2H，m)，3.79-4.11(6H，m)，6.47-6.59(2H，m)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59-7.67(3H，m)
25(15)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.68-2.18(5H，m)，2.41(2H，t，J＝7.1Hz)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(4H，d，J＝6.4Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.78(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59-7.65(3H，m)
25(16)
NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.63-2.30(3H，m)，3.30(2H，d，J＝7.7Hz)，3.63(2H，d，J＝7.3Hz)，3.75(2H，d，J＝2.8Hz)，3.83(2H，d，J＝2.7Hz)，6.42-6.56(3H，m)，6.72-6.90(3H，m)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)
25(17)
NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H，d，J＝6.6Hz)，0.98(6H，d，J＝6.4Hz)，1.05(6H，d，J＝6.7Hz)，1.69-2.25(5H，m)，3.29(2H，d，J＝6.8Hz)，3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，3.78(2H，d，J＝6.3HZ)，4.07(2H，t，J＝6.3Hz)，6.40-6.55(3H，m)，6.70-6.89(2H，m)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.65(1H，dd，J＝10.8，2.2Hz)，7.89(1H，d，J＝2.0Hz)，8.23(1H，brs)
实施例26
向4-〔3-(2-羧乙基)-4-异丁氧基苯甲酰基〕-3-异丁氧基苯甲酸0.15g的二氯甲烷2ml溶液中加入1，1’-羰基二咪唑0.12g，室温下搅拌1小时后，滴加甲醇15μl，相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用2mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-异丁氧基-4-〔4-异丁氧基-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酰基〕苯甲酸0.05g。
NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-2.28(2H，m)，2.48-3.05(4H，m)，3.66(3H，s)，3.76(2H，d，J＝6.4Hz)，3.81(2H，d，J＝6.4HZ)，6.82(1H，d，J＝9.3Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45-7.84(5H，m)
实施例27
室温下，向3-异丁氧基-4-〔4-异丁氧基-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酰基〕苯甲酸0.25g的二氯甲烷2.5ml溶液中加入乙二(草)酰氯60μl，接着加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，室温下搅拌1小时。用冰冷却反应混合物，滴加异丙胺0.12ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用2mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-(2-异丁氧基-5-{2-异丁氧基-4-〔(异丙基氨基)羰基〕苯甲酰基}苯基)丙酸甲酯0.12g。
NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H，d，J＝6.4Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.29(6H，d，J＝6.6Hz)，1.64-2.35(2H，m)，2.50-2.66(2H，m)，2.87-3.04(2H，m)，3.65(3H，s)，3.73-3.83(4H，m)，4.07-4.50(1H，m)，6.54(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30-7.62(5H，m)
实施例28
5～10℃下，向2-(2-异丁氧基苯基)乙醛17g的乙腈170ml溶液中加入溶解在水200ml中的磷酸二氢钠29g，接着加入30％双氧水15g，滴加溶解在水80ml中的亚氯酸钠16g，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。在冰冷条件下向得到的残留物、碳酸钾22g和N，N-二甲基甲酰胺200ml的混合物中滴加碘代甲烷19g后，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，将得到的有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制，得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯10.4g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.85-2.30(1H，m)，3.64-3.76(4H，m)，3.67(3H，s)，6.79-7.02(1H，m)，6.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7.1Hz)
实施例29
按照与实施例16相同的方法，得到3-〔5-(2，4-二异丁氧基苄基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.96-0.98(18H，m)，1.82-2.25(3H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.71-3.00(2H，m)，3.65-3.72(6H，m)，3.82(2H，s)，6.30-6.42(2H，m)，6.69(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88-7.02(3H，m)，9.88(1H，brs)
实施例30
按照与实施例16相同的方法，得到3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苄基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.06(12H，m)，1.89-2.24(2H，m)，2.53-2.71(2H，m)，2.83-3.04(2H，m)，3.69(2H，d，J＝6.6Hz)，3.69(2H，d，J＝6.3Hz)，3.82(2H，s)，6.36-7.02(7H，m)，6.71(1H，d，J＝9.0Hz)
实施例31
按照与实施例16相同的方法，得到2-〔5-(3，4-二异戊氧基苯甲基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.91-0.97(18H，m)，1.62-1.92(9H，m)，3.61(2H，s)，3.83-4.04(8H，m)，6.60-7.10(7H，m)
实施例32
室温下，向2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯1.50g的二氯甲烷15ml溶液中加入氯化铝1.06g，室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制，得到黄色固体状的2-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.62g。
NMR(CDCl3)δ値：1.04(12H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.33(2H，m)，3.70-3.86(9H，m)，6.38-6.49(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.67(3H，m)，12.64(1H，s)
实施例33
按照与实施例32相同的方法，得到表82的化合物。
【表82】
Figure A20081008235001641
Figure A20081008235001642
33(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H，d，J＝5.9Hz)，1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，1.59-2.34(4H，m)，3.70(5H，s)，3.82(2H，d，J＝6.4Hz)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.37-6.51(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52-7.65(3H，m)，12.66(1H，s)
33(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.96-1.12(9H，m)，1.56-2.04(3H，m)，3.70(3H，s)，3.79-4.06(6H，m)，6.35-6.51(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.52-7.67(3H，m)，12.65(1H，s)
33(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H，d，J＝6.1Hz)，1.57-1.77(6H，m)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，6.35-6.51(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52-7.65(3H，m)，12.66(1H，s)
33(4)
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.40(2H，m)，2.58-3.32(4H，m)，3.67(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，6.35-6.48(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.59(3H，m)，12.69(1H，s)
33(5)
NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.02(12H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.76(6H，m)，2.53-2.69(2H，m)，2.90-3.08(2H，m)，4.01-4.28(6H，m)，6.34-6.51(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50-7.59(3H，m)，12.70(1H，s)
33(6)
NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H，d，J＝5.9Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72-2.34(4H，m)，2.51-3.12(4H，m)，3.79(2H，d，J＝6.6Hz)，4.02-4.25(4H，m)，6.38-6.51(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52-7.60(3H，m)，12.69(1H，s)
33(7)
NMR(CDCl3)δ値：1.00-1.26(18H，m)，1.98-2.33(2H，m)，2.63-3.17(3H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，3.88(2H，d，J＝6.3Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，6.34-6.48(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.59(3H，m)，12.69(1H，s)
33(8)
NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.12(12H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83-2.32(2H，m)，2.52-3.08(4H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，4.13(2H，q，J＝6.8Hz)，6.85-7.27(4H，m)，7.59-7.66(2H，m)，11.46(1H，s)
实施例34
120℃下，将2-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.28g、碳酸钾0.32g和碘代异戊烷0.23ml的N，N-二甲基甲酰胺3ml悬浊液搅拌2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制，得到无色油状的2-〔5-(4-异丁氧基-2-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.17g。
NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H，d，J＝5.6Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26-1.55(3H，m)，1.90-2.25(2H，m)，3.62-3.94(11H，m)，6.47-6.55(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.72(2H，m)
实施例35
按照与实施例34相同的方法，得到表83的化合物。
【表83】
Figure A20081008235001661
Figure A20081008235001662
Figure A20081008235001671
35(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，0.99(6H，d，J＝6.1Hz)，1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.51-2.31(5H，m)，3.59-3.63(4H，m)，3.65(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.77(2H，m)
35(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(3H，t，J＝7.4Hz)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.64(2H，m)，1.95-2.25(2H，m)，3.62-3.90(8H，m)，3.65(3H，s)，6.47-6.58(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65-7.77(2H，m)
35(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.8Hz)，0.98-1.14(9H，m)，1.65-2.25(4H，m)，3.59-3.82(6H，m)，3.65(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，6.47-6.58(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.77(2H，m)
35(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.6Hz)，0.91(6H，d，J＝5.9Hz)，0.95(6H，d，J＝5.9Hz)，1.57-1.93(7H，m)，3.59-3.65(4H，m)，3.65(3H，s)，4.04(4H，t，J＝6.3Hz)，6.46-6.57(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65-7.75(2H，m)
35(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.06(12H，d，J＝6.6Hz)，1.91-2.36(2H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.88-3.08(2H，m)，3.67(3H，s)，3.73(3H，s)，3.77-3.84(4H，m)，6.48-6.56(2H，m)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，7.63-7.71(2H，m)
35(6)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72-2.30(6H，m)，2.50-2.67(2H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.67(3H，s)，3.74-4.20(9H，m)，6.48-6.60(2H，m)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，d，J＝9.4Hz)，7.59-7.65(2H，m)
35(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.89-1.09(14H，m)，1.40-1.80(4H，m)，2.00-2.26(4H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.88-3.06(2H，m)，3.66(3H，s)，3.74-3.95(6H，m)，5.48(1H，brs)，5.90(1H，brs)，6.47-6.55(2H，m)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.66(2H，m)
35(8)
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.13(6H，d，J＝5.9Hz)，1.62-3.10(7H，m)，3.77(2H，d，J＝6.3Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，6.66(1H，d，J＝2.2Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52-7.71(2H，m)，7.90(1H，brs)
实施例36
向2-〔5-(4-异丁氧基-2-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸甲酯0.13g的甲醇2ml溶液中加5mol/L氢氧化钠0.2ml，室温下搅拌1小时，接着在50～60℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制，得到白色固体状的2-〔5-(4-异丁氧基-2-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕乙酸0.07g。
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝5.9Hz)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.20-1.50(3H，m)，1.90-2.33(2H，m)，3.64-3.93(8H，m)，6.47-6.57(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64-7.75(2H，m)，9.18(1H，brs)
