JPH02138260A - １‐アリール‐３‐キノリンカルボキサミドおよび１‐アリール‐３‐イソキノリンカルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はつぎの式！ （式中ＷＸＹＺＲはＮ−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ、Ｎ−ＣＨ２
−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ１Ｎ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ、Ｃ＝Ｎ−
ＣＨ−Ｃ＝ＣおよびＣ＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＯＨからなる群よ
り選択される２価基であり、Ｒ１およびＲ２はハロゲン
、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群より独
立して選択される１価基であり、Ｒ３はフェニル、ピリ
ジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、イソオキサシリル、オキサジア
ゾリル、キノリル、イソキノリルおよびベンゾチアゾリ
ルからなる群より選択される置換または非置換の１価基
でありセしてｍおよびｎは独立して０または１の値を有
する整数である）で表される１−アリール−３−キノリ
ンカルボキサミドおよび１−７リールー３−イソキノリ
ンカルボキサミド、その光学対掌体並びに医薬的に許容
しうる酸付加塩に関する。本発明の１−アリール−３−
キノリンカルボキサミＰおよび１−アリール−３−イソ
キノリンカルボキサミドは抗炎症剤および鎮痛剤として
有用である。

好ましい態様として本発明はＲ３が置換および非置換の
フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、イソオ
キサシリルおよびベンゾチアゾリル基からなる群より選
択される式■の化合物に関する。

本発明のキノリンカルボキサミドおよびイソキノリンカ
ルボキサミＰ類の下位群は下記の定義を有する式■の化
合物である。

（ａ）　　Ｒ５がつぎの式 （ｃ）　　Ｒ５がつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、ニトロまたはハロゲンからなる群より選択
される基でありそしてｐは０〜５の値を有する整数であ
り、その際ｐの各位についてＲ４は同一または相異なる
ことができる）を有するフェニル基である； （ｂｌ　　Ｒ３かつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたは・・
ロゲンからなる群より選択される基でありモしてｐは０
〜２の値を有する整数であり、その際ｐの各位について
Ｒ４は同一または相異なることができる）を有するピリ
ミジル基である；（（１１Ｒ５がつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありモしてｐは０〜
４の値を有する整数であり、その際ｐの各位についてＲ
４は同一または相異なることができる）を有するピリジ
ル基である；（式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲンからなる群より選択される基であり、
セしてｐは０〜２の値を有する整数であり、その際ｐの
各位についてＲ４は同一または相異なることができる）
を有するピラジニル基である；（ｅ）　　Ｒ３がつぎの
式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありそしてｐは０ま
たは１の値を有する整数である）を有するチアゾリル基
である； （ｆ）　　Ｒ３かつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありセしてｐは０〜
２の値を有する整数であり、その際ｐの各位についてＲ
４は同一または相異なることができる）を有するトリア
ジニル基である；（ｇ）　　Ｒ５がつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありそしてｐは０ま
たは１の値を有する整数である）を有するチアジアゾリ
ル基である； （ｈ）　　Ｒ５がつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありそしてｐは０ま
たは１の値を有する整数である）を有するイソオキサシ
リル基である； （１）　　Ｒ’５がつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありそしてｐは０ま
たは１の値を有する整数である）を有するオキサジアゾ
リル基である； （ｊＩ　　Ｒ３がキノリル基の一方または両方の環にお
いて低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから
なる群より独立して選択される２個までの置換基によっ
て場合により置換されそしてその際該置換基は窒素原子
以外の前記環に結合している２−１３−１４−１５−１
６−１７−または８−キノリル基である； （ｋ）Ｒ３がイソキノリル基の一方または両方の環にお
いて低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンから
なる群より独立して選択される２個までの置換基によっ
て場合により置換されそしてその際該置換基は窒素原子
以外の前記環に結合しているつぎの式 を有するインキノリル基である； （１）　　Ｒ３かつぎの式 （式中Ｒ４は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
ゲンからなる群より選択される基でありモしてｐは０〜
４の値を有する整数であり、その際ｐの各位についＣＲ
４は同一または相異なることができる）を有するベンゾ
チアゾリル基である、 （（ロ）　ｍが０である、そして （ｏ）　　ｎが０である。

本明細書中に使用される以下の基については下記の定義
が適用される。

「低級アルキル」は不飽和を含有せずそして式−ＣｘＨ
２ｘ＋１　（ここでＸは１〜７の整数テアル）を有する
線状または分校鎖状非環式炭化水素基を意味する。例と
してはメチル、エチル、１−プロピル、２−７”ロピル
、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキ
シルオヨヒ４−へブチルがある。好ましい低級アルキル
基はＸが１または２である基である。

「低級アルコキシ」は式−０ＣｘＨ２工や、（ここでＸ
は１〜７の整数である）で表される非環式有機基である
。例としてはメトキシ、エトキシ、１−および２−プロ
ポキシ、１．２−ジメチルエトキシ、１−ブトキシ、１
−および２−ペントキシ、３−ヘキソキシおよび４−へ
ブトキシがある。好ましい低級アルコキシ基はＸが１ま
たは２である基である。

「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素および沃素基からな
る群のうちの一つである。好ましいハロゲンは臭素基ま
たは塩素基である。

「アリール」は置換基の各々が独立して低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
ある置換基５個までＫよって場合により置換されるフェ
ニル基である。

本発明の１−アリール−３−キノリンカルボキサミＰお
よび１−アリール−３−インキノリンカルボキサミＰは
下記の反応スキームに説明の方法により合成される。

反応スキームＡ 反応スキームＢ ｂ 反応スキームＡに説明のように、本発明のキロ（〜 ノリ７カルボキサミｒ類は１−７リールー２．３−ジヒ
Ｐロー４−（ＩＨ）−キノロン１を１−アリール−１，
２−ジヒｒロー４−ヒドロキシー３−キノリンカルボン
酸のエチルエステル２に変換し、それを７リールアミン
３で処理して１−アリール−４−ヒＰロキシー３−キノ
リンカルボキサミ）′４（互変異性体４ａおよび４ｂと
して存在している）を製造し、次いでそれを場合により
酸化して対応する４−オキン誘導体５にする。

