CN1444571A - 尿烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开新的式I的化合物，其中R、R1和R2如在权利要求1中所定义，这些化合物是凝血因子Xa和VIIa的抑制剂并可以用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。

Description

尿烷衍生物
本发明涉及式I的化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物：其中R是CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基-保护基团单取代或 R1是R4、Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3是CHal3、OCOA或
Figure A0181346700104
R4是具有1-20个碳原子的烷基，其中一个或者两个CH2可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基团置换，和/或1-7个H原子可以由F置换，A是H或者是具有1-20个碳原子的烷基，A’是具有1-10个碳原子的烷基，Ar是苯基或萘基，其中每一个为未取代或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代，Ar’是(CH2)n-ArHet是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，其可以是未取代的或者由A’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，X是(CH2)nY，Y是COOA或Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2、3、4、5或6，和m是0或1。
本发明也涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂合物，例如醇化物。
本发明的目的是发现新的具有重要特性、特别是可以用于制备药物的那些特性的化合物。
已发现，所述式I的化合物以及它们的盐具有非常重要的药理学特性同时具有非常好的耐受性。特别是，它们显示出抑制因子Xa的特性并因此可以用于对抗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
本发明的式I的化合物还可以作为凝血级联系统中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中公开了具有抗凝活性的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中公开了用于治疗血栓栓塞性疾病的环胍类。例如在WO 96/10022中公开了具有因子Xa抑制活性的芳族杂环化合物。在WO 96/40679中公开了作为因子Xa抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺类化合物。
本发明化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合物对于称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)的抑制作用，或者归因于对于其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝血酶的激活可以导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的形成。
可以例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，测定对凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可以预防凝血酶的形成。本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液的凝固过程，从而抑制血栓形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。
在与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联系统的外在部分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子VIIa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定对因子VIIa的抑制作用的常规方法。
血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样，该因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本发明的化合物可以用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的关系。
式I的化合物可以用作人服用的药物和兽药中的药物活性成分，尤其是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和血栓形成性中风。
本发明的化合物也可以用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。
所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术后再闭塞。
本发明的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器，或者作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本发明的化合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液凝固是继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治疗中，本发明的化合物也与其它具有血栓溶解活性的化合物如与组织纤溶酶原激活剂t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或在其前或其后给药。
为了防止发生血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。
本发明涉及式I的化合物及其盐以及涉及制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于(a)通过用溶剂解剂和/或氢解剂处理，经
i)通过氢解或溶剂解从它们的噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释放由常规的保护基团保护的氨基，将式I化合物从其官能衍生物之一中释放出来，和/或(b)将式I的碱或酸转变为一种它们的盐。
对于出现一次以上的所有基团，它们彼此之间的意义无关。
在上、下文中，除非另外说明，所述基团和参数R、R1和R2如在式I中所定义。
使用以下缩写：
Ac        乙酰基
BOC       叔-丁氧基羰基
CBZ或Z    苄基氧基羰基
DAPECI    N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺
DCCI      二环己基碳二亚胺
DMF       二甲基甲酰胺
dppf      1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
Et        乙基
Fmoc      9-芴基甲氧基羰基
HOBt      1-羟基苯并三唑
Me        甲基