实施例37
按照与实施例36相同的方法，得到表84的化合物。
【表84】
Figure A20081008235001691
Figure A20081008235001692
37(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.98(6H，d，J＝5.9Hz)，1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.65-2.32(5H，m)，3.58-3.64(4H，m)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，6.46-6.55(3H，m)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65-7.77(2H，m)
37(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.71(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.62(2H，m)，1.97-2.25(2H，m)，3.65(2H，s)，3.73-3.89(6H，m)，6.47-6.58(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63-7.79(3H，m)
37(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.97-1.14(9H，m)，1.63-2.25(4H，m)，3.58-3.82(6H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，6.46-6.58(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.77(3H，m)
37(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.82(6H，d，J＝6.8Hz)，0.93(6H，d，J＝5.9Hz)，0.98(6H，d，J＝5.9)1.54-1.94(7H，m)，3.57-3.64(4H，m)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)6.44-6.58(2H，m)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66-7.78(3H，m)
37(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.84-2.34(2H，m)，2.55-3.09(4H，m)，3.72(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，6.46-6.58(2H，m)，6.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64-7.74(2H，m)，8.06(1H，brs)
37(6)
NMR(DMSO-d6)δ値：1.01(12H，d，J＝6.6Hz)，1.55-2.20(6H，m)，2.37-2.54(2H，m)，2.75-2.92(2H，m)，3.80-3.97(6H，m)，6.57-6.66(2H，m)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.51(2H，m)，11.98(2H，brs)
37(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.05(12H，m)，1.20-1.50(6H，m)，1.80-2.20(4H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，3.40(2H，brs)，3.81-3.88(6H，m)，6.57-6.64(2H，m)，6.94-7.31(3H，m)，7.48-7.50(2H，m)
实施例38
向3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸甲酯30.9g的乙醇155ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠44ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，接着加入氯仿，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄白色固体状的3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸29.5g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.89-2.39(2H，m)，2.63-2.79(2H，m)，2.93-3.10(2H，m)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，6.39-6.48(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.48-7.62(3H，m)，9.76(1H，brs)，12.67(1H，s)
实施例39
按照与实施例38相同的方法，得到表85的化合物。
【表85】
Figure A20081008235001711
39(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.95(12H，d，J＝6.6Hz)，1.52-2.00(6H，m)，2.64-2.94(4H，m)，3.89-4.09(4H，m)，6.33-6.45(2H，m)，6.80-6.90(1H，m)，7.46-7.54(4H，m)，12.50(1H，brs)
39(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝5.6Hz)，1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.56-2.26(4H，m)，2.51-3.13(4H，m)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，4.08(2H，t，J＝5.9Hz)，6.36-6.48(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.49-7.58(3H，m)，9.25(1H，brs)，12.67(1H，s)
39(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.23(15H，m)，1.88-2.27(2H，m)，2.63-3.16(3H，m)，3.73-3.80(4H，m)，6.32-6.39(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46-7.60(3H，m)，9.00(1H，brs)，12.66(1H，brs)
39(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.95-1.12(12H，m)，1.82-2.40(2H，m)，2.61-3.27(4H，m)，3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，6.86-7.27(4H，m)，7.61-7.67(2H，m)，9.38(1H，brs)，11.45(1H，brs)
39(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.01(12H，d，J＝6.8Hz)，1.90-2.30(2H，m)，3.70-3.84(6H，m)，6.33-6.46(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.64(3H，m)，10.22(1H，brs)，12.60(1H，brs)
39(6)
NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.07(12H，m)，1.62-2.27(4H，m)，3.72(2H，s)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，6.33-6.51(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.66(4H，m)，12.64(1H，s)
实施例40
将3，5-二异丁氧基苯甲酸1.11g溶解在二氯甲烷11ml中，室温下加入乙二酰氯0.44ml，接着加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，室温下搅拌2小时。-20℃下，加入氯化铝1.67g，接着加入3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.15g后，5～10℃下搅拌10分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离取出有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制，得到黄色油状的3-〔5-(3，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯1.75g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.26(18H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.86-2.33(3H，m)，2.51-2.74(2H，m)，2.93-3.14(2H，m)，3.70-3.86(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.63-6.91(4H，m)，7.65-7.84(2H，m)
实施例41
将3-〔5-(3，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯1.74g溶解在乙醇9ml中，加入5mol/L氢氧化钠2ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-〔5-(3，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸1.53g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98-1.11(18H，m)，1.86-2.38(3H，m)，2.58-3.18(4H，m)，3.70-3.87(6H，m)，6.60-6.91(4H，m)，7.68-7.88(2H，m)，8.58(1H，brs)
实施例42
将2，5-二异丁氧基苯甲酸5.00g溶解在二氯甲烷50ml中，室温下加入乙二酰氯2.0ml，接着加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，相同温度下搅拌1小时。-30℃下，加入氯化铝7.51g，接着加入3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯5.17g后，-10℃下搅拌10分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制，得到黄色油状的3-〔5-(2，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯9.21g。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62-2.35(3H，m)，2.46-2.66(2H，m)，2.87-3.06(2H，m)，3.59(2H，d，J＝6.4Hz)，3.69(2H，d，J＝6.4Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.74-7.06(4H，m)，7.56-7.75(2H，m)
实施例43
将3-〔5-(2，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯5.2g溶解在乙醇26ml中，加入5mol/L氢氧化钠6ml，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体状的3-〔5-(2，5-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸4.9g。
NMR(CDCl3)δ値：0.69(6H，d，J＝6.6Hz)，1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.4Hz)，1.60-2.29(3H，m)，2.50-3.13(4H，m)，3.58(2H，d，J＝6.4Hz)，3.69(2H，d，J＝6.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，6.76-6.91(4H，m)，7.61-7.69(2H，m)，8.28(1H，brs)
实施例44
将3，4-二异戊氧基苯甲酸0.80g溶解在二氯甲烷8ml中，室温下加入乙二酰氯0.3ml，接着加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，室温下搅拌1小时。5～10℃下，加入氯化铝1.10g，接着加入2-(2-异戊氧基苯基)乙酸异戊酯0.95g后，5～10℃下搅拌10分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制，得到黄色油状的2-〔5-(3，4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸异戊酯1.20g。
NMR(CDCl3)δ値：0.86-1.00(24H，m)，1.46-1.95(12H，m)，3.64(2H，s)，4.00-4.19(8H，m)，6.84-6.93(2H，m)，7.26-7.41(2H，m)，7.69-7.78(2H，m)
实施例45
按照与实施例44相同的方法，得到3-〔5-(3，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.01-1.14(18H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-2.36(3H，m)，2.47-2.81(2H，m)，2.86-3.14(2H，m)，3.77-3.86(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.81-6.91(2H，m)，7.26-7.38(2H，m)，7.64-7.71(2H，m)
实施例46
向2-〔5-(3，4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸异戊酯1.20g的乙醇12ml溶液中，加入5mol/L氢氧化钠0.6ml，50℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节pH至2，分离有机层。将得到的有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的2-〔5-(3，4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕乙酸0.88g。
NMR(CDCl3)δ値：0.96(12H，d，J＝5.6Hz)，0.98(6H，d，J＝5.9Hz)，1.59-1.78(9H，m)，3.70(2H，s)，4.00-4.16(6H，m)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，
7.26-7.43(2H，m)，7.71-7.82(2H，m)，9.35(1H，brs)
实施例47
按照与实施例46相同的方法，得到3-〔5-(3，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：1.06(18H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.50(3H，m)，2.65-3.24(4H，m)，3.82(6H，d，J＝6.6Hz)，6.82-6.92(2H，m)，7.26-7.40(2H，m)，7.65-7.73(2H，m)，8.54(1H，brs)
实施例48
将3-(乙酰氧基)-4-异丁氧基苯甲酸1.00g溶解于二氯甲烷10ml中，在室温下加入草酰氯0.41ml，然后加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，在相同温度下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝1.06g，然后加入1，3-二异丁氧基苯1.15g，相同温度下搅拌1小时。将反应混合物加入二氯甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到黄色油状的醋酸5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯酯1.24g。
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.65-2.40(3H，m)，2.28(3H，s)，3.63(2H，d，J＝6.3Hz)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，6.46-6.57(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)
实施例49
与实施例48相同，得到2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯氧基〕乙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.6Hz)，0.97(6H，d，J＝6.4Hz)，1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-2.34(5H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，4.10(2H，t，J＝6.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.46-6.55(2H，m)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.42(3H，m)
实施例50
与实施例48相同，得到2-〔5-(2，4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯氧基〕乙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.77(6H，d，J＝5.6Hz)，0.98(12H，d，J＝5.9Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-2.04(9H，m)，3.88-4.36(8H，m)，4.66(2H，s)，6.47-6.55(2H，m)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29-7.38(3H，m)
实施例51
向乙酸5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯酯0.48g的乙醇10ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠3.2ml，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状(2，4-二异丁氧基苯基)(3-羟基-4-异丁氧基苯基)酮0.40g。
