KR20070047024A - 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체(alkylamino naphthalenyloxymethyl propenyl hydroxybenzamide derivatives), 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase)의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 증식을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112005062758872-PAT00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 각각 독립적으로 C1-2알킬, 하이드록시C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1-2알킬아미노C1-3알킬, 피페리디닐C1-2알킬, 몰포리노C1-2알킬 및 피페라지노C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이거나;
R1 및 R2는 서로 연결되어 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰포리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물{ALKYLAMINO NAPHTHALENYLOXYMETHYL PROPENYL HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HISTONE DEACETYLASE, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND ANTICANCER COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 억제하는 신규한 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물에 관한 것이다.
히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로서 히스톤의 각 분자 중 특정 위치의 라이신 잔기의 아미노기에 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 염색질(chromatin)의 고차구조 형성이나 세포분열주기 등과 관계가 있어서 유전자 정보의 발현조절에 관여하며, 히스톤 아세틸전 이효소(histone acetyltransferases, HATs) 및 히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase, HDACs)에 의해 안정하게 조절된다. 상기 효소들은 히스톤의 아미노 말단에 존재하는 라이신 잔기(H4의 경우 4개)의 양전하를 아세틸화로 중화시켜 전사활성을 유도하거나, 탈아세틸화시켜 다시 전하를 부여하여 전사를 억제함으로써 히스톤의 아세틸화 수준의 평형을 유도하여 전사 수준에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.
HDAC는 저산소증, 저포도당, 세포 암화 등 열악한 환경조건에서 고 발현되어 세포증식 억제인자의 발현을 저해함으로써 세포증식을 촉진시키는 역할을 하는 것이 최근 밝혀지면서 세포의 암화 및 분화를 조절하는데 있어 중요한 인자로 인식되고 있다. 즉, 염색질의 높은 아세틸화 상태가 세포의 증식을 억제하고 분화를 촉진한다면 HDAC는 히스톤의 탈아세틸화를 통해 세포증식을 유도하는데 결정적인 역할을 한다. 이와 같은 사실은 HDAC 억제인자(inhibitor)를 처리하면 세포의 증식이나 혈관신생이 억제되는 결과로써 뒷받침된다.
HDAC 활성의 이상과 암 생성과의 관련성을 가장 잘 보여주고 있는 것이 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL)의 경우인데, 비정상적인 히스톤 탈아세틸화의 조절이 급성 백혈병이 생기게 하는 중요한 원인 중의 하나라고 알려져 있다(Lin RJ, et. al. Oncogene 20: 7204, 2001; Zelent A, et. al. Oncogene 20: 7186, 2001). 그러므로, HDAC 활성의 비정상적인 조절에 의하여 일어나는 종양단백질(oncoprotein)의 부적절한 전사 억제와 염색질 구조에서의 이상이 정상적인 세포 분화에 영향을 미쳐 암 형성을 유도하게 된다. 따라서, HDAC는 유전자 발현의 억제인자로서 뿐만 아니라 새로운 항암제 개발의 표적분자로서 매우 중요한 연구대상이 되고 있으며, HDAC 저해제는 암세포의 증식을 억제시키는 획기적인 항암제로 개발될 가능성이 매우 높다.
최근 들어 염색질 리모델링을 이용한 항암제 연구가 시작되었고, SAHA 또는 아피시딘(apicidin)과 같은 HDAC 억제인자를 처리할 경우 암세포의 증식이 억제되고 분화가 유도된다는 연구결과가 발표되면서 항암제의 개발이 더욱 활발히 진행되고 있다(Munster PN, et. al. Cancer research 61: 8492, 2001; Han JW, et. al. Cancer research 60: 6068, 2000).
HDAC 저해제로 최초 사용된 화합물은 n-뷰티레이트(n-butyrate)로, 이 물질은 현재도 대장암의 치료에 적용되고 있을 뿐만 아니라 HDAC 효소 저해제로 생화학과 분자생물학 실험에 사용되고 있다. 그러나, n-뷰티레이트는 그 유효농도가 밀리몰(milimolar, mM) 수준으로 높아 세포내 다른 효소나 세포골격, 세포막 등에 영향을 미치는 등 HDAC 기능 해석에 적합하지 않은 성질을 가지고 있어 보다 선택적이고 약효가 우수한 HDAC 저해제의 개발이 요구되고 있다. 1988년 일본 동경대학의 요시다(M. Yoshida)와 테루히코(B. Teruhiko)는 프렌드 쥐 적백혈병(Friend murine erythroleukemia, MEL) 세포의 분화를 유도하고 동물세포의 증식을 저지하는 활성물질로 트라이코스타틴 A(trichostatin A, TSA)를 발견하고, 이의 세포내 표적분자가 HDAC임을 밝혔다(Yoshida M, et. al. Cancer Research 47: 3688, 1987; Yoshida M & Beppu T Exp. Cell Res. 177: 122, 1988; Yoshida M, et. al. J of Biol. Chem. 265: 17174, 1990).
따라서, 미래형 항암제로 간주되는 HDAC 억제제 화합물의 발굴에 대한 필요성이 매우 증가되고 있는 실정이다. 이에, 본 발명자들은 HDAC 억제제 화합물을 발굴하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로펜일 하이드록시벤즈아마이드 유도체가 히스톤 디아세틸라제 활성을 효과적으로 저해하여 매우 강력한 세포증식 억제력을 갖는다는 사실을 발견하고 이들이 암의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해함으로써 종양세포의 증식을 억제하는, 신규한 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112005062758872-PAT00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 각각 독립적으로 C1-2알킬, 하이드록시C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1-2알킬아미노C1-3알킬, 피페리디닐C1-2알킬, 몰포리노C1-2알킬 및 피페라지노C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이거나;
R1 및 R2는 서로 연결되어 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰포리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페 닐 하이드록시벤즈아마이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제를 제공한다.
이하, 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체의 바람직한 화합물로는
4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-2-((몰포리노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(다이메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(N-메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(N-메틸-1-사이아노메틸-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(3-(다이에틸아미노)피놀리딘-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-몰포리노에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
4-((Z)-3-(3-다이메틸아미노)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드; 및
4-((Z)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드를 예로 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R1이 메틸인 경우에 본 발명의 제조방법은
1) 4-(메톡시카보닐) 벤즈알데하이드(화학식 2)를 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 4-(2-t-뷰톡시카보닐-1-하이드록시 알릴)-벤조산 메틸에 스터(화학식 3)를 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 삼브롬화인(PBr3)과 반응시켜 4-(3-브로모-2-t-뷰톡시카보닐-프로페닐)-벤조산 메틸에스터(화학식 4)를 제조하는 단계;
3) 상기 화학식 4의 화합물을 1-나프톨과 반응시켜 4-(3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-t-뷰톡시카보닐-프로페닐)-벤조산 메틸에스터(화학식 5)로 전환시키는 단계;
4) 상기 화학식 5의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 가수분해 반응시켜 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터를 제조한 후, 에틸클로로포메이트(ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 6)를 제조하는 단계;
5) 상기 화학식 6의 화합물을 유기용매에 녹인 후 트라이페닐포스핀(PPh3)과 테트라브로모메탄(CBr4)을 첨가하고 브롬화 반응시켜 4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 7)를 제조하는 단계;
6) 상기 화학식 7의 화합물을 2차 알킬아민(R1R2NH)과 반응시켜 메틸-4-((Z)-3-(N-R1-N-R2-아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(화학식 8)를 제조하는 단계;
7) 상기 화학식 8의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해 반응시켜 4-((Z)-3-(N-R1-N-R2-아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(화학 식 9)을 제조하는 단계; 및
8) 상기 화학식 9의 화합물을 유기용매 중에서 N-메탄술포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트리아졸(FMS) 처리에 의해 트라이메틸실릴옥시아민(NH2OSiMe3)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 트라이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함한다:
Figure 112005062758872-PAT00003
Figure 112005062758872-PAT00004
Figure 112005062758872-PAT00005
Figure 112005062758872-PAT00006
Figure 112005062758872-PAT00007
Figure 112005062758872-PAT00008
Figure 112005062758872-PAT00009
Figure 112005062758872-PAT00010
Figure 112005062758872-PAT00011
상기 식들에서, R1은 메틸이고, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조방법은 하기 반응식 1로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure 112005062758872-PAT00012
단계 1)에서는 베일리스 힐만 반응에 의해 알데하이드와 알킬아크릴레이트가 DABCO 존재하에서 반응하여 알콕시카보닐 하이드록시 알릴 화합물이 생성되는데, 알킬아크릴레이트로는 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트, t-뷰틸아크릴레이트 등이 사용될 수 있다.
