CN103183605B - 2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物的制备及其应用 - Google Patents

2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物的制备及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物，具有下列式I所示的结构：

Description

2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物的制备及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物、其制备方法及用途。
背景技术
超级病菌是对所有抗生素有抗药性的细菌的统称。能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，到目前为止人们几乎无药可用。因此，亟待发现一种抑制作用好，毒副作用小，特异性强的超级细菌抑制药物。
发明内容
本发明是新合成的化合物，该类化合物对超级细胞具有明显的生长抑制作用，其可以用于杀灭超级细菌。
本发明提供了具有抑制超级细菌作用的化合物2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸，其具有如下所示的结构式I：
本发明提供了一种制备2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤a.使式II化合物
在碱性条件下经过亲核取代反应生成式III化合物
步骤b.式III化合物碱性条件水解生成式IV化合物
步骤c.使式V化合物
在碱性条件下经1-溴-2-甲基丙烷亲核取代生成化合物式VI化合物
步骤d.式VI化合物与式IV化合物经傅克酰基化反应得到式VII化合物
步骤e.式VII化合物在路易斯酸水解下脱去甲基得到化合物式VIII
步骤f.式VIII化合物与溴乙酸甲酯在碱性条件下经亲核取代得到化合物式IX
步骤g.式IX化合物在碱性条件下水解得到式I化合物。
其中步骤a中所述的使式II化合物在温度80至120℃之间，在碱性条件下中与亲电试剂混合在预定时间得到式III化合物。其中所述溶剂选自DMF或甲苯，所述碱选自K2CO3、Na2CO3，所述亲电试剂为1-溴-2-甲基丙烷以及所述预定时间在1小时至2小时的范围内。其中所述溶剂是DMF，所述碱为K2CO3，所述温度为105℃至110℃，所述预定时间为1.5小时。
其中步骤b中所述的的温度在30至70℃之间，所述溶剂为甲醇，丙酮，所述碱为20％至40％之间NaOH水溶液或KOH水溶液，所述预定时间在30至60分钟之间。其中所述温度为65℃至70℃之间，所述溶剂是甲醇，所述碱为质量分数40％NaOH水溶液，所述预定时间为30分钟。
其中步骤d中所述的温度-30℃至90℃之间，所述酰化试剂为SOCl2，P2O5和甲磺酸或草酰氯，乙酸酐，亲核试剂为2-异丁氧基苯，所述预定时间为1.5至3小时之间。其中所述温度为80℃至90℃之间，酰化剂为P2O5和甲磺酸，所述预定时间为2小时。
其中步骤e中所述的温度为50℃至220℃之间，所述路易斯酸为HCl或AlCl3，所述预定反应时间为2-5小时。其中所属温度为220℃，所述路易斯酸为HCl，缚酸剂为吡啶，所述反应时间为2小时。
其中步骤f中所述的温度在50℃至70℃之间，所述溶剂选自甲醇或丙酮；所述碱选自K2CO3或Na2CO3，所述预定时间在2小时至5小时之间的范围内。所述的预定温度为50-60℃，所述溶剂是丙酮，所述碱是K2CO3，以及所述预定时间为5小时。
本发明还提供了2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物在抑制超级细菌药物中的应用。该类化合物能够显著抑制超级细菌生长和活性。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。
下列实施例仅用于举例说明本发明，不以任何方式对本发明进行限制。
实施例114-异丁氧基-3-甲酸异丁酯(式I)的制备
步骤1.13-甲氧基4-异丁氧基苯甲酸异丁酯(式III化合物)
取100ml三口烧瓶在常温下依次将将式II化合物1.00g(5.9mmol)，碳酸钾4.11g(29.7mmol)溶于10mlDMF，搅拌均匀。加入1-溴-2-甲基丙烷3.26g(23.8mmol)搅拌回流2小时。反应液冷却至室温，加入20ml水，用6mol/LHCl调PH至4.加入30ml水，15ml乙酸乙酯萃取有机层。向有机层加入50ml饱和食盐水萃取有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压旋蒸仪除去有机溶剂得淡黄色油状物式III化合物1.50g.产率90.36％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δppm0.963-0.996(12H，m)，1.965-2.101(2H，m)，3.797-3.813(2H，d，J＝2.4Hz)，3.827(3H，s)，4.025-4.042(2H，d，J＝6.8Hz)，7.044-7.065(1H，d，J＝8.4Hz)，7.458-7.463(1H，d，J＝2Hz)，7.569-7.595(1H，dd，J＝2，8.4Hz)；MSm/z401(M+H)+，399(M-H)-。
步骤1.23-甲氧基4-异丁氧基苯甲酸(式IV化合物)
取式III2.50g(8.9mmol)溶于20ml甲醇，室温下将wt40％NaOH-H2O15ml滴加到反应液中，加热至70℃-75℃，搅拌30min.冷却反应液至室温，加入10mlH2O，减压浓缩除去甲醇。加入15ml氯仿萃取(3-5次)，除去有机层。将水层倒入反应瓶，用37％HCl调PH至1，有白色固体析出。抽滤得式IV化合物1.77g，产率88.46％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：0.979-0.995(6H，d，J＝6.4Hz)，2.014-2.081(1H，m)，3.312-3.798(2H，d，J＝)，3.798-3.813(3H，s)，7.023-7.044(1H，d，J＝8.4Hz)，7.447-7.451(1H，d，J＝1.6Hz)，7.530-7.556(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，12.612(1H，s)。