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.8Hz)，1.04(12H，d，J＝6.6Hz)，1.60-2.30(3H，m)，3.63(2H，d，J＝6.4Hz)，3.76(2H，d，J＝6.6Hz)，3.86(2H，d，J＝6.6Hz)，5.59(1H，s)，6.46-6.56(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.39(3H，m)
实施例52
向(2，4-二异丁氧基苯基)(3-羟基-4-异丁氧基苯基)酮0.86g的N，N-二甲基甲酰胺9ml溶液中加入60％氢化钠0.12g，升温至80℃，加入2-溴乙酸乙酯0.52ml，在80～90℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到室温，加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯氧基〕乙酸乙酯1.00g。
NMR(CDCl3)δ値：0.72(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-2.33(3H，m)，3.62(2H，d，J＝6.1Hz)，3.76(2H，d，J＝5.6Hz)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.46-6.58(2H，m)，6.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.43(3H，m)
实施例53
2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯氧基〕乙酸乙酯0.95g的乙醇10ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠5.7ml，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯氧基〕乙酸0.83g。
NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.55-2.40(3H，m)，3.62(2H，d，J＝6.1Hz)，3.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.85(2H，d，J＝6.8Hz)，4.68(2H，s)，6.45-6.58(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32-7.52(3H，m)，8.50(1H，brs)
实施例54
与实施例53同样，得到2-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯氧基〕乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.98(6H，d，J＝6.1Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.52-2.34(5H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.77(2H，d，J＝6.6Hz)，4.12(2H，t，J＝6.6Hz)，4.67(2H，s)，6.45-6.59(3H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.53(3H，m)
实施例55
与实施例53同样，得到2-〔5-(2，4-二异戊氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯氧基〕乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.75(6H，d，J＝6.1Hz)，0.98(12H，d，J＝6.1Hz)，1.18-1.52(3H，m)，1.60-2.04(6H，m)，3.87(2H，t，J＝6.1Hz)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，4.12(2H，t，J＝6.8Hz)，4.66(2H，s)，5.65(1H，brs)，6.45-6.59(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.49(3H，m)
实施例56
将5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酸4.00g溶解于四氢呋喃40ml中，加入草酰氯0.95ml和N，N-二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入甘氨酸乙酯盐酸盐3.03g，然后加入三乙基胺4.2ml，在加热回流条件下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-{〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酰基〕氨基}乙酸乙酯4.00g。
NMR(CDCl3)δ値：0.66(6H，d，J＝6.6Hz)，1.04(6H，d，J＝6.1Hz)，1.10(6H，d，J＝5.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92-2.55(3H，m)，3.62(2H，d，J＝6.1Hz)，3.76(2H，d，J＝6.6Hz)，3.99(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12-4.36(4H，m)，6.46-6.56(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97-7.15(1H，m)，7.92-8.07(1H，m)，8.29-8.51(2H，m)
实施例57
将2-{〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酰基〕氨基}乙酸乙酯0.64g溶解于乙醇7ml中，加入5mol/L氢氧化钠0.73ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶乙醇＝20∶1〕精制得到的残留物，得到白色固体状的2-{〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯甲酰基〕氨基}乙酸0.25g。
NMR(DMSO-d6)δ値：0.61(6H，d，J＝6.6Hz)，1.01(12H，d，J＝6.4Hz)，1.42-2.40(3H，m)，3.68(2H，d，J＝6.1Hz)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，4.00-4.06(4H，m)，6.59-6.66(2H，m)，7.22-7.35(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34-8.48(1H，m)，12.76(1H，brs)
实施例58
将3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸1.00g溶解于四氢呋喃10ml中，在室温下加入1，1’-羰基二咪唑0.52g，加热回流条件下搅拌1小时。冷却到室温后，加入甲磺酰胺0.22g和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯0.4ml，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到白色泡状的N-{3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酰基}甲磺酰胺1.10g。
NMR(CDCl3)δ値：0.68(6H，d，J＝6.6Hz)，1.03(12H，d，J＝6.6Hz)，1.54-2.35(3H，m)，2.46-3.20(4H，m)，3.23(3H，s)，3.60(2H，d，J＝6.4Hz)，3.73-3.80(4H，m)，6.45-6.55(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.64(2H，m)，8.94(1H，brs)
实施例59
在60℃下向3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯10.6g的四氢呋喃100ml溶液中滴加由正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L)88ml和二异丙基胺17ml制备的二异丙基氨基化锂的四氢呋喃30ml溶液，相同温度下搅拌1小时。在-60℃下将该反应混合物滴加到碘代甲烷26ml的四氢呋喃30ml溶液中后，用1小时升高到室温。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-甲基丙酸乙酯4.9g。
NMR(CDCl3)δ値：0.71(6H，d，J＝6.8Hz)，1.02-1.30(18H，m)，1.57-2.30(3H，m)，2.46-3.15(3H，m)，3.62(2H，d，J＝6.4Hz)，3.78(4H，d，J＝6.1Hz)，3.97-4.25(2H，m)，6.46-6.60(3H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.70(2H，m)
实施例60
将3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-甲基丙酸乙酯0.55g溶解在乙醇3ml中，加入5mol/L氢氧化钠1.5ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到白色固体状的3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕-2-甲基丙酸0.45g。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，0.88-1.26(15H，m)，1.61-2.33(3H，m)，2.54-3.25(3H，m)，3.61(2H，d，J＝6.3Hz)，3.77(4H，d，J＝6.4Hz)，6.46-6.58(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.71(2H，m)
实施例61
向3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯10.00g的乙醇20ml溶液中加入羟胺盐酸盐5.59g和吡啶7ml，加热回流条件下搅拌4.5小时。冷却到室温后，向反应混合物中加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐色油状的3-{5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯10.20g。
NMR(CDCl3)δ値：0.72-1.30(21H，m)，1.62-2.33(3H，m)，2.42-3.00(4H，m)，3.46-3.79(6H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，6.39-6.82(3H，m)，7.04-7.31(3H，m)，7.99(1H，brs)
实施例62
与实施例61同样，得到2-{5-〔(3，4-二异戊氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕-2-异戊氧基苯基}乙酸异戊酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.86-0.98(24H，m)，1.46-1.92(12H，m)，3.56-3.61(2H，m)，3.93-4.17(8H，m)，6.75-6.95(3H，m)，7.17-7.40(3H，m)，8.20(1H，brs)
实施例63
与实施例61同样，得到2-{5-〔(3，4-二异戊氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基-2-异戊氧基苯基}乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.91-0.97(18H，m)，1.57-1.93(9H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.88-4.13(6H，m)，5.20(1H，brs)，6.73-7.60(7H，m
实施例64
与实施例61同样，得到3-{5-〔(2-羟基-4-异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸甲酯。另外，用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕分离异构体。
低极性肟
NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.92-2.31(2H，m)，2.56-2.73(2H，m)，2.92-3.09(2H，m)，3.65(3H，s)，3.70(2H，d，J＝6.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.1Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11-7.26(2H，m)，7.44(1H，s)，11.33(1H，s)
高极性肟
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.94-2.26(2H，m)，2.44-2.62(2H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.64(3H，s)，3.76(4H，d，J＝6.4Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.2Hz)，6.75(1H，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.49(2H，brs)
实施例65
向3-{5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯2.0g的N，N-二甲基甲酰胺5ml溶液中加入60％氢化钠0.19g，在室温下搅拌30分钟后，加入2-溴乙酰胺1.07g，在室温下搅拌1小时，再在80℃下搅拌15分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-{5-〔〔(2-氨基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.09g。
NMR(CDCl3)δ値：0.79(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(12H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.40(3H，m)，2.44-2.67(2H，m)，2.80-3.05(2H，m)，3.47-3.80(6H，m)，4.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(2H，s)，5.45-5.61(1H，m)，6.42-7.02(5H，m)，7.19-7.39(2H，m)
实施例66
与实施例65同样，得到表86的化合物。
Figure A20081008235001831
【表86】
Figure A20081008235001832
66(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.86-0.98(24H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42-1.93(12H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.86-4.36(10H，m)，4.70(2H，s)，6.70-7.53(6H，m)
66(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.87-0.99(24H，m)，1.42-1.93(12H，m)，3.57-3.62(2H，m)，3.97-4.18(8H，m)，4.63-4.64(2H，m)，5.56(1H，brs)，6.15(1H，brs)，6.71-6.94(3H，m)，7.20-7.40(3H，m)
66(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝7.6Hz)，1.90-2.31(2H，m)，2.54-2.71(2H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.64(3H，s)，3.68(2H，d，J＝7.3Hz)，3.79(2H，d，J＝6.3Hz)，5.10(2H，s)，6.26(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.5Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.34(7H，m)，11.11(1H，s)
66(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝7.1Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.92-2.31(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6.8Hz)，2.98(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(3H，s)，3.68(2H，d，J＝8.4Hz)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，5.14(2H，s)，6.28(1H，dd，J＝4.7，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.36(3H，m)，7.62-7.72(1H，m)，8.50-8.54(2H，m)，10.97(1H，s)
66(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，1.95-2.33(2H，m)，2.60-2.74(2H，m)，2.91-3.07(2H，m)，3.62(3H，s)，3.72(2H，d，J＝6.6Hz)，3.81(2H，d，J＝6.4Hz)，4.58(2H，s)，5.64(1H，brs)，6.05(1H，brs)，6.31(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.15(2H，m)，10.63(1H，s)
实施例67
向3-{5-〔〔(2-氨基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.08g的乙醇10ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠1.1ml，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：氯仿∶乙醇＝10∶1〕精制得到的残留物，得到白色泡状的3-{5-〔〔(2-氨基-2-氧代乙氧基)亚氨基〕(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.68g。
NMR(CDCl3)δ値：0.63-1.09(18H，m)，1.51-2.35(3H，m)，2.47-3.09(4H，m)，3.47-3.79(6H，m)，4.59-4.65(2H，m)，6.40-7.65(9H，m)
实施例68
与实施例67同样，得到表87的化合物。
【表87】
Figure A20081008235001851
Figure A20081008235001852
68(1)
NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.98(21H，m)，1.68-1.94(11H，m)，3.63(2H，s)，3.93-4.20(8H，m)，6.78-7.48(7H，m)
