JPWO2002076918A1 - 置換安息香酸誘導体を有効成分とするNF−κB阻害剤 - Google Patents
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Abstract
下記式により表わされる、新規なNF−κB阻害剤の提供。
Description
発明の分野
本発明は、新規な置換安息香酸誘導体に関し、さらに詳細には置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κB阻害剤であり、NF−κBの活性化に起因する疾患の予防または治療薬に関する。
背景技術
NF−κBは、遺伝子発現の調節を行う蛋白質であって、いわゆる転写調節因子の一つである。正常細胞をインターロイキン−1(IL−1)やTNF−αといった炎症性サイトカイン、リポ多糖または紫外線などで刺激すると、NF−κBは活性化されて細胞質から核内へ移行し、ゲノムDNA上の特異塩基配列に結合して種々の遺伝子の発現に関与するようになる(Blackwell,T.S.and Christman,J.W.(1997)Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,17,3−9)。
NF−κBによって発現調節を受けている遺伝子は、IL−1、IL−6、IL−8、TNF−αなどの炎症性サイトカインや、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1などの細胞接着分子、および誘導型NO合成酵素(iNOS)などの免疫炎症反応に関与するものに多く認められている(Collins,T.,Read,M.A.,Neish,A.S.,Whitley,M.Z.,Thanos,D.and Maniatis,T.(1995)Faseb.J.,9,899−909)。さらに炎症性サイトカインは、受容体に結合すると種々の経路によってNF−κBを活性化するシグナルを伝達していくことが知られており、このことが炎症を一層悪化させる原因とも考えられている。このように、炎症においてNF−κBの活性化は、疾病の原因および増悪因子として理解されている(Baeuerle,P.A.and Baichwal,V.R.(1997)Adv.Immunol.65,111−137)。
また、HIV、HTLV−1、CMV、アデノウイルスなどは宿主細胞におけるNF−κBを活性化することが近年報告されており(Dezube,B.J.,Pardee,A.B.,Beckett,L.A.,Ahlers,C.M.,Ecto,L.,Allen−Ryan,J.,Anisowicz,Z.A.,Sager,R.and Crumpacker,C.S.(1992)J.Acquir.Immune Defic.Syndr.,5,1099−1104;Nabel,G.and Baltimore,D.(1987)Nature 326,711−713;Fazely,F.,Dezube,B.J.,Allen−Ryan,J.,Pardee,A.B.and Ruprecht,R.M.(1991)Blood,77,1653−1656;Munoz,E.and Israel,A.(1995)Immunobiology,193,128−136)、NF−κBの活性化が感染宿主細胞におけるウイルスの自己複製、増殖に関与すると考えられている。
従って、NF−κBの活性化を抑制することにより、これらの炎症性サイトカイン、細胞接着分子遺伝子およびウイルスの発現誘導を一網打尽に抑制することが可能であり、NF−κB活性化抑制物質は、NF−κBの活性化が直接または間接的に原因となる疾患、特に種々の炎症性疾患、自己免疫性疾患の治療薬、免疫抑制剤、ウイルス性疾患の治療薬として有望である。
現在、多くの抗炎症剤が変形性関節症、腰痛症、慢性関節リウマチ等の治療を目的として臨床的に使用されているが、種々の炎症性サイトカインの産生や細胞接着分子の発現を抑制するものとしては、いまだに有効なものは出現していない。繁用されるNSAID(非ステロイド抗炎症剤)は、アラキドン酸代謝経路においてシクロオキシゲナーゼを阻害することにより、プロスタグランジンの産生を抑制するが、一般には直接サイトカインの産生は阻害しない。ステロイド類は、複数のサイトカインの産生を抑制するが、望ましくないホルモン作用や感染症の増悪、消化性潰瘍の発生、中枢作用などの重篤な副作用が現れることが知られており、長期投与ができないという問題がある。
しかし、近年これらの抗炎症剤の内で高用量でNF−κBの活性化を抑制する薬剤が幾つか報告されるようになった(Auphan,N.,DiDonato,J.A.,Rosette,C.,Helmberg,A.and Karin,M.(1995)Science 270,286−290.;Shackelford,R.E.,Alford,P.B.,Xue,Y.,Thai,S.F.,Adams,D.O.and Pizzo,S.(1997)Mol.Pharmacol.,52,421−429.;Bitko,V.,Velazquez,A.,Yang,L.,Yang,Y.C.and Barik,S.(1997)Virology,232,369−378)。例えばサリチル酸やアスピリンなどの安息香酸誘導体がNF−κBの活性化を抑制することが報告されているが(Science,265,956−959,1994)、効力が不充分であることや、多岐にわたる薬理作用に起因する副作用の発現などが問題点として指摘されている。
従って、より特異的にNF−κBの活性化を阻害する安全性の高い薬剤の開発が望まれており、多くの研究者によりNF−κB活性化阻害物質の探索や分子設計がおこなわれている。
近年、NF−κBの活性化阻害物質として、イソカルバゾール誘導体(特開平8−319238号公報、特開2000−169479号公報)、イソキノリン誘導体(特開平10−87491号公報、特開平11−180873号公報)、ベンゾキノン誘導体(特開平7−291859号公報、特開平11−266872号公報)、β−ラクタム誘導体(特開平11−71278号公報)、リグナン誘導体(特開平10−175861号公報)、ベンジリデン誘導体(PCT/JP98/04774)、ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体(WO97/09315号公報、WO97/09325号公報)、シクロペンタベンゾフラン誘導体(WO00/08007号公報)、ベンゼン誘導体(WO00/15603号公報)、ピロリジンジチオカーボネート(PDTC)(Eur.J.Immunol.(1999)29,1890−1900)、3−デアザアデノシン(DZA)(J.Biol.Chem.(1999)274,27,18981−18988)、2,2’−ビ−1H−ピロール誘導体(J.Immunol.(1999)162,7102−7109)などが報告されている。
これらの物質がNF−κBの活性化を抑制する作用機序に関しては不明なものが多いが、抗酸化作用や蛋白質の燐酸化抑制作用によると考えられる物質に関しては、物質としての安定性や作用の特異性が問題になると考えられる。また、現時点においては転写因子NF−κBの活性化阻害剤として十分に効果をもつ薬剤は得られていない。
一方、特開平7−291859号公報において下記ベンゾキノン誘導体(A)が、NF−κBの活性化阻害物質として開示されている。
また、特開平11−266872号公報において、NF−κBの活性化を抑制する物質の新規なスクリーニング法が開示されており、その方法により見出せるNF−κBの活性化を抑制する物質として下記ベンゾキノン誘導体(B)が挙げられている。
しかしながら、NF−κB阻害物質として十分な効力を有する化合物であるとは言えず、よりNF−κB阻害活性の強い物質の探索が望まれていた。
発明の開示
本発明は、NF−κBの活性化を抑制することによって、NF−κBの活性化に起因する疾患、例えば種々の炎症メディエーターの過剰産生やウイルスの増殖に起因する疾病に対する予防および治療薬を提供するものである。より具体的にはNOやTNF−αの過剰産生が発症原因と考えられる疾患、例えば敗血症ショック、変形性関節症、慢性関節リウマチ、悪液質、多臓器不全、炎症性腸疾患、マラリア、後天性免疫不全症候群、ヒトT細胞白血病、髄膜炎、肝炎、心筋炎、II型糖尿病、多発性硬化症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患などの治療および予防薬を提供するものである。
本発明者らはNF−κBの活性化を抑制する物質について鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)で表される新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩が強力にNF−κBが活性化するのを抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の一般式(I)
(式中、
R1は、下記の一般式(II)
または下記の一般式(III)
(式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基であり、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示す)であり;
R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基であり;
Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す)
で表される新規置換安息香酸誘導体、該新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κB阻害剤、およびこれらの炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患の予防または治療薬への使用に関し、これらはIL−1、TNF−α、IL−2、IL−6、IL−8、iNOS、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−γ、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1、主要組織適合抗原系クラスI、主要組織適合抗原系クラスII、β−2マイクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドA、アンジオテンシノーゲン、補体B、補体C4、c−myc、HIV、HTLV−1、SV−40、CMVおよびアデノウイルスからなる群より選ばれた1または2以上の物質の遺伝子の発現抑制剤として使用される。
また、一般式(I)で表される新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする、NF−κBの活性化に起因する疾患の予防または治療薬が提供される。
発明の実施の形態
本発明の有効成分である置換安息香酸誘導体が分子内にベンゾキノン環を有している場合、容易に還元して対応するヒドロキノン体を得ることができる。従って、本発明においては、本発明の有効成分である置換安息香酸誘導体のベンゾキノン環が還元されたヒドロキノン体も、本発明の有効成分として使用できる。ヒドロキノン体とは、本発明に係るベンゾキノン誘導体が触媒などによって化学的にまたは酵素などによって生化学的にベンゾキノン環の1位および/または4位のオキソが還元されてヒドロキシ基に変換されるか、または、生体内で還元されて、かつ、ベンゾキノン誘導体と同等の活性を有するものを意味する。
また、本発明において薬理学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸などの有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属のような無機金属、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式中、R1は、下記の一般式(II):
または下記の一般式(III):
を示す。
また、式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基を示し、アルキル基の好ましい例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。また、アルコキシ基とは、前記のアルキル基が酸素原子に結合した基をいい、アルコキシ基の好ましい例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。
また、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示し、アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。また、アシル基の好ましい例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、2−ピリジンカルボニル、3−ピリジンカルボニル、4−ピリジンカルボニルなどの基が挙げられる。
また、R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基を示す。
本発明において「置換されていてもよい」で表される置換基の具体例としては、例えばアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノおよびシアノなどの置換基およびハロゲン原子などが挙げられる。
従って、アルキル基の好ましい例としては前記したものが挙げられ、置換された炭素数1〜6の低級アルキル基の好ましい例としては、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アミノメチル、モノまたはジ置換されたアミノメチル(例えば、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチル)、シアノメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−モルフォリノフェニル、4−シアノフェニル、4−クロルフェニル、4−ニトロフェニル、1−ナフチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チエニル、2−ピリミジニル、2−キノリル、3−イソキノリルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基の好ましい例としては、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−キノリルメチル、3−イソキノリルメチルなどの基が挙げられる。
炭素数2〜11のアシル基の好ましい例としては、炭素数2〜11の直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、または置換されていてもよい炭素数7〜11のアリールカルボニル基および炭素数4〜10のヘテロアリールカルボニル基が挙げられる。アリールカルボニル基において、置換されていてもよいアリール基とは、フェニル、ナフチル、インデニルなどの芳香族炭化水素基を表し、ヘテロアリールカルボニル基において、置換されていてもよいヘテロアリール基とは、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジルなどの芳香族複素環基を表す(その場合、芳香環は例えばメチル、エチル、プロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシのようなアルコキシ基塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜2個の置換基で置換されていてもよい)。この場合の好ましい例としてはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル、p−クロロベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピコリノイルなどの基が挙げられる。
また、R2において特に好ましくは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ベンジル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、アセチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基などが挙げられる。
また、Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基の好ましい例としては、基−COOR6(式中、R6は水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基を示す)、基−CONR7R8(式中、R7およびR8は各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−CONR7R8(式中、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環含窒素複素環基を示し、これらはその環上の炭素原子または硫黄原子がオキシド化されていてもよい)などが挙げられる。
これらの官能基における置換基R6、R7、R8の好ましい具体例としては、以下のようなものが挙げられる。炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基、およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
また、置換された炭素数1〜6のアルキル基としては、a)フェニル、ナフチルなどのアリール基(その場合、芳香環は例えばメチル基、エチル基、プロピル基のようなアルキル基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜2個の置換基で置換されていてもよい)、b)2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニルなどのヘテロアリール基、c)エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基、d)水酸基、e)アルコキシ基、f)置換されていてもよいアミノ基、g)シアノ基からなる群から選ばれた基で置換されたアルキル基が挙げられ、特に好ましい具体例としては、例えばカルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、シアノメチル、シアノエチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどの芳香族炭化水素基が挙げられる。その場合、芳香環は例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル基のような置換されていてもよいアルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ基などの置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、モルフォリノ、アルコキシカルバモイル基などの置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダゾール−1−イルや1H−ピラゾール−3−イル基などの異項環基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イルなどの芳香族複素環基が挙げられる。その場合、芳香族複素環は例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル基のような置換されていてもよいアルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ基などの置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、モルフォリノ、アルコキシカルバモイル基などの置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダゾール−1−イルや1H−ピラゾール−3−イル基などの異項環基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
また、例えばアミド化されたカルボキシル基としては、基−CONR7R8において、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環を表す場合、異項環基の好ましい具体例としてはピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、ホモピペラジノなどの基が挙げられる。
これらは、その環上の炭素原子または硫黄原子がオキシド化されていてもよく、また環上に例えばメチル、エチル、プロピルのようなアルキル基、フェニル、4−メトキシフェニル、4−クロルフェニル、ナフチルのような置換されていてもよいアリール基、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジルのような置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、カルバモイル、ジメチルアミノカルバモイルのような置換されてもよいカルバモイル基、ベンジル、4−クロルベンジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチルのような置換されていてもよいアラルキル基などから選ばれた1〜2個の置換基を有していてもよい。
置換されていてもよいアミノ基としては、基−NRaRb(式中、Ra、Rbは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示すか、Ra、Rbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−NHCORc(式中、Rcは水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NHCOCH2NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、または置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示すか、あるいはRdおよびReはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−NHSO2Rf(式中、Rfは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NRgCOORh(式中、Rgは水素原子、あるいは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示し、Rhは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NHCONRiRj(式中、Ri、Rjは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示すか、Ri、Rjはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)または基−NHC(=NH)NRkRl(式中、Rk、Rlは各々独立に水素原子、あるいは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示す)などが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−モルフォリノフェニル、4−シアノフェニル、4−クロルフェニル、4−ニトロフェニル、1−ナフチルなどの基が挙げられる。
この場合における好ましい具体例としてはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)アミノ、(3−ヒドロキシプロピル)アミノ、(4−ヒドロキシブチル)アミノ、ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ、(2−ジエチルアミノエチル)アミノ、(カルボキシメチル)アミノ、ジ(カルボキシメチル)アミノ、(エトキシカルボニルメチル)アミノ、ジ(エトキシカルボニルメチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジル(メチル)アミノ、アセチルアミノ、n−プロピオニルアミノ、(2−クロロアセチル)アミノ、(2−アミノアセチル)アミノ、(2−モルフォリノアセチル)アミノ、(2−ピロリジノアセチル)アミノ、(2−ピペラジノアセチル)アミノ、(2−イソプロピルアミノアセチル)アミノ、(2−シクロヘキシルアミノアセチル)アミノ、(2−フェニルアミノアセチル)アミノ、ベンゾイルアミノ、(4−メチルベンゾイル)アミノ、(4−クロロベンゾイル)アミノ、(4−アミノベンゾイル)アミノ、(メトキシカルボニル)アミノ、(tert−ブトキシカルボニル)アミノ、(ベンジルオキシカルボニル)アミノ、(アミノカルボニル)アミノ、(ジメチルアミノカルボニル)アミノ、(アニリノカルボニル)アミノ、メタンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノなどの基が挙げられる。また、例えば基−NRaRbにおいて、RaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す場合、異項環基の好ましい具体例としてはピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、N−フェニルピペラジノ、ホモピペラジノなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チエニル、2−ピリミジニル、2−キノリル、3−イソキノリルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基の好ましい例としては、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−キノリルメチル、3−イソキノリルメチルなどの基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
また、本発明における好ましい化合物としては、
次の一般式(I)において、
式中、R1が、下記の一般式(II)
(式中、R3およびR4がメチル基またはメトキシ基、R5がメチル基を示す)であり;R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ベンジル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、アセチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基であり;Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である)
化合物が挙げられ、特に好ましい具体的化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル)]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−クロロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(S)−1−フェニルエチルアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(R)−1−フェニルエチルアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−2−メチルピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メチルピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン、
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシアニリン、
N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(塩酸塩)、
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル、
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンズアミド、
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド。
次に、本発明を実施するための化合物の製造法の例を説明する。しかし、本発明の有効成分である化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
[一般製法]
本発明の有効成分として用いられる一般式(I)で示される置換安息香酸誘導体は、それ自体公知の方法、即ち論文(Suzuki,K.,Tatsuoka,T.,Ishihara,T.,Ogino,R.,Miyazaki,T.,Satoh,F.,Miyano,S.,Sumoto,K.,Chem.Pharm.Bull.,(1997)45,668−674.)記載の方法およびこれらに準じた方法に従って製造可能な合成中間体を用いて製造できる。
具体的には、一般式(IV):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)で表わされるアルデヒド化合物を、ハロゲン化フェノール誘導体から調製されるグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより、一般式(V):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、Bnは置換されていてもよいベンジル基を表わす)を得、この化合物をルイス酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートなどの触媒の存在下、トリエチルシランなどの還元剤で還元した後、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で攪拌することにより接触還元し、一般式(VI):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)で表わされるフェノール誘導体を得る。
該化合物を例えばトリフルオロ酢酸などの溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと、室温〜100℃の温度で攪拌した後、さらに加水分解することにより、一般式(VIIa):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)を得る。
次に、該化合物を、アセトンなどの反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチル硫酸、臭化ベンジルなどのアルキル化剤と、室温〜50℃の温度で攪拌することにより、一般式(VIIb):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R2は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされる化合物を得る。
該化合物を、例えばアセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒に溶解し、燐酸緩衝液との混合液中で、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水などの酸化剤の存在下、0〜50℃の温度で攪拌することにより、一般式(Ia):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R2は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされる置換安息香酸誘導体を得る。
次に、このカルボン酸化合物を、メタノールなどの反応に関与しない溶媒中でジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどで処理するか、塩化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中で、4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの脱水縮合剤を用いるか、または、塩化オキサリルなどで酸クロリド体として、一般式(VIII):
(式中、R6は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされるアルコール類、または一般式(IX):
(式中、R7およびR8は前記定義の通りである)で表わされるアミン類と縮合することにより、一般式(Ib):
(式中、R2〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)で表わされる化合物を得る。
また、一般式(Ib)において、R2が置換されていてもよいベンジル基である化合物を、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で室温〜50℃で攪拌することにより、一般式(Ic):
(式中、R3〜R5、R9、R10およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
該化合物(Ic)は、
1)アセトンなどの反応に関与しない溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と0〜100℃の温度で攪拌するか、
2)塩化メチレン、アセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒中で、酢酸銅などの触媒の存在する条件で、次の一般式(X):
(式中、R2は置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表わす)で表わされるボロン酸誘導体と攪拌するか、
3)テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒中で、一般的な光延反応(またはその改良法)の条件、例えばトリフェニルフォスフィン(またはトリブチルフォスフィン)とジエチルアゾジカルボキシレート(またはN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキシレート)の存在する条件で、一般式(XI):
(式中、R2’は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表わす)で表されるアルコール類と攪拌することにより、一般式(Ib’):
(式中、R2’は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基または置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を表わし、R3〜R5、R9、R10およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
上記化合物(Ia)、(Ib)および(Ib’)を、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(Id):
(式中、R2〜R5およびXは前記定義の通りである)で表わされるベンゾキノン誘導体を得ることができる。
また、前記の一般式(Ia)において、R2が置換されていてもよいベンジル基である化合物を、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で室温〜50℃で攪拌することにより脱ベンジル化した後、例えば無水酢酸、無水安息香酸などのアシル化剤と反応をおこなうことにより、一般式(Ie):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R11は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を表わす)で表わされる化合物を得る。
該化合物は、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(If):
(式中、R3〜R5およびR11は前記定義の通りである)で表されるカルボン酸化合物を得ることが出来る。次に、このカルボン酸化合物を、塩化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中で、4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、脱水縮合剤を用いてアルコール類、またはアミン類と縮合することにより、一般式(Ig):
(式中、R3〜R5およびR11は前記定義の通りであり;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)で表わされる化合物を得る。
また、前記の一般式(Ic)を、
1)ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸などの酸無水物と反応するか、
2)4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、脱水縮合剤を用いて、置換されていてもよい安息香誘導体やニコチン酸、ピコリン酸などの複素環カルボン酸誘導体と縮合するか、
3)ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどの酸クロリド体と反応することにより、一般式(Ih):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R11’は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、または置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基を表わし;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)を得る。
該化合物は、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(Ii):
(式中、R3〜R5、R11’およびX’は前記定義の通りである)を得る。
また、化合物(Ig)及び(Ii)を、メタノールなどの反応に関与しない溶媒中で、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基の共存下に攪拌して加水分解することにより、一般式(Ij):
(式中、R3〜R5およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
一般式(Ia〜Ij)で表される本発明に係る物質は、NF−κBの活性化を抑制することができるため、NF−κBの活性化に起因する疾患、例えば種々の炎症性メディエーターの過剰産生やウイルスの増殖に起因する疾病に対する予防薬、治療薬としての有用性が期待できる。具体的には、例えば、NOやTNF−αの過剰産生が発症原因と考えられる疾患、敗血症ショック、変形性関節症、慢性関節リウマチ、悪液質、多臓器不全、炎症性腸疾患、マラリア、後天性免疫不全症候群、ヒトT細胞白血病、髄膜炎、肝炎、心筋炎、II型糖尿病、多発性硬化症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患などに対する治療薬および予防薬として有用である。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤などの剤形で経口的に、あるいは水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との溶液、または懸濁液剤などの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、当該化合物と、生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、安定剤などとを、一般に認められた形態で混和することによって製造することができる。錠剤などに混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合剤、コーンスターチのような膨化剤、結晶性セルロースのような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤などを用いることができる。カプセルの剤形である場合には、前述の組成物に更に液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物も、通常の処方を適用することができる。
注射剤の水溶液としてはブドウ糖などを含む等張液などが挙げられ、ポリエチレングリコールのような適当な溶解補助剤などと併用してもよい。また、緩衝剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、無痛化剤などを配合してもよい。このようにして得られる製剤は、例えば、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、症状などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人においては1日につき約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約1.0〜25mgである。非経口的に投与する場合は、例えば、注射剤の場合、一般的に成人においては1日につき約0.001〜50mg程度、好ましくは約0.01〜25mg、より好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好ましい。
NF−κB阻害効果は、NF−κBの活性化によって制御されている遺伝子の発現を直接、または間接的に測定することにより調べることができる。
また、炎症性蛋白質の過剰発現を抑制する効果は、IL−1やTNF−αなどのサイトカインやリポ多糖などで細胞もしくは動物固体を刺激することによって、培養液または体液中に上昇してくる炎症性蛋白質量を直接もしくは間接的に測定することで調べることができる。また、広義の抗炎症作用を確認する方法としては、カラゲニンやデキストランなどにより惹起された浮腫を抑制する効果で調べることができる。
これらのモデルにおいてはNOやTNF−αの産生を抑制することが有効であることが確認されている(Filion,M.C.and Phillips,N.C.(1997)Br.J.Pharmacol.,122,551−557.;Tsao,P.W.,Suzuki,T.,Totsuka,R.,Murata,T.,Takagi,T.,Ohmachi,Y.,Fujiwara,H.,and Takata,I.(1997)Clin.Immunol.Immunopathol.(1997)83,173−178.;Cuzzocrea,S.,Zingarelli,B.,Hake,P.,Salzman,A.L.and Szabo,C.Free Radic.Biol.Med.(1998)24,450−459)。
さらに、具体的な疾患に対しては、敗血症治療薬としての効果は、マウスなどの動物にリポ多糖を投与し、生存率を改善する効果や、血中の炎症性サイトカインの量を測定することにより判断することができる。慢性関節リウマチ治療薬としての効果は、アジュバントやコラーゲンにより惹起された関節炎のモデル動物で薬効を評価することができる(Y.Iigo et al.,J.Immunol.,(1991)147,4167)。
また、難治性炎症、例えばクローン病、肝炎、腎炎に対する治療薬としての効果は、それ自体公知かまたはその方法に準じた方法に従って作製した動物モデルで薬効を推定することができる(K.Nishikawa et al.,J.Exp.Med.,(1994)180,95;K.Kawasaki et al.,J.Immunol.,(1992)150,1074)。さらに、臓器移植拒絶反応抑制剤としての効果は、例えばGVH(Graft versus Host)病や各種の臓器移植モデル動物で薬効を評価することができる(A.B.Cosimi et al,J.Immunol.,(1990)142,2617;M.Isobe et al,Science,(1992)255,1125)。
このように、NF−κB阻害剤の疾患治療薬としての効果は、公知の方法またはそれに準じた方法により作製可能な各種のモデル動物によって確認することができる。
次に、実施例および実験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例および実験例に限定されるものではない。
参考例1.3−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
3−ブロモフェノール(50g,0.289mol)をアセトン(500ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(80g,0.580mmol)および臭化ベンジル(59g,0.345mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ヘキサンを溶媒として用いて、2回再結晶操作をおこなった)し、標題化合物(45.0g,0.171mol,59%)を得た。
参考例2.4−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
4−ブロモフェノール(100g,0.587mol)をアセトン(1100ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(159.53g,1.156mmol)および臭化ベンジル(103.78g,0.607mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ヘキサンを溶媒として用いて再結晶操作をおこなった)し、標題化合物(120.76g,0.459mol,79%)を得た。
参考例3.2−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
2−ブロモフェノール(50.0g,0.289mol)をアセトン(400ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(79.89g,0.578mmol)および臭化ベンジル(59.32g,0.347mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:AcOEt=95:5)で精製し、標題化合物(30.0g,0.114mol,40%)を得た。
参考例4.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、3−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(18.4g,0.070mol)とマグネシウム(1.87g,0.077mol)から調製したグリニャール試薬(150mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(14g,0.058mol)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(23.5g,0.055mol,95%)を得た。
参考例5.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(4−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、4−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(8.00g,0.030mol)とマグネシウム(0.81g,0.033mol)から調製したグリニャール試薬(30mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(3.65g,0.015mol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(5.93g,0.014mol,92%)を得た。
参考例6.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(2−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、2−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(11.50g,0.044mol)とマグネシウム(1.16g,0.048mol)から調製したグリニャール試薬(35mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(5.00g,0.021mol)の無水テトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(8.80g,0.021mol,99%)を得た。