단계 2)의 반응은 유기용매로 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로 메탄 또는 다이클로로에탄 등을 사용하고 빙냉하에서 이루어지는 것이 바람직하다.
단계 3)의 반응은 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기 존재하에서 이루어지는 것이 바람직한데, 유기용매로는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 유기염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등이, 무기염기로는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
단계 4)에서 ECC와의 반응은 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 또는 클로로포름 등과 같은 용매를 사용하여 빙냉하에서 이루어지고, 환원반응은 환원제로 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드 리튬보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 등을 넣고 물을 적가하면서 이루어지는 것이 바람직하다.
단계 5)의 브롬화 반응에서 비극성 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있다.
단계 6)의 아민 반응은 용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는데, 용매로는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 유기염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등이, 무기염기로는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
단계 7)의 가수분해 반응은 알콜 수용액 또는 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 무기염기를 사용하여 이루어지는데, 알콜 수용액으로는 메탄올, 에탄올, 아이 소프로판올, n-뷰탄올, t-뷰탄올 수용액 등이 사용될 수 있고, 무기염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있다.
단계 8)에서 사용가능한 유기용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 등을 예로 들 수 있고, 수용성 무기산으로는 염산, 황산, 또는 인산 등을 사용할 수 있으며, 유기산으로는 트라이플루오로초산, 초산, 또는 시트르산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물에서 R1이 수소인 경우에 본 발명의 제조방법은
1) 4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 7)를 1차 알킬아민(R2NH2)과 반응시켜 메틸-4-((Z)-3-(N-R2-아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(화학식 10)를 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 10의 화합물을 비극성 용매에 녹이고 t-뷰틸 다이카보네이트를 이용하여 아민을 보호하여 t-뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴-R2-카바메이트(화학식 11)를 제조하는 단계;
3) 상기 화학식 11의 화합물을 무기염기로 가수분해하여 4-((Z)-3-t-뷰톡시카보닐(N-R2-아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(화학식 12)을 제조하는 단계; 및
4) 상기 화학식 12의 화합물을 유기용매 중에서 N-메탄술포닐옥시-6-트라이 플루오로 벤조트리아졸(FMS)을 사용하여 트라이메틸실릴옥시아민(NH2OSiMe3)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산 또는 유기산으로 트라이메틸실릴기와 t-뷰톡시카보닐기를 제거하는 단계를 포함한다.
<화학식 7>
Figure 112005062758872-PAT00013
Figure 112005062758872-PAT00014
Figure 112005062758872-PAT00015
Figure 112005062758872-PAT00016
상기 식들에서, R1은 수소이고, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조방법은 하기 반응식 2로 나타내어질 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure 112005062758872-PAT00017
단계 1)의 반응은 용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는데, 용매로는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 유기염기로는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등이, 무기염기로는 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 등이 사용될 수 있다.
단계 2)에서 비극성 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 또는 다이클로로에탄 등이 사용될 수 있고, 유기염기로는 트라이 에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 또는 피리딘 등이 사용될 수 있으며, 이 반응은 촉매로서 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3)의 가수분해 반응은 알콜 수용액 또는 테트라하이드로퓨란 수용액 중에서 이루어지는 것이 바람직하며, 이때 알콜 수용액으로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, N-뷰탄올, t-뷰탄올 수용액 등이 사용될 수 있고, 또한, 바람직한 무기염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있다.
단계 4)에서는 유기용매로는 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄 등을 예로 들 수 있고, 수용성 무기산으로는 염산, 황산, 또는 인산 등을 사용할 수 있으며, 유기산으로는 트라이플루오로초산, 초산, 또는 시트르산 등을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 제조에 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조가능하고, 필요하면 상업적으로 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도함으로써 이들 종양세포의 증식을 억제하고, 궁극적으로는 암을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 유효성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량％, 바람직하게는 1 내지 50 중량％의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 에 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: t -뷰틸 3-하이드록시-2-메틸렌-3-[4-(메톡시카보닐)페닐]프로파네이트(화학식 3의 화합물)
4-(메톡시카보닐) 벤즈알데하이드(3.3 g, 20 mM), t-뷰틸아크릴레이트(3.5 ㎖, 24 mM)와 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄(449 ㎎, 4 mM)을 실온의 밀폐된 용기에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸에테르로 추출하여 2 N 염산용액, 물 및 중조로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과, 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 4.2 g(수율 73％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 3.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.53 (d, 1H, J=5.2 Hz), 5.71 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, J=8.0 Hz);
MS (EI, 70 eV) m/z 292(M+), 283, 255, 241, 227, 201, 189, 179, 150, 135;
융점: 70℃
제조예 2: 4-(3-브로모-2-t-뷰톡시카보닐프로페닐)-벤조산 메틸에스터(화학식 4의 화합물)
상기 제조예 1에서 제조된 t-뷰틸-3-하이드록시-2-메틸렌-3-(4-메톡시카보닐페닐)-프로파네이트(994 ㎎ 3.4 mM)를 에틸에테르 (10 ㎖)에 녹이고 0℃로 냉각한 후 삼브롬화인(0.35 ㎖ 3.74 mM)을 천천히 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 얼음물에 부어 에틸에테르로 추출하고 유기층을 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이로부터 얻은 건조물을 여과, 감압 증류하여 용매를 제거하였고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연두색 고체의 표제화합물 943 ㎎(수율 71 ％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (S, 9H, OCH3), 3.88 (S, 3H, OCH3), 3.97 (S, 2H, CH2), 7.41 (d, 2H J=8.4 Hz, ArH), 7.50 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J=8.4 Hz, ArH);
MS (EI, 70eV) m/z 355 (M+), 338, 296, 278, 259, 219, 187, 143, 115
융점: 78℃
제조예 3: 4-[2- t -뷰톡시카보닐-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 5의 화합물)
제조예 2에서 제조된 4-(3-브로모-2-t-뷰톡시카보닐프로페닐)-벤조산 메틸에스터(355 ㎎, 1 mM)를 아세톤(5 ㎖)에 녹이고 탄산칼륨(207 ㎎, 1.50 mM)과 1-나프탈렌올(144 ㎎, 1 mM)을 가한 후 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 여과하여 용매를 제거하였고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 438 ㎎(수율 99％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ1.49 (S, 9H, CH3), 3.89 (S, 3H, OCH3), 4.96 (S, 2H, CH2), 6.84 (d, 1H J=7.33 Hz, ArH), 7.53 (m, 5H, ArH), 7.89 (m, 1H, ArH), 8.01 (m, 3H, ArH), 8.24 (m, 3H, ArH)
제조예 4: 4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 6의 화합물)
상기 제조예 3에서 제조된 4-(2-카복시-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐)-벤조산 메틸에스터(2 g, 5.52 mM)를 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)에 녹이고, 0℃에서 트라이에틸아민(1.15 ㎖, 8.27 mM)과 에틸클로로포메이트(0.792 ㎖, 8.279 mM)를 천천히 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 소듐보로하이드라이 드(1.462 ㎎, 38.64 mM)와 증류수(10 ㎖)를 순차적으로 천천히 가하여 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 1 N 염산수용액을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 2로 조절한 후 에틸초산으로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 1.58 ㎎(수율 82％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.89 (S, 3H, OCH3), 4.55 (S, 2H, CH2), 4.88 (S, 2H , CH2), 6.71 (d, 1H J=7.5Hz, ArH), 6.96 (S, 1H, CH), 7.28-7.54 (m, 6H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.30 (m, 1H, ArH)
제조예 5: 4-[2-브로모메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(화학식 7의 화합물)
상기 제조예 4에서 제조된 4-[2-하이드록시메틸-3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로페닐]-벤조산 메틸에스터(1.57 g, 4.52 mM)를 다이클로로메탄(15 ㎖)에 녹인 후 트라이페닐포스핀(1.78 g, 6.79 mM)을 가하고 0℃로 냉각시킨 다음 테트라브로모메탄(2.25 g, 6.79 mM)을 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 1.36 g(수율 73％)을 얻었다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ3.91 (S, 3H, OCH3), 4.42 (S, 2H, CH2), 4.98 (S, 2H, CH2), 6.71 (d, 1H J=7.5 Hz, ArH), 7.05 (S, 1H, CH), 7.27-7.56 (m, 6H, ArH), 7.83 (m, 1H, ArH), 8.03 (d, 2H J=8.1 Hz, ArH), 8.30 (m, 1H, ArH)
제조예 6: 메틸-4-((Z)-3-( N -R 1 - N -R 2 -아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(화학식 8의 화합물)
(6-1) 메틸-4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8a)
100 ㎖ 반응 플라스크에 제조예 5에서 제조된 메틸-4-((E)-3-브로모-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(411 ㎎, 1 mM)를 첨가하고 0℃에서 아세토나이트릴에 녹이면서 교반하였다. 여기에 트라이에틸아민(0.21 ㎖, 1.5 mM, 1.5 당량)과 피페리딘(0.15 ㎖, 1.5 mM, 1.5 당량)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 올려 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면, 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 여액을 에틸에스테르로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 341 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.47(m, 2H), 1.58(m,4H), 2.50(m, 4H), 3.29(s, 2H0, 3.89(s, 3H), 4.82(s, 2H), 6.75(d, J=7.4Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.27-7.54(m, 6H), 7.79(m, 1H), 7.94(d, J=8.0Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 416
(6-2) 메틸-4-((Z)-2-((몰포리노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))벤조에이트(8b)