68(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.90-0.96(18H，m)，1.57-1.92(9H，m)，3.64(2H，s)，3.89-4.18(6H，m)，4.73(2H，s)，6.75-7.41(6H，m)，8.77(2H，brs)
68(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.99(18H，m)，1.61-1.72(9H，m)，3.67(2H，s)，3.90-4.12(6H，m)，4.61-4.68(2H，m)，6.20(1H，brs)，6.59(1H，brs)，6.74-7.60(7H，m)
68(4)
NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)，1.80-2.30(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.67(2H，d，J＝6.4Hz)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，5.09(2H，s)，6.27(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.5Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝9.0Hz)，7.07-7.33(8H，m)，11.00(1H，brs)
68(5)
NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，1.07(6H，d，J＝7.1Hz)，1.83-2.40(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(2H，d，J＝6.6Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，5.16(2H，s)，6.26(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.07-7.40(4H，m)，7.60-7.73(1H，m)，8.40-8.48(3H，m)
68(6)
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.1Hz)，1.92-2.37(2H，m)，2.64-2.78(2H，m)，2.92-3.09(2H，m)，3.70(2H，d，J＝6.6Hz)，3.78(2H，d，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝1.5Hz)，10.30(3H，brs)
68(7)
NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.93-2.29(2H，m)，2.67-3.00(4H，m)，3.67-3.83(4H，m)，4.54(2H，s)，6.23-6.36(3H，m)，6.50(1H，d，J＝2.2Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，6.99-7.25(3H，m)，10.60(1H，brs)
68(8)
用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕分离异构体后，测定NMR。
低极性肟
NMR(DMSO-d6)δ値：0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.78-2.21(2H，m)，2.49-2.85(4H，m)，3.69-3.86(4H，m)，6.29-6.46(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，6.94-7.08(4H，m)，11.70(2H，brs)
高极性肟
NMR(DMSO-d6)δ値：1.00(12H，d，J＝6.6Hz)，1.80-2.17(2H，m)，2.47-2.80(4H，m)，3.74(4H，d，J＝3.9Hz)，6.41-6.47(2H，m)，6.80-7.15(3H，m)，7.39-7.40(1H，m)，9.20(1H，brs)，11.50(2H，brs)
68(9)
NMR(CDCl3)δ値：0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，1.00-1.07(12H，m)，1.78-2.31(3H，m)，2.69-3.00(4H，m)，3.59-3.76(6H，m)，6.40-6.80(3H，m)，7.05-7.28(2H，m)，7.49(1H，s)，8.76(2H，brs)
实施例69
5℃下向3-{5-〔(2，4-二异丁氧基苯基)(羟基亚氨基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯6.00g的甲醇60ml溶液中加入氯化镍(II)6水合物5.56g后，将硼氢化钠4.42g用1小时分多次加入。在反应混合物中加入水，然后滴加6mol/L盐酸，在室温下搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液调节为pH9，加入二氯甲烷，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。得到褐色油状的3-{5-〔氨基(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯4.97g。
NMR(CDCl3)δ値：0.94-1.06(18H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66-2.29(5H，m)，2.44-2.69(2H，m)，2.79-3.05(2H，m)，3.68(6H，d，J＝6.4Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，5.36(1H，s)，6.32-6.50(2H，m)，6.73(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.28(3H，m)
实施例70
在5～10℃下向3-{5-〔氨基(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯1.10g的二氯甲烷11ml溶液中滴加三乙基胺0.4ml，然后滴加甲磺酰氯0.2ml后，在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物加入二氯甲烷和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄褐色油状的3-(5-{(2，4-二异丁氧基苯基)〔(甲基磺酰基)氨基〕甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.26g。
NMR(CDCl3)δ値：0.78-1.30(21H，m)，1.72-2.31(3H，m)，2.40-3.15(4H，m)，2.65(3H，s)，3.63-3.80(6H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，5.40(1H，d，J＝8.3Hz)，5.69(1H，d，J＝8.3Hz)，6.39-6.57(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.31(3H，m)
实施例71
与实施例70同样，得到3-{5-〔(乙酰氨基)(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.84-1.06(18H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71-2.22(3H，m)，2.03(3H，s)，2.22-2.71(2H，m)，2.78-3.08(2H，m)，3.61-3.74(6H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，6.18-6.72(5H，m)，6.93-7.15(3H，m)
实施例72
与实施例70同样，得到3-{5-〔〔(氨基羰基)氨基〕(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.85-1.06(18H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83-2.29(3H，m)，2.40-2.60(2H，m)，2.79-3.08(2H，m)，3.61-3.72(6H，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(2H，brs)，5.41(1H，d，J＝6.8Hz)，5.93(1H，d，J＝6.8Hz)，6.37-6.45(2H，m)，6.60-6.73(1H，m)，7.00-7.15(3H，m)
实施例73
向3-(5-{(2，4-二异丁氧基苯基)〔(甲基磺酰基)氨基〕甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯1.26g的乙醇7ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠1.3ml，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-(5-{(2，4-二异丁氧基苯基)〔(甲基磺酰基)氨基〕甲基}-2-异丁氧基苯基)丙酸0.92g。
NMR(CDCl3)δ値：0.80-1.06(18H，m)，1.80-2.30(3H，m)，2.44-3.07(4H，m)，2.66(3H，s)，3.58-3.81(6H，m)，5.73(2H，brs)，6.39-6.58(2H，m)，6.71(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02-7.25(3H，m)，8.78(1H，brs)
实施例74
与实施例73同样，得到3-{5-〔(乙酰氨基)(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.83-1.04(18H，m)，1.89-2.25(6H，m)，2.55-3.00(4H，m)，3.57-3.80(6H，m)，6.20-7.19(8H，m)，9.04(1H，brs)
实施例75
与实施例73同样，得到3-{5-〔〔(氨基羰基)氨基〕(2，4-二异丁氧基苯基)甲基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.87-1.04(18H，m)，1.84-2.28(3H，m)，2.48-3.07(4H，m)，3.04-3.70(6H，m)，5.20(2H，brs)，5.90-6.03(2H，m)，6.39-7.18(7H，m)
实施例76
在室温下用10分钟向60％氢化钠0.85g的N，N-二甲基甲酰胺5ml悬浊液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯4.2ml后，搅拌30分钟，再加入3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸1.00g，在110℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和水的混合物，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-{5-〔1-(2，4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.36g。
NMR(CDCl3)δ値：0.70-1.30(21H，m)，1.56-2.33(3H，m)，2.47-3.05(4H，m)，3.52-3.76(6H，m)，3.91-4.21(2H，m)，6.17-7.18(7H，m)，8.44(1H，brs)
实施例77
与实施例76同样，得到2-{5-〔1-(3，4-二异戊氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}乙酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.92-0.98(18H，m)，1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.94(9H，m)，3.64(2H，s)，3.89-4.09(8H，m)，6.21(1H，s)，6.78-7.08(7H，m)
实施例78
将3-{5-〔1-(2，4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.79g溶解于乙醇7ml和四氢呋喃3ml中，加入5mol/L氢氧化钠8ml，室温下搅拌2.5小时，然后在60℃下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色泡状的3-〔3-(2-羧基乙基)-4-异丁氧基苯基〕-3-(2，4-二异丁氧基苯基)}-2-丙酸0.58g。
NMR(CDCl3)δ値：0.70-1.06(18H，m)，1.60-2.33(3H，m)，2.40-3.07(4H，m)，3.56(2H，d，J＝6.1Hz)，3.72(4H，d，J＝6.1Hz)，6.16-7.12(7H，m)，9.36(2H，brs)
实施例79
将3-{5-〔1-(2，4-二异丁氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基〕-2-异丁氧基苯基}丙酸0.60g溶解于乙醇6ml中，加入5％钯-碳0.12g后，在氢气流、室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到粗产物。将得到的粗产物溶解于乙醇4ml，加入5mol/L氢氧化钠0.7ml，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色泡状的3-〔3-(2-羧基乙基)-4-异丁氧基苯基〕-3-(2，4-二异丁氧基苯基)}白色0.53g。
NMR(CDCl3)δ値：0.99(18H，d，J＝6.6Hz)，1.80-2.30(3H，m)，2.44-3.09(6H，m)，3.66(6H，d，J＝6.4Hz)，4.64-4.91(1H，m)，6.33-6.40(2H，m)，6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91-7.06(3H，m)，9.90(2H，brs)
实施例80
将2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸0.12g溶解于二氯甲烷3ml中，在室温下加入草酰氯50μl，然后加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，在相同温度下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝1.06g，然后加入1，3-二异丁氧基苯0.13g，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯0.18g。
NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H，d，J＝6.6Hz)，0.84-1.10(12H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.44(3H，m)，3.57-3.82(4H，m)，4.33-4.45(4H，m)，6.44-6.58(2H，m)，7.05-8.07(5H，m)
实施例81
与实施例80同样，得到3-溴-5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.56(6H，d，J＝6.6Hz)，0.65-1.58(16H，m)，1.91-2.36(2H，m)，3.62(2H，d，J＝6.1Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.23-4.58(4H，m)，6.30-6.63(2H，m)，7.31-7.52(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，8.10(1H，s)
实施例82
将5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯0.18g溶解于乙醇2ml中，加入5mol/L氢氧化钠0.3ml，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1〕精制得到的残留物，得到白色固体状的5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸0.15g。
NMR(CDCl3)δ値：0.57(6H，d，J＝6.8Hz)，0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46-2.40(3H，m)，3.61(2H，d，J＝6.3Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.43(2H，d，J＝7.3Hz)，6.50-6.63(2H，m)，7.35-7.52(4H，m)，7.90(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.10(1H，s)
实施例83
与实施例82同样，得到3-溴-5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-1-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.56(6H，d，J＝6.6Hz)，0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.40-1.80(1H，m)，1.86-2.34(2H，m)，3.63(2H，d，J＝6.1Hz)，3.80(2H，d，J＝6.3Hz)，4.43(2H，d，J＝7.1Hz)，4.93(1H，brs)，6.51-6.61(2H，m)，7.35-7.54(2H，m)，7.89-8.08(2H，m)
实施例84
在3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异丁氧基苯甲酸8.0g的四氢呋喃80ml溶液中滴加草酰氯3.6ml，然后加入N，N-二甲基甲酰胺60μl，在室温下搅拌1小时。在-70℃下向该反应混合物中滴加由吡咯8.5ml和甲基溴化镁的四氢呋喃1mol/L溶液82ml配制的吡咯试剂。滴加后，用1小时升高到室温，在室温下搅拌1小时。用冰冷却反应混合物，滴加饱和氯化铵水溶液后，在室温下搅拌15分钟，加入乙酸乙酯，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到茶褐色固体状的3-〔2-异丁氧基-5-(1H-吡咯-2-基羰基)苯基〕丙酸乙酯5.0g。
NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.95-2.32(1H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.93-3.13(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.4Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，6.25-6.36(1H，m)，6.83-6.93(2H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，9.80(1H，brs)
实施例85
在室温下向3-甲基丁酰氯1.1ml的二氯甲烷10ml溶液中加入氯化铝1.16g，然后在0℃下滴加3-〔2-异丁氧基-5-(1H-氧代-2-基羰基)苯基〕丙酸乙酯1.00g的二氯甲烷10ml溶液后，在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐色固体状的3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-{〔4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.94g。