２．３−　・ジヒＰロー１−フェニル−４−（ＩＨ）−
キノロン１の製造は本技術分野でよく知−られている。

例えばＨｕｒｄ、Ｃ，Ｄ、氏等著ｒＪ　、　Ａ＋ｎ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　、　Ｊ７６．５０６５（１９５４
）を参照されたい。そこには閉環試薬としてポリ燐酸を
用いてＮ、Ｎ−ジフェニル−β−アラニンを環化するこ
とによる２、３−ジヒドロ−４−（ＩＨ）−キノロンの
製造が記載されている。キノロン１の変換はアルカリ金
属水素化物（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム
、水素化リチウムであるが、水素化ナトリウムがより好
ましい）の存在下でのジエチルカルボネートによる処理
によって遂行される。

典型的には、この縮合は適当な有機溶媒の存在下に約２
０″から溶媒媒体の還流温度までにおいて行れる。この
反応は還流条件下で行うのが好ましい。適当な溶媒とし
ては芳香族炭化水素（例エバベンゼン、キシレン、トル
エン）、ジメチルスルホキシｒまたはジメチルホルムア
ミドを挙げることができる。ベンゼンがより好ましい。

アリールアミン３での処理によるエステル２のアミツリ
シスは通常適当な有機溶媒の存在下に約２０°から溶媒
媒体の還流温度までにおいて行れる。好ましくはこの反
応は還流条件下で行れる。適当な溶媒としてはエーテル
溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１
．２−ジメトキシエタン、ジオキサンが挙げられる。

テトラヒドロフランがより好ましい。

カルボキサミＰ丘の酸化は約００から溶媒媒体の還流温
度までにおいて適当な酸化剤（例えば二酸化マンガン、
過マンガン酸バリウム）で処理することにより達成され
る。この酸化は適当す有機溶媒（例えばベンゼン、トル
エン、キシレンのような炭化水素または例えばジクロロ
エタン、クロロホルムのようなハロ炭素）の存在下で行
うのが望ましい。

反応スキームＢに説明のように、１−アリール−４−ヒ
Ｐロキシー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステル
乙のアミツリシスによって１−アリール−３−イソキノ
リンカルボキサミＰｚ（互変異性体７ａおよび７ｂとし
て存在している）が製造される。１−アリール−４−ヒ
ドロキシ−３−イソキノリンカルボン酸のエチルエステ
ルの製造は本技術分野においてよく知られている。例え
ばＭａｒｓ　ｉ１１氏等著「Ａｎｎ＋　Ｃｈｉｍ、　」
５２．１１２（１９６２）を参照されたい。エステル乙
の７ミノリシスは約２０″から溶媒媒体の還流温度にお
いて非反応性有機溶媒の存在下でのアリールアミン５に
よる処理によって遂行される。適当な溶媒としては例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジ
メトキシエタンおよびジオキサンのようなエーテル溶媒
並びに例えばベンゼン、トルエンおよびキシレンのヨウ
ナ炭化水素を挙げることができる。溶媒の選択は反応さ
せる個々の７リールアミンｌによって変、ｔられる。一
般にベンゼンまたはテトラヒドロフランがより好ましい
。この反応は塩基性条件下で行うのが望ましい。適当な
塩基としてはアルカリ金属水素化物が挙げられるが、水
素化ナトリウムがより好ましい。生成物の収量を増加さ
せるにはこの反応を超音波浴中で行うのが望ましい。

本発明化合物には下記の化合物を挙げることができる。

４−ヒｒロキシーＮ−（４−、、ｌトリフルオロ）−１
−フェニル−３−インキノリンカルボキサミド； １．４−ジヒＰロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（
２−（）’Ｊフルオロメチル）フェニル〕−３−キノリ
ンカルボキサミｒ； １．２−ジヒドロ−４−ヒＰロキシーＮ−（３−二トロ
フェニル）−１−フェニル−３−キノリンカルボキサミ
ｒ； ３．４−ジヒｒローＮ−（２−フルオロフェニル）−４
−オキソ−１−フェニル−３−イソキノリンカルボキサ
ミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−二トロー２−ピリジル）−
１−フェニル−３−イソキノリンカルボキサミｒ； ３．４−ジヒＰローＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）
−４−オキソ−１−フェニル−３−イソキノリンカルボ
キサミＰ； ４−とＰロキシーＮ−（３−ニトロ−２−ぎりジル）−
１−フ二二ルー３−イソキノリンカルボキサミド； ４−ヒＰロキシーＮ−（３−クロロ−２，５，６−トリ
フルオロ−４−ヒリー／ル）−１−７エ二ルー３−イソ
キノリンカルボキサミｒ；１．２−ジヒＰロー４−ヒド
ロキシ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−１−フ
ェニル−３−キノリンカルボキサミド； １．４−　・ジヒＰローＮ　−（４，６−シメチルー２
−ヒリシル）−４−、オキソ−１−フェニル−３−キノ
リンカルボキサミド； １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシー１−フ二二ルーＮ
　−（２，５，５，６−テトラフルオロ−４−ピリ・ク
ル）−３−キノリンカルボキサミＰ；１．２−ジヒドロ
−Ｎ　−（３，５−ジブロモ−２−ヒ＋）−）ル）−４
−ヒＰロキシー１−フェニルー３−キノリンカルボキサ
ミド； １．４−ジヒＰａ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリジル）
−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボキサ
ミＰ； １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシー１−フェニル−Ｎ
−（４−ピリミジル）−３−キノリンカルボキサミド； １．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−Ｎ−（
２−ピリミジル）−３−キノリンカルボキサミＰ； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−２−ピリミジル）
−１−フェニル−３−インキノリンカルボキサミＰ； １．２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシーＮ−（４−クロロ
−６−メチル−２−ピリミジル）−１−フェニル−３−
キノリンカルボキサミＰ；４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−イソキノリンカルボ
キサミド； １．２−ジヒドロ−４−ヒｒ０キシー１−フェニル−Ｎ
　−（１，２，４−トリアジン−３−イル）−３−キノ
リンカルボキサミド； １．２−ジヒドロ−Ｎ　−（５，６−・ジメチル−１，
２，４−トリアジン−３−イル）−４−ヒｒロキシー１
−フェニルー３−キノリンカルボキサミド； ４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−クロロ−５−チアゾリル）
−１−フェニル−３−インキノリンカルボキサミＰ１ １．２−リしＰローＮ　−（４，５−ジメチル−２−チ
ア　／　’Ｊル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−３
−キノリンカルボキサミＰ； ４−ヒドロキシ−１−フェニル−Ｎ　−（Ｌ３．４−チ
ア・ジアゾール−２−イル）−３−イソキノリンカルボ
キサミＰ； １．４−ジヒドロ−Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−４−オキソ−１−フェニル
−３−キノリンカルボキサミｒ；１．２−ジヒＰロー４
−ヒＰロキシー１−７二二ルーＮ−（２−メルカプト−
１，３，４−チア・ファジールー５−イル）−６−キノ
リンカルボキサミド； ４−ヒＰロキシーＮ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）
−１−フェニル−３−インキノリンカルボキサミド； ４−ヒｒロキシーＮ−（５−メチル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−１−フェニル−３−イソキ
ノリンカルボキサミド；４−ヒドロキシ−１−フェニル
−Ｎ−（５−キノリル）−３−イソキノリンカルボキサ
ミド；３．４−ジヒＰロー４−オキソー１−フェニル−
Ｎ−（５−キノリル）−３−イソキノリンカルボキサミ
Ｐ； １．２−ジヒドロ−４−ヒＰロキシー１−フェニル−Ｎ
−（６−キノリル）−３−キノリンカルボキサミＰ； １．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−Ｎ−（
８−キノリル）−５−キノリンカルボキサミＰ； １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル
−４−キノリル）−１−フェニル−３−キノリンカルボ
キサミド； １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−イソキ
ノリル）−１−フェニル−３−キノリンカルボキサミド
： １．２−ジヒドロ−４−ヒＰロキシーＮ−（４−メトキ
シ−２−ベンゾチアゾリル）−１−フェニル−６−キノ
リンカルボキサミド；１．２−ジヒＰローＮ　−＜　５
＋６−ダメデル−２−ベンゾチアゾリル）−４−ヒＰロ
キシー１−フェニルー３−キノリンカルボキサミＰ；１
．２−ジヒＰロー６．７−シメチルー４−ヒＰロキシー
１−フェニルーＮ−７二二ルー３−キノリ／カルボキサ
ミ１？； ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒＰロキシー１−
フェニルーＮ−フェニル−６−キノリンカルボキサミド
： ６．７−ジクロロ−１，４−ジヒＰロー４−オキソ〜１
−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）−３−キノリンカル
ボキサミド； １．２−ジヒＰロー６．７−シメトキシー４−ヒＰロキ
シー１−フェニル−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル
）−３−キノリンカルボキサミ　　Ｐ　　； １．２−ジヒｒロー１−（４−クロロフェニル）−４−
ヒドロキシ−１−フェニル−Ｎ−フェニル−３−キノリ
ンカルボキサミＰ； １．２−−．７ヒドロー４−ヒドロキシ−１−（４−メ
チルフェニル）−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−キノリ
ンカルボキサミド；および４−オキソ−１−フェニル−
１，２，５，４−テトラヒＰローＮ−（２−チアゾリル
）−３−キノリンカルボキサミド 本発明化合物は哺乳動物の炎症を抑制することができる
ので抗炎症剤として有用である。該化合物の活性はカラ
ゲーニンで誘起されるラットの足の浮腫の抗炎症検定で
測定される（ｒＰｒｏｃ。