피페리딘 대신에 몰포린(0.13 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 391 ㎎(수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.55(m, 4H), 3.32(s, 2H), 3.72(m, 4H), 3.89(s, 3H), 4.83(s, 2H), 6.74(d, J=7.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.25-7.55(m, 6H), 7.80(m, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 2H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 418
(6-3) 메틸-4-((Z)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))벤조에이트(8c)
피페리딘 대신에 N-메틸피레라진(0.07 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 187 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.28(s, 3H), 2.46(m, 4H), 2.58(m, 4H), 3.31(s, 2H), 3.89(s, 3H), 4.81(s, 2H), 6.74(d, J=7.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.25-7.59(m, 6H), 7.80(m, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 445
(6-4) 메틸-4-((Z)-3-(다이메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8d)
피페리딘 대신에 다이메틸아민염산염(122 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 303 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.32(s, 6H), 3.23(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.82(s, 2H), 6.72(d, J=7.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.26-7.55(m, 6H), 7.79(m, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 376
(6-5) 메틸-4-((Z)-3-( N -메틸- N -하이드록시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8e)
피페리딘 대신에 N-메틸-N-하이드록시에틸아민(0.12 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 398 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.35(s, 3H), 2.64(t, J=5.2Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 3.61(t, J=5.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.84(s, 2H), 6.66(d, J=7.4Hz, 1H),. 6.87(s, 1H), 7.30(t, J=7.8Hz, 1H), 7.32-7.52(m, 5H), 7.79(d, J=6.6Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H), 8.25(d, J=6.6Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 406
(6-6) 메틸-4-((Z)-2-(3- t -뷰틸다이메틸실릴옥시아제티딘-1-일)메틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)벤조에이트(8f)
피페리딘 대신에 t-뷰틸다이메틸실릴옥시아제티딘(140 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 398 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ0.08(s, 6H), 0.92(s, 9H), 2.96(t, J=7.8Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.78(t, J=6.0Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.50(m, 1H), 4.79(s, 2H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.27-7.57(m, 6H), 7.81(m, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz 2H), 8.29(m, 1H)
LC/MS(M+H): 518
(6-7) 메틸-4-((Z)-3-( N -메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8g)
피페리딘 대신에 N-메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아민(0.17 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 404 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.97(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.67(m, 2H), 3.04(m,1H), 3.17(m, 1H), 3.29(s, 2H), 3.52(m, 1H), 3.89(s, 1H), 4.82(s, 2H), 6.73(d, J=7.4Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.24-7.54(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.96(d, J=8.6Hz, 2H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 445
(6-8) 메틸-4-((Z)-3-( N -메틸-1-사이아노메틸-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8h)
피페리딘 대신에 N-메틸-1-사이아노메틸-일아민(105 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 380 ㎎(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.46(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.89(s, 3H), 4.79(s, 2H), 6.70(d, J=7.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.26-7.58(m, 6H), 7.80(m, 1H), 7.97(d, J=8.2Hz, 2H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 401
(6-9) 메틸-4-((Z)-3-(N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8i)
피페리딘 대신에 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아민(0.15 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 160 ㎎(수율 37%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.28(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.70(t, J=5.0Hz, 2H), 2.77(t, J=5.2Hz, 2H), 3.37(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.87(s, 2H), 6.77(d, J=7.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.26-7.55(m, 6H), 7.81(m, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 433
(6-10) 메틸-4-((Z)-3-( N -(2-(다이에틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8j)
피페리딘 대신에 N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N-메틸아민(195 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 387 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.0Hz, 6H), 2.35(s, 3H), 2.49(q, J=7.2Hz, 4H), 2.59(s, 4H), 3.35(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.74(d, J=7.4Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.28-7.56(m, 6H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 2H), 8.28(d, J=9.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 461
(6-11) 메틸-4-((Z)-3-(3-(다이에틸아미노)피놀리딘-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8k)
피페리딘 대신에 3-(다이에틸아미노)피놀리딘(213 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 420 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.03(t, J=7.4Hz, 6H), 1.79(m, 1H), 2.05(m,1H), 2.59(q, J=7.0Hz, 4H), 2.68(m, 3H), 2.84(t, J=7.4Hz, 1H), 3.36(m, 1H), 3.40(dd, J=14.0, 13.8Hz, 2H), 3.91(s, 1H), 4.83(s, 2H), 6.74(d, J=7.8Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.27-7.58(m, 6H), 7.81(m, 1H), 7.97(d, J=8.6Hz, 2H), 8.27(m, 1H)
LC/MS(M+H): 473
(6-12) 메틸-4-((Z)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(8l)
피페리딘 대신에 3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아민(0.13 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (6-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 376 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.70(m, 2H), 2.06(s, 6H), 2.26(s, 3H), 2.36(t, J=6.4Hz, 2H), 2.47(t, J=6.2Hz, 2H), 3.29(s, 2H), 3.88(s, 3H), 4.79(s, 2H), 6.73(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 7.24-7.52(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.95(d, J=8.4Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 447
제조예 7: 4-((Z)-3-( N -R 1 - N -R 2 -아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(화학식 9의 화합물)
(7-1) 4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9a)
100 ㎖ 반응용기에 상기 제조예 (6-1)에서 제조된 메틸 4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(341 ㎎, 0.82 mM)를 4 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹여 교반하였다. 리튬하이드록사이드·1수화물(104 ㎎, 2.49 mM, 3 당량)을 1 ㎖의 물에 녹여 첨가한 후 실온에서 약 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 물 층을 세척한 후 6 N 염산 수용액을 이용하여 산성화(pH=4)시켰다. 여액을 감압 증류하고 클로로폼과 메탄올의 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 소금물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔사를 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 198 ㎎(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.53(m, 2H), 1.85(m,4H), 2.95(m, 4H), 3.66(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.59(d, J=7.0Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.21(d, J=8.0Hz, 2H), 7.44(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.70(d, J=8.2Hz, 2H), 8.20(m, 1H)
LC/MS(M+H): 402
(7-2) 4-((Z)-2-((몰포리노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))벤조산(9b)
제조예 (6-2)에서 제조된 화합물을 출발물질(391 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 277 ㎎(수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.56(m, 4H), 3.32(s, 2H), 3.72(m, 4H), 4.82(s, 2H), 6.73(d, J=7.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.27-7.50(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.96(d, J=8.2Hz, 2H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 404
(7-3) 4-((Z)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))벤조산(9c)
제조예 (6-3)에서 제조된 화합물을 출발물질(199 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 144 ㎎(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.50(s, 3H), 2.77(m,8H), 3.75(s, 2H), 4.81(s, 2H), 6.67(d, J=7.2Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 7.23-7.52(m, 6H), 7.76(m, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 417
(7-4) 4-((Z)-3-(다이메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9d)
제조예 (6-4)에서 제조된 화합물을 출발물질(303 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 165 ㎎(수율 59%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.59(s, 6H), 3.57(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.64(m, 1H), 6.97(m, 3H), 7.22(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.65(d, J=8.2Hz, 2H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 362