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.10(6H，d，J＝6.4Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06-3.06(10H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16-7.29(2H，m)，7.71-7.89(3H，m)，10.50(1H，brs)
实施例86
在3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-{〔4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.9g的N，N-二甲基甲酰胺18ml溶液中加入60％氢化钠0.12g，然后加入碘代异戊烷0.4ml后，在50～60℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.7g。
NMR(CDCl3)δ値：0.97(12H，d，J＝6.4Hz)，1.09(6H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.87(3H，m)，2.09-3.06(10H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32-4.50(2H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.54-7.76(3H，m)
实施例87
在40～50℃下将3-甲基丁酸2-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}苯酯0.68g的四氢呋喃4ml溶液滴加到乙醇14ml和1mol/L氢氧化钠13ml的混合物中，相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺14ml中，加入碳酸钾0.89g和碘代异戊烷0.9ml后，在100℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-〔5-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}-2-(异戊氧基)苯基〕丙酸异戊酯0.69g。
NMR(CDCl3)δ値：0.86-1.02(24H，m)，1.45-2.40(10H，m)，2.56-2.70(4H，m)2.90-3.08(2H，m)，4.06(2H，d，J＝6.4Hz)，4.13(2H，d，J＝6.6Hz)，4.38(2H，t，J＝7.2Hz)，6.89(1H，d，J＝9.3Hz)，7.07(1H，d，J＝1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69-7.79(2H，m)
实施例88
在3-〔5-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}-2-(异戊氧基)苯基〕丙酸异戊酯0.67g的乙醇14ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠3.6ml后，在50℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3-〔5-{〔1-异戊基-4-(3-甲基丁酰基)-1H-吡咯-2-基〕羰基}-2-(异戊氧基)苯基〕丙酸0.56g。
NMR(CDCl3)δ値：0.97(18H，d，J＝6.1Hz)，1.52-2.41(7H，m)，2.58-2.73(4H，m)，2.94-3.10(2H，m)，4.09(2H，t，J＝5.6Hz)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，6.04(1H，brs)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝1.7Hz)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.69-7.77(2H，m)
实施例89
在1，3-二异戊基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸0.17g的二氯甲烷9ml溶液中加入草酰氯60μl，然后加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌2小时。在室温下加入氯化铝0.42g，然后加入2-(2-异戊氧基苯基)醋酸异戊酯0.38g后，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-〔5-〔(1，3-二异戊基-2-氧-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)羰基〕-2-(异戊氧基)苯基〕乙酸异戊酯0.29g。
NMR(CDCl3)δ値：0.87-1.01(24H，m)，1.31-1.92(12H，m)，3.65(2H，s)，3.84-4.20(8H，m)，6.89-7.05(2H，m)，7.52-7.81(4H，m)
实施例90
将2-〔5-〔(1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)羰基〕-2-(异戊氧基)苯基〕醋酸异戊酯0.28g溶解于乙醇3ml和四氢呋喃3ml中，加入1mol/L氢氧化钠1.4ml，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入水和氯仿，用2mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色泡状的2-〔5-〔(1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)羰基〕-2-(异戊氧基)苯基〕乙酸0.21g。
NMR(CDCl3)δ値：0.96(18H，d，J＝5.6Hz)，1.38-2.02(9H，m)，3.71(2H，s)，3.85-4.16(6H，m)，6.88-7.81(7H，m)
实施例91
在室温下向3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸50.0g和碳酸钾22.0g的N，N-二甲基甲酰胺150ml悬浊液中滴加碘代甲烷9.9ml后，在相同温度下搅拌30分钟，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐色固体状的3-〔5-(2，4-二异丁氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸甲酯51.0g。
NMR(CDCl3)δ値：0.70(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(12H，d，J＝6.8Hz)，1.58-2.40(3H，m)，2.49-3.05(4H，m)，3.59-3.82(6H，m)，3.66(3H，s)，6.47-6.59(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.68(2H，m)
实施例92
实施例33的化合物33(6)也可以按照下述方法合成。
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异戊氧基苯甲酸0.90g溶解于二氯甲烷9ml中，室温下加入草酰氯0.31ml，然后加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝0.78g，然后加入1，3-二异丁氧基苯0.78g，相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。在室温下加入氯化铝0.39g后，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到氯仿和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-〔5-(2-羟基-4-异丁氧基苯甲酰基)-2-异戊氧基苯基〕丙酸乙酯0.67g。
实施例93
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-异丁氧基苯甲酸1.00g溶解于二氯甲烷10ml中，室温下加入草酰氯0.36ml，然后加入N，N-二甲基甲酰胺20μl，在室温下搅拌1小时。在5～10℃下加入氯化铝0.95g，然后加入1，3-二异戊氧基苯1.02g，相同温度下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。在室温下加入氯化铝0.45g后，相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和冰水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-〔5-(2-羟基-4-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸乙酯0.63g。将得到的油状物0.60g溶解于乙醇12ml中，加入5mol/L氢氧化钠1.3ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状〔5-(2-羟基-4-异戊氧基苯甲酰基)-2-异丁氧基苯基〕丙酸0.48g。
NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H，d，J＝6.1Hz)，1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.59-2.32(4H，m)，2.66-3.11(4H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，6.33-6.62(2H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，7.48-7.57(3H，m)，8.70(1H，brs)，12.67(1H，s)
参考例1
将碘化异戊基三苯基鏻39.8g悬浊于四氢呋喃100ml中，在-25～-20℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6mol/L)52ml。在-25～-15℃下搅拌1小时，用1小时升高到室温。在反应混合物中加入用四氢呋喃50ml溶解的1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷-8-酮10.0g，在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的8-(3-甲基亚丁基)-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷10.5g。
NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H，d，J＝6.3Hz)，1.1-2.4(11H，m)，3.96(2H，s)，3.97(2H，s)，5.16(1H，t，J＝7.4Hz)
参考例2
将8-(3-甲基亚丁基)-1，4-二氧杂螺〔4.5〕癸烷10.0g溶
解于四氢呋喃50ml中，加入6mol/L盐酸50ml后，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入氯仿和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝98∶2〕精制得到的残留物，得到无色油状的4-(3-甲基亚丁基)-1-环己酮6.6g。
NMR(CDCl3)δ值：0.91(6H，d，J＝6.4Hz)，1.2-2.8(11H，m)，5.37(1H，t，J＝7.3Hz)
参考例3
将4-(3-甲基亚丁基)-1-环己酮1.0g、D-半胱氨酸·盐酸盐·1水合物1.1g和醋酸钠0.52g溶解于乙醇3.5ml和水1.5ml的混合溶剂中，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤收集析出的晶体，得到无色晶体状的(3S)-8-(3-甲基亚丁基)-1-硫杂-4-氮杂螺〔4.5〕癸烷-3-羧酸0.81g。
NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H，d，J＝6.1Hz)，1.2-2.8(11H，m)，3.1-3.6(2H，m)，4.34(1H，t，J＝7.8Hz)，5.19(1H，t，J＝7.1Hz)，6.9-7.5(2H，bs)
参考例4
将水杨酸甲酯10.0g、碳酸钾18.1g和异丁基碘11.3ml溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在加热回流条件下搅拌1.5小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合溶剂中，用6mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-异丁氧基苯甲酸甲酯4.2g。
NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，3.98(3H，s)，6.8-7.1(2H，m)，7.3-7.6(1H，m)，7.7-7.9(1H，m)
参考例5
将2-异丁氧基苯甲酸甲酯4.1g溶解于甲醇20ml，加入5mol/L氢氧化钠6ml，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用2mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，的无色结晶的2-异丁氧基苯甲酸3.9g。
参考例6
将2-异丁氧基苯甲酸3.8g和磺酰氯2.8ml溶解于二氯甲烷40ml，在加热回流条件下搅拌1小时。在5～10℃下将反应混合物滴加到由N-甲基亚硝基尿素53.0g、氢氧化钾83.0g、水120ml和乙醚150ml配制的含有重氮甲烷的乙醚溶液中，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙醚、醋酸和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物溶解于甲醇30ml中，在25～30℃下向苯甲酸银2.3g和三乙胺23ml的混合物中加入该溶解液，搅拌1.5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用浓盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基)醋酸甲酯3.8g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.5-3.9(7H，m)，6.7-7.1(2H，m)，7.1-7.4(2H，m)
参考例7
将2-(2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯1.00g溶解于二氯甲烷10ml中，在5～10℃下依次滴加四氯化钛0.99ml和α，α-二氯甲基甲基醚0.45ml后，室温下搅拌30分钟。将反应混合物加入到二氯甲烷和水的混合溶剂中，分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯0.80g。
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.69(5H，s)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.6-7.9(2H，m)，9.86(1H，s)
参考例8
将2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)乙酸甲酯0.80g溶解于乙腈8ml中，在5～10℃下依次加入用水25ml溶解的磷酸二氢钠二水合物2.03g、30％过氧化氢水溶液0.69ml和用水15ml溶解的亚氯酸钠0.73g后，在5～10℃下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的3-(甲氧基羰基甲基)-4-异丁氧基苯甲酸0.62g。
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.69(5H，s)，3.81(2H，d，J＝6.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.8-8.2(2H，m)，8.8-9.6(1H，bs)
参考例9
将2-异丁氧基-5-甲基苯甲酸异丁酯0.50g溶解于吡啶10ml和水10ml的混合溶剂中，在60～70℃下加入高锰酸钾0.45g，加热回流条件下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物后，加入乙酸乙酯，用6mol/L盐酸调节为pH2.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色结晶的3-(异丁氧基羰基)-4-异丁氧基苯甲酸0.35g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.4Hz)，1.07(6H，d，J＝6.4Hz)，1.9-2.4(2H，m)，3.88(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，7.0-9.0(1H，bs)
参考例10
将水杨醛70.0g和碳酸钾158.5g溶解于N，N-二甲基甲酰胺700ml中，在70℃下用30分钟滴加3-氯-2-甲基-1-丙烯67.9ml后，在70℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH3.0，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物溶解于乙醇350ml中，加入5％钯-碳7.0g后，在氢气流、35℃下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2-异丁氧基苯甲醛92.4g。
NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，2.0-2.2(1H，m)，3.85(2H，d，J＝6.4Hz)，6.9-7.1(2H，m)，7.4-7.7(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，10.55(1H，s)
参考例11
将60％氢化钠0.92g悬浊于四氢呋喃30ml中，在室温下用5分钟滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯5.0ml后，在40℃下搅拌30分钟。然后，在室温下用20分钟滴加用四氢呋喃20ml溶解的2-异丁氧基苯甲醛3.40g后，搅拌1小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯4.30g。
NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.8-2.4(1H，m)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.53(1H，d，J＝16.4Hz)，6.8-7.6(4H，m)，8.10(1H，d，J＝16.1Hz)
参考例12
将3-(2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯1.50g溶解于乙醇15ml中，加入5％钯-碳0.30g后，在氢气流、室温下搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的3-(2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯0.76g。
NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.9-2.3(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝6.8Hz)，6.7-7.3(4H，m)
参考例13