HONSu     N-羟基琥珀酰亚胺
OBut      叔-丁基酯
Oct       辛酰基
OMe       甲酯
OEt       乙酯
RT        室温
THF       四氢呋喃
TFA       三氟乙酸
Trt       三苯甲基
其中R例如是脒基或胍基并且这些基团被取代的式I化合物是所谓的前药化合物。在有机体内，未保护的化合物容易通过水解从该前药化合物中释出。本申请优选式I的前药化合物，其中例如R是CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2NH-Ar’、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-Ar、C(＝NH)NH-COO-Ar’、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COOAr、NHC(＝NH)NH-COOAr’、或
Figure A0181346700162
或者由常规氨基保护基保护的氨基，式I化合物中的其它基团具有权利要求1中的定义。
R优选是C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2或5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、N-甲氧基羰基脒基、N-乙氧基羰基脒基、N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基、N-乙硫基羰基脒基、N-苄基氧基羰基脒基、N-苯氧基羰基脒基、N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基、N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基、N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-脒＝N-乙酸基乙氧基羰基脒、N-乙氧基羰基氧基脒、N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基、N-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基羰基]脒基或N-[(吡啶-2-基)乙氧基羰基]脒基，其中特别优选脒基。R特别优选在苯环的间位。
R1优选是例如苄基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲-丁基、戊基、戊-3-基、环己基甲基、4-氟代苄基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、(1-甲基四唑-5-基)乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基或甲氧基丁基。
R2优选是例如由SO2NH2或SO2Me单取代的苯基。
A是H或烷基，其中烷基是非支链(直链)、支链或环状并具有1-20个、优选1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选是甲基，此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选是例如三氟甲基。
A更特别优选是H或具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外，A例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
A’是烷基，其中烷基是非支链(直链)、支链或环状并具有1-10个、优选1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。A’优选是甲基，此外是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基，此外也可以是戊基、1-、2-或3-甲基戊基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。
A’特别优选是具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外A’是例如环戊基或环己基。
A’特别优选是具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
Hal优选是F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是苯基或萘基，其为未取代的或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代。
对于苯基或萘基，优选的取代基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙氨基、硝基、三氟甲基、氟、氯、乙酰氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、叔-丁基亚磺酰氨基、叔-丁基氨基磺酰基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、二甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基或苯基磺酰基。
Ar特别优选是例如未取代的苯基或由SO2NH2、SO2CH3、氟或烷氧基(例如甲氧基)单取代的苯基。
Ar’是-(CH2)n-Ar，其中n优选是1或2，以及Ar如上所定义。特别优选的是未取代的或者由氟和/或氯一取代、二取代或三取代的苄基。
Y优选是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或1-甲基四唑-5-基。
在X中，n优选例如是1或2。
Het优选是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢化-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢化-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英(dioxepin)-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的，或者是被例如下列基团一取代、二取代或三取代的：甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、氟、氯、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙酰基、氨基磺酰基、甲磺酰基、和/或羰基氧。
Het特别优选例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、1-甲基哌啶基、哌啶基或吡咯烷基，更特别优选吡啶基、1-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中至少一个所述的基团具有以上所述优选的定义之一。一些优选的化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物可以由以下与式I相符的亚式Ia-Ii代表，并在其中的没有详细说明的基团具有在式I中所表明的意义，但是在Ia中，R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常规氨基-保护基团单取代，或 在Ib中，R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常规氨基-保护基团单取代，或
Figure A0181346700204