(7-5) 4-((Z)-3-( N -메틸- N -하이드록시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9e)
제조예 (6-5)에서 제조된 화합물을 출발물질(425 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 361 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.88(s, 3H), 3.24(t, J=5.2Hz, 2H), 3.89(t, J=5.2Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 7.47(m, 5H), 7.84(m, 1H), 7.94(d, J=8.0Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 392
(7-6) 4-((Z)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)벤조산(9f)
제조예 (6-6)에서 제조된 화합물을 출발물질(398 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 226 ㎎(수율 58%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.88(s, 3H), 3.24(t, J=5.2Hz, 2H), 3.89(t, J=5.2Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 5.00(s, 2H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 7.47(m, 5H), 7.84(m, 1H), 7.94(d, J=8.0Hz, 2H), 8.24(m, 1H),
LC/MS(M+H): 399
(7-7) 4-((Z)-3-( N -메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9g)
제조예 (6-7)에서 제조된 화합물을 출발물질(404 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 207 ㎎(수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.16(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.41(s, 1H), 2.76(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.32(s, 2H), 3.64(m, 1H), 4.98(s, 2H), 6.87(d, J=7.0Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.41(t, J=7.4Hz, 1H), 7.52(m, 5H), 7.80(m, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 431
(7-8) 4-((Z)-3-( N -메틸-1-사이아노메틸-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9h)
제조예 (6-8)에서 제조된 화합물을 출발물질(345 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 273 ㎎(수율 82%) 을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.47(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.76(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.33(t, J=8.0Hz, 1H), 7.51(m, 5H), 7.82(m, 1H), 8.00(d, J=8.2Hz, 2H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 387
(7-9) 4-((Z)-3-( N -(2-(다이메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9i)
제조예 (6-9)에서 제조된 화합물을 출발물질(160 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 83 ㎎(수율 54%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.29(s, 3H), 2.65(s, 6H), 2.81(t, J=5.8Hz, 2H), 2.90(t, J=5.8Hz, 2H), 3.30(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.67(d, J=7.6Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7.10(d, J=7.8Hz, 2H), 7.34(t, J=7.8Hz, 1H), 7.44(m, 2H), 7.72(d, J=8.0Hz, 2H), 7.79(m, 1H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 419
(7-10) 4-((Z)-3-( N -(2-(다이에틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥 시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9j)
제조예 (6-10)에서 제조된 화합물을 출발물질(481 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 415 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.01(t, J=7.0Hz, 6H), 2.36(s, 3H), 2.83(t, J=5.8Hz, 2H), 3.00(q, J=7.4Hz, 4H), 3.19(t, J=6.0Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.77(d, J=6.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 7.26-7.56(m, 6H), 7.83(m, 1H), 7.89(d, J=8.2Hz, 2H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 447
(7-11) 4-((Z)-3-(3-(다이에틸아미노)피놀리딘-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9k)
제조예 (6-11)에서 제조된 화합물을 출발물질(505 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 359 ㎎(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.10(t, J=7.6Hz, 6H), 1.98(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.06(q, J=7.0Hz, 4H), 3.14(m, 2H), 3.50(dd, J=14.0Hz, 13.8Hz, 2H), 4.02(m, 1H), 4.91(s, 2H), 6.86(d, J=7.0Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.38(t, J=8.6Hz, 1H), 7.49(m, 5H), 7.83(m, 1H), 7.97(d, J=8.2Hz, 2H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 459
(7-12) 4-((Z)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(9l)
제조예 (6-12)에서 제조된 화합물을 출발물질(376 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (7-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 258 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.04(m, 2H), 2.84(s, 6H), 3.09(s, 3H), 3.17(t, J=6.4Hz, 2H), 3.44(t, J=6.0Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.86(s, 2H), 6.74(d, J=7.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.31(t, J=7.4Hz, 1H), 7.48(m, 5H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.80(d, J=7.8Hz, 1H), 8.24(d, J=8.6Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 433
제조예 8: 메틸-4-((Z)-3-( N -R 2 -아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(화학식 10의 화합물)
(8-1) 메틸 4-((Z)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10a)
100 ㎖ 반응 플라스크에 제조예 5에서 제조된 메틸-4-((E)-3-브로모-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(411 ㎎, 1 mM)를 0℃에서 5 ㎖의 아세토나이트릴에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.21 ㎖, 1.5 mM, 1.5 당량)과 다이메틸아미노에틸아민(RNH2; 0.11 ㎖, 1.5 mM, 1.5 당량)을 첨가하고 0℃에서 실온으로 올려 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 여액을 에틸에스테르로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연 노란색의 오일형태의 표제화합물(276 ㎎, 수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.84(br, 1H), 2.26(s, 6H), 2.49(t, J=6.2Hz, 2H), 2.82(t, J=5.4Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.87(s, 2H), 6.71(d, J=7.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.25-7.57(m, 6H), 7.84(m, 1H), 7.98(d, J=8.2Hz, 2H), 8.29(m, 1H)
LC/MS(M+H): 419
(8-2) 메틸 4-((Z)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10b)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 2-(다이에틸아미노)에틸아민(0.21 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 364 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=6.8Hz, 6H), 1.81(br, 1H), 2.51(q, J=7.4Hz, 4H), 2.60(t, J=5.6Hz, 2H), 2.77(t, J=5.8Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.89(s, 3H), 6.69(d, J=7.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.25-7.55(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.96(d, J=8.2Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 447
(8-3) 메틸 4-((Z)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10c)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민(207 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 349 ㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.76(m, 4H), 2.54(m, 4H), 2.68(t, J=5.8Hz, 2H), 2.87(t, J=5.6Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.87(s, 2H), 6.72(d, J=7.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.27-7.67(m, 6H), 7.85(m, 1H), 7.98(d, J=8.6Hz, 2H), 8.32(m, 1H)
LC/MS(M+H): 445
(8-4) 메틸 4-((Z)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10d)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 2-(피페리딘-1-일)에틸아민(0.21 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 367 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.42(m, 2H), 1.53(m, 4H), 2.00(br, 1H), 2.39(m, 4H), 2.50(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.90(s, 3H), 4.85(s, 2H), 6.69(d, J=7.4Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.25-7.56(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.96(d, J=8.6Hz, 2H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 459
(8-5) 메틸 4-((Z)-3-(2-몰포리노에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10e)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 2-몰포리노에틸아민(0.20 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 384 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.95(br, 1H), 2.40(m, 4H), 2.54(t, J=5.8Hz, 2H), 2.84(t, J=6.2Hz, 2H), 3.54(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.89(s, 3H), 4.86(s, 2H), 6.70(d, J=7.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.26-7.54(m, 6H), 7.79(m, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 461
(8-6) 메틸 4-((Z)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10f)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 (4-메틸피페라진-1-일)에틸아민(0.21 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 139 ㎎(수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.01(br, 1H), 2.21(s, 3H), 2.34(m, 4H), 2.46(m, 4H), 2.52(t, J=6.2Hz, 2H), 2.80(t, J=6.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.89(s, 3H), 4.84(s, 2H), 6.69(d, J=7.4Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.24-7.55(m, 6H), 7.81(m, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 474