采用与参考例7同样的方法，得到3-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0-2.4(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，4.13(2H，d，J＝7.1Hz)，6.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.7-7.9(2H，m)，9.85(1H，s
参考例14
采用与参考例7同样的方法，得到3-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.0-2.5(1H，m)，3.90(2H，d，J＝6.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61(1H，d，J＝16.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.8-8.3(3H，m)，9.90(1H，s)
参考例15
采用与实施例8相同的方法，得到3-(2-乙氧基羰基乙基)-4-异丁氧基苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，2.0-2.4(1H，m)，2.5-2.8(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.9-8.1(2H，m)，9.0-9.8(1H，bs)
参考例16
采用与参考例8同样的方法，得到3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-4-异丁氧基苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，1.9-2.4(1H，m)，3.89(2H，d，J＝6.4Hz)，4.28(2H，q，J＝6.8Hz)，6.62(1H，d，J＝16.1Hz)，6.95(1H，d，9.0Hz)，7.9-8.3(3H，m)，8.6-9.8(1H，bs)
参考例17
将(2S，4R)-4-羟基-1，2-吡咯烷二羧酸1-苄酯2-乙酯11.8g、3，4-二氢吡喃11ml和对甲苯磺酸吡啶翁2.0g溶解于二氯甲烷59ml中，加热回流1小时。将反应化合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液50ml中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的(2S，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1，2-吡咯烷二羧酸1-苄酯2-乙酯12.9g。
NMR(CDCl3)δ値：1.0-2.6(11H，m)，3.3-4.7(9H，m)，4.9-5.3(2H，m)，7.1-7.5(5H，m)
参考例18
将(2S，4R)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1，2-吡咯烷二羧酸1-苄酯2-乙酯12.7g溶解于乙醇127ml中，在5～10℃下加入1mol/L氢氧化钠水溶液37.0ml后，在室温下搅拌1.5小时。减压条件下蒸馏除去反应混合物的溶剂，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺90ml中，在5～10℃下依次加入二苯基磷酸叠氮化物10.9ml、三乙胺14.1ml和N，O-二甲基羟胺盐酸盐3.94g后，室温搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物，用6mol/L盐酸调节为pH6.5后，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S，4R)-2-{〔甲氧基(甲基)氨基〕羰基}-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯3.75g。
NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.6(8H，m)，3.0-4.0(10H，m)，4.3-5.3(5H，m)，7.2-7.5(5H，m)
参考例19
将(2S，4R)-2-{〔甲氧基(甲基)氨基〕羰基}-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯3.3g溶解于四氢呋喃33ml中，在-70℃下加入氢化锂铝0.64g后，在-70℃下搅拌1小时。用30分钟在反应混合物中滴加乙酸乙酯33ml，然后用30分钟滴加20％含水四氢呋喃66ml后，在室温下搅拌30分钟。用硅藻土过滤后，分离出有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯1.25g。
NMR(CDCl3)δ値：1.2-2.5(8H，m)，3.3-4.0(4H，m)，4.1-4.8(3H，m)，5.17(2H，bs)，7.1-7.5(5H，m)，9.4-9.7(1H，m)
参考例20
将碘化异戊基三苯基鏻3.34g悬浊于四氢呋喃11ml中，-25～-20℃下用10分钟滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.53mol/L)4.3ml。在-25～-15℃下搅拌1小时后，用1小时升高至室温。用20分钟在反应混合物中滴加用四氢呋喃11ml溶解的(2S，4R)-2-甲酰基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯1.10g，室温下搅拌5小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S，4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯0.62g。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H，d，J＝6.1Hz)，1.3-2.5(11H，m)，3.3-4.0(4H，m)，4.2-4.9(3H，m)，5.10(2H，bs)，5.2-5.6(2H，m)，7.32(5H，bs)
参考例21
将(2S，4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-1-吡咯烷羧酸苄酯0.60g溶解于四氢呋喃12ml中，加入6mol/L盐酸12ml后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水的混合物，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的(2S，4R)-4-羟基-2-(4-甲基-1-戊烯基)-1-吡咯烷羧酸苄酯0.43g。
NMR(CDCl3)δ値：0.85(6H，d，J＝5.9Hz)，1.2-2.4(5H，m)，3.4-3.9(2H，m)，4.3-4.6(1H，m)，4.6-5.0(2H，m)，5.10(2H，bs)，5.2-5.7(2H，m)，7.2-7.5(5H，m)
参考例22
在50％氢氧化钠水溶液8ml中加入溴化四丁基铵0.04g后，升温至120℃，用5分钟滴加用甲苯0.8ml溶解的(2S，4R)-4-羟基-2-(4-甲基-1-戊烯基)-1-吡咯烷所酸苄酯0.40g和3-氯-2-甲基-1-丙烯0.65ml后，加热回流条件下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入甲苯和水的混合物，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的(2S，4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-〔(2-甲基-2-丙烯基)氧〕-1-吡咯烷羧酸苄酯0.31g。
NMR(CDCl3)δ値：0.84(6H，d，J＝5.9Hz)，1.2-2.5(8H，m)，3.3-4.1(5H，m)，4.6-5.6(7H，m)，7.32(5H，bs)
参考例23
将(2S，4R)-2-(4-甲基-1-戊烯基)-4-〔(2-甲基-2-丙烯基)氧〕-1-吡咯烷羧酸苄酯0.29g溶解于乙醇5.8ml中，加入5％钯-碳0.06g后，在氢气流、室温下搅拌1.5小时。用硅藻土过滤反应混合物后，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状的(2S，4R)-4-异丁氧基-2-(4-甲基戊基)吡咯烷0.18g。
NMR(CDCl3)δ値：0.86(6H，d，J＝6.1Hz)，0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.0-2.2(11H，m)，2.7-3.4(5H，m)，3.8-4.1(1H，m)
参考例24
采用与参考例4同样的方法，得到表88的化合物。
【表88】
Figure A20081008235002051
Figure A20081008235002052
Figure A20081008235002061
24(1)
NMR(CDCl3)δ値：1.07(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-2.07(2H，m)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，7.00(2H，t，J＝7.3Hz)，7.43-7.63(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，10.53(1H，d，J＝0.7Hz)
24(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H，d，J＝5.9Hz)，1.64-2.03(3H，m)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-7.08(2H，m)，7.43-7.63(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.7，2.0Hz)，10.52(1H，s)
24(3)
NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，2.07-2.36(1H，m)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(3H，s)，5.09(2H，s)，6.48-6.61(2H，m)，7.31-7.47(5H，m)，7.84(1H，d，J＝9.3Hz)
24(4)
NMR(CDCl3)δ値：1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，2.00-2.19(2H，m)，2.28(3H，s)，3.75(2H，d，J＝6.4Hz)，4.08(2H，d，J＝6.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)
24(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.88-2.41(2H，m)，2.28(3H，s)，3.79(2H，d，J＝6.4Hz)，4.09(2H，d，J＝6.6Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.47-7.59(2H，m)
24(6)
NMR(CDCl3)δ値：3.91(3H，s)，5.07(2H，s)，6.44-6.58(2H，m)，7.25-7.40(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9.5Hz)，10.96(1H，s)
24(7)
NMR(CDCl3)δ値：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53-2.71(2H，m)，2.94-3.12(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(2H，s)，6.79-7.09(2H，m)，7.11-7.25(2H，m)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.26(2H，d，J＝8.6Hz)
24(8)
NMR(CDCl3)δ値：0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.67-2.26(2H，m)，2.51-3.04(4H，m)，3.73(2H，d，J＝6.4Hz)，3.85(2H，d，J＝6.6Hz)，6.74-6.91(2H，m)，7.09-7.25(2H，m)
24(9)
NMR(CDCl3)δ値：0.89(6H，d，J＝5.6Hz)，0.95(6H，d，J＝5.6Hz)，1.40-1.94(6H，m)，3.60(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.1Hz)，4.11(2H，t，J＝5.9Hz)，6.80-6.95(2H，m)，7.14-7.35(2H，m)
参考例25
采用与参考例5同样的方法，由2-氟-4-异丁氧基苯甲酸异丁酯得到2-氟-4-异丁氧基苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.41(1H，m)，3.77(2H，d，J＝6.6Hz)，6.56-6.80(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝9.0，8.6Hz)，9.10(1H，brs)
参考例26
采用与参考例6同样的方法，得到2-(2-丙氧基苯基)乙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.96(2H，m)，3.63(2H，s)，3.68(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.4Hz)，6.88(2H，t，J＝6.4Hz)，7.14-7.33(2H，m)
参考例27
采用与参考例6同样的方法，得到2-(2-异戊氧基苯基)乙酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H，d，J＝7.1Hz)，1.56-1.90(3H，m)，3.63(2H，s)，3.68(3H，s)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，6.84(2H，t，J＝7.3Hz)，7.15-7.32(2H，m)
参考例28
采用同样参考例7同样的方法，得到表89的化合物。
【表89】
Figure A20081008235002081
Figure A20081008235002082
28(1)
NMR(CDCl3)δ値：1.04(3H，t，J＝7.3Hz)，1.63-1.94(2H，m)，3.68(2H，s)，3.70(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74-7.86(2H，m)，9.87(1H，s)
28(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H，d，J＝6.1Hz)，1.65-1.84(3H，m)，3.67(2H，s)，3.69(3H，s)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74-7.86(2H，m)，9.87(1H，s)
28(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝6.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-2.04(3H，m)，2.51-2.70(2H，m)，2.89-3.06(2H，m)，4.01-4.25(4H，m)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.69-7.80(2H，m)，9.85(1H，s)
28(4)
NMR(CDCl3)δ値：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58-2.76(2H，m)，3.00-3.18(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，5.32(2H，s)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59-7.78(4H，m)，8.27(2H，d，J＝8.8Hz)，9.88(1H，s)
28(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.16(3H，m)，2.35(2H，t，J＝6.8Hz)，2.73(2H，t，J＝6.8Hz)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67-7.77(2H，m)，9.86(1H，s)
28(6)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07-2.28(1H，m)，3.58(2H，d，J＝6.6Hz)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.80(1H，d，J＝15.6Hz)，6.91-7.19(2H，m)，7.68-7.82(2H，m)，9.86(1H，s)
28(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.96(3H，m)，3.55(2H，d，J＝6.8Hz)，4.03-4.29(4H，m)，5.79(1H，dt，J＝15.6，1.5Hz)，6.92-7.30(2H，m)，7.67-7.80(2H，m)，9.86(1H，d，J＝1.0Hz)
参考例29
采用与参考例28相同的方法，得到表90的化合物。
【表90】
Figure A20081008235002091
Figure A20081008235002092
Figure A20081008235002101
29(1)
NMR(CDCl3)δ値：1.04(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-2.03(2H，m)，3.67(2H，s)，3.70(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93-8.10(2H，m)，8.60(1H，brs)
29(2)
NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H，d，J＝5.9Hz)，1.56-1.99(3H，m)，3.66(2H，s)，3.69(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.93-8.11(2H，m)，11.63(1H，brs)
29(3)
NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.05(3H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.89-3.05(2H，m)，4.01-4.26(4H，m)，5.70(1H，brs)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92-8.03(2H，m)
29(4)
NMR(CDCl3)δ値：1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.56-2.71(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，5.32(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64-7.92(5H，m)，8.27(2H，d，J＝8.1Hz)
29(5)
NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.95-2.10(3H，m)，2.34(2H，t，J＝6.6Hz)，2.72(2H，t，J＝7.1Hz)，3.80(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.00(2H，m)，12.00(1H，brs)