Ｓｏｃ、　ｌ１ｘｐｔ、１．　Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、　Ｊ
　１１１　、５４４（１９６２）およびｒＪ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　駒、　Ｊ　１６６　、９０（１９６９
）参照〕。

いくつかの本発明化合物に関する抗炎症性試験の結果は
第１表に示すとおりである。

第　　　１　　　表 カラゲーニンで誘起されたラットの足の浮腫の抑制アス
ピリン 一２９％ 本発明化合物の抗炎症活性はまた、ラットにおけるアジ
ュ・々ント誘起の多発関節炎症候でも測定される。この
活性はＣ，Ｍ、　ｐｅａｒａｏｎ氏等著ｒＡｒ　ｔｈ−
ｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ　Ｊ　ｇ、
４４０（１９５９）に記載のと同様の手法によって測定
した。

体重が１５０〜１７５ｔであるチャールズリパーウイス
タルルイス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ−Ｗｉｓｔａ
ｒ　Ｌａｗｉｓ　）ラット１０匹からなる各群を別個に
収容し、ラット用の規則正しい食餌を与えた。水は任意
に与えた。前記アジュバントはミクロバクテリウムブチ
リカム（Ｍｙｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉ
ｃｕｍ）　（ミシガン州デト四イトのＤｉｆｃｏ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）７５■をホワイトパラフィ
ンオイル１０＋ｗｊ中に懸濁し【投与前に室温で２時間
攪拌し続けることによって調製した。試験化合物は薬物
を水中に懸濁し、懸濁液１０ａＪ当たりトウイー７８０
１滴を加えることによって調製した。このアジュバント
懸濁液（０，１ｄ）をラットの左後足の支脚器（ｆｏｏ
ｔｐａｄ）に注射した。試験化合物懸濁液（１０ｔｔｔ
ｌＡ９）をアジュバント懸濁液注射の前日に経口投与し
、その投与を２１日間毎日続けた。ラット１０匹からな
る１つの群を供試薬物のために使用した。この供試薬物
とともに標準群、アジュバントを注射された対照群およ
び注射されなかった対照群を実験した。対照動物はビヒ
クル（１０ｄ／に９）を摂取した。Ｃ，Ａ、　ｗｌｎｔ
ｅｒ氏等著ｒ　Ｐｒｏｃ。

Ｂｏａ、　Ｈｉｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　Ｊ　１１
１．５４４（１９６２）Ｋ記載の方法によつ【、前記ア
ジュバント懸濁液を投与した日およびその後の日（通常
５日目、１０日目、１８日目および２１日目）に注射さ
れた足および注射されなかった足の各容量を測定した。

足（注射された足および注射されなかった足）の容量の
抑制％は以下の弐によって計算した。

本発明化合物のいくつかに関して行ったアジュバント生
起の多発関節炎症候の試験手法の結果は下記第２表に示
すとおりである。

炎症治療の必要な患者に本発明化合物を１日当たり体重
１ゆにつき経口、非経口または静脈内による有効投与量
約１〜約３００１１９で投与する場合に炎症抑制が達成
される。１日当たり体重１匈につき約１〜約１００吋の
投与量で炎症を有効に抑制する化合物が特に望ましい。

しかしながら、いずれもの個々の患者にとっての具体的
な投与量範囲は各個人の必要性並びに前記化合物の投与
を管理、監督する人の専門的な判断によって調整される
べきであることは理解されよう。本明細書中に記載の投
与量は単に例示であって、本発明の範囲または実施を制
限するものではない。