参考例7.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(8.33g,71.64mmol)およびTMSOTf(2.65g,11.92mmol)の塩化メチレン溶液(1000ml)に、参考例4で得た化合物(25.3g,59.67mmol)の塩化メチレン溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(100ml)およびジオキサン(150ml)に溶解し、5%Pd−C(3g)のエタノール懸濁液(50ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(18.4g,57.9mmol,97%)を得た。
参考例8.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(0.99g,8.52mmol)およびTMSOTf(0.31g,1.39mmol)の塩化メチレン溶液(80ml)に、参考例5で得た化合物(3.00g,7.08mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(500mg)のエタノール懸濁液(250ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(1.96g,6.15mmol,87%)を得た。
参考例9.2−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(2.95g,25.43mmol)およびTMSOTf(0.94g,4.23mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、参考例6で得た化合物(9.00g,21.23mmol)の塩化メチレン溶液(130ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(1.5g)のエタノール懸濁液(350ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(5.67g,17.83mmol,84%)を得た。
参考例10.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(A)及び6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(B)
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(11.17g,35.13mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(6.39g,0.046mol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得た残査に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物A(3.35g,9.68mmol,28%)およびB(2.03g,18%)を得た。
参考例11.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−ヒドロキシベンズアルデヒド
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(14.5g,45.60mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(8.30g,59.29mmol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を溜去して得た残渣に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(12.20g,35.26mmol,78%)を得た。
参考例12.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(8.64g,27.17mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(5.00g,35.67mmol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を溜去して得た残渣に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(2.50g,7.23mmol,27%)を得た。
参考例13.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(743mg,2.14mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(593mg,4.30mmol)および臭化ベンジル(477mg,2.79mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(864mg,1.98mmol,93%)を得た。
参考例14.6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(187mg,0.54mmol)をアセトン(20ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(149mg,1.08mmol)および臭化ベンジル(120mg,0.70mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(221mg,0.51mmol,94%)を得た。
参考例15.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.100g,0.290mol)をアセトン(10ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.080g,0.579mmol)および臭化ベンジル(0.059g,0.347mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.114g,0.261mmol,90%)を得た。
参考例16.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.16g,3.35mol)をアセトン(5ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(1.02g,7.38mmol)および臭化ベンジル(0.69g,4.02mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(1.45g,3.32mmol,99%)を得た。
参考例17.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.500g,1.45mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.064g,1.59mmol)、ジメチル硫酸(0.200g,1.59mmol)を順次加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、冷希塩酸水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.359g,0.998mmol,69%)を得た。
参考例18.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.500g,1.45mmol)をDMF(15ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(0.359g,2.60mmol)および臭化イソプロピル(0.320g,2.60mmol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.530g,1.37mmol,94%)を得た。
実施例1.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(735mg,1.69mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)に、リン酸二水素ナトリウム(157mg,1.31mmol)水溶液(2ml)、亜塩素酸ナトリウム(795mg,80%,7.07mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.5ml,30%)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、10%ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(603mg,1.33mmol,79%)を得た。
実施例2.6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(112mg,0.26mmol)のアセトニトリル溶液(2.5ml)に、リン酸二水素ナトリウム(24mg,0.20mmol)水溶液(1ml)、亜塩素酸ナトリウム(123mg,80%,1.09mmol)水溶液(3.5ml)および過酸化水素水(0.08ml,30%)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、10%ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(106mg,0.23mmol,91%)を得た。
実施例3.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(5.60g,0.0128mol)のアセトニトリル溶液(30ml)に、りん酸二水素ナトリウム(12.0g,0.100mol)水溶液(10ml)、亜塩素酸ナトリウム(5.19g,0.0577mol)水溶液(30ml)および過酸化水素水(1.701ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(5.20g,0.0115mol,90%)を得た。
実施例4.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.87g,4.28mmol)のアセトニトリル溶液(12ml)に、りん酸二水素ナトリウム(4.01g,33.42mmol)水溶液(7ml)、亜塩素酸ナトリウム(1.74g,19.33mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(1.89ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(1.90g,4.20mmol,98%)を得た。
実施例5.N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(173mg,0.3827mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、ピペリジン(56mg,0.6576mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(169mg,0.8815mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(129mg,0.2485mmol,65%)を得た。
実施例6.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.95g,2.10mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、ピペリジン(0.358g,4.20mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.21g,6.30mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標題化合物(1.02g,2.09mmol,99%)を得た。
実施例7.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(1.17g,2.59mmol)の塩化メチレン溶液(80ml)に、モルフォリン(0.451g,5.17mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.49g,7.76mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標題化合物(1.27g,2.59mmol,99%)を得た。
実施例8.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.460g,1.02mmol)の塩化メチレン溶液(40ml)に、p−メトキシアニリン(0.250g,2.03mmol)、トリエチルアミン(0.206g,2.03mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.344g,2.03mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、エーテルにて再結晶を行い標題化合物(0.211g,0.379mmol,37%)を得た。
実施例9.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(150mg,0.3554mmol)のエタノール(10ml)およびジオキサン(10ml)の混合溶液に、10%Pd−C(50mg)を加え、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した後、残査をヘキサンで洗浄することにより標記化合物(97mg,0.2679mmol,75%)を得た。
実施例10.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(159.53g,1.156mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、5%Pd−C(0.250g)のエタノール懸濁液(3ml)に加えた後、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、得られる残渣をエーテルより再結晶を行い、標題化合物(0.630g,1.74mmol,79%)を得た。
実施例11.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.52g,1.15mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、5%Pd−C(0.15g)のエタノール懸濁液(3ml)に加えた後、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.41g,1.13mmol,98%)を得た。
実施例12.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(97mg,0.2679mmol)を無水酢酸(20ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製することにより、標題化合物(65mg,0.1608mmol,60%)を得た。
実施例13.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(1.30g,3.59mmol)を無水酢酸(5ml)に溶解し、65℃にて3時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水(20ml)を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.99g,2.45mmol,68%)を得た。
実施例14.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.288g,0.795mmol)を無水酢酸(5ml)に溶解し、65℃にて3時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水(20ml)を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.245g,0.541mmol,68%)を得た。
実験例15.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.800g,2.21mmol)をメタノール(4ml)、ベンゼン(28ml)の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(10%ヘキサン溶液)(0.303g,2.65mmol)を加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(0.800g,2.13mmol,96%)を得た。
実施例16.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシベンズアルデヒド(0.409g,1.14mmol)のアセトニトリル溶液(10ml)に、りん酸二水素ナトリウム(1.06g,8.86mmol)水溶液(5ml)、亜塩素酸ナトリウム(0.460g,5.11mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.502ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.260g,0.691mmol,61%)を得た。
実施例17.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.530g,1.37mol)のアセトニトリル溶液(5ml)に、りん酸二水素ナトリウム(1.28g,10.65mmol)水溶液(5ml)、亜塩素酸ナトリウム(0.533g,6.15mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.18ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(0.475g,1.18mmol,86%)を得た。
実施例18.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.510g,1.18mmol)を塩化メチレン(12ml)に溶解し、酢酸銅(0.215g,1.18mmol)、フェニルボロン酸(0.289g,2.37mmol)、モレキュラシーブス4A(0.300g)、トリエチルアミン(0.299g,2.96mmol)、ピリジン(0.234g,2.96mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより標題化合物(0.220g,0.487mmol,41%)を得た。
実施例19.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.805g,2.14mmol)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、酢酸銅(0.429g,2.36mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.651g,4.28mmol)、モレキュラシーブス4A(0.500g)、トリエチルアミン(0.541g,5.35mmol)、ピリジン(0.423g,5.35mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより標題化合物(0.200g,0.414mmol,19%)を得た。
実施例20.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.194g,0.516mmol)のベンゼン溶液に、3−ピリジンメタノール(0.084g,0.774mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.156g,0.774mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(0.133g,0.774mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.167g,0.358mmol,69%)を得た。
実施例21.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.500g,1.33mmol)のベンゼン溶液に、4−ピリジンメタノール(0.232g,2.13mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.430g,2.13mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(0.366g,2.13mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.610g,1.31mmol,98%)を得た。
実施例22.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.09g,2.53mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.420g,3.03mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.592g,3.03mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.650g,1.33mmol,53%)を得た。
実施例23.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸メチルエステル(0.220g,0.487mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(5ml)の混合液に溶解し、室温で12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.210g,0.479mmol,98%)を得た。
実施例24.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸メチルエステル(0.200g,0.414mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.190g,0.408mmol,99%)を得た。
実施例25.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル(0.165g,0.353mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.150g,0.331mmol,88%)を得た。
実施例26.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル(0.600g,1.28mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.500g,1.10mmol,86%)を得た。
実施例27.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン(1.02g,2.09mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(0.200g)のエタノール懸濁液(5ml)に加えた後、水素気流下で室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.760g,1.95mmol,93%)を得た。
実施例28.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン(1.27g,2.59mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(0.200g)のエタノール懸濁液(5ml)に加えた後、水素気流下で室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(1.00g,2.49mmol,96%)を得た。
実施例29.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.320g,0.746mmol)のベンゼン溶液(30ml)に、3−ピリジンメタノール(0.102g,0.932mmol)、トリフェニルホスフィン(0.293g,1.12mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.195g,1.12mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1.5:8.5)で精製し、標題化合物(0.350g,0.673mmol,90%)を得た。
実施例30.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.500g,1.17mmol)のベンゼン溶液(30ml)に、4−ピリジンメタノール(0.254g,2.33mmol)、トフェニルホスフィン(0.611g,2.33mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.406g,2.33mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、標題化合物(0.375g,0.721mmol,62%)を得た。
実施例31.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジ ル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.150g,0.350mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.064g,0.350mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.114g,0.700mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.874mmol)、ピリジン(0.069g,0.874mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、標題化合物(0.063g,0.125mmol,36%)を得た。
実施例32.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.150g,0.350mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.064g,0.350mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.086g,0.700mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.874mmol)、ピリジン(0.069g,0.874mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、標題化合物(0.055g,0.109mmol,31%)を得た。
実施例33.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.078g,0.512mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.230g,0.459mmol,99%)を得た。
実施例34.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.200g,0.467mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.078g,0.561mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.109g,0.561mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.205g,0.378mmol,81%)を得た。
実施例35.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.210g,0.487mmol)のベンゼン溶液に、3−ピリジンメタノール(0.080g,0.731mmol)、トリフェニルホスフィン(0.192g,0.731mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.127g,0.731mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1.5:8.5)で精製し、標題化合物(0.195g,0.374mmol,77%)を得た。
実施例36.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.500g,1.16mmol)のベンゼン溶液に、4−ピリジンメタノール(0.253g,2.32mmol)、トリフェニルホスフィン(0.609g,2.32mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.404g,2.32mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、標題化合物(0.380g,0.728mmol,63%)を得た。
実施例37.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.100g,0.232mmol)を塩化メチレン(2.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.042g,0.232mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.076g,0.464mmol)、モレキュラシーブス4A(0.100g)、トリエチルアミン(0.059g,0.580mmol)、ピリジン(0.046g,0.580mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.050g,0.0984mmol,42%)を得た。
実施例38.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.150g,0.348mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.070g,0.383mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.086g,0.696mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.870mmol)、ピリジン(0.069g,0.870mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.052g,0.102mmol,29%)を得た。
実施例39.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.078g,0.512mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.230g,0.398mmol,86%)を得た。
実施例40.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.109g,0.558mol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.198g,0.363mmol,78%)を得た。
実施例41.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(312mg,0.6902mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温で硝酸第二セリウムアンモニウム(以下、CANと略称する)(946mg,1.7262mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をエーテルから再結晶し、標題化合物(187mg,0.4431mmol,64%)を得た。
実施例42.6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(106mg,0.2345mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(321mg,0.5857mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をエーテルから再結晶し、標題化合物(62mg,0.1469mmol,64%)を得た。
実施例43.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.490g,1.08mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.48g,2.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.217g,0.514mmol,48%)を得た。
実施例44.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.55g,1.21mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.67g,3.03mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.250g,0.592mmol,49%)を得た。
実施例45.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(60mg,0.1485mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(203mg,0.3704mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査を分取用薄層クロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製し、標題化合物(38mg,0.1016mmol,68%)を得た。
実施例46.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.495mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.678g,1.24mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.160g,0.425mmol,86%)を得た。
実施例47.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.663mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.909g,1.658mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.248g,0.662mmol,99%)を得た。
実施例48.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(22mg,0.059mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(12mg,0.0361mmol,61%)を得た。
実施例49.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.150g,0.401mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.055g,0.166mmol,42%)を得た。
実施例50.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.036g,0.0963mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.010g,0.0301mmol,31%)を得た。
実施例51.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸(0.257g,0.684mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.937g,1.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.237g,0.683mmol,99%)を得た。
実施例52.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸(0.472g,1.17mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.60g,2.92mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.364g,0.972mmol,83%)を得た。
実施例53.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸(0.220g,0.502mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.688g,1.26mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.100g,0.245mmol,49%)を得た。
実施例54.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.194g,0.408mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.638g,1.02mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.159g,0.365mmol,89%)を得た。
実施例55.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン− 2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.100g,0.221mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.303g,0.552mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:2)で精製した後、エーテルから再結晶し、標題化合物(0.071g,0.168mmol,76%)を得た。
実施例56.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.425g,0.938mmol)をアセトニトリル(18ml)および水(6ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.29g,2.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製した後、エーテルから再結晶し、標題化合物(0.376g,0.868mmol,93%)を得た。
実施例57.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン(129mg,0.2485mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(341mg,0.6222mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(85mg,0.1738mmol,70%)を得た。
実施例58.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(60mg,0.1421mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、モルフォリン(19mg,0.2183mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55mg,0.2869mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(55mg,0.1120mmol,79%)を得た。
実施例59.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
4−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(60mg,0.1421mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(26mg,0.2113mmol)、トリエチルアミン(29mg,0.2871mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(48mg,0.2840mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(55mg,0.1143mmol,73%)を得た。
実施例60.N−[6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
6−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(29mg,0.0687mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、p−メトキシアニリン(13mg,0.1056mmol)、トリエチルアミン(15mg,0.1485mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(24mg,0.1420mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(20mg,0.0687mmol,55%)を得た。
実施例61.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.050g,0.118mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.025g,0.296mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.068g,0.355mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0511mmol,43%)を得た。
実施例62.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.050g,0.118mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、塩化オキザリル(0.150g,1.18mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣にモルフォリン(0.036g,0.414mmol)のTHF溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.058g,0.117mmol,99%)を得た。
実施例63.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.065g,0.154mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.038g,0.308mmol)、トリエチルアミン(0.031g,0.308mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.052g,0.308mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.066g,0.125mmol,81%)を得た。
実施例64.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.095g,0.23mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、ピペリジン(0.038g,0.45mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.129g,0.68mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.060g,0.12mmol,55%)を得た。
実施例65.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.080g,0.19mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、モルフォリン(0.033g,0.38mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.109g,0.57mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.057g,0.12mmol,61%)を得た。
実施例66.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.060g,0.14mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.035g,0.28mmol)、トリエチルアミン(0.029g,0.28mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.048g,0.28mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.038g,0.072mmol,51%)を得た。
実施例67.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
4−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(11mg,0.0294mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、p−メトキシアニリン(4.3mg,0.0349mmol)、トリエチルアミン(5.9mg,0.0584mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(9.9mg,0.0585mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(6mg,0.0125mmol,43%)を得た。
実施例68.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.040g,0.107mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.027g,0.321mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.062g,0.321mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.008g,0.0181mmol,17%)を得た。
実施例69.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.048g,0.128mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.034g,0.385mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.074g,0.385mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.017g,0.0383mmol,30%)を得た。