(8-7) 메틸 4-((Z)-3-(3-다이메틸아미노)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10g)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 (3-다이메틸아미노)프로필아민(0.19 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합 물 271 ㎎(수율 63%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.07(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.76(t, J=7.0Hz, 2H), 3.11(t, J=6.2Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.91(s, 3H), 4.90(br, 1H), 4.96(s, 2H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.26-7.57(m, 6H), 7.84(m, 1H), 7.99(d, J=8.2Hz, 2H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 433
(8-8) 메틸 4-((Z)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(10h)
다이메틸아미노에틸아민 대신에 (4-메틸피페라진-1-일)프로필아민(0.20 ㎖)을 사용하여 상기 제조예 (8-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 237 ㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.96(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.44(m, 4H), 2.56(m, 6H), 3.07(t, J=6.6Hz, 2H), 3.86(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.53(br, 1H), 4.97(s, 2H), 6.75(d, J=7.4Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.27-7.55(m, 6H), 7.82(m, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 2H), 8.20(m, 1H)
LC/MS(M+H): 488
제조예 9: t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 -R 2 -카바메이트(화학식 11의 화합물)
(9-1) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-(다이메틸아미노)에틸카바메이트(11a)
100 ㎖ 반응 플라스크에 제조예 (8-1)에서 제조된 메틸 4-((Z)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(329 ㎎, 0.79 mM)를 0℃에서 4 ㎖의 다이클로로메탄에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.13 ㎖, 0.95 mM, 1.2 당량)과 다이 t-뷰틸 다이카보네이트((tBoc)2O; 207 ㎎, 0.95 mM, 1.2 당량)을 첨가하였다. 여기에 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP; 5 ㎎, 0.05 당량)을 가한 후 0℃에서 실온으로 올려 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였고 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색의 오일형태의 표제화합물(302 ㎎, 수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.34(s, 9H), 2.23(s, 6H), 2.48(t, J=6.2Hz, 2H), 3.44(t, J=5.8Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.67(d, J=7.4Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.23-7.54(m, 6H), 7.82(m, 1H), 7.95(d, J=8.2Hz, 2H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 519
(9-2) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-(다이에틸아미노)에틸카바메이트(11b)
제조예 (8-2)에서 제조된 화합물을 출발물질(339 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 285 ㎎(수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=6.8Hz, 6H), 1.35(s, 9H), 2.51(q, J=7.6Hz, 4H), 2.62(t, J=5.6Hz, 2H), 3.39(t, J=6.0Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.67(d, J=7.6Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.25-7.55(m, 6H), 7.78(m, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 547
(9-3) tert-뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-(피놀리딘-1-일)에틸카바메이트(11c)
제조예 (8-3)에서 제조된 화합물을 출발물질(349 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 371 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.34(s, 9H), 1.76(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.69(m, 2H), 3.50(t, J=5.8Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.67(d, J=7.6Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.27-7.55(m, 6H), 7.79(m, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 545
(9-4) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-(피페리딘-1-일)에틸카바메이트(11d)
제조예 (8-4)에서 제조된 화합물을 출발물질(365 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 391 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.33(s, 9H), 1.41(m, 2H), 1.52(m, 4H), 2.38(m, 4H), 2.49(t, J=6.4Hz, 2H), 3.44(t, J=6.0Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.27(s, 2H), 4.93(s, 2H), 6.66(d, J=7.6Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.24-7.52(m, 6H), 7.78(d, J=6.4Hz, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz,. 2H), 8.24(d, J=9.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 559
(9-5) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-몰포리노에틸카바메이트(11e)
제조예 (8-5)에서 제조된 화합물을 출발물질(384 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 415 ㎎(수율 89%) 을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.34(s, 9H), 2.41(m, 4H), 2.51(t, J=5.8Hz, 2H), 3.44(t, J=6.2Hz, 2H), 3.62(m, 4H), 3.88(s, 3H), 4.27(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.65(d, J=7.8Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 7.26-7.50(m, 6H), 7.78(d, J=6.4Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2Hz, 2H), 8.23(d, J=7.2Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 561
(9-6) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸카바메이트(11f)
제조예 (8-6)에서 제조된 화합물을 출발물질(268 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 233 ㎎(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.33(s, 9H), 2.23(s, 3H), 2.38(m, 4H), 2.48(m, 4H), 2.52(t, J=6.2Hz, 2H), 3.42(t, J=6.0Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.27(s, 2H), 4.73(s, 2H), 6.64(d, J=7.6Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.25-7.54(m, 6H), 7.77(m, 1H), 7.97(d, J=8.2Hz, 2H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 574
(9-7) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 3-(다이메틸아미노)프로필카바메이트(11g)
제조예 (8-7)에서 제조된 화합물을 출발물질(271 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 164 ㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.35(s, 9H), 1.95(m, 2H), 2.23(s, 6H), 2.31(t, J=7.0Hz, 2H), 3.35(t, J=6.2Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.66(d, J=9.2Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.25-7.52(m, 6H), 7.79(m, 1H), 7.95(d, J=8.2Hz, 2H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 533
(9-8) t -뷰틸 (Z)-3-(4-(메톡시카보닐)페닐)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)알릴 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필카바메이트(11h)
제조예 (8-8)에서 제조된 화합물을 출발물질(237 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (9-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 165 ㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.36(s, 9H), 1.81(m, 2H), 2.39(s, 2H), 2.41(t, J=6.4Hz, 2H), 2.64(m, 8H), 3.37(t, J=6.4Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.77(s, 2H), 6.65(d, J=7.4Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.26-7.57(m, 6H), 7.81(m, 1H), 7.97(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 588
제조예 10: 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐( N -R 2 -아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(화학식 12의 화합물)
(10-1) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12a)
100 ㎖ 반응용기에 제조예 (9-1)에서 제조된 화합물(286 ㎎, 0.55 mM)을 4 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 녹여 교반하였다. 여기에 리튬하이드록사이드·1수화물(69 ㎎, 1.65 mM, 3 당량)을 1 ㎖의 물에 녹여 첨가한 후, 실온에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트로 물 층을 세척한 후 6 N 염산 수용액을 이용하여 산성화(pH=4)시켰다. 여액을 감압 증류하고 클로로폼과 메탄올의 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 소금물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 여과하여 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 남은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 224 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.16(s, 9H), 2.68(s, 6H), 3.04(t, J=5.8Hz, 2H), 3.40(t, J=5.4Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 4.82(s, 2H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.30(t, J=5.4Hz, 1H), 7.52(m, 5H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.84(m, 1H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 505
(10-2) 4-((Z)-3-tert-뷰톡시카보닐(2-(다이에틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12b)
제조예 (9-2)에서 제조된 화합물을 출발물질(251 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 201 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.17(s, 9H), 1.33(t, J=6.6Hz, 6H), 3.04(t, J=6.6Hz, 2H), 3.33(q, J=7.0Hz, 4H), 3.42(t, J=6.0Hz, 2H), 4.30(s, 2H), 4.79(s, 2H), 6.74(d, J=8.2Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 7.31(t, J=5.6Hz, 1H), 7.50(m, 5H), 7.70(d, J=8.2Hz, 2H), 7.80(m, 1H0, 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 533
(10-3) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조에이트(12c)
제조예 (9-3)에서 제조된 화합물을 출발물질(364 ㎎)을 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 309 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.17(s, 9H), 2.02(m, 4H), 3.69(m, 6H), 3.74(t, J=5.8Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.56(d, J=7.8Hz, 1H), 6.73(s, 2H), 6.97(d, J=8.2Hz, 2H), 7.23(t, J=8.2Hz, 1H), 7.27-7.50(m, 3H), 7.70(d, J=8.2Hz, 2H), 7.73(m, 1H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 531