また、本発明化合物は哺乳動物の疼痛を軽減することが
できるので鎮痛剤として有用である。

鎮痛効能を測定するのに用いる手法は、鎮痛活性につい
ての標準検定であるマウスにおけるフェニル−ｐ−キノ
ン苦悶検定の変形である（ｒＰｒｏｃ。

Ｂｏａ、　Ｆ、ｃｐｔｌ、　Ｍｅｄ、　Ｊ　９５．７２
９（１９５７）参照〕。この変形された手法に従ってフ
ェニル−ｐ−ベンゾキノン（シｓ　ｔｔｎａｎ社製、１
２．５〜）を９５％エタノールＳ　ｔｎｌ中に溶解し、
その溶液を蒸留水で全量１００ｍ１Ｋ希釈する。この溶
液を被験マウスに体重１ｋｇ当たり１０ｄの量で腹腔内
投与する。胴体をひねったり、曲げたりし、腹壁な引込
めたり、背部な前溝姿勢にして弓なりになりなから１フ
イ一ト以上内の方へ旋回する特徴的な１苦悶（ｗｒ　ｉ
　ｔｈｅ　）”が生起される。

体重が１８〜３０ｆである雄マウス（チャールズリパー
　ＣＤ−１）を全部で２８匹、時間応答に関して用いる
。被験動物は任意に食物と水を摂取する。試験化合物を
蒸留水中に溶解させるかまたは適当な表面活性剤例えば
トウィーン８０を１滴含有する蒸留水中に懸濁させる。

前記フェニル−ｐ−キノンを投与する１５分前、３０分
前、４５分前および６０分前に５匹の動物からなる４つ
の群（２０匹の動物）に試験化合物を皮下または経口投
与する。対照群（１つの群当たり２匹の動物）は等容量
のビヒクルを摂取する。フェニル−ｐ−キノ／の投与後
に各マウスを別々に１リツトルビーカー中に入れそして
５分後に１０分間観察する。各動物について苦悶の数を
記録する。抑制％を計算するのに以下の式を用いる。

供試薬物活性のピーク時に１−）の群当たり１０匹の動
物を試験する以外は、前記の時間応答の場合と同じ方法
で投与量範囲の測定を行う。５匹の動物、４つの供試薬
物群お工び１つのビヒクル対照を用いる。動物に投与し
、無作為な方法を用いて試販する最大の抑制％を有する
時間をピーク時とみなす。

計算値のＥＤ５ｏ、すなわち試験化合物が５０％苦悶を
抑制する投与量はコンピュータによる一次回帰分析によ
って測定する。本発明化合物のいくつかについてのフェ
ニル−ｐ−キノン苦悶検定の結果は下記第６表に示すと
おりである。

第 表 鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物を１日当たり
体重１ゆにつき１〜３００■の経口、非経口または静脈
内有効量として投与すると無痛覚が得られる。１日当た
り体重ｉｋｇにつき約１〜約１００吋の投与量で有効な
無痛覚を与える化合物が特に望ましい。しかしながら、
いずれもの個々の患者にとつ【の具体的な投与量範囲は
各個人の必要性並びに前記化合物の投与を管理、監督す
る人の専門的な判断によって調整されるべきであること
は理解されよう。さらに、本明細書中に記載の投与量は
単に例示であって、決して本発明の範囲または実施を制
限するものではないことも理解されよう。

本発明化合物の有効量は、種々の方法のいずれかで、例
えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性溶液または
懸濁液の形態で非経口的に、そしである場合には滅菌性
溶液の形態で静脈内に投与することができる。本発明の
１−７リールー３−キノリンカルボキサミｒおよび１−
アリール−３−イソキノリンカルボキサミドはそれ自体
で有効であるけれども、安定性、便宜性、溶解性増大等
のためＫそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩の形態で
調製されかつ投与されうる。

医薬的に許容しうる酸付加塩の好ましいものとしては鉱
酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、−価カルボン酸例え
ば酢酸、プロピオン酸等の塩、二価カルボン酸例えばコ
ハク酸の塩並びに三価カルボン酸例えばクエン酸等の塩
を挙げることができる。

本発明化合物の有効量は例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口投与されうる。それらはゼラチンカプ
セル中に封入されるかまたは錠剤に圧縮され５る。経口
治療投与の場合には前記化合物な賦形剤とともに混入し
て、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ剤、カシェ剤、チューインガム剤等の形態で使
用することができる。これらの製剤は少くとも０．５％
の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個々の形態
によって変化することができそして好都合には単位重量
の４％〜約７０％であるのがよい。このような組成物中
における活性化合物の量は適当な投与量が得られるよう
な量である。本発明による好ましい組成物および製剤は
経口投与単位剤形が１，０〜３００ダの活性化合物を含
有するよ５に調製される。

錠剤、先側、カプセル、トローチ等はまた以下の成分を
も含有することができる。すなわち結合剤例えば微結晶
性セルロース、トラガカントプムもしくけゼラチン；賦
形剤例えばデンプンもしくはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、ブロモゲル（Ｆｒｏｍｏｇｅｌ　　）　、
コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）　；
滑沢剤例えばコロイＰ性二酸化珪素および甘味剤例えば
スクロースもしくはサッカリン、または香味剤例えばペ
ハーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を
含有することができる。単位剤形がカプセルである場合
には前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有す
ることができる。その他の単位剤形はその投与量単位の
物理学的形態を調整するその他種々の物質例えばコーテ
ィング剤を含有することができる。すなわち錠剤または
先側は糖、セラックまたは他の腸溶コーティング剤で被
覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外にスクロース
および／またはその他の甘味剤、保存剤、色素、着色剤
および／または香料を含有することができる。これら種
々の組成物を調製する際に用いられる物質は、その使用
量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなければならな
い。

非経口治療投与の場合には、本発明の活性化合物を溶液
または懸濁液中に混入させることができる。これらの製
剤は少くとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
が、しかしその重量の０．５〜約５０％で変更させても
よい。このような組成物中における活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位がα５〜
１００ダの活性化合物を含有するように調製される。

前記溶液または懸濁液はまた以下の成分を含有してもよ
い。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶液、
不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、グ
ロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌剤例
えばベンジルアルコールまたはメチルノにラペン類；抗
酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウ
ム：キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張度調
整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非
経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプル、
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入する
ことができる。