実施例70.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.070g,0.187mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.046g,0.374mmol)、トリエチルアミン(0.038g,0.374mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.063g,0.374mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.043g,0.0897mmol,48%)を得た。
実施例71.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.293g,0.783mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、ピペリジン(0.133g,1.56mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.448g,2.34mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.152g,0.345mmol,44%)を得た。
実施例72.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.380g,1.01mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、モルフォリン(0.176g,2.02mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.581g,3.03mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.175g,0.394mmol,39%)を得た。
実施例73.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.158g,0.422mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、p−メトキシアニリン(0.104g,0.845mmol)、トリエチルアミン(0.085g,0.845mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.143g,0.845mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.066g,0.138mmol,33%)を得た。
実施例74.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン(0.040g,0.0906mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0626mmol,69%)を得た。
実施例75.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン(0.045g,0.101mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.020g,0.0498mmol,49%)を得た。
実施例76.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.073g,0.152mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.043g,0.0983mmol,65%)を得た。
実施例77.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン(0.050g,0.113mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.017g,0.0426mmol,38%)を得た。
実施例78.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン(0.050g,0.113mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.022g,0.0542mmol,48%)を得た。
実施例79.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.040g,0.0834mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0528mmol,69%)を得た。
実施例80.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.055g,0.159mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.027g,0.318mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.091g,0.477mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.0175g,0.0423mmol,27%)を得た。
実施例81.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.050g,0.145mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.025g,0.289mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.083g,0.434mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.033g,0.0794mmol,55%)を得た。
実施例82.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.060g,0.173mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.043g,0.347mmol)、トリエチルアミン(0.035g,0.347mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.059g,0.347mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.044g,0.0975mmol,56%)を得た。
実施例83.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.066g,0.176mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.030g,0.353mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.101g,0.529mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:6)で精製し、標題化合物(0.030g,0.068mmol,39%)を得た。
実施例84.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.065g,0.174mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.030g,0.348mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.100g,0.521mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:6)で精製し、標題化合物(0.026g,0.0586mmol,34%)を得た。
実施例85.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.117g,0.313mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.077g,0.626mmol)、トリエチルアミン(0.063g,0.626mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.106g,0.626mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.095g,0.198mmol,63%)を得た。
実施例86.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.129g,0.317mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、ピペリジン(0.054g,0.634mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.182g,0.950mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.060g,0.126mmol,40%)を得た。
実施例87.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.070g,0.172mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.030g,0.343mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.099g,0.515mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.040g,0.0839mmol,49%)を得た。
実施例88.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.075g,0.184mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.045g,0.368mmol)、トリエチルアミン(0.037g,0.368mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.062g,0.368mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.040g,0.0780mmol,42%)を得た。
実施例89.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.247g,0.564mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.096g,1.128mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.324g,1.692mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.165g,0.327mmol,58%)を得た。
実施例90.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.250g,0.613mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、モルフォリン(0.106g,1.225mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.352g,1.838mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.173g,0.341mmol,51%)を得た。
実施例91.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.100g,0.228mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.056g,0.457mmol)、トリエチルアミン(0.046g,0.457mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.077g,0.457mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.058g,0.107mmol,47%)を得た。
実施例92.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペ リジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.380g,0.731mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.00g,1.83mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.222g,0.453mmol,62%)を得た。
実施例93.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.263g,0.506mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.693g,1.26mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.153g,0.311mmol,61%)を得た。
実施例94.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.135g,0.318mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、p−メトキシアニリン(0.078g,0.639mmol)、トリエチルアミン(0.066g,0.639mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.108g,0.639mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0756mmol,24%)を得た。
実施例95.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.550g,1.06mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.45g,2.64mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.320g,0.652mmol,62%)を得た。
実施例96.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.460g,0.885mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.21g,2.21mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.270g,0.548mmol,62%)を得た。
実施例97.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.135g,0.318mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.078g,0.639mmol)、トリエチルアミン(0.066g,0.639mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.108g,0.639mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.054g,0.102mmol,32%)を得た。
実施例98.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.050g,0.099mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.135g,0.247mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0525mmol,53%)を得た。
実施例99.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.022g,0.0435mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.060g,0.109mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.012g,0.0251mmol,58%)を得た。
実施例100.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.021g,0.0415mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.057g,0.104mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.013g,0.580mmol,66%)を得た。
実施例101.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.042g,0.0827mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.113g,0.207mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=3:6:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0523mmol,63%)を得た。
実施例102.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル)]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.260g,0.520mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.713g,1.30mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(0.180g,0.382mmol,73%)を得た。
実施例103.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.240g,0.478mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.655g,1.20mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(0.180g,0.381mmol,80%)を得た。
実施例104.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.292g,0.538mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.737g,1.34mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.175g,0.341mmol,63%)を得た。
実施例105.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.290g,0.533mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.731g,1.33mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.170g,0.330mmol,62%)を得た。
実施例106.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4,5−トリメトキシアニリン(0.216g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.109g,0.202mmol,38%)を得た。
実施例107.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4−ジメトキシアニリン(0.246g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.110g,0.216mmol,40%)を得た。
実施例108.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−アセチルアニリン(0.159g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:2)で精製し、標題化合物(0.160g,0.326mmol,61%)を得た。
実施例109.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−クロロアニリン(0.150g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.115g,0.238mmol,44%)を得た。
実施例110.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−モルフォリノアニリン(0.286g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにより再結晶を行い、標題化合物(0.077g,0.144mmol,27%)を得た。
実施例111.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−シアノアニリン(0.189g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製を行い、標題化合物(0.141g,0.297mmol,56%)を得た。
実施例112.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.258g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.123g,0.238mmol,44%)を得た。
実施例113.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,5−ビストリフルオロメチルアニリン(0.368g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.196g,0.335mmol,63%)を得た。
実施例114.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン(0.100g,0.185mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.101mmol,55%)を得た。
実施例115.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン(0.100g,0.196mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.032g,0.0685mmol,35%)を得た。
実施例116.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン(0.100g,0.204mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.133mmol,65%)を得た。
実施例117.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−クロロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン(0.072g,0.149mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.046g,0.104mmol,70%)を得た。
実施例118.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン(0.060g,0.110mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.037g,0.0752mmol,68%)を得た。
実施例119.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン(0.100g,0.211mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.146mmol,69%)を得た。
実施例120.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.087g,0.168mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.056g,0.118mmol,70%)を得た。
実施例121.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン(0.130g,0.222mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.0921mmol,41%)を得た。
実施例122.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(S)−1−フェニルエチルアミン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、(S)−フェネチルアミン(0.130g,1.07mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.013g,0.107mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.308g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.135g,0.283mmol,53%)を得た。
実施例123.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(R)−1−フェニルエチルアミン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、(R)−フェネチルアミン(0.162g,1.337mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.016g,0.134mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.384g,2.005mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.167g,0.350mmol,52%)を得た。
実施例124.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.075g,0.183mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.049g,0.367mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.105g,0.550mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.050g,0.0955mmol,52%)を得た。
実施例125.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−2−メチルピペリジ ン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.080g,0.196mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、2−メチルピペリジン(0.039g,0.391mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.112g,0.587mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.045g,0.0919mmol,47%)を得た。
実施例126.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.126g,0.946mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.272g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.100g,0.186mmol,39%)を得た。
実施例127.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メチルピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−メチルピペリジン(0.094g,0.946mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.272g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.100g,0.198mmol,42%)を得た。
実施例128.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4,5−トリメトキシアニリン(0.260g,1.42mmol)、トリエチルアミン(0.144g,1.42mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.240g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.085mmol,18%)を得た。
実施例129.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アセチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−アセチルアニリン(0.128g,0.946mmol)、トリエチルアミン(0.096g,0.946mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.160g,0.946mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.148mmol,31%)を得た。
実施例130.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル(1.25g,2.56mmol)をアセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(3.50g,6.39mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.800g,1.74mmol,68%)を得た。
実施例131.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(45mg,0.120mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(61mg,0.361mmol)、5−アミノ−2−クロロピリジン(46mg,0.361mmol)、トリエチルアミン(36mg,0.361mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(10mg,0.021mmol,17%)を得た。
実施例132.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(98mg,0.120mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(89mg,0.524mmol)、3−アミノ−2−クロロピリジン(51mg,0.390mmol)、トリエチルアミン(53mg,0.524mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(29mg,0.060mmol,23%)を得た。
実施例133.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(20mg,0.0412mmol)のメタノール(2ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物(18mg,0.0406mmol,99%)を得た。
実施例134.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(137mg,0.366mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(93mg,0.555mmol)、5−アミノ−2−メトキシピリジン(55mg,0.440mmol)、トリエチルアミン(44mg,0.440mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(31mg,0.065mmol,18%)を得た。
実施例135.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(48mg,0.100mmol)のメタノール(8ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物(29mg,0.066mmol,66%)を得た。
実施例136.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
窒素雰囲気下、4−[(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル]−2−アセトキシ安息香酸(240mg,0.64mmol)の塩化メチレン(8ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(130mg,0.77mmol)、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(173mg,0.77mmol)、トリエチルアミン(78mg,0.77mmol)を加えて2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=60:1)で精製し、標題化合物(146mg,0.251mmol,39%)を得た。
実施例137.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(114mg,0.196mmol)のメタノール(15ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(35mg,0.065mmol,33%)を得た。
実施例138.N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(57mg,0.152mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(39mg,0.23mmol)、3−アミノピリジン(21mg,0.23mmol)、トリエチルアミン(23mg,0.23mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3:1)で精製し、標題化合物(12mg,0.027mmol,18%)を得た。
実施例139.N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(55mg,0.122mmol)のメタノール(10ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3:1)で精製し、標題化合物(28mg,0.0686mmol,56%)を得た。
実施例140.N−(ピリジン−4−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(64mg,0.171mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(43mg,0.257mmol)、4−アミノピリジン(24mg,0.257mmol)、トリエチルアミン(26mg,0.257mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。続いて、得られた残渣のメタノール(4ml)溶液に、飽和重曹水(10ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(5mg,0.012mmol,7.2%)を得た。
実施例141.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−フルオロアニリン(0.178g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.125g,0.268mmol,50%)を得た。
実施例142.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン(0.068g,0.145mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.030g,0.0705mmol,48%)を得た。
実施例143.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、3−ニトロアニリン(0.222g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.149g,0.301mmol,56%)を得た。
実施例144.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.133mmol,94%)を得た。
実施例145.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメ チルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2−トリフルオロメチルアニリン(0.483g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.259g,0.500mmol,50%)を得た。
実施例146.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン(0.100g,0.193mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.090g,0.189mmol,98%)を得た。
実施例147.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.265g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.165g,0.316mmol,59%)を得た。
実施例148.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.060g,0.115mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0834mmol,73%)を得た。
実施例149.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−シアノメチルアニリン(0.212g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテル:ヘキサン=3:1にて再結晶を行い、標題化合物(0.110g,0.225mmol,42%)を得た。
実施例150.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン(0.060g,0.123mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0897mmol,73%)を得た。
実施例151.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−トリフルオロメチルアニリン(0.483g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.235g,0.454mmol,45%)を得た。
実施例152.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン(0.100g,0.193mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.088g,0.185mmol,96%)を得た。
実施例153.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、2−ニトロアニリン(0.222g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.283mmol,53%)を得た。
実施例154.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.139mmol,98%)を得た。
実施例155.N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3− メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、2−アミノピリジン(0.282g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.311mmol,31%)を得た。
実施例156.N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.050g,0.111mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0564mmol,51%)を得た。
実施例157.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−アミノピリジン(0.282g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.123mmol,12%)を得た。
実施例158.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、3−アミノピリジン(0.151g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.065g,0.159mmol,30%)を得た。
実施例159.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、シクロプロピルアミン(0.0916g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.089g,0.215mmol,40%)を得た。
実施例160.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.050g,0.121mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0673mmol,56%)を得た。
実施例161.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、シクロヘキシルアミン(0.159g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.134g,0.294mmol,55%)を得た。
実施例162.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.154mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0846mmol,55%)を得た。
実施例163.N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、N−メチル−4−メトキシアニリン(0.220g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し標題化合物(0.142g,0.288mmol,54%)を得た。
実施例164.N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し標題化合物(0.050g,0.111mmol,78%)を得た。
実施例165.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメ チルアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.159g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.271mmol,51%)を得た。
実施例166.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.150g,0.290mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.168mmol,58%)を得た。
実施例167.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.248g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.020g,0.0351mmol,7%)を得た。
実施例168.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノピリジン(0.141g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0460mmol,9%)を得た。
実施例169.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノピリジン(0.141g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.024g,0.0480mmol,10%)を得た。
実施例170.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、シクロプロピルアミン(0.0857g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.029g,0.0627mmol,13%)を得た。
実施例171.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.215g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、シクロヘキシルアミン(0.149g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.032g,0.0634mmol,13%)を得た。
実施例172.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.215g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.242g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0618mmol,12%)を得た。
実施例173.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.452g,2.005mmol)、トリエチルアミン(0.203g,2.005mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.339g,2.005mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.241mmol,36%)を得た。
実施例174.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.060g,0.103mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.021g,0.0389mmol,38%)を得た。
実施例175.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.361g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.084g,0.144mmol,27%)を得た。