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，在Ic中，R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常规氨基保护基团单取代，或
Figure A0181346700206
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；在Id中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A；在Ie中，R是-NH-C(＝N)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、 OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700213
或
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；在If中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或
Figure A0181346700222
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；在Ig中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700223
或
Figure A0181346700224
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
A和A’每一个独立是H或具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基；在Ih中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，或
Figure A0181346700232
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
Het是具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环基团；在Ii中，R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700233
或
Figure A0181346700234
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；
R3是-CCl3或-O(C＝O)A，
Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；
Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；
Het是具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或芳族杂环基团。
另外，通过已知的方法，如在文献(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其原料。也可以使用已知方法的变通方法，但本文没有详细叙述。
如果需要，也可以在现场生产原料从而它们不用从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I的化合物。
可以优选是通过溶剂解或氢解试剂处理，从一种它们的官能衍生物中释出式I的化合物，得到式I的化合物。
优选用于溶剂解或氢解的原料是那些符合式I的化合物，但是它们含有相应的保护的氨基和/或羟基，而不是一个或更多个游离氨基和/或羟基，优选这些化合物带有氨基保护基团而不是连接到N原子上的H原子，特别是这些化合物带有R’-N基团，其中R’是氨基保护基团，而不是HN基团，和/或这些化合物可以带有羟基保护基团，而不是羟基的H原子，例如这些符合式I的化合物可以带有-COOR”基团，其中R”是羟基保护基团，而不是-COOH基团。
优选原料也可以是噁二唑衍生物，其可以转变为相应的脒基化合物。
例如可以通过用氢在催化剂(例如水-湿的阮内镍)存在下处理，使脒从噁二唑衍生物中释放。合适的溶剂是那些以下所述的溶剂，特别是醇如甲醇或乙醇，有机酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常在大约0-100℃之间、大约1-200bar下，优选在20-30℃(室温)和1-10bar下完成氢解反应。
例如通过氰基化合物与羟基胺的反应以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反应，引入噁二唑基团。
也可能在原料的分子中存在许多相同或不相同的保护的氨基和/或羟基。如果所述保护基团相互不同，可以在许多情况下将它们选择性地裂解除去。
术语“氨基-保护基团”是已知的一般术语并且指适合用于保护(封闭)氨基不发生化学反应的基团，而在所述分子的其它部位进行的所需的化学反应完成后该基团容易地脱除。典型的这类基团具体是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保护基在所需反应(或系列反应系列程序)后被除去，它们的类型和大小并不重要，然而，优选是那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。在本发明的方法中，从广义上理解术语“酰基”。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸中衍生的酰基，具体是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这些酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
根据所使用的保护基团不同，使用例如强酸，优选使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或对-甲苯磺酸，将式I的化合物从它们的官能衍生物中释出。可能存在附加的惰性溶剂，但不是总是需要。合适的惰性溶剂优选有机的例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。另外，以上所述溶剂的混合物也是合适的。在没有加入其它溶剂的情况下，优选使用过量的TFA，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的9∶1的混合物的形式使用。利于裂解的反应温度为约0℃-大约50℃，优选15℃-30℃(室温)。
例如优选使用TFA在二氯甲烷中或者使用大约3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下脱除BOC、OBut和Mtr基团，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15℃-30℃下脱除FMOC基团。
例如用氢气在催化剂(如贵金属催化剂如钯，优选是负载在载体如碳上)存在下处理，可以裂解出能够氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放所述脒基)。此处合适的溶剂如上所述，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大约0℃-100℃并在大约1-200bar的压力下，优选是在20-30℃和1-10bar下完成所述氢解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸铵(置换氢气)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，很好地进行CBZ基团的氢解。
合适的惰性溶剂的实例是烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