(10-4) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12d)
제조예 (9-4)에서 제조된 화합물을 출발물질(368 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 341 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.16(s, 9H), 1.40(m, 2H), 1.54(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.54(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.19(s, 2H), 4.80(s, 2H), 6.59(d, J=7.4Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.97(s, J=8.4Hz, 2H), 7.24(t, J=7.8Hz, 1H), 7.27-7.52(m, 3H), 7.72(d, J=8.6Hz, 2H), 7.75(m, 1H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 545
(10-5) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(2-몰포리노에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12e)
제조예 (9-5)에서 제조된 화합물을 출발물질(415 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 388 ㎎(수율 96%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.17(s, 9H), 2.77(m, 4H), 2.82(t, J=5.8Hz, 2H), 3.63(t, J=6.0Hz, 2H), 3.83(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, J=7.4Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.99(m, 2H), 7.34(t, J=7.8Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.69(d, J=8.2Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 8.30(m, 1H)
LC/MS(M+H): 547
(10-6) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노) -2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12f)
제조예 (9-6)에서 제조된 화합물을 출발물질(227 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 167 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.30(s, 9H), 2.88(s, 3H), 2.96(m, 4H), 3.12(m, 4H), 3.59(m, 4H), 4.32(s, 2H), 4.81(s, 2H), 6.78(d, J=7.4Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.34(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50(m, 5H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82(d, J=6.8Hz, 1H), 8.24(d, J=6.4Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 560
(10-7) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(3-다이메틸아미노)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12g)
제조예 (9-7)에서 제조된 화합물을 출발물질(157 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 137 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.29(s, 9H), 2.03(m, 2H), 2.86(s, 6H), 3.08(t, J=7.2Hz, 2H), 3.44(t, J=6.4Hz, 2H), 4.31(S, 2H), 4.80(s, 2H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.31(t, J=5.2Hz, 1H), 7.49(m, 5H), 7.70(d, J=8.4Hz, 2H), 7.82(d, J=5.0Hz, 1H), 8.23(d, J=5.0Hz, 1H)
LC/MS(M+H): 519
(10-8) 4-((Z)-3- t -뷰톡시카보닐(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)벤조산(12h)
제조예 (9-8)에서 제조된 화합물을 출발물질(237 ㎎)로 사용하여 상기 제조예 (10-1)과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 144 ㎎(수율 63%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.17(s, 9H), 2.04(m, 2H), 2.70(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 2.83(t, J=6.4Hz, 2H), 3.26(m, 4H), 3.33(m, 4H), 4.14(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.79(d, J=7.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.32(t, J=5.2Hz, 1H), 7.51(m, 5H), 7.72(d, J=8.2Hz, 2H), 7.84(m, 1H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 574
실시예 1: 4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1a)
50 ㎖ 반응용기에 제조예 (7-1)에서 제조된 화합물(9a; 190 ㎎, 0.47 mM)을 1 ㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.20 ㎖, 0.54 mM, 3 당량)과 N-메탄설포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트리아졸(FMS; 200 ㎎, 0.71 mM, 1.5 당량)을 0℃에서 각각 첨가하고 30분간 교반하였다. 산이 활성화되었음을 확인하고 트라이메틸실릴옥시아민(TMSONH2; 0.15 ㎖, 1.41 mM, 3 당량)을 가하여 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 얼음물을 가하고 클로로폼과 메탄올의 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 이로부터 분리된 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 분말형태의 표제화합물 57 ㎎(수율 30％)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.44(m, 2H), 1.56(m, 4H), 2.52(m, 4H), 3.26(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.76(d, J=7.2Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.26-7.53(m, 6H), 7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 8.00(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 417
실시예 2: 4-((Z)-2-((몰포리노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)) - N -하이드록시벤즈아마이드(1b)
제조예 (7-2)에서 제조된 화합물을 출발물질(277 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 137 ㎎(수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.56(m, 4H), 3.32(s, 2H), 3.68(m, 4H), 4.84(s, 2H), 6.78(d, J=7.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 7.24-7.54(m, 6H), 7.75(d, J=8.2Hz, 2H), 7.72(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 419
실시예 3: 4-((Z)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))- N -하이드록시벤즈아마이드(1c)
제조예 (7-3)에서 제조된 화합물을 출발물질(140 ㎎)로 사용하여 상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 29 ㎎(수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ2.32(s, 3H), 2.55(m, 8H), 3.24(s, 2H), 4.71(s, 1H), 6.73(d, J=7.2Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 7.26(m, 3H), 7.42(m, 3H), 7.64(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 432
실시예 4: 4-((Z)-3-(다이메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1d)
제조예 (7-4)에서 제조된 화합물을 출발물질(165 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 173 ㎎(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.35(s, 6H), 3.31(s, 2H), 4.83(s, 2H), 6.71(d, J=7.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.28(t, J=8.2Hz, 1H), 7.43(m, 5H), 7.66(d, J=8.2Hz, 2H), 7.76(m, 1H), 8.19(m, 1H)
LC/MS(M+H): 377
실시예 5: 4-((Z)-3-( N -메틸- N -하이드록시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메 틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1e)
제조예 (7-5)에서 제조된 화합물을 출발물질(361 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 96 ㎎(수율 26%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.42(s, 3H), 2.70(t, J=5.2Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.69(t, J=5.2Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 6.79(d, J=7.4Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.48(m, 5H), 7.69(d, J=8.0Hz, 2H), 7.80(m, 1H), 8.20(m, 1H)
LC/MS(M+H): 407
실시예 6: 4-((Z)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1f)
제조예 (7-6)에서 제조된 화합물을 출발물질(226 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 78 ㎎(수율 33%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ3.03(t, J=6.4Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.74(t, J=6.2Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.81(s, 2H), 6.72(d, J=7.2Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 7.29(t, J=8.2Hz, 1H), 7.42(m, 5H), 7.66(d, J=8.2Hz, 2H), 7.78(m, 1H), 8.16(m, 1H)
LC/MS(M+H): 405
실시예 7: 4-((Z)-3-( N -메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1g)
제조예 (7-7)에서 제조된 화합물을 출발물질(207 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 89 ㎎(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.15(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.70(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.60(m, 1H), 4.87(s, 2H), 6.83(d, J=6.6Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.50(m, 6H), 7.71(m, 1H), 7.92(d, J=8.0Hz, 2H), 8.25(m, 1H)
LC/MS(M+H): 445
실시예 8: 4-((Z)-3-( N -메틸-1-사이아노메틸-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1h)
제조예 (7-8)에서 제조된 화합물을 출발물질(240 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 158 ㎎(수율 44%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.47(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.77(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.36(t, J=8.0Hz, 1H), 7.48(m, 5H), 7.72(d, J=8.2Hz, 2H), 7.81(m, 1H), 8.22(m, 1H)
LC/MS(M+H): 402
실시예 9: 4-((Z)-3-( N -(2-(다이메틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1i)
제조예 (7-9)에서 제조된 화합물을 출발물질(83 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 32 ㎎(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.23(s, 6H), 2.34(s, 3H), 2.62(m, 4H), 3.34(s, 2H), 4.88(s, 2H), 6.78(d, J=7.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.36(m, 3H), 7.47(m, 5H), 7.70(d, J=13.0Hz, 2H), 7.80(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 434
실시예 10: 4-((Z)-3-( N -(2-(다이에틸아미노)에틸)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1j)