実施例176.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.295g,0.789mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,4−ジクロロアニリン(0.383g,2.366mmol)、トリエチルアミン(0.239g,2.366mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.400g,2.366mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.150g,0.289mmol,37%)を得た。
実施例177.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン(0.075g,0.145mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0735mmol,51%)を得た。
実施例178.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.150g,0.401mmol)の塩化メチレン溶液(40ml)に、4−モルホリノアニリン(0.214g,1.203mmol)、トリエチルアミン(0.122g,1.203mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.203g,1.203mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.203mmol,51%)を得た。
実施例179.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン(0.075g,0.145mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.048g,0.0975mmol,74%)を得た。
実施例180.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、5−アミノ−2−メトキシピリジン(0.199g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.227mmol,42%)を得た。
実施例181.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.065g,0.135mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.114mmol,84%)を得た。
実施例182.N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2,6−ジメトキシピリジン塩酸塩(0.306g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.160g,0.313mmol,59%)を得た。
実施例183.N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.196mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.079g,0.169mmol,87%)を得た。
実施例184.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、5−アミノ−2−クロロピリジン(0.206g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.142g,0.293mmol,55%)を得た。
実施例185.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.144mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.056g,0.126mmol,88%)を得た。
実施例186.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−クロロピリジン(0.206g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物(0.140g,0.289mmol,54%)を得た。
実施例187.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.144mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0903mmol,63%)を得た。
実施例188.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.400g,1.070mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.620g,6.209mmol)、トリエチルアミン(0.325g,3.209mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.542g,3.209mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2→1:0)で精製し、標題化合物(0.302g,0.549mmol,57%)を得た。
実施例189.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.250g,0.455mmol)に、ギ酸(3.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.129g,0.261mmol,57%)を得た。
実施例190.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸(0.070g,0.142mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=1〜2)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、メタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.049g,0.109mmol,77%)を得た。
実施例191.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−ニトロアニリン(0.414g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.177mmol,18%)を得た。
実施例192.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(0.395g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.099g,0.177mmol,33%)を得た。
実施例193.N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2−アミノニコチン酸 t−ブチルエステル(0.311g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)で精製し、標題化合物(0.157g,0.285mmol,53%)を得た。
実施例194.N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.140g,0.254mmol)に、ギ酸(2.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.110g,0.222mmol,87%)を得た。
実施例195.N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.080g,0.162mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=3〜4)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.051g,0.113mmol,70%)を得た。
実施例196.N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.802mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、6−アミノニコチン酸 t−ブチルエステル(0.467g,2.406mmol)、トリエチルアミン(0.244g,2.406mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.407g,2.406mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.240g,0.436mmol,54%)を得た。
実施例197.N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.170g,0.309mmol)に、ギ酸(3.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.220mmol,71%)を得た。
実施例198.N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.085g,0.172mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=3〜4)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.062g,0.137mmol,79%)を得た。
実施例199.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、N−(t−ブトキシカルボニル)−p−フェニレンジアミン(0.209g,1.002mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.002mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.279g,1.002mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.180g,0.319mmol,48%)を得た。
実施例200.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン(0.140g,0.248mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテル:ヘキサン混合溶媒(3:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.095g,0.182mmol,73%)を得た。
実施例201.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(1.120g,2.995mmol)の塩化メチレン溶液(200ml)に、3−アミノピリジン(0.424g,4.492mmol)、トリエチルアミン(0.440g,4.342mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.735g,4.342mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.710g,1.576mmol,53%)を得た。
実施例202.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.0327g,0.0726mmol)のメタノール溶液(2ml)に、メタンスルホン酸(0.00732g,0.0762mmol)を加え、溶媒を溜去して得られた残渣をメタノール:ヘキサン:トルエン混合溶媒(1:2:0.2)にて再結晶を行い、標題化合物(0.030g,0.0595mmol,82%)を得た。
実施例203.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(0.0370g,0.0906mmol)のメタノール:ジクロロメタン混合溶液(1:1、2ml)に、メタンスルホン酸(0.00914g,0.0951mmol)を加え、溶媒を溜去した。得られた残渣をメタノール:エーテル:酢酸エチル混合溶媒(2:1:0.5)にて再結晶を行い、標題化合物(0.019g,0.0377mmol,42%)を得た。
実施例204.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン(0.205g,0.309mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.150g,0.355mmol,91%)を得た。
実施例205.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(塩酸塩)
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(0.0724g,0.171mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、4N塩酸−ジオキサン溶液(0.045g,0.180mmol)を加え、溶媒を溜去した。得られた残渣をメタノール:エーテル混合溶媒(1:10)にて再結晶を行い、標題化合物(0.070g,0.153mmol,89%)を得た。
実施例206.N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノピリジン(0.076g,0.802mmol)、トリエチルアミン(0.081g,0.802mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.136g,0.802mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.100g,0.222mmol,41%)を得た。
実施例207.N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.060g,0.133mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:1)で精製した後、メタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0857mmol,64%)を得た。
実施例208.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリン(0.159g,1.003mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.003mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.170g,1.003mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(2:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.272mmol,41%)を得た。
実施例209.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(イミダゾール −1−イル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン(0.070g,0.136mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.133mmol,98%)を得た。
実施例210.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(0.159g,1.003mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.003mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.170g,1.003mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.180g,0.350mmol,52%)を得た。
実施例211.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(0.090g,0.175mmol)をメタノール(2ml),ジクロロメタン(1ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.049g,0.104mmol,59%)を得た。
実施例212.N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.285g,0.762mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、N−メチル−4−トリフルオロメチルアニリン(0.200g,1.143mmol)、トリエチルアミン(0.116g,1.143mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.193g,1.143mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.140g,0.263mmol,35%)を得た。
実施例213.N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.138g,0.260mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製を行い、標題化合物(0.075g,0.153mmol,59%)を得た。
実施例214.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.240g,0.437mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.115g,0.227mmol,52%)を得た。
実施例215.N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.802mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、3−アミノ−2−メトキシピリジン(0.149g,1.203mmol)、トリエチルアミン(0.122g,1.203mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.203g,1.203mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製を行い、標題化合物(0.250g,0.520mmol,65%)を得た。
実施例216.N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.150g,0.312mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製を行い、標題化合物(0.112g,0.255mmol,82%)を得た。
実施例217.N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−ジメチルアミノピリジン(0.154g,1.125mmol)、トリエチルアミン(0.114g,1.125mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.190g,1.125mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.139g,0.282mmol,38%)を得た。
実施例218.N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.074g,0.0933mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製を行い、標題化合物(0.042g,0.0930mmol,99%)を得た。
実施例219.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,5−ジメトキシアニリン(0.172g,1.125mmol)、トリエチルアミン(0.114g,1.125mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.190g,1.125mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.149g,0.292mmol,39%)を得た。
実施例220.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン(0.075g,0.147mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.048g,0.103mmol,70%)を得た。
実施例221.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(0.050g,0.113mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、10%トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン溶液)(3.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエーテル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.051g,0.112mmol,99%)を得た。
実施例222.N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−モルホリノピリジン(0.269g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.197g,1.950mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.165g,0.975mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製を行い、標題化合物(0.249g,0.465mmol,62%)を得た。
実施例223.N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.110g,0.205mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.100g,0.203mmol,99%)を得た。
実施例224.N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセト キシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−6−モルホリノピリジン(0.269g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.197g,1.950mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.165g,0.975mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.239g,0.446mmol,59%)を得た。
実施例225.N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.187mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.089g,0.180mmol,96%)を得た。
実施例226.N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−2−クロロピリジン(0.103g,1.802mmol)、トリエチルアミン(0.0812g,0.802mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.136g,0.802mmol)を加え、50℃のオイルバス中で8時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.078g,0.161mmol,30%)を得た。
実施例227.N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.079g,0.163mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.057g,0.129mmol,79%)を得た。
実施例228.N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−6−メトキシピリミジン(0.134g,1.070mmol)、トリエチルアミン(0.141g,1.390mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.118g,0.695mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.120g,0.249mmol,47%)を得た。
実施例229.N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジ メトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.060g,0.125mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0910mmol,73%)を得た。
実施例230.N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−2−メトキシピリジン(0.167g,1.340mmol)、トリエチルアミン(0.176g,1.740mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.147g,0.869mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.200g,0.416mmol,62%)を得た。
実施例231.N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.208mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.114mmol,55%)を得た。
実施例232.5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.150g,0.455mmol)を無水酢酸(3ml)に溶解し、80℃で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製を行い、標題化合物(0.170g,0.454mmol,99%)を得た。
実施例233.5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(1.25g,2.56mmol)をアセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合溶液に溶解し、CAN(3.50g,6.39mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.800g,1.74mmol,68%)を得た。
実施例234.N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.176g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:2)にて再結晶を行い、標題化合物(0.220g,0.453mmol,62%)を得た。
実施例235.N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.070g,0.144mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.135mmol,94%)を得た。
実施例236.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−クロロピリジン(0.141g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(2:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.149g,0.329mmol,45%)を得た。
実施例237.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.0g,0.121mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0852mmol,70%)を得た。
実施例238.N−(ピリジン−4−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノピリジン(0.103g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.020g,0.049mmol,7%)を得た。
実験例1.NF−κB結合配列によって制御されているルシフェラーゼプラスミド(pNFκB−Luc、ストラタジーン社、米国)を安定導入したヒト肺癌由来株細胞A549(A549/NF−κBLuc)に対する反応
A549細胞(ATCC CCL185)にリポフェクトアミン(ライフテックオリエンタル社、東京)を用いて、常法に従いpNFκB−LucとpSV2neo(クローンテック社、米国)を同時にトランスフェクションし、G418硫酸塩(1mg/ml、ライフテックオリエンタル社)を培地に添加することでpNFκB−Lucが安定導入された細胞A549/NF−κBLucを選択した。
A549/NF−κBLucに実施例で得られた化合物を添加し、その1時間後にNF−κBを活性化することができるIL−1βを添加し、さらに3時間インキュベーションを続けた。実施例で得られた化合物は、IL−1βの刺激によるNF−κBの活性化を抑制することが、ルシフェラーゼ活性を指標とすることで明らかとなった。そのIC50値を表に示した。
置換安息香酸誘導体のNF−κB阻害活性(IC50)
実施例57 29μM
実施例60 19μM
実施例61 31μM
実施例64 33μM
実施例65 37μM
実施例70 15μM
実施例71 36μM
実施例72 43μM
実施例73 31μM
実施例76 7μM
実施例77 35μM
実施例78 57μM
実施例79 27μM
実施例80 82μM
実施例82 84μM
実施例84 63μM
実施例85 65μM
実施例86 27μM
実施例87 19μM
実施例89 45μM
実施例92 49μM
(HCl) 46μM
実施例94 45μM
実施例95 35μM
(pTsOH) 51μM
実施例104 29μM
実施例106 70μM
実施例107 84μM
実施例108 67μM
実施例109 46μM
実施例110 34μM
実施例111 25μM
実施例112 14μM
実施例114 48μM
実施例115 36μM
実施例116 17μM
実施例117 20μM
実施例118 8.3μM
実施例119 13μM
実施例120 1.7μM
実施例121 64μM
実施例124 46μM
実施例125 19μM
実施例126 24μM
実施例127 24μM
実施例128 19μM
実施例130 59μM
実施例142 9μg/ml
実施例146 11μg/ml
実施例147 19μg/ml
実施例148 3μg/ml
実施例149 25μg/ml
実施例150 4μg/ml
実施例157 7μg/ml
実施例158 7μg/ml
実施例163 30μg/ml
実施例164 20μg/ml
実施例171 26μg/ml
実施例173 9μg/ml
実施例174 6μg/ml
実施例180 23μg/ml
実施例181 11μg/ml
実施例184 56μg/ml
実施例185 11μg/ml
実施例186 2μg/ml
実施例187 2μg/ml
実施例188 9μg/ml
実施例191 4μg/ml
実施例199 16μg/ml
実施例200 17μg/ml
実施例201 16μg/ml
実施例202 20μg/ml
実施例203 30μg/ml
実施例204 47μg/ml
実施例205 50μg/ml
実施例206 87μg/ml
実施例207 98μg/ml
実施例208 19μg/ml
実施例214 10μg/ml
実施例216 10μg/ml
実施例220 66μg/ml
実施例221 46μg/ml
実施例222 77μg/ml
実施例223 81μg/ml
実施例224 24μg/ml
実施例225 24μg/ml
実施例226 19μg/ml
実施例227 20μg/ml
実施例228 64μg/ml
実施例229 59μg/ml
実施例235 5μg/ml
実施例237 5μg/ml
実験例2.in vivo敗血症モデルでの効果
7週齢雌性C3H/HeNマウスにN−アセチルガラクトサミン(GalN、20mg、シグマ社)とリポ多糖(LPS、5micro g、シグマ社)の混合液を刺激剤として腹腔内投与した。その直後にvehicle(0.5%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、日本曹達株式会社製)に懸濁した実施例112の化合物をそれぞれ10mg/kg、30mg/kg、100mg/kgとなるように腹腔内投与した。刺激剤投与60分後の肝臓中TNF−αmRNA量、IL−1αmRNA量をそれぞれreal−time PCR法で測定し、90分後の血漿中TNF−α量をマウスTNF−αELISAキット(バイオソース社)で測定した。real−time PCR法は、肝臓よりmRNAを抽出した後、SuperScript Preamplification System(ライフテックオリエンタル社)の方法に従って得たcDNAを鋳型にし、PCR定量システム(PEバイオシステムズジャパン株式会社)のプロトコールに従いPRISM7700(PEバイオシステムズジャパン株式会社)を用いて検出した。検出には、以下のプライマー、TaqManプロープを用いた。
TNF−α
IL−1β
各サンプルのRNA量はグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子の発現量で補正した。
ELISAは、キット添付のマニュアルに従って行った。Vehicle群との比較はStat−View(SAS Institute)を用いてDunnett多重比較検定を行った。
図1に示すようにvehicle群は、肝臓中の顕著なTNF−αmRNA量の増加と共に、血漿中TNF−α量の増加が認められた。また肝臓中IL−1βmRNA量の増加も認められた。一方、実施例112の化合物を投与した群については、用量依存的に肝臓中のTNF−αmRNAや血漿中TNF−α量を抑制した。また、肝臓中のIL−1βmRNA量についても抑制が見られた。
実験例3.敗血症モデルにおける経口投与での効果
実験例2と同様に、7週齢雌性C3H/HeNマウスにGalN(20mg)とLPS(2micro g)の混合液を刺激剤として腹腔内投与した。その10分前に、vehicle(0.5%HPC)に懸濁した実施例112の化合物、実施例157の化合物をそれぞれ10mg/kg,30mg/kg,100mg/kgとなるように経口投与した。刺激剤投与60分後の肝臓中TNF−αmRNA量をreal−time PCR法で測定し、90分後の血漿中TNF−α量をマウスTNF−αELISAキットで測定した。Vehicle群との比較はStat−Viewを用いてDunnett多重比較検定を行った。
実施例112の化合物(図2)、実施例157の化合物(図3)を経口投与した群についても、用量依存的に肝臓中のTNF−αmRNAや血漿中TNF−α量を抑制した。
実験例4.急性炎症モデルにおける経口投与での効果
5週齢のWister系雄性ラットの右後肢足蹠に1w/v%ラムダ−カラゲニン(シグマ社)0.1mlを皮内投与し、その直後にvehicle(0.5%HPC)に懸濁した実施例112の化合物、実施例157の化合物をそれぞれ100mg/kgになるように経口投与した。陽性対照としてインドメタシン(シグマ社)を、10mg/kgで経口投与した。足浮腫率は、ボリュームメーター(TK−101、ユニコム製)を用いて、(カラゲニン投与2時間後の足容積−投与前の足容積)/投与前の足容積x100で算出した。Vehicle群と薬物投与群との比較は、F検定により分散性検定を行った後、等分散の場合にはStudent−t検定で、等分散でない場合にはAspin Welch−t検定で行った。
図4に示すとおり、実施例112の化合物、実施例157の化合物は、経口投与によってカラゲニンによる急性炎症(足浮腫)を有意に抑制した。
【図面の簡単な説明】
図1は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その直後に実施例112の化合物を腹腔内投与し、刺激60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図中)、IL−1βmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図2は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その10分前に実施例112の化合物を経口投与し、刺激して60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図3は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その10分前に実施例157の化合物を経口投与し、刺激して60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図4は、ラット右後肢足蹠にカラゲニンを皮内投与し、その直後に実施例112の化合物または実施例157の化合物を100mg/kgで経口投与し、陽性対照としてインドメタシンは、10mg/kgで経口投与した場合の足浮腫率を示す。(カラゲニン投与後の足容積−投与前の足容積)/投与前の足容積x100で算出し、平均足浮腫率+/−SEで示した。
本発明は、新規な置換安息香酸誘導体に関し、さらに詳細には置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κB阻害剤であり、NF−κBの活性化に起因する疾患の予防または治療薬に関する。
背景技術
NF−κBは、遺伝子発現の調節を行う蛋白質であって、いわゆる転写調節因子の一つである。正常細胞をインターロイキン−1(IL−1)やTNF−αといった炎症性サイトカイン、リポ多糖または紫外線などで刺激すると、NF−κBは活性化されて細胞質から核内へ移行し、ゲノムDNA上の特異塩基配列に結合して種々の遺伝子の発現に関与するようになる(Blackwell,T.S.and Christman,J.W.(1997)Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,17,3−9)。
NF−κBによって発現調節を受けている遺伝子は、IL−1、IL−6、IL−8、TNF−αなどの炎症性サイトカインや、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1などの細胞接着分子、および誘導型NO合成酵素(iNOS)などの免疫炎症反応に関与するものに多く認められている(Collins,T.,Read,M.A.,Neish,A.S.,Whitley,M.Z.,Thanos,D.and Maniatis,T.(1995)Faseb.J.,9,899−909)。さらに炎症性サイトカインは、受容体に結合すると種々の経路によってNF−κBを活性化するシグナルを伝達していくことが知られており、このことが炎症を一層悪化させる原因とも考えられている。このように、炎症においてNF−κBの活性化は、疾病の原因および増悪因子として理解されている(Baeuerle,P.A.and Baichwal,V.R.(1997)Adv.Immunol.65,111−137)。
また、HIV、HTLV−1、CMV、アデノウイルスなどは宿主細胞におけるNF−κBを活性化することが近年報告されており(Dezube,B.J.,Pardee,A.B.,Beckett,L.A.,Ahlers,C.M.,Ecto,L.,Allen−Ryan,J.,Anisowicz,Z.A.,Sager,R.and Crumpacker,C.S.(1992)J.Acquir.Immune Defic.Syndr.,5,1099−1104;Nabel,G.and Baltimore,D.(1987)Nature 326,711−713;Fazely,F.,Dezube,B.J.,Allen−Ryan,J.,Pardee,A.B.and Ruprecht,R.M.(1991)Blood,77,1653−1656;Munoz,E.and Israel,A.(1995)Immunobiology,193,128−136)、NF−κBの活性化が感染宿主細胞におけるウイルスの自己複製、増殖に関与すると考えられている。
従って、NF−κBの活性化を抑制することにより、これらの炎症性サイトカイン、細胞接着分子遺伝子およびウイルスの発現誘導を一網打尽に抑制することが可能であり、NF−κB活性化抑制物質は、NF−κBの活性化が直接または間接的に原因となる疾患、特に種々の炎症性疾患、自己免疫性疾患の治療薬、免疫抑制剤、ウイルス性疾患の治療薬として有望である。
現在、多くの抗炎症剤が変形性関節症、腰痛症、慢性関節リウマチ等の治療を目的として臨床的に使用されているが、種々の炎症性サイトカインの産生や細胞接着分子の発現を抑制するものとしては、いまだに有効なものは出現していない。繁用されるNSAID(非ステロイド抗炎症剤)は、アラキドン酸代謝経路においてシクロオキシゲナーゼを阻害することにより、プロスタグランジンの産生を抑制するが、一般には直接サイトカインの産生は阻害しない。ステロイド類は、複数のサイトカインの産生を抑制するが、望ましくないホルモン作用や感染症の増悪、消化性潰瘍の発生、中枢作用などの重篤な副作用が現れることが知られており、長期投与ができないという問題がある。
しかし、近年これらの抗炎症剤の内で高用量でNF−κBの活性化を抑制する薬剤が幾つか報告されるようになった(Auphan,N.,DiDonato,J.A.,Rosette,C.,Helmberg,A.and Karin,M.(1995)Science 270,286−290.;Shackelford,R.E.,Alford,P.B.,Xue,Y.,Thai,S.F.,Adams,D.O.and Pizzo,S.(1997)Mol.Pharmacol.,52,421−429.;Bitko,V.,Velazquez,A.,Yang,L.,Yang,Y.C.and Barik,S.(1997)Virology,232,369−378)。例えばサリチル酸やアスピリンなどの安息香酸誘導体がNF−κBの活性化を抑制することが報告されているが(Science,265,956−959,1994)、効力が不充分であることや、多岐にわたる薬理作用に起因する副作用の発現などが問題点として指摘されている。
従って、より特異的にNF−κBの活性化を阻害する安全性の高い薬剤の開発が望まれており、多くの研究者によりNF−κB活性化阻害物質の探索や分子設計がおこなわれている。
近年、NF−κBの活性化阻害物質として、イソカルバゾール誘導体(特開平8−319238号公報、特開2000−169479号公報)、イソキノリン誘導体(特開平10−87491号公報、特開平11−180873号公報)、ベンゾキノン誘導体(特開平7−291859号公報、特開平11−266872号公報)、β−ラクタム誘導体(特開平11−71278号公報)、リグナン誘導体(特開平10−175861号公報)、ベンジリデン誘導体(PCT/JP98/04774)、ピリミジン−5−カルボキサミド誘導体(WO97/09315号公報、WO97/09325号公報)、シクロペンタベンゾフラン誘導体(WO00/08007号公報)、ベンゼン誘導体(WO00/15603号公報)、ピロリジンジチオカーボネート(PDTC)(Eur.J.Immunol.(1999)29,1890−1900)、3−デアザアデノシン(DZA)(J.Biol.Chem.(1999)274,27,18981−18988)、2,2’−ビ−1H−ピロール誘導体(J.Immunol.(1999)162,7102−7109)などが報告されている。
これらの物質がNF−κBの活性化を抑制する作用機序に関しては不明なものが多いが、抗酸化作用や蛋白質の燐酸化抑制作用によると考えられる物質に関しては、物質としての安定性や作用の特異性が問題になると考えられる。また、現時点においては転写因子NF−κBの活性化阻害剤として十分に効果をもつ薬剤は得られていない。
一方、特開平7−291859号公報において下記ベンゾキノン誘導体(A)が、NF−κBの活性化阻害物質として開示されている。
また、特開平11−266872号公報において、NF−κBの活性化を抑制する物質の新規なスクリーニング法が開示されており、その方法により見出せるNF−κBの活性化を抑制する物質として下記ベンゾキノン誘導体(B)が挙げられている。
しかしながら、NF−κB阻害物質として十分な効力を有する化合物であるとは言えず、よりNF−κB阻害活性の強い物質の探索が望まれていた。
発明の開示
本発明は、NF−κBの活性化を抑制することによって、NF−κBの活性化に起因する疾患、例えば種々の炎症メディエーターの過剰産生やウイルスの増殖に起因する疾病に対する予防および治療薬を提供するものである。より具体的にはNOやTNF−αの過剰産生が発症原因と考えられる疾患、例えば敗血症ショック、変形性関節症、慢性関節リウマチ、悪液質、多臓器不全、炎症性腸疾患、マラリア、後天性免疫不全症候群、ヒトT細胞白血病、髄膜炎、肝炎、心筋炎、II型糖尿病、多発性硬化症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患などの治療および予防薬を提供するものである。
本発明者らはNF−κBの活性化を抑制する物質について鋭意研究を重ねた結果、一般式(I)で表される新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩が強力にNF−κBが活性化するのを抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の一般式(I)
(式中、
R1は、下記の一般式(II)
または下記の一般式(III)
(式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基であり、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示す)であり;
R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基であり;
Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す)
で表される新規置換安息香酸誘導体、該新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κB阻害剤、およびこれらの炎症性疾患、自己免疫性疾患、ウイルス性疾患の予防または治療薬への使用に関し、これらはIL−1、TNF−α、IL−2、IL−6、IL−8、iNOS、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−γ、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1、主要組織適合抗原系クラスI、主要組織適合抗原系クラスII、β−2マイクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドA、アンジオテンシノーゲン、補体B、補体C4、c−myc、HIV、HTLV−1、SV−40、CMVおよびアデノウイルスからなる群より選ばれた1または2以上の物質の遺伝子の発現抑制剤として使用される。
また、一般式(I)で表される新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする、NF−κBの活性化に起因する疾患の予防または治療薬が提供される。
発明の実施の形態