29(6)
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.25(1H，m)，3.56(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.79(1H，d，J＝15.6Hz)，6.83-7.20(2H，m)，7.87-8.07(2H，m)，11.30(1H，brs)29(7)
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H，d，J＝5.9Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.63-2.00(3H，m)，3.53(2H，d，J＝6.6Hz)，3.88-4.30(4H，m)，5.79(1H，d，J＝15.6Hz)，6.85-7.18(2H，m)，7.86-8.07(2H，m)，9.45(1H，brs)
参考例30
采用与参考例9同样的方法，得到2-异丁氧基-4-(异丁氧基羰基)苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：1.04(6H，d，J＝7.3Hz)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，1.89-2.49(2H，m)，4.10(2H，d，J＝6.4Hz)，4.15(2H，d，J＝6.3Hz)，7.71-7.81(3H，m)，8.26(1H，d，J＝7.6Hz)
参考例31
在-50℃下用1小时向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻144g和二异丙基胺43g的四氢呋喃200ml悬浊液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6mol/L)253ml后，在室温下搅拌1小时。在-50℃下用1小时向反应混合物中滴加2-异丁氧基苯甲醛25g的四氢呋喃100ml溶液，相同温度下搅拌1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物、5％硫酸水溶液260ml和二氧六环100ml的混合物加热回流2小时后，冷却至室温，用水500ml稀释。在反应混合物中加入乙酸乙酯，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝95∶5〕精制得到的残留物，得到无色油状的2-(2-异丁氧基苯基)乙醛17.5g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.88-2.32(1H，m)，3.65(2H，d，J＝2.0Hz)，3.74(2H，d，J＝6.3Hz)，6.83-6.99(2H，m)，7.12-7.28(2H，m)，9.70(1H，t，J＝2.0Hz)
参考例32
与参考例31同样，得到2-(2-异戊氧基苯基)乙醛。
NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H，d，J＝6.9Hz)，1.56-1.95(3H，m)，3.63(2H，d，J＝2.2Hz)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，6.83-7.01(2H，m)，7.10-7.34(2H，m)，9.68(1H，t，J＝2.2Hz)
参考例33
与参考例11同样，得到3-(2-异戊氧基苯基)-2-丙烯酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H，d，J＝6.1Hz)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)，1.70-1.98(3H，m)，3.99-4.37(4H，m)，6.52(1H，d，J＝16.4Hz)，6.93(2H，t，J＝6.4Hz)，7.23-7.54(2H，m)，8.00(1H，t，J＝8.5Hz)
参考例34
与参考例11同样，得到4-(2-异丁氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.03(6H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89-2.32(1H，m)，3.53(2H，dd，J＝5.9，1.0Hz)，3.73(2H，d，J＝6.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，5.78(1H，dt，J＝15.4，1.3Hz)，6.79-6.94(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，7.21-7.29(2H，m)
参考例35
与参考例11同样，得到4-(2-异戊氧基苯基)-2-丁烯酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.95(6H，d，J＝6.9Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.90(3H，m)，3.05(2H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，3.98(2H，t，J＝5.6Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.78(1H，dt，J＝15.6，1.5Hz)，6.78-6.94(2H，m)，7.02-7.34(3H，m)
参考例36
与参考例12同样，得到3-(2-异戊氧基苯基)丙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.97(6H，d，J＝5.9Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.03(3H，m)，2.49-2.68(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.92-4.24(4H，m)，6.76-6.91(2H，m)，7.09-7.24(2H，m)
参考例37
与参考例12同样，得到4-(2-异丁氧基苯基)丁酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83-2.18(3H，m)，2.33(2H，t，J＝6.6Hz)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(2H，d，J＝6.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，6.84(2H，t，J＝5.9Hz)，7.08-7.23(2H，m)
参考例38
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-〔4-硝基苄氧基〕苯甲酸16.7g溶于乙醇170ml，加入5％钯-碳1.7g后，在氢气流、室温下搅拌5小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到茶色固体状的3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸7.5g。
NMR(CDCl3)δ値：1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52-2.84(4H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，6.94(1H，d，J＝9.1Hz)，7.65-7.73(4H，m)
参考例39
将3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸7.5g、碳酸钾17.5g和醋酸酐7.4ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺75ml中，在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡褐色固体状的4-(乙酰氧基)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)苯甲酸1.8g。
NMR(CDCl3)δ値：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.51-2.70(2H，m)，2.86-3.01(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.95-8.05(3H，m
参考例40
将4-(苄氧基)-2-异丁氧基苯甲酸甲酯5.00g溶解于乙酸乙酯15ml和乙醇15ml中，加入5％钯-碳1.0g后，在氢气流、室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压条件下蒸馏除去溶剂。在所得残留物的乙醇35ml溶液中加入5mol/L氢氧化钠19ml，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物加入到氯仿和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。在所得残留物的四氢呋喃20ml溶液中加入三乙基胺2.0ml，然后加入乙酰氯0.8ml，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的4-乙酰氧基-2-异丁氧基苯甲酸1.37g。
NMR(CDCl3)δ値：1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.40(1H，m)，2.31(3H，s)，3.78(2H，d，J＝6.4Hz)，6.68-6.83(3H，m)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)
参考例41
将3，5-二羟基苯甲酸5.0g、碳酸钾29.8g和异丁基碘11ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在110℃下搅拌7小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3，5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯2.6g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(18H，d，J＝6.6Hz)，1.85-2.30(3H，m)，3.74(4H，d，J＝6.6Hz)，4.09(2H，d，J＝6.6Hz)，6.62-6.67(1H，m)，7.16(2H，d，J＝2.2Hz)
参考例42
将3，5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯2.5g溶于甲醇13ml中，加入5mol/L氢氧化钠2.3ml，在50℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3，5-二异丁氧基苯甲酸1.8g。
NMR(CDCl3)δ値：1.03(12H，d，J＝6.6Hz)，1.87-2.33(2H，m)，3.76(4H，d，J＝6.4Hz)，6.65-7.24(4H，m)
参考例43
将2，5-二羟基苯甲酸10g、碳酸钾148g和异丁基溴106ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺200ml中，在110℃下搅拌6小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的2，5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯18g。
NMR(CDCl3)δ値：0.97-1.06(18H，m)，1.60-2.40(3H，m)，3.69(2H，d，J＝6.3Hz)，3.73(2H，d，J＝6.6Hz)，4.09(2H，d，J＝6.6Hz)，6.80-7.05(2H，m)7.31(1H，d，J＝2.7Hz)
参考例44
将2，5-二异丁氧基苯甲酸异丁酯17.48溶解于乙醇88ml中，加入5mol/L氢氧化钠33ml，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的2，5-二异丁氧基苯甲酸12.16g。
NMR(CDCl3)δ値：1.01(6H，d，J＝6.4Hz)，1.08(6H，d，J＝6.4Hz)，1.80-2.48(2H，m)，3.73(2H，d，J＝6.5Hz)，3.98(2H，d，J＝6.4Hz)，6.91-7.18(2H，m)，7.66(1H，d，J＝3.0Hz)，10.74(1H，brs)
参考例45
将3，4-二羟基苯甲醛5.0g、碳酸钾15.5g和异戊基溴14ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在60℃下搅拌2小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的3，4-二异戊氧基苯甲醛9.4g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H，d，J＝6.1Hz)，1.63-1.81(6H，m)，4.01-4.18(4H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.46(2H，m)，9.83(1H，s)
参考例46
与参考例45同样，得到3，4-二异丁氧基苯甲酸异丁酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.88-1.09(18H，m)，1.93-2.31(3H，m)，3.80(4H，d，J＝6.3Hz)，4.08(2H，d，J＝6.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)
参考例47
室温下，在3，4-二异戊氧基苯甲醛3.0g的乙腈30ml溶液中加入用水15ml溶解的磷酸二氢钠二水合物4.5g，然后加入30％过氧化氢水1.8ml后，在5～10℃下滴加用水30ml溶解的次氯酸钠2.0g，在室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入氯仿和水，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的3，4-二异戊氧基苯甲酸3.0g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H，d，J＝5.4Hz)，1.60-1.90(6H，m)，4.02-4.09(4H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.80(3H，m)
参考例48
将3，4-二羟基苯甲醛5.0g、碳酸钾10.0g和异丁基溴8.3ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到淡黄色固体状的3-羟基-4-异丁氧基苯甲醛3.3g。
NMR(CDCl3)δ値：1.06(6H，d，J＝6.6Hz)，1.96-2.41(1H，m)，3.91(2H，d，J＝6.6Hz)，5.80(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.46(2H，m)，9.84(1H，s)
参考例49
与参考例48同样，得到3-羟基-4-异戊氧基苯甲醛。
NMR(CDCl3)δ値：0.99(6H，d，J＝5.9Hz)，1.62-1.91(3H，m)，4.17(2H，t，J＝6.6Hz)，5.85(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.45(2H，m)，9.84(1H，s)
参考例50
将3-羟基-4-异丁氧基苯甲醛3.1g、60％氢化钠0.7g和醋酸酐3ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺31ml中，在100℃下搅拌2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到黄色油状的乙酸5-甲酰基-2-异丁氧基苯酯4.2g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.98-2.40(1H，m)，2.32(3H，s)，3.84(2H，d，J＝6.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，9.86(1H，s)
参考例51
与参考例50同样，得到2-(5-甲酰基-2-异丁氧基苯氧基)乙酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.96(6H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.83(3H，m)，4.11(2H，t，J＝6.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，d，J＝1.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，9.79(1H，s)
参考例52
室温下，向乙酸5-甲酰基-2-异丁氧基苯酯4.1g的乙腈38ml溶液中加入用水20ml溶解的磷酸二氢钠二水合物6.8g，然后加入30％过氧化氢水3.6ml后，在5～10℃下滴加用水18ml溶解的次氯酸钠3.6g，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿和水，分离出有机层，依次用5％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状的3-(乙酰氧基)-4-异丁氧基苯甲酸4.0g。
NMR(CDCl3)δ値：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，1.90-2.30(1H，m)，2.32(3H，s)，3.82(2H，d，J＝6.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，11.85(1H，brs)
参考例53
与参考例52同样，得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-异戊氧基苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(6H，d，J＝5.9Hz)，1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.85(3H，m)，4.13(2H，t，J＝6.8Hz)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.71(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，8.53(1H，brs)
参考例54
将5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2.81g、碳酸钾17.0g和异丁基溴11.3ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺30ml中，在120℃下搅拌1小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：甲苯〕精制得到的残留物，得到淡黄色油状的1-异丁基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1.75g。
NMR(CDCl3)δ値：0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-2.50(1H，m)，2.43(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，d，J＝7.6Hz)，7.06-7.42(4H，m)，
参考例55