优选以叔-丁基衍生物的形式使用例如R2中的SO2NH2基团。例如使用加入或没有加入惰性溶剂的TFA，优选加入少量苯甲醚(1-10％体积)，脱除所述的叔-丁基。
通过与例如羟基胺反应，随后经使用氢气在催化剂如Pd/C存在下的N-羟基脒的还原，将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒(如Ar＝苯基，其由C(＝NH)-NH2单取代)，也可以将氨加到腈上。优选在多步骤方法中，以已知的方式，通过a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷基化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯与NH3反应，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，将腈转化为相应的亚氨酯，用氨处理所述酯，或c)使腈与二(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应，随后将所述产物水解来进行所述加成。
其中R是CN、CH2NH2、’-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、COO(CH2)m-Het、-CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700271
或 R1如在权利要求1中所定义，以及R2是Br或I的式I化合物的NH-保护的前体，例如通过与相应的硼酸衍生物在Suzuki反应中反应来制备。所述Suzuki反应优选在钯控制下，优选加入Pd(PPh3)4或Pd(II)Cl2dppf，在碱如碳酸钾存在下，在惰性溶剂或溶剂混合物，如DMF中，在0℃-150℃温度下，优选在60℃-120℃温度下进行。根据所使用的条件，所述反应的时间为几分钟-数天。可以通过常规方法制备硼酸衍生物或可购买得到。所述反应可以以类似于Suzuki等在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.和Suzuki等在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所述的方法进行。
用酸可以将式I的碱转化为相应的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单-和二磺酸以及月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。也可以使用生理上可接受的有机碱如乙醇胺。
由于它们分子的结构，本发明的式I的化合物可以是手性的并相应可以存在许多对映体形式。因此，它们可以以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性不同，可能需要采用对映体。在这种情况下，通过本领域技术人员已知的或者在所述合成中所使用的化学或物理方法，可以将终产物或者中间体分离为对映体化合物。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光活性拆分试剂反应，由混合物中形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例是旋光活性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟脑磺酸。利用旋光活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)有利于色谱对映体拆分。用于此目的合适的洗脱剂是含水或醇溶剂的混合物，例如比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备的药物制剂中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起以及，如果需要，与一种或更多种其它活性成分组合，转变为合适的剂量形式。
本发明也涉及含有至少一种权利要求5和6中任一项的药物以及如果需要时还包括赋形剂和/或助剂和如果需要时还包括其它活性成分的药用组合物。
这些制剂可以作为药物用在人用或兽用药物中。合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(如口服)、胃肠外或局部给药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠给药的是栓剂，适合胃肠外给药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏、乳膏或粉剂。所述新的化合物也可以被冻干以及使用冻干产品制备例如注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或一些其它活性成分如一种或更多种维生素。
本发明也涉及权利要求1和2的化合物和/或它们生理上可接受的盐在制备治疗血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行的药物中的用途。
通常，本发明的物质以大约每剂量单位优选1和500mg之间，特别是5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄率、药物的联合以及所治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规处理”表示如果则需要加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：          EI(电子离解)M+
                    FAB(快速原子轰击)(M+H)+
实施例1正-丙基系列的前体1.1
将10.0ml三乙胺加入到4.6ml正-丙胺的100ml THF溶液中。然后滴加入8.5ml三氟乙酐。将该混合物搅拌4小时后，将其常规处理，得到5.58g N-丙基-2，2，2-三氟乙酰胺(“AA”)，为黄色油状物，EI 155。1.2
将13.0g碳酸铯加入到5.0g“AA”的200ml DMF溶液中，将该混合物在室温下搅拌0.5小时。然后滴加入10.0g 3-[(3-溴甲基)苯基]-5-甲基-1，2，4-噁二唑(“AB”)并将该混合物再搅拌18小时。常规处理得到9.32g 2，2，2-三氟代-N-丙基-N-{3-[5-甲基(1，2，4-噁二唑)-3-基]苄基}乙酰胺(“AC”)，为黄色油状物，FAB 328。1.3
将1.9g氢氧化锂和15ml水加入到8.5g“AC”的300ml甲醇的溶液中并将该混合物搅拌2.5小时。常规处理，得到4.51g[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]丙胺(“AD”)，为黄色油状物，FAB 232。1.4
将1.27g异氰酸4-溴苯基酯加入到1.48g“AD”的30ml乙腈中，将该混合物在70℃下搅拌1.5小时。常规处理得到2.55g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(4-溴代苯基)-1-丙脲(“AE”)，m.p.113-114°，FAB 429/431/433。
实施例2苯基系列的前体2.1
类似于实施例1.1的方法，采用5.0ml苯胺，得到10.25gN-苯基-2，2，2-三氟乙酰胺(“BA”)，FAB 190。2.2
类似于实施例1.2的方法，采用6.0g“BA”得到9.37g 2，2，2-三氟代-N-苯基-N-{3-[5-甲基-(1，2，4-噁二唑)-3-基]苄基}乙酰胺(“BB”)，FAB362。2.3
类似于实施例1.3的方法，采用9.5g“BB”得到6.61g[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]苯胺(“BC”)，m.p.75-76°，FAB 266。2.4