本発明の有効成分である置換安息香酸誘導体が分子内にベンゾキノン環を有している場合、容易に還元して対応するヒドロキノン体を得ることができる。従って、本発明においては、本発明の有効成分である置換安息香酸誘導体のベンゾキノン環が還元されたヒドロキノン体も、本発明の有効成分として使用できる。ヒドロキノン体とは、本発明に係るベンゾキノン誘導体が触媒などによって化学的にまたは酵素などによって生化学的にベンゾキノン環の1位および/または4位のオキソが還元されてヒドロキシ基に変換されるか、または、生体内で還元されて、かつ、ベンゾキノン誘導体と同等の活性を有するものを意味する。
また、本発明において薬理学的に許容し得る塩としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸またはマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸などの有機酸、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属のような無機金属、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式中、R1は、下記の一般式(II):
または下記の一般式(III):
を示す。
また、式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基を示し、アルキル基の好ましい例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。また、アルコキシ基とは、前記のアルキル基が酸素原子に結合した基をいい、アルコキシ基の好ましい例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。
また、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示し、アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。また、アシル基の好ましい例としては、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、2−ピリジンカルボニル、3−ピリジンカルボニル、4−ピリジンカルボニルなどの基が挙げられる。
また、R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基を示す。
本発明において「置換されていてもよい」で表される置換基の具体例としては、例えばアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノおよびシアノなどの置換基およびハロゲン原子などが挙げられる。
従って、アルキル基の好ましい例としては前記したものが挙げられ、置換された炭素数1〜6の低級アルキル基の好ましい例としては、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アミノメチル、モノまたはジ置換されたアミノメチル(例えば、N−メチルアミノメチル、N,N−ジメチルアミノメチル)、シアノメチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−モルフォリノフェニル、4−シアノフェニル、4−クロルフェニル、4−ニトロフェニル、1−ナフチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チエニル、2−ピリミジニル、2−キノリル、3−イソキノリルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基の好ましい例としては、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−キノリルメチル、3−イソキノリルメチルなどの基が挙げられる。
炭素数2〜11のアシル基の好ましい例としては、炭素数2〜11の直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、または置換されていてもよい炭素数7〜11のアリールカルボニル基および炭素数4〜10のヘテロアリールカルボニル基が挙げられる。アリールカルボニル基において、置換されていてもよいアリール基とは、フェニル、ナフチル、インデニルなどの芳香族炭化水素基を表し、ヘテロアリールカルボニル基において、置換されていてもよいヘテロアリール基とは、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジルなどの芳香族複素環基を表す(その場合、芳香環は例えばメチル、エチル、プロピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシのようなアルコキシ基塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜2個の置換基で置換されていてもよい)。この場合の好ましい例としてはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ベンゾイル、p−クロロベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピコリノイルなどの基が挙げられる。
また、R2において特に好ましくは、水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ベンジル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、アセチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基などが挙げられる。
また、Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示し、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基の好ましい例としては、基−COOR6(式中、R6は水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基を示す)、基−CONR7R8(式中、R7およびR8は各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−CONR7R8(式中、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環含窒素複素環基を示し、これらはその環上の炭素原子または硫黄原子がオキシド化されていてもよい)などが挙げられる。
これらの官能基における置換基R6、R7、R8の好ましい具体例としては、以下のようなものが挙げられる。炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基、およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
また、置換された炭素数1〜6のアルキル基としては、a)フェニル、ナフチルなどのアリール基(その場合、芳香環は例えばメチル基、エチル基、プロピル基のようなアルキル基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜2個の置換基で置換されていてもよい)、b)2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジニルなどのヘテロアリール基、c)エステル化またはアミド化されてもよいカルボキシル基、d)水酸基、e)アルコキシ基、f)置換されていてもよいアミノ基、g)シアノ基からなる群から選ばれた基で置換されたアルキル基が挙げられ、特に好ましい具体例としては、例えばカルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシエチル、カルバモイルメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、シアノメチル、シアノエチルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル、インデニルなどの芳香族炭化水素基が挙げられる。その場合、芳香環は例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル基のような置換されていてもよいアルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ基などの置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、モルフォリノ、アルコキシカルバモイル基などの置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダゾール−1−イルや1H−ピラゾール−3−イル基などの異項環基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−4−イルなどの芳香族複素環基が挙げられる。その場合、芳香族複素環は例えばメチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル基のような置換されていてもよいアルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ基などの置換されていてもよいアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、モルフォリノ、アルコキシカルバモイル基などの置換されていてもよいアミノ基、トリフルオロメタンスルホニル基、イミダゾール−1−イルや1H−ピラゾール−3−イル基などの異項環基、塩素原子やフッ素原子のようなハロゲン原子、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基などから選ばれた1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
また、例えばアミド化されたカルボキシル基としては、基−CONR7R8において、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環を表す場合、異項環基の好ましい具体例としてはピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、ホモピペラジノなどの基が挙げられる。
これらは、その環上の炭素原子または硫黄原子がオキシド化されていてもよく、また環上に例えばメチル、エチル、プロピルのようなアルキル基、フェニル、4−メトキシフェニル、4−クロルフェニル、ナフチルのような置換されていてもよいアリール基、2−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリミジルのような置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、カルバモイル、ジメチルアミノカルバモイルのような置換されてもよいカルバモイル基、ベンジル、4−クロルベンジル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチルのような置換されていてもよいアラルキル基などから選ばれた1〜2個の置換基を有していてもよい。
置換されていてもよいアミノ基としては、基−NRaRb(式中、Ra、Rbは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示すか、Ra、Rbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−NHCORc(式中、Rcは水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NHCOCH2NRdRe(式中、RdおよびReは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、または置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示すか、あるいはRdおよびReはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)、基−NHSO2Rf(式中、Rfは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NRgCOORh(式中、Rgは水素原子、あるいは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示し、Rhは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示す)、基−NHCONRiRj(式中、Ri、Rjは各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、あるいは置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を示すか、Ri、Rjはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)または基−NHC(=NH)NRkRl(式中、Rk、Rlは各々独立に水素原子、あるいは置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基を示す)などが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基の好ましい例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシルなどの炭素数1〜6の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどの飽和脂環式炭化水素基−脂肪族炭化水素基などなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基の好ましい例としては、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−モルフォリノフェニル、4−シアノフェニル、4−クロルフェニル、4−ニトロフェニル、1−ナフチルなどの基が挙げられる。
この場合における好ましい具体例としてはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(2−ヒドロキシエチル)アミノ、(3−ヒドロキシプロピル)アミノ、(4−ヒドロキシブチル)アミノ、ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノ、(2−ジエチルアミノエチル)アミノ、(カルボキシメチル)アミノ、ジ(カルボキシメチル)アミノ、(エトキシカルボニルメチル)アミノ、ジ(エトキシカルボニルメチル)アミノ、ベンジルアミノ、ベンジル(メチル)アミノ、アセチルアミノ、n−プロピオニルアミノ、(2−クロロアセチル)アミノ、(2−アミノアセチル)アミノ、(2−モルフォリノアセチル)アミノ、(2−ピロリジノアセチル)アミノ、(2−ピペラジノアセチル)アミノ、(2−イソプロピルアミノアセチル)アミノ、(2−シクロヘキシルアミノアセチル)アミノ、(2−フェニルアミノアセチル)アミノ、ベンゾイルアミノ、(4−メチルベンゾイル)アミノ、(4−クロロベンゾイル)アミノ、(4−アミノベンゾイル)アミノ、(メトキシカルボニル)アミノ、(tert−ブトキシカルボニル)アミノ、(ベンジルオキシカルボニル)アミノ、(アミノカルボニル)アミノ、(ジメチルアミノカルボニル)アミノ、(アニリノカルボニル)アミノ、メタンスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノなどの基が挙げられる。また、例えば基−NRaRbにおいて、RaおよびRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す場合、異項環基の好ましい具体例としてはピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルフォリノ、ピペラジノ、N−メチルピペラジノ、N−フェニルピペラジノ、ホモピペラジノなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基の好ましい例としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チエニル、2−ピリミジニル、2−キノリル、3−イソキノリルなどの基が挙げられる。
置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基の好ましい例としては、ベンジル、4−ニトロベンジル、3−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3−メトキシベンジル、4−クロロベンジル、2−フェネチル、3−フェニルプロピルなどが挙げられる。
置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基の好ましい例としては、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−キノリルメチル、3−イソキノリルメチルなどの基が挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
また、本発明における好ましい化合物としては、
次の一般式(I)において、
式中、R1が、下記の一般式(II)
(式中、R3およびR4がメチル基またはメトキシ基、R5がメチル基を示す)であり;R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ベンジル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、アセチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基であり;Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基である)
化合物が挙げられ、特に好ましい具体的化合物としては、下記の化合物が挙げられる。
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸、
N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸、
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル)]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−クロロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(S)−1−フェニルエチルアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(R)−1−フェニルエチルアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−2−メチルピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メチルピペリジン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アセチルアニリン、
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン、
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン、
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−ニトロアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシアニリン、
N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(塩酸塩)、
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル、
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン、
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンズアミド、
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸、
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸、
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド、
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド、
N−(ピリジン−4−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド。
次に、本発明を実施するための化合物の製造法の例を説明する。しかし、本発明の有効成分である化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
[一般製法]
本発明の有効成分として用いられる一般式(I)で示される置換安息香酸誘導体は、それ自体公知の方法、即ち論文(Suzuki,K.,Tatsuoka,T.,Ishihara,T.,Ogino,R.,Miyazaki,T.,Satoh,F.,Miyano,S.,Sumoto,K.,Chem.Pharm.Bull.,(1997)45,668−674.)記載の方法およびこれらに準じた方法に従って製造可能な合成中間体を用いて製造できる。
具体的には、一般式(IV):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)で表わされるアルデヒド化合物を、ハロゲン化フェノール誘導体から調製されるグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより、一般式(V):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、Bnは置換されていてもよいベンジル基を表わす)を得、この化合物をルイス酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートなどの触媒の存在下、トリエチルシランなどの還元剤で還元した後、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で攪拌することにより接触還元し、一般式(VI):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)で表わされるフェノール誘導体を得る。
該化合物を例えばトリフルオロ酢酸などの溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと、室温〜100℃の温度で攪拌した後、さらに加水分解することにより、一般式(VIIa):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りである)を得る。
次に、該化合物を、アセトンなどの反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチル硫酸、臭化ベンジルなどのアルキル化剤と、室温〜50℃の温度で攪拌することにより、一般式(VIIb):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R2は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされる化合物を得る。
該化合物を、例えばアセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒に溶解し、燐酸緩衝液との混合液中で、亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水などの酸化剤の存在下、0〜50℃の温度で攪拌することにより、一般式(Ia):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R2は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされる置換安息香酸誘導体を得る。
次に、このカルボン酸化合物を、メタノールなどの反応に関与しない溶媒中でジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンなどで処理するか、塩化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中で、4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの脱水縮合剤を用いるか、または、塩化オキサリルなどで酸クロリド体として、一般式(VIII):
(式中、R6は炭素数1〜6の低級アルキル基、炭素数7〜14のアラルキル基を表わす)で表わされるアルコール類、または一般式(IX):
(式中、R7およびR8は前記定義の通りである)で表わされるアミン類と縮合することにより、一般式(Ib):
(式中、R2〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)で表わされる化合物を得る。
また、一般式(Ib)において、R2が置換されていてもよいベンジル基である化合物を、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で室温〜50℃で攪拌することにより、一般式(Ic):
(式中、R3〜R5、R9、R10およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
該化合物(Ic)は、
1)アセトンなどの反応に関与しない溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と0〜100℃の温度で攪拌するか、
2)塩化メチレン、アセトニトリルなどの反応に関与しない溶媒中で、酢酸銅などの触媒の存在する条件で、次の一般式(X):
(式中、R2は置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表わす)で表わされるボロン酸誘導体と攪拌するか、
3)テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒中で、一般的な光延反応(またはその改良法)の条件、例えばトリフェニルフォスフィン(またはトリブチルフォスフィン)とジエチルアゾジカルボキシレート(またはN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキシレート)の存在する条件で、一般式(XI):
(式中、R2’は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表わす)で表されるアルコール類と攪拌することにより、一般式(Ib’):
(式中、R2’は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基または置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を表わし、R3〜R5、R9、R10およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
上記化合物(Ia)、(Ib)および(Ib’)を、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(Id):
(式中、R2〜R5およびXは前記定義の通りである)で表わされるベンゾキノン誘導体を得ることができる。
また、前記の一般式(Ia)において、R2が置換されていてもよいベンジル基である化合物を、パラジウム−炭素などの触媒の存在下、水素気流下で室温〜50℃で攪拌することにより脱ベンジル化した後、例えば無水酢酸、無水安息香酸などのアシル化剤と反応をおこなうことにより、一般式(Ie):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R11は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基を表わす)で表わされる化合物を得る。
該化合物は、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(If):
(式中、R3〜R5およびR11は前記定義の通りである)で表されるカルボン酸化合物を得ることが出来る。次に、このカルボン酸化合物を、塩化メチレンなどの反応に関与しない溶媒中で、4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、脱水縮合剤を用いてアルコール類、またはアミン類と縮合することにより、一般式(Ig):
(式中、R3〜R5およびR11は前記定義の通りであり;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)で表わされる化合物を得る。
また、前記の一般式(Ic)を、
1)ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、無水酢酸などの酸無水物と反応するか、
2)4−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下または非存在下に、脱水縮合剤を用いて、置換されていてもよい安息香誘導体やニコチン酸、ピコリン酸などの複素環カルボン酸誘導体と縮合するか、
3)ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化アセチル、塩化ベンゾイルなどの酸クロリド体と反応することにより、一般式(Ih):
(式中、R3〜R5、R9およびR10は前記定義の通りであり、R11’は置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、または置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基を表わし;X’は、エステル化またはアミド化されたカルボキシル基を示す)を得る。
該化合物は、アセトニトリルと水との混合溶媒などの反応に関与しない溶媒中、硝酸第二セリウムアンモニウムなどの酸化剤で酸化することにより一般式(Ii):
(式中、R3〜R5、R11’およびX’は前記定義の通りである)を得る。
また、化合物(Ig)及び(Ii)を、メタノールなどの反応に関与しない溶媒中で、炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基の共存下に攪拌して加水分解することにより、一般式(Ij):
(式中、R3〜R5およびX’は前記定義の通りである)で表される化合物を得ることが出来る。
一般式(Ia〜Ij)で表される本発明に係る物質は、NF−κBの活性化を抑制することができるため、NF−κBの活性化に起因する疾患、例えば種々の炎症性メディエーターの過剰産生やウイルスの増殖に起因する疾病に対する予防薬、治療薬としての有用性が期待できる。具体的には、例えば、NOやTNF−αの過剰産生が発症原因と考えられる疾患、敗血症ショック、変形性関節症、慢性関節リウマチ、悪液質、多臓器不全、炎症性腸疾患、マラリア、後天性免疫不全症候群、ヒトT細胞白血病、髄膜炎、肝炎、心筋炎、II型糖尿病、多発性硬化症、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、虚血性心疾患などに対する治療薬および予防薬として有用である。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物として使用する場合、例えば、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤などの剤形で経口的に、あるいは水若しくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との溶液、または懸濁液剤などの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、当該化合物と、生理学的に認められる担体、香味剤、賦形剤、安定剤などとを、一般に認められた形態で混和することによって製造することができる。錠剤などに混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチンのような結合剤、コーンスターチのような膨化剤、結晶性セルロースのような賦形剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤などを用いることができる。カプセルの剤形である場合には、前述の組成物に更に液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物も、通常の処方を適用することができる。
注射剤の水溶液としてはブドウ糖などを含む等張液などが挙げられ、ポリエチレングリコールのような適当な溶解補助剤などと併用してもよい。また、緩衝剤、安定剤、保存剤、酸化防止剤、無痛化剤などを配合してもよい。このようにして得られる製剤は、例えば、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、症状などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人においては1日につき約0.01〜100mg、好ましくは約0.1〜50mg、より好ましくは約1.0〜25mgである。非経口的に投与する場合は、例えば、注射剤の場合、一般的に成人においては1日につき約0.001〜50mg程度、好ましくは約0.01〜25mg、より好ましくは約0.1〜10mg程度を静脈注射により投与するのが好ましい。
NF−κB阻害効果は、NF−κBの活性化によって制御されている遺伝子の発現を直接、または間接的に測定することにより調べることができる。
また、炎症性蛋白質の過剰発現を抑制する効果は、IL−1やTNF−αなどのサイトカインやリポ多糖などで細胞もしくは動物固体を刺激することによって、培養液または体液中に上昇してくる炎症性蛋白質量を直接もしくは間接的に測定することで調べることができる。また、広義の抗炎症作用を確認する方法としては、カラゲニンやデキストランなどにより惹起された浮腫を抑制する効果で調べることができる。
これらのモデルにおいてはNOやTNF−αの産生を抑制することが有効であることが確認されている(Filion,M.C.and Phillips,N.C.(1997)Br.J.Pharmacol.,122,551−557.;Tsao,P.W.,Suzuki,T.,Totsuka,R.,Murata,T.,Takagi,T.,Ohmachi,Y.,Fujiwara,H.,and Takata,I.(1997)Clin.Immunol.Immunopathol.(1997)83,173−178.;Cuzzocrea,S.,Zingarelli,B.,Hake,P.,Salzman,A.L.and Szabo,C.Free Radic.Biol.Med.(1998)24,450−459)。
さらに、具体的な疾患に対しては、敗血症治療薬としての効果は、マウスなどの動物にリポ多糖を投与し、生存率を改善する効果や、血中の炎症性サイトカインの量を測定することにより判断することができる。慢性関節リウマチ治療薬としての効果は、アジュバントやコラーゲンにより惹起された関節炎のモデル動物で薬効を評価することができる(Y.Iigo et al.,J.Immunol.,(1991)147,4167)。
また、難治性炎症、例えばクローン病、肝炎、腎炎に対する治療薬としての効果は、それ自体公知かまたはその方法に準じた方法に従って作製した動物モデルで薬効を推定することができる(K.Nishikawa et al.,J.Exp.Med.,(1994)180,95;K.Kawasaki et al.,J.Immunol.,(1992)150,1074)。さらに、臓器移植拒絶反応抑制剤としての効果は、例えばGVH(Graft versus Host)病や各種の臓器移植モデル動物で薬効を評価することができる(A.B.Cosimi et al,J.Immunol.,(1990)142,2617;M.Isobe et al,Science,(1992)255,1125)。
このように、NF−κB阻害剤の疾患治療薬としての効果は、公知の方法またはそれに準じた方法により作製可能な各種のモデル動物によって確認することができる。
次に、実施例および実験例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらの実施例および実験例に限定されるものではない。
参考例1.3−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
3−ブロモフェノール(50g,0.289mol)をアセトン(500ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(80g,0.580mmol)および臭化ベンジル(59g,0.345mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ヘキサンを溶媒として用いて、2回再結晶操作をおこなった)し、標題化合物(45.0g,0.171mol,59%)を得た。
参考例2.4−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
4−ブロモフェノール(100g,0.587mol)をアセトン(1100ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(159.53g,1.156mmol)および臭化ベンジル(103.78g,0.607mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を再結晶(ヘキサンを溶媒として用いて再結晶操作をおこなった)し、標題化合物(120.76g,0.459mol,79%)を得た。
参考例3.2−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン
2−ブロモフェノール(50.0g,0.289mol)をアセトン(400ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(79.89g,0.578mmol)および臭化ベンジル(59.32g,0.347mol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(hexane:AcOEt=95:5)で精製し、標題化合物(30.0g,0.114mol,40%)を得た。
参考例4.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(3−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、3−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(18.4g,0.070mol)とマグネシウム(1.87g,0.077mol)から調製したグリニャール試薬(150mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(14g,0.058mol)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(23.5g,0.055mol,95%)を得た。
参考例5.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(4−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、4−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(8.00g,0.030mol)とマグネシウム(0.81g,0.033mol)から調製したグリニャール試薬(30mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(3.65g,0.015mol)の無水テトラヒドロフラン(20ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(5.93g,0.014mol,92%)を得た。
参考例6.1−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルフェニル)−1−(2−ベンジルオキシフェニル)メタノール
氷冷下、2−(ベンジルオキシ)ブロモベンゼン(11.50g,0.044mol)とマグネシウム(1.16g,0.048mol)から調製したグリニャール試薬(35mlテトラヒドロフラン溶液)に、3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(5.00g,0.021mol)の無水テトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下した後、さらに2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。反応液を濾過し、濾液を濃縮することにより得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(8.80g,0.021mol,99%)を得た。
参考例7.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(8.33g,71.64mmol)およびTMSOTf(2.65g,11.92mmol)の塩化メチレン溶液(1000ml)に、参考例4で得た化合物(25.3g,59.67mmol)の塩化メチレン溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(100ml)およびジオキサン(150ml)に溶解し、5%Pd−C(3g)のエタノール懸濁液(50ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(18.4g,57.9mmol,97%)を得た。
参考例8.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(0.99g,8.52mmol)およびTMSOTf(0.31g,1.39mmol)の塩化メチレン溶液(80ml)に、参考例5で得た化合物(3.00g,7.08mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(500mg)のエタノール懸濁液(250ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(1.96g,6.15mmol,87%)を得た。
参考例9.2−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール
トリエチルシラン(2.95g,25.43mmol)およびTMSOTf(0.94g,4.23mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、参考例6で得た化合物(9.00g,21.23mmol)の塩化メチレン溶液(130ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(1.5g)のエタノール懸濁液(350ml)に加えた後、水素気流下で室温にて16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(5.67g,17.83mmol,84%)を得た。
参考例10.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(A)及び6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(B)
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(11.17g,35.13mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(6.39g,0.046mol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得た残査に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物A(3.35g,9.68mmol,28%)およびB(2.03g,18%)を得た。
参考例11.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−ヒドロキシベンズアルデヒド
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(14.5g,45.60mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(8.30g,59.29mmol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を溜去して得た残渣に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(12.20g,35.26mmol,78%)を得た。
参考例12.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)フェノール(8.64g,27.17mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(5.00g,35.67mmol)をトリフルオロ酢酸(100ml)に溶解し、80℃で4時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を溜去して得た残渣に水(100ml)を加えて30分間攪拌し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(2.50g,7.23mmol,27%)を得た。
参考例13.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(743mg,2.14mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(593mg,4.30mmol)および臭化ベンジル(477mg,2.79mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(864mg,1.98mmol,93%)を得た。
参考例14.6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(187mg,0.54mmol)をアセトン(20ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(149mg,1.08mmol)および臭化ベンジル(120mg,0.70mmol)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(221mg,0.51mmol,94%)を得た。
参考例15.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.100g,0.290mol)をアセトン(10ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.080g,0.579mmol)および臭化ベンジル(0.059g,0.347mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.114g,0.261mmol,90%)を得た。
参考例16.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.16g,3.35mol)をアセトン(5ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(1.02g,7.38mmol)および臭化ベンジル(0.69g,4.02mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(1.45g,3.32mmol,99%)を得た。
参考例17.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.500g,1.45mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(0.064g,1.59mmol)、ジメチル硫酸(0.200g,1.59mmol)を順次加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、冷希塩酸水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒を溜去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.359g,0.998mmol,69%)を得た。