실시예 (7-10)에서 제조된 화합물을 출발물질(459 ㎎)로 사용하여 상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 116 ㎎(수율 25%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ0.93(t, J=7.0Hz, 6H), 2.35(s, 3H), 2.55(q, J=7.2Hz, 4H), 2.68(m, 4H), 3.39(s, 2H), 4.89(s, 2H), 6.79(d, J=7.4Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.28-7.55(m, 6H), 7.71(d, J=8.2Hz, 2H), 7.84(m, 1H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 462
실시예 11: 4-((Z)-3-(3-(다이에틸아미노)피놀리딘-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1k)
제조예 (7-11)에서 제조된 화합물을 출발물질(488 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 150 ㎎(수율 32%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.09(t, J=7.8Hz, 6H), 1.96(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.02(q, J=7.0Hz, 4H), 3.06(m, 2H), 3.47(dd, J=14.0Hz, 13.8Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 4.92(s, 2H), 6.83(d, J=6.4Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.50(m, 6H), 7.70(m, 1H), 7.90(m, 2H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 474
실시예 12: 4-((Z)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)- N -메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1l)
제조예 (7-12)에서 제조된 화합물을 출발물질(258 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 67 ㎎(1l, 수율 25%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ 2.27(m, 2H), 2.84(s, 6H), 3.08(s, 3H), 3.19(t, J=6.4Hz, 2H), 3.36(t, J=6.2Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 5.03(s, 2H), 6.82(d, J=7.4Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.31(m, 2H), 7.52(m, 4H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.83(m, 1H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 448
실시예 13: 4-((Z)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1m)
50 ㎖ 반응용기에 제조예 (10-1)에서 제조된 화합물(12a; 224 ㎎, 0.44 mM)을 2 ㎖의 N,N-다이메틸폼아마이드에 녹여 교반하면서 트라이에틸아민(0.18 ㎖, 1.32 mM, 3 당량)과 N-메탄술포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트리아졸(FMS; 186 ㎎, 0.66 mM, 1.5 당량)을 0℃에서 각각 첨가하고 30분간 교반하였다. 산이 활성화되었음을 확인하고 트라이메틸실릴옥시아민(TMSONH2; 0.17 ㎖, 1.32 mM, 3 당량)을 가하여 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응 혼합물에 얼음물 을 가하고 클로로폼과 메탄올의 혼합액(4:1)으로 추출하였다. 이로부터 얻은 유기층을 포화 중조와 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 15% 트라이플루오로아세트산(0.3 ㎖)/다이클로로메탄(1.7 ㎖)에 녹여서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압하에서 농축하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 짙은 노란색 거품형태의 표제화합물 50 ㎎(수율 27％)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.98(s, 6H), 3.67(m, 4H), 4.18(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.33(t, J=5.4Hz, 1H), 7.52(m, 5H), 7.69(d, J=8.0Hz, 2H), 7.80(m, 1H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 420
실시예 14: 4-((Z)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1n)
제조예 (10-2)에서 제조된 화합물을 출발물질(310 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 88 ㎎(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.33(t, J=6.6Hz, 6H), 3.33(q, J=7.0Hz, 4H), 3.65(m,4H), 4.19(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.33(t, J=8.4Hz, 1H), 7.47(m, 5H), 7.69(d, J=8.0Hz, 2H), 7.80(m, 1H), 8.30(m, 1H)
LC/MS(M+H): 448
실시예 15: 4-((Z)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1o)
제조예 (10-3)에서 제조된 화합물을 출발물질(200 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 105 ㎎(수율 62%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.11(m, 4H), 3.47(m, 4H), 3.70(m, 4H), 4.20(s, 2H), 4.94(s, 2H), 6.79(d, J=7.6Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.32-7.52(m, 5H), 7.67(d, J=8.2Hz, 2H), 7.81(m, 1H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 446
실시예 16: 4-((Z)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1p)
제조예 (10-4)에서 제조된 화합물을 출발물질(310 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 진한 노란색 오일형태의 표제화합물 80 ㎎(수율 31%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ1.68(m, 2H), 1.86(m, 4H), 3.33(m, 4H), 3.58(t, J=6.6Hz, 2H), 3.71(t, J=6.2Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 4.92(s, 2H), 6.83(d, J=7.6Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.27-7.53(m, 4H), 7.68(d, J=8.2Hz, 2H), 7.82(m, 2H), 8.26(m, 1H)
LC/MS(M+H): 460
실시예 17: 4-((Z)-3-(2-몰포리노에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1q)
제조예 (10-5)에서 제조된 화합물을 출발물질(200 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 연한 노란색 거품형태의 표제화합물 63 ㎎(수율 38%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.44(m, 4H), 2.64(t, J=5.8Hz, 2H), 3.20(t, J=6.0Hz, 2H), 3.45(m, 4H), 3.97(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.37(t, J=7.4Hz, 1H), 7.52(m, 5H), 7.73(d, J=8.2Hz, 2H), 7.84(m, 1H), 8.23(m, 1H)
LC/MS(M+H): 462
실시예 18: 4-((Z)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥 시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1r)
제조예 (10-6)에서 제조된 화합물을 출발물질(189 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 진한 노란색 거품형태의 표제화합물 47 ㎎(수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.42(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.79(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.19(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.95(d, J=7.6Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.41(t, J=7.6Hz, 1H), 7.53(m, 5H), 7.57(d, J=8.2Hz, 2H), 7.87(m, 1H), 8.24(m, 1H)
LC/MS(M+H): 475
실시예 19: 4-((Z)-3-(3-다이메틸아미노)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1s)
제조예 (10-7)에서 제조된 화합물을 출발물질(111 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 36 ㎎(수율 24%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.37(m, 2H), 3.15(t, J=7.0Hz, 2H), 3.31(s, 6H), 3.68(t, J=6.2Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.79(d, J=8.0Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.36(t, J=5.2Hz, 1H), 7.48(m, 5H), 7.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.82(m, 1H), 8.21(m, 1H)
LC/MS(M+H): 434
실시예 20: 4-((Z)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)- N -하이드록시벤즈아마이드(1t)
제조예 (10-8)에서 제조된 화합물을 출발물질(65 ㎎)로 사용하여 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 연한 노란색 오일형태의 표제화합물 16 ㎎(수율 27%)을 얻었다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) δ2.02(m, 2H), 2.70(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.84(t, J=6.4Hz, 2H), 3.26(m, 4H), 3.34(m, 4H), 4.14(s, 2H), 5.02(s, 2H), 6.85(d, J=7.4Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.38(t, J=8.2Hz, 1H), 7.52(m, 5H), 7.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.85(m, 1H), 8.23(m,1H)
LC/MS(M+H): 489
시험예 1
HDAC 활성분석은 바이오몰사(BIOMOL)의 퀀티자임(Quantizyme)TM 분석 시스템에 기초하여 수행하였다. 분석은 두 단계로 이루어지는데, 제1 단계는 HDAC와 기질이 반응하는 효소반응 단계로서, 이 단계에서 HDAC 저해제를 넣어 HDAC 효소활성 저해정도를 측정하였다. 먼저, 반응 혼합물을 제조하기 위하여 96-웰 플레이트에 42 ㎕의 반응 완충용액(25 mM Tris-HCl [pH 8.0], 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)을 첨가하고 250 μM 형광표지 라이신(Fluor de LysTM) 기질 5 ㎕를 첨가하였다. 이때, HDAC 효소활성 저해제로서 상기 실시예 1 내지 20의 화합물들을 각각 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM 농도로 2.5 ㎕씩 첨가하였다. HDAC 효소원으로는 HeLa 세포핵 추출물(nuclear extract)을 사용하였는데, 최종 농도가 100 nM이 되도록 HeLa 세포핵 추출물(10 μM)을 0.5 ㎕ 첨가하였고 1시간 동안 효소반응을 수행하였다. 이어지는 제2 단계는 검출단계로서, 50 ㎕ 형광표지 라이신 디벨로퍼(Flour de LysTM developer)에 2 μM 트라이코스타틴 A를 넣고 실온에서 15분간 반응시켰다. 상기 형광물질로부터 355 ㎚에서 여기(excitation)되고 460 ㎚에서 방출되어 나오는 광을 형광측정용 기판 판독기(fluorometric plate reader)로 검출하였다. 이때, 효소활성이 높을수록 460 ㎚에서 방출되어 나오는 형광도가 커지게 되고, HDAC 저해제가 포함되지지 않은 경우와 포함된 경우에서 검출된 형광도를 비교하여 HDAC 저해효과를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA(Biomol)를 동일한 농도로 사용하였다
상기 실시예에서 제조된 대표적 화합물들의 HDAC 저해활성(IC50) 정도를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112005062758872-PAT00018
상기 표 1로부터, 본 발명에 따라 제조된 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 화합물들이 기존에 HDAC 저해제로 알려진 SAHA와 유사하거나 월등히 우수한 HDAC 저해활성을 나타냄을 확인하였다.
시험예 2
상기 실시예에서 제조된 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 화합물들의 암세포 증식 억제효과를 SRB(Sulforhodamine B) 분석방법으로 측정하였다. 본 실험에서는 자궁경부암 세포인 HeLa(한국 세포주은행, KCLB 10002)와 대장암 세포인 HCT116(한국 세포주은행, KCLB 10247)을 사용하여 암세포 증식 억제효과를 측정하였다.
우선, 단세포로 분리된 암세포들의 수를 세어 96-웰 플레이트의 한 웰당 1×103 내지 3×103 세포수가 되도록 세포를 분주하였다. 5% CO2 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 24시간 동안 암세포를 배양하였다. 암세포 배양이 완료되면 시험 화합물들을 0.2, 1, 5, 25, 100 μM의 농도별로 처리한 후 48시간 동안 세포 배양기에서 이를 배양하였다. 암세포 억제효과는 암세포 배양 후 세포 기질내의 단백질을 SRB로 염색한 후에 화합물을 처리하지 않은 암세포에서의 단백질 양과 화합물을 농도 별로 처리한 암세포에서의 단백질 양을 비교함으로써 측정하였다.
구체적으로, 배양 완료 후, 배지를 제거하고 세포를 PBS(pH 7.4)로 3회 정도 세척하였다. 여기에 50% TCA(Trichloroacetic acid) 냉각용액 50 ㎕/웰을 첨가한 후, 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. 세포 고정 후, 증류수로 5회 세척하고 공기 중에서 건조시켰다.