以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。

実施例　１ ４−ヒドロキシ−１−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル）
−３−イソキノリンカルボキサミドベンゼン１００ｄ中
における水素化ナトリウム（５０％油状分散液として）
　ｔ１４ｆの攪拌スラリーに２−アミノピリジン２．２
５ｆを加えた。室温で１５分間攪拌後このスラリーを、
ベンゼン５０ｔＩＬｌ中に溶解した４−ヒＰロキシー１
−フェニルー３−イソキノリンカルボン酸エチルエステ
ル２．２５ｆの溶液で処理した。１時間還流後反応混合
物を室温に冷却し、水で冷却し次いで熱ナト２ヒドロフ
ラン１００ｄずつで３回抽出した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し次い一’ｅ
蒸’Ｊｌせズ４−ヒＰロキシー１−フェニル−Ｎ−（２
−ピリジル）−３−イソキノリンカルボキサミドｔ７ｆ
（６５％）を得た。・ジクロロメタンから再結晶して分
析試料を得た。融点２２８〜２３０℃ 元素分析値（Ｃ２１）（１５Ｎｓｏ２として）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７３．８８　４．４２　１２．３１奥測値
：　　７３．５３　４．４８　１２．３５実施例　２ ４−ヒＰロキシーＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−
１−フェニル−３−イソキノリンカルボキサミド ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム４．１２をケト２
ヒＰロフ２フ１００ ラリーを２−アミノ−６−メチルぎりジン９．１Ｆで処
理し、超音波浴中に１５時間浸した。次にこの措拌スラ
リーを、テトラヒドロフラン５０ｓｌ中に溶解した４−
ヒＰロキシー１ーフェニルー３ーインキノリンカルボン
酸エチルエステル１０ｔの溶液で処理し、−夜還流した
。その後反応混合物を室温に冷却し次いで水で冷却した
。

得られた沈殿を集め、乾燥しそしてメタノール−水の１
：１溶液３００ｄ中に溶解した。この溶液中にｐｉ−１
７．５が得られるまで二酸化炭素を泡立たせた。得られ
た沈殿を集め、乾燥し次いでジクロロメタンから再結晶
して４−ヒＰロキシーＮ−（６−メチル−２−ピリジル
）−１−フェニル−３−インキノリンカルボキサミド８
．４２（６９％）を得た。融点２６１〜２６３℃元素分
析値（Ｃ２２Ｈ１　７Ｎ３０２として）０％　　Ｎ％　
　Ｎ％ 計算値：　　７４．３４　　４．８２　　１１８２実測
値：　　７４．１２　　４．９８　　１１７３実施例　
３ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ヒｒロキシー１ーフ
ェニルー５ーインキノリンカルボキサミ　　Ｐ ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム４．０８９を乾燥
テトラヒドロフラン５０ｓｌ中に入れた攪拌スラリーを
、テトラヒＰロフラン１〇−中に溶解した３−クロロア
ニリン１α８ｆの溶液で処理し、超音波浴中に３０分間
浸した。この攪拌スラリーを４−ヒト四キシー１ーフェ
ニルー３ーイソキノリンカルボン酸エチルエステル１０
ｆで処理し次いで１０時間還流した。その後反応混合物
を室温に冷却しそして水で冷却した。

得られた沈殿を酢酸エチルから再結晶し、次いでさらに
アセトンから再結晶してＮ−（３−りＰロフェニル）−
４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−イソキノリンカル
ボキサミドロ、１Ｆ（４８％）を得た。融点１９５〜１
９７℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１　５ｃｔＮ２０２として）０％
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７０．４９　　４．０３　　７．４７実測
値：　　７０．６８　　４．０７　　７．６６実施例　
４ Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−４−ヒＰロキシー
１ーフェニルー３ーインキノリンカルボキサミＰ 乾燥テトラヒドロフラン１００ｄ中における水素化ナト
リウム２．３ｆの攪拌スラリーを２−アミノ−５−クロ
ロピリジン６、１ｔで処理しそして超音波浴中に３０分
間浸した。次いで攪拌スラリーを４−ヒドロキシ−１−
フェニル−３−インキノリンカルボン酸エチルエステル
７、Ｏｆをテトラヒドロフラン７０ａｌ中に溶解した溶
液で処理し次いで１６時間還流した。次にこの溶液を室
温に冷却しそして水２０ｍ１で冷却した。

得られた沈殿をメタノール水溶液５００　ｓｌ中に溶解
し、二酸化炭素ガスで処理した。沈殿を温ジメチルホル
ムアミド５００ｄから再結晶してＮ−（５−クロロ−２
−ピリジル）−４−ヒＰロキシー１ー７：ｃニルー３ー
イソキノリンカルボキサミｙ　７．　ｓ　ｔ　（　ａ　
４％）を得た。融点２４９〜２５１℃元素分析値（Ｃ２
１Ｈ１　４ｃｔＮ３０２として）０％　　　　Ｎ％　　
　　Ｎ％ 計算値：　　６７．１１　　５．７５　１１１８実測値
：　　６７．２８　４．０５　１１．１９実施例　５ １．２−ジヒｒロー４−ヒドロキシー１−フェニル−Ｎ
　−（２−ヒＩＪ−）ル）−３−キノリンカルボキサミ
Ｐ 工程　１ 水素化ナトリウム７、２９をベンゼン２００ｄ中に入れ
て攪拌したスラリーに２，３−ジヒＰロー１−フェニル
−４（ＩＨ）−キノロン２９９をベンゼン２００−中に
溶解した溶液を滴加した。