参考例18.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシベンズアルデヒド
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.500g,1.45mmol)をDMF(15ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(0.359g,2.60mmol)および臭化イソプロピル(0.320g,2.60mmol)を順次加え、3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(0.530g,1.37mmol,94%)を得た。
実施例1.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(735mg,1.69mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)に、リン酸二水素ナトリウム(157mg,1.31mmol)水溶液(2ml)、亜塩素酸ナトリウム(795mg,80%,7.07mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.5ml,30%)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、10%ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(603mg,1.33mmol,79%)を得た。
実施例2.6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(112mg,0.26mmol)のアセトニトリル溶液(2.5ml)に、リン酸二水素ナトリウム(24mg,0.20mmol)水溶液(1ml)、亜塩素酸ナトリウム(123mg,80%,1.09mmol)水溶液(3.5ml)および過酸化水素水(0.08ml,30%)を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、10%ハイドロサルファイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(106mg,0.23mmol,91%)を得た。
実施例3.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(5.60g,0.0128mol)のアセトニトリル溶液(30ml)に、りん酸二水素ナトリウム(12.0g,0.100mol)水溶液(10ml)、亜塩素酸ナトリウム(5.19g,0.0577mol)水溶液(30ml)および過酸化水素水(1.701ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(5.20g,0.0115mol,90%)を得た。
実施例4.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.87g,4.28mmol)のアセトニトリル溶液(12ml)に、りん酸二水素ナトリウム(4.01g,33.42mmol)水溶液(7ml)、亜塩素酸ナトリウム(1.74g,19.33mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(1.89ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(1.90g,4.20mmol,98%)を得た。
実施例5.N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(173mg,0.3827mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、ピペリジン(56mg,0.6576mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(169mg,0.8815mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(129mg,0.2485mmol,65%)を得た。
実施例6.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.95g,2.10mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、ピペリジン(0.358g,4.20mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.21g,6.30mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標題化合物(1.02g,2.09mmol,99%)を得た。
実施例7.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(1.17g,2.59mmol)の塩化メチレン溶液(80ml)に、モルフォリン(0.451g,5.17mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.49g,7.76mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、標題化合物(1.27g,2.59mmol,99%)を得た。
実施例8.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.460g,1.02mmol)の塩化メチレン溶液(40ml)に、p−メトキシアニリン(0.250g,2.03mmol)、トリエチルアミン(0.206g,2.03mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.344g,2.03mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、エーテルにて再結晶を行い標題化合物(0.211g,0.379mmol,37%)を得た。
実施例9.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(150mg,0.3554mmol)のエタノール(10ml)およびジオキサン(10ml)の混合溶液に、10%Pd−C(50mg)を加え、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した後、残査をヘキサンで洗浄することにより標記化合物(97mg,0.2679mmol,75%)を得た。
実施例10.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(159.53g,1.156mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、5%Pd−C(0.250g)のエタノール懸濁液(3ml)に加えた後、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、得られる残渣をエーテルより再結晶を行い、標題化合物(0.630g,1.74mmol,79%)を得た。
実施例11.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.52g,1.15mmol)をエタノール(10ml)に溶解し、5%Pd−C(0.15g)のエタノール懸濁液(3ml)に加えた後、水素気流下に室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.41g,1.13mmol,98%)を得た。
実施例12.4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(97mg,0.2679mmol)を無水酢酸(20ml)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製することにより、標題化合物(65mg,0.1608mmol,60%)を得た。
実施例13.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(1.30g,3.59mmol)を無水酢酸(5ml)に溶解し、65℃にて3時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水(20ml)を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.99g,2.45mmol,68%)を得た。
実施例14.3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.288g,0.795mmol)を無水酢酸(5ml)に溶解し、65℃にて3時間加熱攪拌した。冷後、反応液に水(20ml)を加え室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.245g,0.541mmol,68%)を得た。
実験例15.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.800g,2.21mmol)をメタノール(4ml)、ベンゼン(28ml)の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(10%ヘキサン溶液)(0.303g,2.65mmol)を加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(0.800g,2.13mmol,96%)を得た。
実施例16.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシベンズアルデヒド(0.409g,1.14mmol)のアセトニトリル溶液(10ml)に、りん酸二水素ナトリウム(1.06g,8.86mmol)水溶液(5ml)、亜塩素酸ナトリウム(0.460g,5.11mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.502ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.260g,0.691mmol,61%)を得た。
実施例17.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.530g,1.37mol)のアセトニトリル溶液(5ml)に、りん酸二水素ナトリウム(1.28g,10.65mmol)水溶液(5ml)、亜塩素酸ナトリウム(0.533g,6.15mmol)水溶液(7ml)および過酸化水素水(0.18ml,30%)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、飽和ハイドロサルファナイトナトリウム(Na2S2O4)水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮することにより標題化合物(0.475g,1.18mmol,86%)を得た。
実施例18.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.510g,1.18mmol)を塩化メチレン(12ml)に溶解し、酢酸銅(0.215g,1.18mmol)、フェニルボロン酸(0.289g,2.37mmol)、モレキュラシーブス4A(0.300g)、トリエチルアミン(0.299g,2.96mmol)、ピリジン(0.234g,2.96mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより標題化合物(0.220g,0.487mmol,41%)を得た。
実施例19.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.805g,2.14mmol)を塩化メチレン(50ml)に溶解し、酢酸銅(0.429g,2.36mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.651g,4.28mmol)、モレキュラシーブス4A(0.500g)、トリエチルアミン(0.541g,5.35mmol)、ピリジン(0.423g,5.35mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより標題化合物(0.200g,0.414mmol,19%)を得た。
実施例20.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.194g,0.516mmol)のベンゼン溶液に、3−ピリジンメタノール(0.084g,0.774mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.156g,0.774mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(0.133g,0.774mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.167g,0.358mmol,69%)を得た。
実施例21.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(0.500g,1.33mmol)のベンゼン溶液に、4−ピリジンメタノール(0.232g,2.13mmol)、トリn−ブチルホスフィン(0.430g,2.13mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(0.366g,2.13mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.610g,1.31mmol,98%)を得た。
実施例22.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)− 2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.09g,2.53mmol)をアセトン(50ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.420g,3.03mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.592g,3.03mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.650g,1.33mmol,53%)を得た。
実施例23.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸メチルエステル(0.220g,0.487mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(5ml)の混合液に溶解し、室温で12時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.210g,0.479mmol,98%)を得た。
実施例24.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸メチルエステル(0.200g,0.414mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.190g,0.408mmol,99%)を得た。
実施例25.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル(0.165g,0.353mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.150g,0.331mmol,88%)を得た。
実施例26.5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸メチルエステル(0.600g,1.28mmol)を1N NaOH水溶液(3ml)および1,4−ジオキサン(3ml)の混合液に溶解し、室温で6時間攪拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.500g,1.10mmol,86%)を得た。
実施例27.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン(1.02g,2.09mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(0.200g)のエタノール懸濁液(5ml)に加えた後、水素気流下で室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.760g,1.95mmol,93%)を得た。
実施例28.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン(1.27g,2.59mmol)をエタノール(50ml)に溶解し、5%Pd−C(0.200g)のエタノール懸濁液(5ml)に加えた後、水素気流下で室温で16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(1.00g,2.49mmol,96%)を得た。
実施例29.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.320g,0.746mmol)のベンゼン溶液(30ml)に、3−ピリジンメタノール(0.102g,0.932mmol)、トリフェニルホスフィン(0.293g,1.12mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.195g,1.12mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1.5:8.5)で精製し、標題化合物(0.350g,0.673mmol,90%)を得た。
実施例30.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.500g,1.17mmol)のベンゼン溶液(30ml)に、4−ピリジンメタノール(0.254g,2.33mmol)、トフェニルホスフィン(0.611g,2.33mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.406g,2.33mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、標題化合物(0.375g,0.721mmol,62%)を得た。
実施例31.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジ ル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.150g,0.350mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.064g,0.350mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.114g,0.700mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.874mmol)、ピリジン(0.069g,0.874mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、標題化合物(0.063g,0.125mmol,36%)を得た。
実施例32.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.150g,0.350mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.064g,0.350mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.086g,0.700mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.874mmol)、ピリジン(0.069g,0.874mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、標題化合物(0.055g,0.109mmol,31%)を得た。
実施例33.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.078g,0.512mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.230g,0.459mmol,99%)を得た。
実施例34.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン(0.200g,0.467mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.078g,0.561mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.109g,0.561mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.205g,0.378mmol,81%)を得た。
実施例35.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.210g,0.487mmol)のベンゼン溶液に、3−ピリジンメタノール(0.080g,0.731mmol)、トリフェニルホスフィン(0.192g,0.731mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.127g,0.731mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1.5:8.5)で精製し、標題化合物(0.195g,0.374mmol,77%)を得た。
実施例36.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.500g,1.16mmol)のベンゼン溶液に、4−ピリジンメタノール(0.253g,2.32mmol)、トリフェニルホスフィン(0.609g,2.32mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.404g,2.32mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、標題化合物(0.380g,0.728mmol,63%)を得た。
実施例37.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.100g,0.232mmol)を塩化メチレン(2.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.042g,0.232mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.076g,0.464mmol)、モレキュラシーブス4A(0.100g)、トリエチルアミン(0.059g,0.580mmol)、ピリジン(0.046g,0.580mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.050g,0.0984mmol,42%)を得た。
実施例38.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.150g,0.348mmol)を塩化メチレン(3.5ml)に溶解し、酢酸銅(0.070g,0.383mmol)、4−ピリジルボロン酸(0.086g,0.696mmol)、モレキュラシーブス4A(0.150g)、トリエチルアミン(0.088g,0.870mmol)、ピリジン(0.069g,0.870mmol)を順次加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を水にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出液は、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.052g,0.102mmol,29%)を得た。
実施例39.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.078g,0.512mmol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.230g,0.398mmol,86%)を得た。
実施例40.N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン(0.200g,0.465mmol)をアセトン(30ml)に溶解し、無水炭酸ナトリウム(0.077g,0.558mmol)およびブロモ酢酸−t−ブチル(0.109g,0.558mol)を加えた後、3時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.198g,0.363mmol,78%)を得た。
実施例41.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(312mg,0.6902mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温で硝酸第二セリウムアンモニウム(以下、CANと略称する)(946mg,1.7262mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をエーテルから再結晶し、標題化合物(187mg,0.4431mmol,64%)を得た。
実施例42.6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
6−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(106mg,0.2345mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(321mg,0.5857mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をエーテルから再結晶し、標題化合物(62mg,0.1469mmol,64%)を得た。
実施例43.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.490g,1.08mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.48g,2.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.217g,0.514mmol,48%)を得た。
実施例44.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.55g,1.21mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.67g,3.03mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.250g,0.592mmol,49%)を得た。
実施例45.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(60mg,0.1485mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(203mg,0.3704mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査を分取用薄層クロマトグラフィー(5%メタノール−塩化メチレン)で精製し、標題化合物(38mg,0.1016mmol,68%)を得た。
実施例46.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.495mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.678g,1.24mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.160g,0.425mmol,86%)を得た。
実施例47.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
3−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.663mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.909g,1.658mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.248g,0.662mmol,99%)を得た。
実施例48.4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(22mg,0.059mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(12mg,0.0361mmol,61%)を得た。
実施例49.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.150g,0.401mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.055g,0.166mmol,42%)を得た。
実施例50.3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシ安息香酸
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.036g,0.0963mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.010g,0.0301mmol,31%)を得た。
実施例51.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−メトキシ安息香酸(0.257g,0.684mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.937g,1.71mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.237g,0.683mmol,99%)を得た。
実施例52.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−イソプロポキシ安息香酸(0.472g,1.17mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.60g,2.92mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.364g,0.972mmol,83%)を得た。
実施例53.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−フェノキシ安息香酸(0.220g,0.502mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.688g,1.26mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.100g,0.245mmol,49%)を得た。
実施例54.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.194g,0.408mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.638g,1.02mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をエーテルから再結晶し、標題化合物(0.159g,0.365mmol,89%)を得た。
実施例55.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン− 2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.100g,0.221mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.303g,0.552mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:2)で精製した後、エーテルから再結晶し、標題化合物(0.071g,0.168mmol,76%)を得た。
実施例56.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.425g,0.938mmol)をアセトニトリル(18ml)および水(6ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.29g,2.35mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製した後、エーテルから再結晶し、標題化合物(0.376g,0.868mmol,93%)を得た。
実施例57.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
N−[4−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン(129mg,0.2485mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(341mg,0.6222mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒留去した。残査をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(85mg,0.1738mmol,70%)を得た。
実施例58.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(60mg,0.1421mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、モルフォリン(19mg,0.2183mmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55mg,0.2869mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(55mg,0.1120mmol,79%)を得た。
実施例59.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
4−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(60mg,0.1421mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(26mg,0.2113mmol)、トリエチルアミン(29mg,0.2871mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(48mg,0.2840mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(55mg,0.1143mmol,73%)を得た。
実施例60.N−[6−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
6−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(29mg,0.0687mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、p−メトキシアニリン(13mg,0.1056mmol)、トリエチルアミン(15mg,0.1485mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(24mg,0.1420mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(20mg,0.0687mmol,55%)を得た。
実施例61.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.050g,0.118mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.025g,0.296mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.068g,0.355mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0511mmol,43%)を得た。
実施例62.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.050g,0.118mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、塩化オキザリル(0.150g,1.18mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣にモルフォリン(0.036g,0.414mmol)のTHF溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.058g,0.117mmol,99%)を得た。
実施例63.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.065g,0.154mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.038g,0.308mmol)、トリエチルアミン(0.031g,0.308mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.052g,0.308mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.066g,0.125mmol,81%)を得た。
実施例64.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]ピペリジン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.095g,0.23mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、ピペリジン(0.038g,0.45mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.129g,0.68mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.060g,0.12mmol,55%)を得た。
実施例65.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]モルフォリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.080g,0.19mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、モルフォリン(0.033g,0.38mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.109g,0.57mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.057g,0.12mmol,61%)を得た。
実施例66.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ベンジルオキシ安息香酸(0.060g,0.14mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.035g,0.28mmol)、トリエチルアミン(0.029g,0.28mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.048g,0.28mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.038g,0.072mmol,51%)を得た。
実施例67.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
4−(5,6−ジメトキシ−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(11mg,0.0294mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、p−メトキシアニリン(4.3mg,0.0349mmol)、トリエチルアミン(5.9mg,0.0584mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(9.9mg,0.0585mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、エーテル抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒留去した。得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(6mg,0.0125mmol,43%)を得た。
実施例68.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.040g,0.107mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.027g,0.321mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.062g,0.321mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.008g,0.0181mmol,17%)を得た。
実施例69.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.048g,0.128mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.034g,0.385mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.074g,0.385mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.017g,0.0383mmol,30%)を得た。
実施例70.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.070g,0.187mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.046g,0.374mmol)、トリエチルアミン(0.038g,0.374mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.063g,0.374mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.043g,0.0897mmol,48%)を得た。
実施例71.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.293g,0.783mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、ピペリジン(0.133g,1.56mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.448g,2.34mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.152g,0.345mmol,44%)を得た。
実施例72.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.380g,1.01mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、モルフォリン(0.176g,2.02mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.581g,3.03mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.175g,0.394mmol,39%)を得た。
実施例73.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.158g,0.422mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、p−メトキシアニリン(0.104g,0.845mmol)、トリエチルアミン(0.085g,0.845mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.143g,0.845mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、ジイソプロピルエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.066g,0.138mmol,33%)を得た。
実施例74.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン(0.040g,0.0906mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0626mmol,69%)を得た。
実施例75.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン(0.045g,0.101mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.020g,0.0498mmol,49%)を得た。
実施例76.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.073g,0.152mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.043g,0.0983mmol,65%)を得た。
実施例77.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]ピペリジン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]ピペリジン(0.050g,0.113mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.017g,0.0426mmol,38%)を得た。
実施例78.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]モルフォリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]モルフォリン(0.050g,0.113mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.022g,0.0542mmol,48%)を得た。
実施例79.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.040g,0.0834mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0528mmol,69%)を得た。
実施例80.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.055g,0.159mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.027g,0.318mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.091g,0.477mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.0175g,0.0423mmol,27%)を得た。