步骤1.3(3-甲氧基-4-异丁氧基苯基)(4-异丁氧基苯基)甲酮(式VII)
将P2O50.68g(4.8mmol)，甲磺酸4.57ml放入干燥三口瓶，加热至75-80℃，搅拌1小时。将式IV化合物1.97g(8.8mmol)，0.2ml氯苯加入反应液，在75-80℃将式VI化合物1.41g(9.3mmol)滴加入反应液，并在此温度下搅拌2小时。冷却反应液至室温，加入20ml水用氨水调PH至8.用水(10ml).乙酸乙酯15ml萃取，有机层加入10ml饱和食盐水萃取。将有机层浓缩。硅胶柱层析(PE/EA100∶1)得黄色油状物式VII化合物1.58g，产率50.50％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.044-1.064(12H，m)，2.090-2.243(2H，m)，3.795-3.806(2H，d，J＝4.4Hz)，3.841-3.853(2H，d，J＝4.8Hz)，3.912(3H，s)，6.872-6.885(1H，d，J＝5.2Hz)，6.939-6.947(1H，m)，6.955-6.963(1H，m)，7.328-7.345(1H，dd，J＝1.2，5.6Hz)，7.425-7.429(1H，d，J＝1.6Hz)，7.770-7.778(1H，m)，7.786-7.794(1H，m)。
步骤1.4(3-羟基-4-异丁氧基苯基)(4-异丁氧基苯基)苯甲酮(式VIII)
取式VII化合物1.50g(4.2mmol)，吡啶盐酸盐0.79g(6.8mmol)加热至回流，搅拌2小时。冷却反应液至室温，加入10ml水，10ml乙酸乙酯搅拌15min。萃取处理液得有机层，向有机层加入10ml饱和食盐水萃取。将有机层浓缩。硅胶柱层析(PE/EA80∶1)得黄色油状物式VIII化合物0.59g，产率40.97％。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：0.991-1.015(12H，m)，2.003-2.119(2H，m)，3.817-3.857(4H，m)，7.006-7.027(1H，d，J＝8.4Hz)，7.041-7.053(1H，m)，7.066-7.077(1H，m)，7.130-7.156(1H，dd，J＝2，8.4Hz)，7.217-7.222(1H，d，J＝2Hz)，9.277(1H，s)。
步骤1.52-(2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基乙酸酸甲酯(式IX)
向100ml圆底烧瓶中加入式VIII化合物420.00mg(1.2mmol)，K2CO3254mg(1.8mmol)，丙酮5ml，1-溴乙酸甲酯281.80mg(1,8mmol)，加热回流4小时，冷却至室温。加入10ml水，浓缩反应液除去丙酮。加入乙酸乙酯萃取处理液，有机层浓缩。硅胶柱层析(PE/EA60∶1)得黄色油状物式IX化合物452.60mg，产率89.10％.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.063-1.094(12H，m)，2.120-2.164(1H，m)，2.195-2.240(1H，m)，3.815-3.825(5H，m)，3.874-3.885(2H，d，J＝4.4Hz)，4.794(2H，s)，6.942-6.972(3H，m)，7.411-7.414(1H，d，J＝1.2Hz)，7.450-7.432(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，7.771-7.757(2H，m)。
步骤1.62-(2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酰基)苯氧基)乙酸(式I)
取式IX化合物420mg(1.01mmol)，KOH113.7mg(2.03mmol)，MeOH1.26ml加热至38℃，搅拌1小时。加入5ml水，10ml乙醚萃取水层(进行3次)。用6MHCl调水层PH至1，有白色固体析出。加入10ml二氯甲烷萃取处理液，将有机层浓缩得式I化合物150mg，产率37.04％。
1HNMR(400MHz，CDCL3)δppm0.993-1.016(12H，dd，J＝2.8，6.4Hz)，2.007-2.129(2H，m)，3.846(1H，s)，3.862.(2H，s)，3.875(1H，S)，4.741(2H，s)，7.050(1H，s)，7.072(1H，s)，7.107-7.128(1H，d，J＝8.4Hz)，7.309-7.335(1H，dd，J＝2，8.4Hz)，7.678(1H，s)，7.700(1H，s)，13.004(1H，s)；MS：[M+H]+401.32。

Claims (1)

1.2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物的制备方法，所述2-异丁氧基-5-(4-异丁氧基苯甲酮)苯氧乙酸化合物具有下列式I所示的结构：
所述制备方法，包括下列步骤：
步骤a.使式II化合物
在碱性条件下经过亲核取代反应生成式III化合物
步骤b.式III化合物碱性条件水解生成式IV化合物
步骤c.使式V化合物
在碱性条件下经1-溴-2-甲基丙烷亲核取代生成化合物式VI化合物
步骤d.式VI化合物与式IV化合物经傅克酰基化反应得到式VII化合物
步骤e.式VII化合物在路易斯酸水解下脱去甲基得到化合物式VIII
步骤f.式VIII化合物与溴乙酸甲酯在碱性条件下经亲核取代得到化合物式IX
步骤g.式IX化合物在碱性条件下水解得到式I化合物。
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