このスラリーを室温で１時間攪拌し次いでジエチルエル
ボネー）２３．６ｆで処理した。得られた懸濁液を５時
間還流し、室温に冷却しそして水２００ｍ／で冷却した
。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し次いで蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル：溶離剤としてジクロロメタンを使
用）Ｋより精製して１．２−ジヒｒロー４−ヒドロキシ
ー１−フェニル−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル２２．４ｆ（５９％）を得た。ジエチルエーテルから
再結晶して分析試料を得た。融点１０３〜１０６℃ 元素分析値（０１８Ｈ１７ＮＯＢとして）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値：　　７３．１？　　５．８０　４．７４実測値
：　　７２．９５　５．８３　４．６７エ程　２ ２−アミノピリジン２．８ｆおよび１．２−ジヒドロ−
４−ヒドロキシ−１−フェニル−５−キノリンカルボン
酸エチルエステル４．２ｔ’ｔトルエン１９０１１Ｌｌ
中に溶解した溶液を４Ｘモレキユラーシーブ１０？含有
のソックスレー装置中で１６時間還流した。揮発性物質
を蒸発させて残留物を得、それを高速液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル：溶離剤として１：１酢酸エチル−
ヘキサンを使用）Ｋより精製して１．２−　Ｘ）ヒＰロ
ー４−ヒＰロキシー１−フェニル−Ｎ−（２−ピリジル
）−６−キノリンカルボキサミＹｓ、７ｔ（７５％）を
得た。融点１４５℃（分解）元素分析値（Ｃ２１Ｈ１７
Ｎ３０２として）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７３．４５　４．９９　１２．２３実測値
：　　７３．４５　５．０３　１２．１６実施例　６ １．２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル
−５−インオキサシリル）−１−フェニル−３−キノリ
ンカルボキサミド ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール２．０？およ
び１．２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシー１−フェニル−
３−キ／Ｉ）７ｆ）ルＭ　７１ｉ　工ｆ　／レエステル
５．５２をトルエン２６０ｄ中に溶解した溶ｉを４１モ
レキユラーシーブＩＣ１ｒを含有するソックスレー装置
中で１０時間還流した。揮発性物質を蒸発させて残留物
を得、それを高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
−溶離剤として３二１酢酸エチル−ヘキサンを使用）に
より精製して１，２−ジヒＰロー４−ヒドロキシ−Ｎ−
（５−メチル−５−インオキサシリル）−１−フェニル
−３−キノリンカルボキサミＰ６，５ｆ（５１％）を得
た。ジクロロメタンから再結晶して分析試料を得た。融
点１４８〜１５０℃元素分析値（Ｃ２０Ｈ＋　ｙＨ３０
ｓとして）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６９．１５　４．９３　　１２．０９実測
値：　　６９．１６　５．１６　１ｔ８９実施例　７ １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシー１−フェニル−Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミＰ ２−アミノチアゾール４．０Ｂ？および１．２−・クヒ
Ｐロー４−ヒドロキシー１−フェニル−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル８．　Ｏｆ　ヲ）ルエン２５０
ｔＩｄ中に溶解した溶液を４Ｘモレキユラーシーブ１０
？含有のソックスレー装置中において３０分間還流した
。揮発性物質を蒸発させて残留物を得、それを高速液体
クロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤として１：２
５酢酸エチル−ジクロロメタンを使用）により精製した
。得られた溶液な脱気しそして蒸発させた。

残留物をジエチルエーテルから再結晶して１．２−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−３−キノリンカルボキサミＹ６．３５ｆ（６
７％）を得た。融点２２０℃（分解） 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３０２Ｂとして）０％　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６５．３１　４．３３　１２．０３実測値
：　　６５．１４　４．５５　　１ｔ９６実施例　８ １．２−　ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−
Ｎ−フェニル−３−キノリンカルボキサミアニリン１２
．６５９および１．２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシー１
−フェニル−３〜キノリンカルボン酸エチルエステル１
０．Ｏ？乞トルエン２５゜−中に溶解した溶液を４Ｘモ
レキユラーシーブ１０？含有のソックスレー装置中にお
いて２４時間還流した。揮発性物質を蒸発させて残留物
を得、それを高速液体クロマトグラフィー（シリカゲル
：溶離剤としてシラクロロメタンを使用）Ｋより精製し
た。得られた溶液な脱気し次いで蒸発させた。残留物を
ジエチルエーテルから再結晶して１．２−ジヒＰロー４
−ヒＰロキシー１−フェニルーＮ−フェニル−３−キノ
リンカルボキサミ）”　７．５５　ｆ　（６５％）を得
た。融点１２０℃元素分析値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２０２と
して）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　７７．１７　５．３０　８．１８実測値：
　　７７．３７　５．４２　８．１６実施例　９ １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシー１−フェニル−Ｎ
−（２−ピラジニル）−３−キノリンカルボキサミド ２−アミノピラジン１２．０８？および１．２−ジヒド
ロ−４−ヒＰロキシー１−フェニルー３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル２５．Ｏｆをトルエン５００社中
に溶解した溶液を４Ｘモレキユラーシープ２０？含有の
ソックスレー装置中で２４時間還流した。揮発性物質を
蒸発させて残留物を得、それを高速液体クロマトグラフ
ィー（シリカゲル：溶離剤として４％酢酸エチル−ジク
ロロメタンを使用）Ｋより精製した。得られた溶液な脱
気し次いで蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから
再結晶して１．２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−キノリンカルボ
キサミド１５．１５？（４５％）を得た。融点１８４〜
１８６℃元素分析値（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４０２として）０
％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値二　６９．７５　４．６８　１４２７実測値：　
　６９．５Ｂ　　４．５１　　１６．２５実施例　１０ １．２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル
−２−ｆ−アソリル）−１−７エニルー５−キノリンカ
ルボキサミＰ ２−アミノ−４−メチルチアゾール１４．５Ｆおよび１
．２−ジヒドロ−４−ヒＰロキシー１−フェニルー３−
キノリンカルボン酸エチルエステル２５．Ｏｆをトルエ
ン２５０ｄ中に溶解した溶液を４１モレキ二ラーシーブ
２０ｆ含有のソックスレー装置中で２４時間還流した。

揮発性物質を蒸発させて残留物を得、それを高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤として２％・ジ
エチルエーテル−ジクロロメタンを使用）により精製し
次にジエチルエーテルから再結晶して１．２−ジヒドｏ
　−４−ヒ）”　ｏ　＃　’／　−Ｎ　−（４−メチル
−２−チアゾリル）−１−フェニル−３−キノリンカル
ボキサミ）４２０．７？Ｃ６７％）を得た。融点２２８
〜２６０℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＴｈ　ｙＮｓ０２Ｂとして）０％　
　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　６６．０９　４．７２　１ｔ５６実測値：
　　６５．７８　４．７８　１ｔ４２実施例　１１ １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル
−２−ピリ・ジル）−１−フェニル−３−キノリンカル
ボキサミＰ ２−アミノ−６−メチルピリジン５．４９ｆおよび１，
２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシー１−フェニル−３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル１０．１’をトルエン
２５０ｍｊ中に溶解した溶液を４Ｘモレキユラーシーブ
１０ｆ含有のソックスレー装置中で一夜還流した。揮発
性物質を蒸発させて残留物を得、それを高速液体クロマ
トグラフィー（シリカゲル：溶離剤として２％酢酢酸エ
チルグリクロロメタン使用）により精製した。