実施例81.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.050g,0.145mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.025g,0.289mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.083g,0.434mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.033g,0.0794mmol,55%)を得た。
実施例82.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキ ノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシ安息香酸(0.060g,0.173mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.043g,0.347mmol)、トリエチルアミン(0.035g,0.347mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.059g,0.347mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.044g,0.0975mmol,56%)を得た。
実施例83.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.066g,0.176mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.030g,0.353mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.101g,0.529mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:6)で精製し、標題化合物(0.030g,0.068mmol,39%)を得た。
実施例84.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.065g,0.174mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.030g,0.348mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.100g,0.521mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:6)で精製し、標題化合物(0.026g,0.0586mmol,34%)を得た。
実施例85.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−イソプロポキシ安息香酸(0.117g,0.313mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.077g,0.626mmol)、トリエチルアミン(0.063g,0.626mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.106g,0.626mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.095g,0.198mmol,63%)を得た。
実施例86.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.129g,0.317mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、ピペリジン(0.054g,0.634mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.182g,0.950mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標題化合物(0.060g,0.126mmol,40%)を得た。
実施例87.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.070g,0.172mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、モルフォリン(0.030g,0.343mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.099g,0.515mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.040g,0.0839mmol,49%)を得た。
実施例88.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.075g,0.184mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、p−メトキシアニリン(0.045g,0.368mmol)、トリエチルアミン(0.037g,0.368mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.062g,0.368mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.040g,0.0780mmol,42%)を得た。
実施例89.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]ピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.247g,0.564mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、ピペリジン(0.096g,1.128mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.324g,1.692mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.165g,0.327mmol,58%)を得た。
実施例90.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]モルフォリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.250g,0.613mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、モルフォリン(0.106g,1.225mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.352g,1.838mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.173g,0.341mmol,51%)を得た。
実施例91.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−メトキシフェノキシ)安息香酸(0.100g,0.228mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.056g,0.457mmol)、トリエチルアミン(0.046g,0.457mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.077g,0.457mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、標題化合物(0.058g,0.107mmol,47%)を得た。
実施例92.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペ リジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.380g,0.731mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.00g,1.83mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.222g,0.453mmol,62%)を得た。
実施例93.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.263g,0.506mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.693g,1.26mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.153g,0.311mmol,61%)を得た。
実施例94.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.135g,0.318mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、p−メトキシアニリン(0.078g,0.639mmol)、トリエチルアミン(0.066g,0.639mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.108g,0.639mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0756mmol,24%)を得た。
実施例95.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.550g,1.06mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.45g,2.64mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.320g,0.652mmol,62%)を得た。
実施例96.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.460g,0.885mmol)をアセトニトリル(15ml)および水(5ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(1.21g,2.21mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.270g,0.548mmol,62%)を得た。
実施例97.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.135g,0.318mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、p−メトキシアニリン(0.078g,0.639mmol)、トリエチルアミン(0.066g,0.639mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.108g,0.639mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.054g,0.102mmol,32%)を得た。
実施例98.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.050g,0.099mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.135g,0.247mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0525mmol,53%)を得た。
実施例99.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(3−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.022g,0.0435mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.060g,0.109mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.012g,0.0251mmol,58%)を得た。
実施例100.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.021g,0.0415mmol)をアセトニトリル(6ml)および水(2ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.057g,0.104mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.013g,0.580mmol,66%)を得た。
実施例101.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(4−ピリジルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.042g,0.0827mmol)をアセトニトリル(9ml)および水(3ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.113g,0.207mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=3:6:1)で精製し、標題化合物(0.025g,0.0523mmol,63%)を得た。
実施例102.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル)]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.260g,0.520mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.713g,1.30mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(0.180g,0.382mmol,73%)を得た。
実施例103.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(メトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.240g,0.478mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.655g,1.20mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標題化合物(0.180g,0.381mmol,80%)を得た。
実施例104.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]ピペリジン(0.292g,0.538mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.737g,1.34mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.175g,0.341mmol,63%)を得た。
実施例105.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン
N−[5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)ベンゾイル]モルフォリン(0.290g,0.533mmol)をアセトニトリル(12ml)および水(4ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(0.731g,1.33mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.170g,0.330mmol,62%)を得た。
実施例106.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4,5−トリメトキシアニリン(0.216g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.109g,0.202mmol,38%)を得た。
実施例107.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4−ジメトキシアニリン(0.246g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.110g,0.216mmol,40%)を得た。
実施例108.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−アセチルアニリン(0.159g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1:2)で精製し、標題化合物(0.160g,0.326mmol,61%)を得た。
実施例109.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−クロロアニリン(0.150g,1.18mmol)、トリエチルアミン(0.119g,1.18mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.199g,1.18mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.115g,0.238mmol,44%)を得た。
実施例110.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−モルフォリノアニリン(0.286g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにより再結晶を行い、標題化合物(0.077g,0.144mmol,27%)を得た。
実施例111.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−シアノアニリン(0.189g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製を行い、標題化合物(0.141g,0.297mmol,56%)を得た。
実施例112.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.258g,1.60mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.60mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、標題化合物(0.123g,0.238mmol,44%)を得た。
実施例113.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,5−ビストリフルオロメチルアニリン(0.368g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.196g,0.335mmol,63%)を得た。
実施例114.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン(0.100g,0.185mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.101mmol,55%)を得た。
実施例115.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,4−ジメトキシアニリン(0.100g,0.196mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.032g,0.0685mmol,35%)を得た。
実施例116.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アセチルアニリン(0.100g,0.204mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.133mmol,65%)を得た。
実施例117.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−クロロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−クロロアニリン(0.072g,0.149mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.046g,0.104mmol,70%)を得た。
実施例118.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルフォリノアニリン(0.060g,0.110mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.037g,0.0752mmol,68%)を得た。
実施例119.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノアニリン(0.100g,0.211mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.146mmol,69%)を得た。
実施例120.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.087g,0.168mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.056g,0.118mmol,70%)を得た。
実施例121.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3,5−ビストリフルオロメチルアニリン(0.130g,0.222mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.0921mmol,41%)を得た。
実施例122.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(S)−1−フェニルエチルアミン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、(S)−フェネチルアミン(0.130g,1.07mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.013g,0.107mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.308g,1.60mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.135g,0.283mmol,53%)を得た。
実施例123.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−(R)−1−フェニルエチルアミン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)に、(R)−フェネチルアミン(0.162g,1.337mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.016g,0.134mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.384g,2.005mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.167g,0.350mmol,52%)を得た。
実施例124.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.075g,0.183mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.049g,0.367mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.105g,0.550mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、標題化合物(0.050g,0.0955mmol,52%)を得た。
実施例125.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシベンゾイル]−2−メチルピペリジ ン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−フェノキシ安息香酸(0.080g,0.196mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)に、2−メチルピペリジン(0.039g,0.391mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.112g,0.587mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.045g,0.0919mmol,47%)を得た。
実施例126.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.126g,0.946mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.272g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.100g,0.186mmol,39%)を得た。
実施例127.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−メチルピペリジン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−メチルピペリジン(0.094g,0.946mmol)および1−エチル−3−(3−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.272g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、標題化合物(0.100g,0.198mmol,42%)を得た。
実施例128.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−3,4,5−トリメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、3,4,5−トリメトキシアニリン(0.260g,1.42mmol)、トリエチルアミン(0.144g,1.42mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.240g,1.42mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.085mmol,18%)を得た。
実施例129.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アセチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.200g,0.473mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に、4−アセチルアニリン(0.128g,0.946mmol)、トリエチルアミン(0.096g,0.946mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.160g,0.946mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.148mmol,31%)を得た。
実施例130.5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル
5−(3,4,5,6−テトラメトキシ−2−メチルベンジル)−2−(t−ブトキシカルボニルメチルオキシ)安息香酸 メチルエステル(1.25g,2.56mmol)をアセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合溶液に溶解し、室温でCAN(3.50g,6.39mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、標題化合物(0.800g,1.74mmol,68%)を得た。
実施例131.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(45mg,0.120mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(61mg,0.361mmol)、5−アミノ−2−クロロピリジン(46mg,0.361mmol)、トリエチルアミン(36mg,0.361mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(10mg,0.021mmol,17%)を得た。
実施例132.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(98mg,0.120mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(89mg,0.524mmol)、3−アミノ−2−クロロピリジン(51mg,0.390mmol)、トリエチルアミン(53mg,0.524mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(29mg,0.060mmol,23%)を得た。
実施例133.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(20mg,0.0412mmol)のメタノール(2ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物(18mg,0.0406mmol,99%)を得た。
実施例134.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(137mg,0.366mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(93mg,0.555mmol)、5−アミノ−2−メトキシピリジン(55mg,0.440mmol)、トリエチルアミン(44mg,0.440mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、標題化合物(31mg,0.065mmol,18%)を得た。
実施例135.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(48mg,0.100mmol)のメタノール(8ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物(29mg,0.066mmol,66%)を得た。
実施例136.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
窒素雰囲気下、4−[(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル]−2−アセトキシ安息香酸(240mg,0.64mmol)の塩化メチレン(8ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(130mg,0.77mmol)、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(173mg,0.77mmol)、トリエチルアミン(78mg,0.77mmol)を加えて2時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=60:1)で精製し、標題化合物(146mg,0.251mmol,39%)を得た。
実施例137.N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
N−[4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(114mg,0.196mmol)のメタノール(15ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(35mg,0.065mmol,33%)を得た。
実施例138.N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(57mg,0.152mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(39mg,0.23mmol)、3−アミノピリジン(21mg,0.23mmol)、トリエチルアミン(23mg,0.23mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3:1)で精製し、標題化合物(12mg,0.027mmol,18%)を得た。
実施例139.N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−3−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(55mg,0.122mmol)のメタノール(10ml)溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:アセトン=3:1)で精製し、標題化合物(28mg,0.0686mmol,56%)を得た。
実施例140.N−(ピリジン−4−イル)−4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
窒素雰囲気下、4−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(64mg,0.171mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(43mg,0.257mmol)、4−アミノピリジン(24mg,0.257mmol)、トリエチルアミン(26mg,0.257mmol)を加えて終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。続いて、得られた残渣のメタノール(4ml)溶液に、飽和重曹水(10ml)を加えて1時間攪拌した。酢酸エチルで抽出して、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=30:1)で精製し、標題化合物(5mg,0.012mmol,7.2%)を得た。
実施例141.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−フルオロアニリン(0.178g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.125g,0.268mmol,50%)を得た。
実施例142.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−フルオロアニリン(0.068g,0.145mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.030g,0.0705mmol,48%)を得た。
実施例143.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、3−ニトロアニリン(0.222g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.149g,0.301mmol,56%)を得た。
実施例144.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−ニトロアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.133mmol,94%)を得た。
実施例145.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメ チルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2−トリフルオロメチルアニリン(0.483g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.259g,0.500mmol,50%)を得た。
実施例146.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−トリフルオロメチルアニリン(0.100g,0.193mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.090g,0.189mmol,98%)を得た。
実施例147.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.265g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.165g,0.316mmol,59%)を得た。
実施例148.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.060g,0.115mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0834mmol,73%)を得た。
実施例149.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−シアノメチルアニリン(0.212g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテル:ヘキサン=3:1にて再結晶を行い、標題化合物(0.110g,0.225mmol,42%)を得た。
実施例150.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−シアノメチルアニリン(0.060g,0.123mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0897mmol,73%)を得た。
実施例151.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−トリフルオロメチルアニリン(0.483g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.235g,0.454mmol,45%)を得た。
実施例152.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−3−トリフルオロメチルアニリン(0.100g,0.193mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.088g,0.185mmol,96%)を得た。
実施例153.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、2−ニトロアニリン(0.222g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.283mmol,53%)を得た。
実施例154.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2−ニトロアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.139mmol,98%)を得た。
実施例155.N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3− メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、2−アミノピリジン(0.282g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.311mmol,31%)を得た。
実施例156.N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.050g,0.111mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0564mmol,51%)を得た。
実施例157.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−アミノピリジン(0.282g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.123mmol,12%)を得た。
実施例158.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、3−アミノピリジン(0.151g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.065g,0.159mmol,30%)を得た。
実施例159.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、シクロプロピルアミン(0.0916g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.089g,0.215mmol,40%)を得た。
実施例160.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.050g,0.121mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0673mmol,56%)を得た。
実施例161.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、シクロヘキシルアミン(0.159g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.134g,0.294mmol,55%)を得た。
実施例162.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.154mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0846mmol,55%)を得た。
実施例163.N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、N−メチル−4−メトキシアニリン(0.220g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し標題化合物(0.142g,0.288mmol,54%)を得た。
実施例164.N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン
N−メチル−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−メトキシアニリン(0.070g,0.142mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し標題化合物(0.050g,0.111mmol,78%)を得た。
実施例165.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメ チルアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.159g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.271mmol,51%)を得た。
実施例166.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.150g,0.290mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.168mmol,58%)を得た。
実施例167.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 エチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ安息香酸 エチルエステル(0.248g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.020g,0.0351mmol,7%)を得た。
実施例168.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノピリジン(0.141g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.023g,0.0460mmol,9%)を得た。
実施例169.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノピリジン(0.141g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.024g,0.0480mmol,10%)を得た。
実施例170.N−シクロプロピル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.2115g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、シクロプロピルアミン(0.0857g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.029g,0.0627mmol,13%)を得た。
実施例171.N−シクロヘキシル−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.215g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、シクロヘキシルアミン(0.149g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.032g,0.0634mmol,13%)を得た。
実施例172.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)ベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−(3−ピリジルメチルオキシ)安息香酸(0.215g,0.500mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.242g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.152g,1.500mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.254g,1.500mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0618mmol,12%)を得た。
実施例173.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.452g,2.005mmol)、トリエチルアミン(0.203g,2.005mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.339g,2.005mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.241mmol,36%)を得た。
実施例174.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.060g,0.103mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.021g,0.0389mmol,38%)を得た。
実施例175.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(50ml)に、4−(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(0.361g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.084g,0.144mmol,27%)を得た。