1% 아세트산(acetic acid)으로 제조된 0.4% SRB 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 실온에서 1시간 정도 염색하였다. 1시간 후에 1% 아세트산으로 5회 정도 세척한 후 공기 중에서 건조시켰다. 여기에 10 mM Tris-HCl(pH 10.5) 150 ㎕/웰을 첨가한 후, 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 시험 화합물을 처리하지 않은 세포의 흡광도를 기준으로 시험 화합물들이 농도별로 처리된 경우, 감소하는 흡광도의 정도를 측정하였고 암세포의 증식을 50% 억제하는 화합물의 농도를 IC50(μM)으로 결정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
한편, HDAC 억제제를 암세포에 처리하면 히스톤 디아세틸화(histone deacetylation)가 저해되고, 아세틸화된 히스톤의 양이 증가하게 되는데, 본 발명의 화합물 처리 후 이와 같이 증가된 아세틸-히스톤(acetyl-histone)의 양을 측정하기 위하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
우선, 자궁경부암 세포인 HeLa 세포를 6-웰 플레이트에 1.5×108 세포/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 농도와 37℃를 유지하는 세포 배양기에서 밤새 배양하였다. HDAC 억제제로서의 효능을 스크리닝하기 위하여 각 시험 화합물들과 대조군인 SAHA를 10 μM 농도로 첨가한 후, 24시간 동안 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 세포를 배양하였다.
화합물이 첨가된 상태에서 배양된 세포를 수확하고 이들로부터 핵을 분리해 내기 위하여 분획(fractionation)을 수행하였다. 저장액에서 세포를 부풀린 후 세포를 냉동시키고 해동시키는 과정을 반복하여 세포를 파괴한 후 1,300 rpm에서 5분간 원심분리하여 핵만을 분리하였다. 이로부터 얻어진 핵은 단백질 추출물(protein extract)을 얻기 위하여 용해 완충용액(20 mM HEPES(pH7.9), 25% 글리세롤, 420 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA)에 용해(lysis)시켰다. 웨스턴 블럿팅을 수행하기 위하여, SDS-PAGE를 걸어 단백질들을 크기 별로 분리한 후 막에 전이시켰고, 이 후의 과정은 통상적인 웨스턴 블럿팅 방법에 따라 수행하였다. 항-아세틸 히스톤 H4 항체(Anti-acetyl histone H4 antibody, Upstate, USA)를 사용하여 아세틸화된 히스톤 H4의 양을 측정하였다. SAHA 및 시험 화합물의 처리시 증가된 히스톤 H4의 양을 비교하여 본 발명에 따른 화합물의 HDAC 저해제로서의 효능을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112005062758872-PAT00019
상기 표 2로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체가 암세포에서 매우 우수한 HDAC 저해활성과 암세포 증식 억제효과를 나타냄을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성을 효과적으로 저해하여 종양세포의 말기 분화를 선택적으로 유도하고 증식을 억제하므로 항암제 또는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 화합물:
    <화학식 1>
    Figure 112005062758872-PAT00020
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 각각 독립적으로 C1-2알킬, 하이드록시C1-2알킬, 할로C1-2알킬, 피페리디닐, 몰포리닐, 사이아노메틸, 피페라지닐, 다이C1-2알킬아미노C1-3알킬, 피페리디닐C1-2알킬, 몰포리노C1-2알킬 및 피페라지노C1-2알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 2알킬이거나;
    R1 및 R2는 서로 연결되어 그들이 부착된 질소 원자와 함께 몰포리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-((Z)-3-(나프탈렌-1-일옥시)-2-((피페리딘-1-일)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-2-((몰포리노메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일))-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(다이메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸)-2-(나프탈렌-1-일옥시)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(N-메틸-1-메틸피놀리딘-3-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(N-메틸-1-사이아노메틸-일아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(N-(2-(다이에틸아미노)에틸)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸) 프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(3-(다이에틸아미노)피놀리딘-1-일)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(3-(다이메틸아미노)프로필)-N-메틸아미노)-2-(나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-(다이에틸아미노)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-몰포리노에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드;
    4-((Z)-3-(3-다이메틸아미노)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드; 및
    4-((Z)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노)-2-((나프탈렌-1-일옥시)메틸)프 로프-1-엔일)-N-하이드록시벤즈아마이드.
  3. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에서 알킬아크릴레이트와 베일리스 힐만(Baylis Hillman) 반응을 수행하여 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 삼브롬화인(PBr3)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 4의 화합물을 1-나프톨과 반응시켜 화학식 5의 화합물로 전환시키는 단계;
    4) 화학식 5의 화합물을 트라이플루오로아세트산(TFA)으로 가수분해 반응시켜 카복시프로페닐 벤조산메틸에스터를 제조한 후, 에틸클로로포메이트(ECC)로 처리하고 소듐보로하이드라이드로 환원시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 화학식 6의 화합물을 유기용매에 녹인 후 트라이페닐포스핀(PPh3)과 테트라브로모메탄 (CBr4)을 첨가하고 브롬화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 7의 화합물을 2차 알킬아민 (R1R2NH)과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    7) 화학식 8의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    8) 화학식 9의 화합물을 유기용매 중에서 N-메탄술포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조 트리아졸(FMS) 처리에 의해 트라이메틸실릴옥시아민(NH2OSiMe3)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산으로 트라이메틸실릴기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체에서 R1이 메틸인 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112005062758872-PAT00021
    <화학식 2>
    Figure 112005062758872-PAT00022
    <화학식 3>
    Figure 112005062758872-PAT00023
    <화학식 4>
    Figure 112005062758872-PAT00024
    <화학식 5>
    Figure 112005062758872-PAT00025
    <화학식 6>
    Figure 112005062758872-PAT00026
    <화학식 7>
    Figure 112005062758872-PAT00027
    <화학식 8>
    Figure 112005062758872-PAT00028
    <화학식 9>
    Figure 112005062758872-PAT00029
    상기 식에서, R1은 메틸이고, R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서,
    단계 1)에서는 베일리스 힐만 반응에 의해 알데하이드와 알킬아크릴레이트가 1,4-다이아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 존재하에서 반응하여 알콕시카보닐 하이드록시 알릴 화합물이 생성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    알킬아크릴레이트가 에틸아크릴레이트, 아이소뷰틸아크릴레이트 및 t-뷰틸아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    단계 2)의 반응이 빙냉하에서 이루어지고, 유기용매가 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    단계 3)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 3항에 있어서,
    단계 4)에서 에틸클로로포메이트 처리가 용매를 사용하여 빙냉하에서 수행되고, 소듐보로하이드라이드 환원시 물을 적가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    용매가 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄 및 클로로폼으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 3항에 있어서, 비극성 용매로는 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 3항에 있어서,
    단계 6)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 3항에 있어서,
    단계 8)에서 유기용매가 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 수용성 무기산이 염산, 황산, 초산 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기산이 트라이플루오 로초산, 초산 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 1) 하기 화학식 7의 화합물을 1차 알킬아민(R2NH2)과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 10의 화합물을 비극성 용매에 녹이고 t-뷰틸 다이카보네이트를 이용하여 아민을 보호하여 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 11의 화합물을 무기염기 처리에 의해 가수분해 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
    12) 화학식 12의 화합물을 유기용매 중에서 N-메탄술포닐옥시-6-트라이플루오로 벤조트리아졸(FMS)을 사용하여 트라이메틸실릴옥시아민 (NH2OSiMe3)과 아실화 반응시킨 후 수용성 무기산 혹은 유기산으로 트라이메틸실릴기과 t-뷰톡시카보닐기를 제거하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체에서 R1이 수소인 화합물의 제조방법.
    <화학식 7>
    Figure 112005062758872-PAT00030
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    Figure 112005062758872-PAT00032
    <화학식 12>
    Figure 112005062758872-PAT00033
    상기 식에서, R2는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 제 15항에 있어서,
    단계 1)의 반응이 유기용매 중에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    유기용매가 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 무기염기가 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제 15항에 있어서,
    단계 2)의 반응이 비극성 용매 중에서 유기염기와 촉매를 사용하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    비극성 용매가 다이클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산 및 다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기염기가 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택되고, 촉매가 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)인 것을 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제 15항에 있어서,
    단계 3)의 가수분해 반응이 알콜 수용액 또는 테트라하이드로퓨란 수용액에서 이루어지고, 무기염기가 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    알콜 수용액이 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, n-뷰탄올 및 t-뷰탄올 수용액으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제 15항에 있어서,
    단계 4)에서 유기용매가 N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 및 다이클로로메탄으로 구성된 군으로부터 선택되고, 수용성 무기산이 염산, 황산 및 인산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 유기산이 트라이플루오로초산, 초산 및 시트르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제 1항의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암제용 약학 조성물.
  24. 제 1항의 화학식 1의 알킬아미노 나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 히스톤 디아세틸라제의 효소활성 저해제.
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