得られた溶液を脱気し次いで蒸発させた。残留物を・ジ
エチルエーテルから再結晶して１．２−ジヒドロ−４−
とＰロキシーＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−１−
フェニル−３−キノリンカルボキサミド５．３Ｏｆ（４
３％）を得た。融点７４〜７７℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３０２として）０％　　８
％　　　Ｎ％ 計算値：　　７３．９３　５．３６　　１ｔ７６実測値
：　　７４．［ｌＢ　　５．５９　１１．８２実施例　
１２ Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）　−１，２−ジヒド
ロ−４−ヒＰロキシー１−フェニルー５−キノリンカル
ボキサミド ２−アミノ−５−ブロモピリジン２１．９８５’および
１．２−　・クヒＰロー４−ヒＰロキシー１−フェニル
−３−キノリンカルボン酸エチルエステル２５．Ｏｆを
トルエン２５０ｄ中に溶解した溶液を４Ｘモレキ二ラー
シーゾ２０？含有のソックスレー装置中で２４時間還流
した。揮発性物質を蒸発させて残留物を得、それを高速
液体クロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤としてジ
クロロメタンを使用）により精製した。得られた溶液な
脱気し次いで蒸発させてＮ−（５−ブロモ−２−ピリジ
ル）−１，２−Ｊ）ヒＰロー４−ヒドロキシー１−フェ
ニル−３−キノリンカルボキサミ）２３．５６ｆ＜６６
％）を得た。融点１５３〜１５４℃ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ＋　ｂＢｒＮｓｏ２として）０％
　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　５９．７３　５．８２　９．９５実測位：
　　５９．６７　３．９２　９．８４実施例　１３ １．４−ジヒｒロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（
２−ピリジル）−３−キノリンカルボキサミド １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシー１−フェニル−Ｎ
−（２−ピリジル）−３−キノリンカルボキサミｙ　２
．４　ｔをベンゼン１５０ｄ中に溶解した溶液を活性二
酸化マンガン８．４ｆで処理した。このスラリーな室温
で３０分間攪拌し、濾過しそして蒸発させた。残留物を
ジクロロメタン−ジエチルエーテルから再結晶して１．
４−ジヒＰロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（２−
ピリジル）−３−キノリンカルボキサミＰ２．１９Ｆ（
９２％）を得た。融点２３８〜２４０℃元素分析値（Ｃ
２１Ｈ１５Ｎｓｏ２として）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　７５．８Ｂ　　４．４２　１２．５０実測
値＝　７五５３　４．４４　１２．１８実施例　１４ １．４−ジヒドロ−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサ
シリル）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカ
ルボキサミＰ ３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール６Ｄｔおよび
１．２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシー１−フェニル−３
−Φノリンカルボン酸エチルエステル１０９をトルエン
１５０ｘｊ中に溶解した溶液を４１モレキユラーシーツ
１０？含有のソックスレー装置中で１６時間還流した。

この溶液を室温に冷却し、活性二酸化マンガン３０ｆで
処理し、３０℃で３時間攪拌しそして濾過した。

揮発性物質を蒸発させて残留物を得、それを高速液体ク
ロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤として１％メタ
ノール−ジクロロメタンを使用）により精製して１，４
−ジヒドロ−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサシリル
）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボキ
サミ）’５．８ｆ（４９％）を得た。融点１６３〜１６
４℃元素分析値（０２０Ｈ１ｓＮ５０ｇとして）０％　
　　８％　　　Ｎ％ 計算値：　　６９．５５　４．３７　１２．１６実測値
：　　６９．４０　４．３２　１２．１０実施例　１５ １．４−ジヒＰロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（
２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミＰ １．２−ジヒＰロー４−ヒＰロキシー１−フェニル−Ｎ
−（２−チアゾリル）−３−キノリンカルボキサミｙｉ
６７ｔをジクロロメタン１００１Ｌｔ＋に溶解した攪拌
溶液に過マンガン酸バリウム２６．７ｆをジクロロメタ
ン５００　ｄ中に溶解した溶液を滴加した。室温で６時
間攪拌した後にこの溶液を一過し次いで蒸発させた。残
留物をクロロホルムから再結晶して１．４−　ＪヒＰロ
ー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−３−キノリンカルボキサミド５．７０ｆ（８６％）を
得た。融点２９０℃ 元素分析値（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ３０２Ｓとして）０％　　
８％　　Ｎ％ 計算値：　　６５．７０　４．０６　１２．１０実測値
：　　６５．４４　３．８２　１２．１９実施例　１６ １．４−　Ｘ）ヒＰロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ
−フェニル−３−キノリンカルボキサミド１．２−ジヒ
ドロ−４−ヒＰロキシー１−フェニルーＮ−フェニル−
３−キノリンカルボキサミド１５．Ｃ１をトルエン２５
０ｄ中に溶解した溶液を活性二酸化マンガン６αＯｆで
処理しそして室温で４時間攪拌した。このスラリーを濾
過し次いで蒸発させた。残留物を最初にフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル：溶離剤としてジクロロメ
タンを使用）Ｋより次に高速液体りロマトグラフイー（
シリカゲル：溶離剤としてジクロロメタンを使用）によ
り精製した。残留物をジクロロメタンから再結晶して１
．４−　・ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−Ｎ−
７二二ルー６−キノリンカルボキサミ）’６．７５ｆ（
４５％）を得た。融点２０３〜２０５℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２０２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　７７．６Ｓ４．７４　８．２５実測値：　
　７７．２１　４．８３　８．１８実施例　１７ １．４−ジヒＰロー４−オキソー１−フェニル−Ｎ−（
２−ピラジニル）−３−キノリンカルボキサミド １．２−ジｅＹロー４−ヒＰロキシー１−フェニル−Ｎ
−（２−ピラジニル）−３−キノリンカルボキサミ￥８
．０２をクロロホルム２５０ｍｊ中に溶解した溶液を活
性二酸化マンガン３３．Ｏｆで処理しそして室温で６時
間攪拌した。このスラリーを濾過し次いで蒸発させた。

残留物をクロロホルムから再結晶して１，４−ジヒドロ
−４−オ＃：／−１−フェニル−Ｎ−（２−ピラジニル
）−３−キノリンカルボキサミＰ５．４６２（９０％）
を得た。融点２９８〜５００℃ 元素分析値（０２０Ｈ１４Ｎ４０２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　７Ｑ、１６　４．１２　１６．５７実測値
：　　６９．５２　４．２１　１６．３３実施例　１８ １．４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル
）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボキ
サミド １．２−　、ジヒＰロー４−ヒＰロキシーＮ−（４−メ
チル−２−チアゾリル）−１−フェニル−３−キノリン
カルボキサミド９０２を熱トルエン２５ＯＩＩＩｌ中に
溶解した溶液を活性二酸化マンガン３６．Ｏｆで処理し
モして周囲温度で２時間攪拌した。このスラリーを濾過
し次いで蒸発させた。