実施例176.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.295g,0.789mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,4−ジクロロアニリン(0.383g,2.366mmol)、トリエチルアミン(0.239g,2.366mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.400g,2.366mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.150g,0.289mmol,37%)を得た。
実施例177.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,4−ジクロロアニリン(0.075g,0.145mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0735mmol,51%)を得た。
実施例178.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.150g,0.401mmol)の塩化メチレン溶液(40ml)に、4−モルホリノアニリン(0.214g,1.203mmol)、トリエチルアミン(0.122g,1.203mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.203g,1.203mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.203mmol,51%)を得た。
実施例179.N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン
N−[3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−モルホリノアニリン(0.075g,0.145mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.048g,0.0975mmol,74%)を得た。
実施例180.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、5−アミノ−2−メトキシピリジン(0.199g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.227mmol,42%)を得た。
実施例181.N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.065g,0.135mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.114mmol,84%)を得た。
実施例182.N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2,6−ジメトキシピリジン塩酸塩(0.306g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.160g,0.313mmol,59%)を得た。
実施例183.N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.196mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.079g,0.169mmol,87%)を得た。
実施例184.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、5−アミノ−2−クロロピリジン(0.206g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.142g,0.293mmol,55%)を得た。
実施例185.N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.144mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.056g,0.126mmol,88%)を得た。
実施例186.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−クロロピリジン(0.206g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、標題化合物(0.140g,0.289mmol,54%)を得た。
実施例187.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.070g,0.144mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0903mmol,63%)を得た。
実施例188.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.400g,1.070mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.620g,6.209mmol)、トリエチルアミン(0.325g,3.209mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.542g,3.209mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2→1:0)で精製し、標題化合物(0.302g,0.549mmol,57%)を得た。
実施例189.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.250g,0.455mmol)に、ギ酸(3.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.129g,0.261mmol,57%)を得た。
実施例190.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸(0.070g,0.142mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=1〜2)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、メタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.049g,0.109mmol,77%)を得た。
実施例191.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−ニトロアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.374g,1.000mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−ニトロアニリン(0.414g,3.000mmol)、トリエチルアミン(0.304g,3.000mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.507g,3.000mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.080g,0.177mmol,18%)を得た。
実施例192.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,6−ジクロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(0.395g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.099g,0.177mmol,33%)を得た。
実施例193.N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2−アミノニコチン酸 t−ブチルエステル(0.311g,1.604mmol)、トリエチルアミン(0.162g,1.604mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.271g,1.604mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=15:1)で精製し、標題化合物(0.157g,0.285mmol,53%)を得た。
実施例194.N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
N−(3−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.140g,0.254mmol)に、ギ酸(2.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.110g,0.222mmol,87%)を得た。
実施例195.N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(3−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.080g,0.162mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=3〜4)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.051g,0.113mmol,70%)を得た。
実施例196.N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.802mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、6−アミノニコチン酸 t−ブチルエステル(0.467g,2.406mmol)、トリエチルアミン(0.244g,2.406mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.407g,2.406mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標題化合物(0.240g,0.436mmol,54%)を得た。
実施例197.N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
N−(5−t−ブトキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.170g,0.309mmol)に、ギ酸(3.0ml)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.109g,0.220mmol,71%)を得た。
実施例198.N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(5−ヒドロキシカルボニルピリジン−2−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.085g,0.172mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、2N塩酸水で希釈し、水層を酸性(ph=3〜4)とした後、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.062g,0.137mmol,79%)を得た。
実施例199.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、N−(t−ブトキシカルボニル)−p−フェニレンジアミン(0.209g,1.002mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.002mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.279g,1.002mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.180g,0.319mmol,48%)を得た。
実施例200.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン(0.140g,0.248mmol)をメタノール(6ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した後、エーテル:ヘキサン混合溶媒(3:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.095g,0.182mmol,73%)を得た。
実施例201.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(1.120g,2.995mmol)の塩化メチレン溶液(200ml)に、3−アミノピリジン(0.424g,4.492mmol)、トリエチルアミン(0.440g,4.342mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.735g,4.342mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.710g,1.576mmol,53%)を得た。
実施例202.N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)
N−(ピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.0327g,0.0726mmol)のメタノール溶液(2ml)に、メタンスルホン酸(0.00732g,0.0762mmol)を加え、溶媒を溜去して得られた残渣をメタノール:ヘキサン:トルエン混合溶媒(1:2:0.2)にて再結晶を行い、標題化合物(0.030g,0.0595mmol,82%)を得た。
実施例203.N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(メタンスルホン酸塩)
N−(ピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(0.0370g,0.0906mmol)のメタノール:ジクロロメタン混合溶液(1:1、2ml)に、メタンスルホン酸(0.00914g,0.0951mmol)を加え、溶媒を溜去した。得られた残渣をメタノール:エーテル:酢酸エチル混合溶媒(2:1:0.5)にて再結晶を行い、標題化合物(0.019g,0.0377mmol,42%)を得た。
実施例204.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−t−ブトキシカルボニルアミノアニリン(0.205g,0.309mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に、トリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.150g,0.355mmol,91%)を得た。
実施例205.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(塩酸塩)
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−p−フェニレンジアミン(0.0724g,0.171mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)に、4N塩酸−ジオキサン溶液(0.045g,0.180mmol)を加え、溶媒を溜去した。得られた残渣をメタノール:エーテル混合溶媒(1:10)にて再結晶を行い、標題化合物(0.070g,0.153mmol,89%)を得た。
実施例206.N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノピリジン(0.076g,0.802mmol)、トリエチルアミン(0.081g,0.802mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.136g,0.802mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.100g,0.222mmol,41%)を得た。
実施例207.N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(ピリジン−3−イル)−3−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.060g,0.133mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=4:1)で精製した後、メタノールにて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0857mmol,64%)を得た。
実施例208.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−(1H−イミダゾール−1−イル)アニリン(0.159g,1.003mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.003mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.170g,1.003mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(2:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.140g,0.272mmol,41%)を得た。
実施例209.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(イミダゾール −1−イル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(イミダゾール−1−イル)アニリン(0.070g,0.136mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.063g,0.133mmol,98%)を得た。
実施例210.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(0.159g,1.003mmol)、トリエチルアミン(0.101g,1.003mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.170g,1.003mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.180g,0.350mmol,52%)を得た。
実施例211.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−(1H−ピラゾール−3−イル)アニリン(0.090g,0.175mmol)をメタノール(2ml),ジクロロメタン(1ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.049g,0.104mmol,59%)を得た。
実施例212.N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.285g,0.762mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、N−メチル−4−トリフルオロメチルアニリン(0.200g,1.143mmol)、トリエチルアミン(0.116g,1.143mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.193g,1.143mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.140g,0.263mmol,35%)を得た。
実施例213.N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−メチル−N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.138g,0.260mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製を行い、標題化合物(0.075g,0.153mmol,59%)を得た。
実施例214.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾ キノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−アミノ安息香酸 t−ブチルエステル(0.240g,0.437mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.115g,0.227mmol,52%)を得た。
実施例215.N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.300g,0.802mmol)の塩化メチレン溶液(150ml)に、3−アミノ−2−メトキシピリジン(0.149g,1.203mmol)、トリエチルアミン(0.122g,1.203mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.203g,1.203mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製を行い、標題化合物(0.250g,0.520mmol,65%)を得た。
実施例216.N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.150g,0.312mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)で精製を行い、標題化合物(0.112g,0.255mmol,82%)を得た。
実施例217.N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−ジメチルアミノピリジン(0.154g,1.125mmol)、トリエチルアミン(0.114g,1.125mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.190g,1.125mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.139g,0.282mmol,38%)を得た。
実施例218.N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−ジメチルアミノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.074g,0.0933mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製を行い、標題化合物(0.042g,0.0930mmol,99%)を得た。
実施例219.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、2,5−ジメトキシアニリン(0.172g,1.125mmol)、トリエチルアミン(0.114g,1.125mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.190g,1.125mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.149g,0.292mmol,39%)を得た。
実施例220.N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン
N−[5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−2,5−ジメトキシアニリン(0.075g,0.147mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.048g,0.103mmol,70%)を得た。
実施例221.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−メトキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド(0.050g,0.113mmol)をメタノール(5ml)に溶解し、10%トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン溶液)(3.5ml)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をエーテル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.051g,0.112mmol,99%)を得た。
実施例222.N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−モルホリノピリジン(0.269g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.197g,1.950mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.165g,0.975mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製を行い、標題化合物(0.249g,0.465mmol,62%)を得た。
実施例223.N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.110g,0.205mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.100g,0.203mmol,99%)を得た。
実施例224.N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセト キシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.281g,0.750mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−6−モルホリノピリジン(0.269g,1.500mmol)、トリエチルアミン(0.197g,1.950mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.165g,0.975mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.239g,0.446mmol,59%)を得た。
実施例225.N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.187mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.089g,0.180mmol,96%)を得た。
実施例226.N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−2−クロロピリジン(0.103g,1.802mmol)、トリエチルアミン(0.0812g,0.802mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.136g,0.802mmol)を加え、50℃のオイルバス中で8時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.078g,0.161mmol,30%)を得た。
実施例227.N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.079g,0.163mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をエーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.057g,0.129mmol,79%)を得た。
実施例228.N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.200g,0.535mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−6−メトキシピリミジン(0.134g,1.070mmol)、トリエチルアミン(0.141g,1.390mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.118g,0.695mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行い、標題化合物(0.120g,0.249mmol,47%)を得た。
実施例229.N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジ メトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.060g,0.125mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.040g,0.0910mmol,73%)を得た。
実施例230.N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.668mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノ−2−メトキシピリジン(0.167g,1.340mmol)、トリエチルアミン(0.176g,1.740mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.147g,0.869mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.200g,0.416mmol,62%)を得た。
実施例231.N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−メトキシピリジン−4−イル)−5−(5,6−ジメトキシ−3−メチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.100g,0.208mmol)をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.050g,0.114mmol,55%)を得た。
実施例232.5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−ヒドロキシ安息香酸(0.150g,0.455mmol)を無水酢酸(3ml)に溶解し、80℃で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製を行い、標題化合物(0.170g,0.454mmol,99%)を得た。
実施例233.5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸
5−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンジル)−2−アセトキシ安息香酸(1.25g,2.56mmol)をアセトニトリル(30ml)および水(10ml)の混合溶液に溶解し、CAN(3.50g,6.39mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテル抽出した。抽出液は水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製した後、エーテルにて再結晶を行い、標題化合物(0.800g,1.74mmol,68%)を得た。
実施例234.N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−トリフルオロメチルアニリン(0.176g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:2)にて再結晶を行い、標題化合物(0.220g,0.453mmol,62%)を得た。
実施例235.N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン
N−[5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンゾイル]−4−トリフルオロメチルアニリン(0.070g,0.144mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.060g,0.135mmol,94%)を得た。
実施例236.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、3−アミノ−2−クロロピリジン(0.141g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製を行った後、酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(2:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.149g,0.329mmol,45%)を得た。
実施例237.N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシベンズアミド(0.0g,0.121mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン混合溶媒(1:1)にて再結晶を行い、標題化合物(0.035g,0.0852mmol,70%)を得た。
実施例238.N−(ピリジン−4−イル)−5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−ヒドロキシベンズアミド
5−(3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−2−イル)メチル−2−アセトキシ安息香酸(0.250g,0.730mmol)の塩化メチレン溶液(100ml)に、4−アミノピリジン(0.103g,1.096mmol)、トリエチルアミン(0.111g,1.096mmol)および塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(0.185g,1.096mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣をメタノール(3ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。抽出液は、水洗、乾燥した後、溶媒溜去した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製を行い、標題化合物(0.020g,0.049mmol,7%)を得た。
実験例1.NF−κB結合配列によって制御されているルシフェラーゼプラスミド(pNFκB−Luc、ストラタジーン社、米国)を安定導入したヒト肺癌由来株細胞A549(A549/NF−κBLuc)に対する反応
A549細胞(ATCC CCL185)にリポフェクトアミン(ライフテックオリエンタル社、東京)を用いて、常法に従いpNFκB−LucとpSV2neo(クローンテック社、米国)を同時にトランスフェクションし、G418硫酸塩(1mg/ml、ライフテックオリエンタル社)を培地に添加することでpNFκB−Lucが安定導入された細胞A549/NF−κBLucを選択した。
A549/NF−κBLucに実施例で得られた化合物を添加し、その1時間後にNF−κBを活性化することができるIL−1βを添加し、さらに3時間インキュベーションを続けた。実施例で得られた化合物は、IL−1βの刺激によるNF−κBの活性化を抑制することが、ルシフェラーゼ活性を指標とすることで明らかとなった。そのIC50値を表に示した。
置換安息香酸誘導体のNF−κB阻害活性(IC50)
実施例57 29μM
実施例60 19μM
実施例61 31μM
実施例64 33μM
実施例65 37μM
実施例70 15μM
実施例71 36μM
実施例72 43μM
実施例73 31μM
実施例76 7μM
実施例77 35μM
実施例78 57μM
実施例79 27μM
実施例80 82μM
実施例82 84μM
実施例84 63μM
実施例85 65μM
実施例86 27μM
実施例87 19μM
実施例89 45μM
実施例92 49μM
(HCl) 46μM
実施例94 45μM
実施例95 35μM
(pTsOH) 51μM
実施例104 29μM
実施例106 70μM
実施例107 84μM
実施例108 67μM
実施例109 46μM
実施例110 34μM
実施例111 25μM
実施例112 14μM
実施例114 48μM
実施例115 36μM
実施例116 17μM
実施例117 20μM
実施例118 8.3μM
実施例119 13μM
実施例120 1.7μM
実施例121 64μM
実施例124 46μM
実施例125 19μM
実施例126 24μM
実施例127 24μM
実施例128 19μM
実施例130 59μM
実施例142 9μg/ml
実施例146 11μg/ml
実施例147 19μg/ml
実施例148 3μg/ml
実施例149 25μg/ml
実施例150 4μg/ml
実施例157 7μg/ml
実施例158 7μg/ml
実施例163 30μg/ml
実施例164 20μg/ml
実施例171 26μg/ml
実施例173 9μg/ml
実施例174 6μg/ml
実施例180 23μg/ml
実施例181 11μg/ml
実施例184 56μg/ml
実施例185 11μg/ml
実施例186 2μg/ml
実施例187 2μg/ml
実施例188 9μg/ml
実施例191 4μg/ml
実施例199 16μg/ml
実施例200 17μg/ml
実施例201 16μg/ml
実施例202 20μg/ml
実施例203 30μg/ml
実施例204 47μg/ml
実施例205 50μg/ml
実施例206 87μg/ml
実施例207 98μg/ml
実施例208 19μg/ml
実施例214 10μg/ml
実施例216 10μg/ml
実施例220 66μg/ml
実施例221 46μg/ml
実施例222 77μg/ml
実施例223 81μg/ml
実施例224 24μg/ml
実施例225 24μg/ml
実施例226 19μg/ml
実施例227 20μg/ml
実施例228 64μg/ml
実施例229 59μg/ml
実施例235 5μg/ml
実施例237 5μg/ml
実験例2.in vivo敗血症モデルでの効果
7週齢雌性C3H/HeNマウスにN−アセチルガラクトサミン(GalN、20mg、シグマ社)とリポ多糖(LPS、5micro g、シグマ社)の混合液を刺激剤として腹腔内投与した。その直後にvehicle(0.5%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、日本曹達株式会社製)に懸濁した実施例112の化合物をそれぞれ10mg/kg、30mg/kg、100mg/kgとなるように腹腔内投与した。刺激剤投与60分後の肝臓中TNF−αmRNA量、IL−1αmRNA量をそれぞれreal−time PCR法で測定し、90分後の血漿中TNF−α量をマウスTNF−αELISAキット(バイオソース社)で測定した。real−time PCR法は、肝臓よりmRNAを抽出した後、SuperScript Preamplification System(ライフテックオリエンタル社)の方法に従って得たcDNAを鋳型にし、PCR定量システム(PEバイオシステムズジャパン株式会社)のプロトコールに従いPRISM7700(PEバイオシステムズジャパン株式会社)を用いて検出した。検出には、以下のプライマー、TaqManプロープを用いた。
TNF−α
IL−1β
各サンプルのRNA量はグリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)遺伝子の発現量で補正した。
ELISAは、キット添付のマニュアルに従って行った。Vehicle群との比較はStat−View(SAS Institute)を用いてDunnett多重比較検定を行った。
図1に示すようにvehicle群は、肝臓中の顕著なTNF−αmRNA量の増加と共に、血漿中TNF−α量の増加が認められた。また肝臓中IL−1βmRNA量の増加も認められた。一方、実施例112の化合物を投与した群については、用量依存的に肝臓中のTNF−αmRNAや血漿中TNF−α量を抑制した。また、肝臓中のIL−1βmRNA量についても抑制が見られた。
実験例3.敗血症モデルにおける経口投与での効果
実験例2と同様に、7週齢雌性C3H/HeNマウスにGalN(20mg)とLPS(2micro g)の混合液を刺激剤として腹腔内投与した。その10分前に、vehicle(0.5%HPC)に懸濁した実施例112の化合物、実施例157の化合物をそれぞれ10mg/kg,30mg/kg,100mg/kgとなるように経口投与した。刺激剤投与60分後の肝臓中TNF−αmRNA量をreal−time PCR法で測定し、90分後の血漿中TNF−α量をマウスTNF−αELISAキットで測定した。Vehicle群との比較はStat−Viewを用いてDunnett多重比較検定を行った。
実施例112の化合物(図2)、実施例157の化合物(図3)を経口投与した群についても、用量依存的に肝臓中のTNF−αmRNAや血漿中TNF−α量を抑制した。
実験例4.急性炎症モデルにおける経口投与での効果
5週齢のWister系雄性ラットの右後肢足蹠に1w/v%ラムダ−カラゲニン(シグマ社)0.1mlを皮内投与し、その直後にvehicle(0.5%HPC)に懸濁した実施例112の化合物、実施例157の化合物をそれぞれ100mg/kgになるように経口投与した。陽性対照としてインドメタシン(シグマ社)を、10mg/kgで経口投与した。足浮腫率は、ボリュームメーター(TK−101、ユニコム製)を用いて、(カラゲニン投与2時間後の足容積−投与前の足容積)/投与前の足容積x100で算出した。Vehicle群と薬物投与群との比較は、F検定により分散性検定を行った後、等分散の場合にはStudent−t検定で、等分散でない場合にはAspin Welch−t検定で行った。
図4に示すとおり、実施例112の化合物、実施例157の化合物は、経口投与によってカラゲニンによる急性炎症(足浮腫)を有意に抑制した。
【図面の簡単な説明】
図1は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その直後に実施例112の化合物を腹腔内投与し、刺激60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図中)、IL−1βmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図2は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その10分前に実施例112の化合物を経口投与し、刺激して60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図3は、7週齢C3H/HeN系雌性マウスにGalN/LPSを腹腔内投与し、その10分前に実施例157の化合物を経口投与し、刺激して60分後に肝臓を摘出し、肝臓中のTNF−αmRNA量(図右)を、また90分後に心臓採血を行い、血漿中TNF−α量(図左)を測定した結果を示す。
図4は、ラット右後肢足蹠にカラゲニンを皮内投与し、その直後に実施例112の化合物または実施例157の化合物を100mg/kgで経口投与し、陽性対照としてインドメタシンは、10mg/kgで経口投与した場合の足浮腫率を示す。(カラゲニン投与後の足容積−投与前の足容積)/投与前の足容積x100で算出し、平均足浮腫率+/−SEで示した。
Claims (14)
- 次の一般式(I):
(式中、
R1は、下記の一般式(II):
または下記の一般式(III):
(式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基であり、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示す)であり;
R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基であり;
Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す)
で表される新規置換安息香酸誘導体。 - R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、フェニル基、3−メトキシフェニル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、ベンジル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、アセチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基である請求項1〜3のいずれか1項に記載の新規置換安息香酸誘導体。
- Xが基−COOR6(式中、R6は水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基を示す)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の新規置換安息香酸誘導体。
- Xが基−CONR7R8(式中、R7およびR8は各々独立に水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいはR7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいてもよい、あるいはまた縮合していてもよい異項環基を示す)である請求項1〜5のいずれか1項に記載の新規置換安息香酸誘導体。
- Xが基−CONR7R8(式中、R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素原子および窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜8員環含窒素複素環基を示し、これらはその環上の炭素原子または硫黄原子がオキシド化されていてもよい)である請求項1〜4のいずれか1項に記載の新規置換安息香酸誘導体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κB阻害剤。
- IL−1、TNF−α、IL−2、IL−6、IL−8、iNOS、顆粒球コロニー刺激因子、インターフェロン−γ、ICAM−1、VCAM−1、ELAM−1、主要組織適合抗原系クラスI、主要組織適合抗原系クラスII、β−2マイクログロブリン、免疫グロブリン軽鎖、血清アミロイドA、アンジオテンシノーゲン、補体B、補体C4、c−myc、HIV、HTLV−1、SV−40、CMVおよびアデノウイルスからなる群より選ばれた1または2以上の物質の遺伝子の発現抑制剤である請求項9に記載のNF−κB阻害剤。
- 炎症性疾患の予防または治療薬である請求項9または10に記載のNF−κB阻害剤。
- 自己免疫性疾患の予防または治療薬である請求項9または10に記載のNF−κB阻害剤。
- ウイルス性疾患の予防または治療薬である請求項9または10に記載のNF−κB阻害剤。
- 次の一般式(I):
(式中、
R1は、下記の一般式(II):
または下記の一般式(III):
(式中、R3、R4およびR5は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数1〜6のアルコキシ基であり、R9およびR10は各々独立に水素原子、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数2〜11のアシル基を示す)であり;
R2は、水素原子、置換されていてもよい炭素数1〜6の低級アルキル基、置換されていてもよい炭素数6〜12のアリール基、置換されていてもよい炭素数4〜11のヘテロアリール基、置換されていてもよい炭素数7〜14のアラルキル基、置換されていてもよい炭素数5〜13のヘテロアリールアルキル基を示すか、あるいは炭素数2〜11のアシル基であり;
Xは、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す)
で表される新規置換安息香酸誘導体もしくはそのヒドロキノン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とするNF−κBの活性化に起因する疾患の予防または治療薬。
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