将1-异丁基-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1.00g、N-溴代琥珀酰亚胺0.76g和2，2’-偶氮二异丁腈0.07g悬浊于苯10ml中，加热回流条件下，搅拌2小时。减压条件下浓缩反应混合物，将得到的残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入醋酸钾0.57g，在40℃下搅拌30分钟。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝6∶1〕精制得到的残留物，得到黄色油状的3-溴-5-甲酰基-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ値：0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89-2.44(1H，m)，4.37-4.51(4H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.9，1.5Hz)，8.20(1H，d，J＝0.7Hz)，10.08(1H，s)
参考例56
室温下，向3-溴-5-甲酰基-1-异丁基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯0.65g的乙腈7ml溶液中加入用水22ml溶解的磷酸二氢钠二水合物1.56g，然后加入30％过氧化氢水0.64ml后，在5～10℃下滴加用水20ml溶解的亚氯酸钠0.68g，在60℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体状的3-溴-2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸0.37g。
NMR(CDCl3)δ値：0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.87-2.33(1H，m)，4.35-4.58(4H，m)，5.62(1H，brs)，7.43(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝1.0Hz)
参考例57
将3-溴-2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸0.30g、四(三苯基膦)钯(0)0.10g、甲酸0.24ml和三乙基胺1.36ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺6ml中，在80℃下搅拌5小时。将反应混合物加入乙酸乙酯和水的混合物中，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1〕精制得到的残留物，得到黄色固体状的2-(乙氧基羰基)-1-异丁基-1H-吲哚-5-羧酸0.12g。
NMR(CDCl3)δ値：0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.47(1H，m)，4.27-4.51(4H，m)，7.39-7.48(3H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.9，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝1.2Hz)
参考例58
向2-氨基-3，5-二溴-4-(甲氧基羰基)苯甲酸1.00g的二氧六环10ml溶液中加入三乙基胺0.6ml，然后加入二苯基磷酸叠氮化物0.9ml，加热回流条件下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水的混合物。用6mol/L盐酸调节为pH6，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体状的4，6-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.96g。
NMR(DMSO-d6)δ值：3.94(3H，s)，7.13-7.18(1H，m)，11.00(2H，brs)
参考例59
将4，6-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.95g、60％氢化钠0.24g和异戊基溴0.7ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在50～60℃下搅拌3小时。将反应化合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用2mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体状的4，6-二溴-1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.71g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H，d，J＝5.6Hz)，1.43-1.77(6H，m)，3.77-3.93(2H，m)，3.98(3H，s)，4.15-4.32(2H，m)，7.08(1H，s)
参考例60
将4，6-二溴-1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.70g、四(三苯基膦)钯(0)0.16g、甲酸0.44ml和三乙基胺2.4ml悬浊于N，N-二甲基甲酰胺7ml中，在100℃下搅拌3小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯和水的混合物中，用2mol/L盐酸调节为pH4，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱层析法〔洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝5∶1〕精制得到的残留物，得到无色油状的1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.37g。
NMR(CDCl3)δ値：0.98(12H，d，J＝5.4Hz)，1.48-1.88(6H，m)，3.84-3.93(4H，m)，3.93(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)
参考例61
在1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯0.34g的甲醇7ml溶液中加入1mol/L氢氧化钠1.5ml，在50℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，然后加入氯仿，用6mol/L盐酸调节为pH2，分离出有机层。依次用水和饱和食盐水洗涤得到的有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的1，3-二异戊基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸0.29g。
NMR(CDCl3)δ値：1.00(12H，d，J＝5.1Hz)，1.54-1.79(6H，m)，3.87-4.03(4H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.20(1H，brs)
工业实用性
本发明涉及具有转录因子AP-1活性抑制作用的化合物或其盐，含有这些物质的有关AP-1过量表达的疾病的预防·治疗药以及AP-1抑制剂，作为副作用少的治疗·预防药是有用的。

Claims (26)

1、下述氨基酸序列所示的在第1个和第10个半胱氨酸残基之间有二硫键的10残基肽或其盐，
Ac-Cys1-Gly2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Gly9-Cys10-NH2式中，Ac表示乙酰基；AA3表示极性氨基酸残基；AA4、AA6和AA7表示疏水性氨基酸残基；AA5表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基；AA8表示任意的氨基酸残基。
2、如权利要求1记载的肽或其盐，AA3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨酰胺残基；AA4、AA6和AA7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；AA5为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基。
3、下述氨基酸序列所示的aa0为化学键时在第1个和第10个半胱氨酸残基之间有二硫键、aa0为任意氨基酸残基时在第2个和第11个半胱氨酸残基之间有二硫键的10或11残基肽或其盐，
Ac-aa0-Cys1-Gly2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7-Gly8-aa9-Cys10-NH2式中，Ac表示乙酰基；aa0表示任意的氨基酸残基或化学键；aa3表示极性氨基酸残基；aa4、aa5和aa7表示疏水性氨基酸残基；aa6表示任意的氨基酸残基；aa9表示侧链上有羧基或羟基的氨基酸残基。
4、如权利要求3记载的肽或其盐，aa3为L-天冬酰胺残基或L-谷氨酰胺残基；aa4、aa5和aa7为L-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-丙氨酸残基或L-缬氨酸残基；aa9为L-天冬氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-丝氨酸残基或L-苏氨酸残基。
5、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000031
〔式中，R5表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R6表示氢原子或羧基保护基；X2表示-C(O)-；m表示0、1或2；A环表示下式所示基团
Figure A20081008235000032
〔式中，R7表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R8表示氢原子、可被保护的氨基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团〕或下式表示的基团
〔式中，R9和R10相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷酰氧基或杂环基团〕〕。
6、如权利要求5记载的苯衍生物或其盐，R5为烷氧基或酰氨基；X2为-C(O)-；A环为下式所示基团
Figure A20081008235000041
〔式中，R11表示烷基或烷氧基羰基；R12表示烷基〕
或下式所示基团
Figure A20081008235000042
〔式中，R13表示烷基或烷氧基羰基；R14表示烷氧基或烷酰基氧基〕。
7、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000043
〔式中，R15和R16相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X3表示-C(O)-；B环表示下式表示的基团
Figure A20081008235000044
〔式中，R17表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷基磺酰基或杂环基团；R18表示氢原子或羧基保护基；p表示0、1或2〕〕。
8、如权利要求7记载的苯衍生物或其盐，R15和R16相同或不同，为烷氧基；B环为下式所示基团
Figure A20081008235000051
〔式中，R19表示酰基；R20表示羧基保护基；p表示0、1或2〕。
9、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000052
〔式中，R1a表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R3a和R4a相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1a表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团
Figure A20081008235000053
〔式中，R21a表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基或杂环-低级烷基；R22a和R23a相同或不同，表示氢原子、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基团；R24a和R25a相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；一边有虚线的双线表示单键或双键〕；Wa表示-Za-COR26a、-Za-COOR2a、-O-CH2COOR2a或-O-CH2CH2COOR2a〔式中，Za表示-(CH2)na-(na表示1、2或3)、-CH2CH(CH3)-、-CH＝CH-或-CH2CH＝CH-；R2a表示氢原子或羧基保护基；R26a表示-NHR27a或-NHSO2R28a(式中，R27a和R28a分别表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基)〕〕。
10、如权利要求9记载的苯衍生物或其盐，R1a表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；R3a和R4a相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；X1a表示-C(O)-、-CH(OH)-、-CH2-、下式所示基团
Figure A20081008235000061
〔式中，R21a’表示可被取代的烷基、芳烷基或杂环-低级烷基；R24a’和R25a’相同或不同，表示氢原子、可被保护的羧基、可被取代的烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基甲酰基〕；Wa表示-Za’-COR26a’、-Za’-COOR2a’、-O-CH2COOR2a’或-O-CH2CH2COOR2a’、-CONH-CH2COOR2a’或-CONH-CH2CH2COOR2a’〔式中，Za’表示-(CH2)na’-(na’表示0、1、2或3)、-CH2CH(CH3)-、-CH＝CH-或-CH2CH＝CH-；R2a’表示氢原子或羧基保护基；R26a’表示-NHSO2R28a’(式中，R28a’表示可被取代的烷基)〕。
11、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000071
〔式中，R1b表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或杂环基团；R2b表示氢原子或羧基保护基；R3b和R4b相同或不同，表示氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1b表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zb表示-(CH2)nb-(nb表示0、1或2)或-CH＝CH-〕。
12、如权利要求11记载的苯衍生物或其盐，R1b表示可被取代的烷氧基；R3b和R4b相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；X1b表示-C(O)-；Zb表示-(CH2)2-。
13、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000072
〔式中，R1c表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2c表示氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羧基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；X1c表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zc表示-(CH2)nc-(nc表示0、1或2)或-CH＝CH-〕。
14、如权利要求13记载的苯衍生物或其盐，R1c表示可被取代的烷氧基；R2c表示氢原子或羧基保护基；R3c和R4c相同或不同，表示可被取代的烷氧基；X1c表示-C(O)-；Zc表示-(CH2)2-。
15、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000081
〔式中，R1d表示卤素原子、氰基、硝基、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2d表示氢原子或羧基保护基；R3d表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；R4d表示卤素原子、硝基、可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；X1d表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zd表示-(CH2)nd-(nd表示0、1或2)或-CH＝CH-〕。
16、如权利要求15记载的苯衍生物或其盐，R1d表示可被取代的烷氧基；R3d表示可被取代的烷基；R4d表示可被取代的酰基；X1d表示-C(O)-；Zd表示-(CH2)2-的化合物。
17、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000091
〔式中，R0e表示氢原子、卤素原子、硝基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；R1e表示可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基磺酰基；R2e表示氢原子或羧基保护基；R3e和R4e相同或不同，表示氢原子、卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团(但R3e和R4e不同时为氢原子)；X1e表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Ze表示-(CH2)ne-(ne表示0、1或2)或-CH＝CH-〕。
18、如权利要求17记载的苯衍生物或其盐，R0e表示氢原子或卤素原子；R1e表示可被取代的烷基；R3e和R4e表示可被取代的烷氧基；X1e表示-C(O)-；Ze表示化学键。
19、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
Figure A20081008235000092
〔式中，R1f表示卤素原子、可被保护的羟基、可被保护的氨基、巯基或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或杂环基团；R2f表示氢原子或羧基保护基；R3f和R4f相同或不同，表示氢原子或可被取代的烷基、烯基、环烷基、芳基或芳烷基；X1f表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zf表示-(CH2)nf-(nf表示1或2)或-CH＝CH-〕。
20、如权利要求19记载的苯衍生物或其盐，R1f表示可被取代的烷氧基；R3f和R4f表示可被取代的烷基；X1f表示-C(O)-；Zf表示-CH2-。
21、下述通式表示的苯衍生物或其盐，
〔式中，R1g和R4g相同或不同，表示可被保护的羟基或可被取代的烷氧基；X1g表示-C(O)-、-CH(OH)-或-CH2-；Zg表示-(CH2)ng-(ng表示1或2)；R2g表示氢原子或羧基保护基〕。
22、如权利要求1～21记载的化合物或其盐，权利要求1～21记载的化合物是具有拮抗性抑制AP-1与其识别序列结合的作用的化合物。
23、AP-1的抑制方法，给予权利要求1～22任一项记载的化合物或其盐。
24、与AP-1过量表达有关疾病的预防或治疗药，含有权利要求1～22任一项记载的化合物或其盐。
25、自身免疫疾病的预防或治疗药，含有权利要求1～22任一项记载的化合物或其盐。
26、AP-1抑制剂，含有权利要求1～22任一项记载的化合物或其盐。
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