残留物をクロロホルムから再結晶して１．４−−ｊヒド
ロ−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−４−オキソ
−１−フェニル−３−キノリンカルボキサミドロ、　Ｏ
ｆ　（６６％）を得た。融点２５２〜２５４℃ 元素分析値（Ｃ２ｏＨ１６Ｎｓｏ２ｓとして）０％　　
Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６６．４６　４．４６　　１１．６３実測
値：　　６６．１６　４．３５　１１．２９実施例　１
９ １．４−Ｊｌ：：）’ｏ−Ｎ−＜６−１ｆｋ−２−ピリ
・ジル）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカ
ルボキサミド ２−アミノ−６−メチルビリジン５．４９Ｐおよび１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシー１−フェニルー３−キ
ノリンカルボン酸エチルエステル１０？をトルエン５０
〇−中に溶解した溶液を４又モレキユラーシーブ１０ｆ
含有のソックスレー装置中で２４時間還流した。この溶
液を濾過し次いで蒸発させた。残留物を高速液体クロマ
トグラフィー（シリカゲル：溶離剤としてジクロロメタ
ンを使用）′ＶＣより精製し″’１．２−ジヒドロー４
−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリ）ル）−１
−フェニル−５−キノリンカルボキサミド９．８　ｆを
得、これをクロロホルム中に溶解し、活性二酸化マンガ
ン３５ｔで処理しそして室温で３時間攪拌した。このス
ラリーを濾過し次いで蒸発させた。残留物をジエチルエ
ーテルから再結晶して１．４−　・ジヒＰローＮ−（６
−メチル−２−ピリジル）−４−オキソー１−フェニル
−３−キノリンカルボキサミド５．８ｆ（２４％）を得
た。融点２７３〜２７４℃元素分析値（Ｃ２２Ｈ１ｙＮ
ｓｏ２として）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　７４．３８　４．８２　１１８１実測値：
　　７４．１５　４．９０　１ｔ７７実施例　２０ １．４−　Ｘ）ヒドロ−Ｎ−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボ
キサミＰ １．２−ジヒＰロー４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル
−２−１’９−／ル）−１−フェニル−３−キノリンカ
ルボキサミド１２．３（ｌをクロロホルム２５０ｄ中に
溶解した溶液を活性二酸化マンガン５Ｑ、Ｏｆで処理し
そして室温で２時間攪拌した。このスラリーをＦ遇し次
いで蒸発させた。

残留物をクロロホルムから再結晶して１，４−ジヒＰロ
ーＮ−（５−メチル−２−ピリジル）−４−オキソ−１
−フェニル−３−キノリンカルボキサミ￥１０．９６９
（９１％）を得た。融点２４８〜２５０℃ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ１７Ｎｇｏ２として）０％　　Ｎ
％　　Ｎ％ 計算値：　　７４．３５　４．８２　１１．８２実測値
：　　７４．５４　５．００　１１８５実施例　２１ Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル’）　−１，４−−ｕヒＰ
ロー４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカルボキ
サミＰ Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）　−１，２−Ｊヒｒロー
４−ヒドロキシー１−フェニルー３−キノリンカルボキ
サミド９６６ｆをトルエフ　２５０　ｙｔｔｌ中に溶解
した溶液を活性二酸化マンガン３９０？で処理しそして
室温で４時間攪拌した。このスラリーを濾過し次いで蒸
発させた。残留物を高速液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル：溶離剤としてジクロロメタンを使用）Ｋより精
製し次いでジクロロメタンから再結晶してＮ−（２−ベ
ンゾチアゾリル）　−１，４−ジヒＰロー４−オキソー
１−フェニル−３−キノリンカルボキサミｘ、６ｔ＜ａ
ｓ％）を得た。融点２９５〜２９７℃元素分析値（０２
５Ｈ１５Ｎ３０２Ｂとして）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　６９．５０　３．８０　　１α５７実測値
：　　６９．２２　３．９８　１０．５０外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）つぎの式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中ＷＸＹＺＲは２価の基Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ、Ｎ
   −ＣＨ＿２−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ、Ｎ−ＣＨ＿２−Ｃ＝Ｃ−Ｏ
   Ｈ、Ｃ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｎ−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ
   であり、Ｒ＾１およびＲ＾２は独立してハロゲン、低級
   アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ＾３は置換ま
   たは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジ
   ニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イ
   ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキ
   ノリルまたはベンゾチアゾリルでありそしてｍおよびｎ
   は独立して０または１の値を有する整数である）で表さ
   れる化合物、その光学対掌体および医薬的に許容しうる
   酸付加塩。 ２）Ｒ＾３が置換または非置換のフェニル、ピリジル、
   ピラジニル、チアゾリル、イソオキサゾリルまたはベン
   ゾチアゾリルである請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾３が低級アルキルまたはハロゲンで置換されう
   るフェニル、ピラジニル、ピリジルまたはチアゾリルで
   ある請求項１記載の化合物。 ４）１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フエニル
   −Ｎ−フェニル−３−キノリンカルボキサミドである請
   求項１記載の化合物。 ５）１，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−チアゾ
   リル）−４−オキソ−１−フェニル−３−キノリンカル
   ボキサミドである請求項１記載の化合物。 ６）Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−４−ヒドロ
   キシ−１−フェニル−３−イソキノリンカルボキサミド
   である請求項１記載の化合物。 ７）Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１
   −フェニル−３−イソキノリンカルボキサミドである請
   求項１記載の化合物。 ８）Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−１，２−ジ
   ヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−キノリン
   カルボキサミドである請求項１記載の化合物。 ９）活性成分としての請求項１記載の化合物およびその
   ための適当な担体を含有する医薬組成物。 １０）抗炎症および／または鎮痛作用を有する医薬を製
   造するための請求項１記載の化合物の使用。 １１）ａ）つぎの式２ ▲数式、化学式、表等があります▼￥２￥ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍおよびｎは請求項１記載の定
   義を有する）の化合物を式Ｒ＾３ＮＨ＿２（式中Ｒ＾３
   は請求項１記載の定義を有する）のアリールアミンで処
   理してつぎの式 I ａおよび I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍおよびｎは前述の定
   義を有する）の化合物を得、 ｂ）場合により上記式 I ａ／ I ｂの化合物を酸化して
   つぎの式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍおよびｎは前述の定
   義を有する）の化合物を得るかまたは ｃ）つぎの式６ ▲数式、化学式、表等があります▼￥６￥ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｍおよびｎは前述の定義を有す
   る）の化合物を式Ｒ＾３ＮＨ＿２（式中Ｒ＾３は前述の
   定義を有する）のアリールアミンと反応させてつぎの式
   I ｄおよび I ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｍおよびｎは前述の定
   義を有する）の化合物を得ることからなる請求項１記載
   の化合物を製造する方法。