类似于实施例1.4的方法，采用1.75g“BC”得到4.18g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(4-溴代苯基)-1-苯基脲(“BD”)，m.p.145-146°，FAB 463/465/467。
实施例33.1
在氮气氛下，将2.5g 2-(叔-丁基氨基磺酰基)苯基硼酸、10ml 2M碳酸钠溶液和0.12g PdCl2(dppf)连续加入到0.9g“AE”的50ml乙二醇二甲醚溶液中，将该混合物在85℃下搅拌1.5小时。常规处理得到0.53g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-丙脲(“CA”)，m.p.150-151°，EI 561。3.2
将0.5ml乙酸加入到0.4g“CA”的5ml甲醇溶液中，此后加入2g阮内镍，将该混合物在氮气氛下搅拌18小时。分离出催化剂后常规处理得到0.34g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-丙脲(“CB”)，m.p.201-202°，FAB 522。3.3
将0.3g“CB”的3ml TFA和0.3ml苯甲醚溶液在室温下搅拌16小时。常规处理得到0.27g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丙脲，m.p.166-167°，FAB 466。
对受体的亲合力：IC50值[nM/L]        IC50(因子Xa，人)＝140.0
                IC50(TF/VIIa)   ＝80.0
类似地得到以下化合物：
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苄基脲。实施例44.1
类似于实施例3.1的方法，采用1.4g“AE”得到0.98g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-甲硫基(sulfanyl)联苯-4-基)-1-丙基脲(“DA”)，EI 472。4.2
将0.7g“DA”和1.14g过硼酸钠三水合物悬浮在25ml乙酸中并在室温下搅拌该混合物36小时。常规处理得到0.49g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-丙基脲(“DA”)，FAB505。4.3
类似于实施例3.2的方法，采用0.35g“DA”得到0.31g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-丙基脲，FAB 465。对于受体的亲合力：IC50值[nM/L]      IC50(因子Xa，人)＝100.0
              IC50(TF/VIIa)   ＝30.0
类似地得到以下化合物：
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-丁基脲，
FAB 479；
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-异丁基脲，
FAB 479；
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-环戊基脲，
FAB 491；
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-环己基甲基
脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-苄基脲，
FAB 513。对于受体的亲合力：IC50值[nM/L]       IC50(因子Xa，人)＝80.0
               IC50(TF/VIIa)   ＝26.0
实施例55.1
类似于实施例3.1的方法，采用1.0g“BD”得到0.84g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲(“EA”)，m.p.191-192°，EI 595。5.2
类似于实施例3.2的方法，采用0.5g“EA”得到0.46g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-叔-丁基氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲(“EB”)，m.p.140-141°，FAB 556。5.3
类似于实施例3.3的方法，采用0.4g“EB”得到0.305g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲，m.p.201-202°，FAB 500。对于受体的亲合力：IC50值[nM/L]    IC50(因子Xa，人)＝330.0
            IC50(TF/VIIa)   ＝100.0实施例66.1
类似于实施例3.1的方法，采用1.2g“BD”得到0.82g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-甲硫基联苯-4-基)-1-苯基脲(“FA”)，EI506。6.2
类似于实施例4.2的方法，采用0.65g“FA”得到0.15g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲(“FB”)，FAB 539。6.3
类似于实施例3.2的方法，采用0.12g“FB”得到0.11g 1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲，FAB 499。对于受体的亲合力：IC50值[nM/L]      IC50(因子Xa，人)＝300.0
              IC50(TF/VIIa)   ＝70.0
实施例7
以与S.M.Rahmathullah等在J.Med.Chem.1999，42，3994-4000中类似的方法进行该实施例中所述的反应。首先将相应的酰氯衍生为碳酸4-硝基苯酯化合物，然后使其进一步与“脒基化合物”反应。
采用氯甲酸甲酯作为原料，并且与下列“脒基化合物”反应：
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苄基脲，
得到下列化合物：
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丙基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苯基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
甲基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
乙基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丙基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丁基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丁基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
戊基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
仲-丁基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环己基甲基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环戊基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苄基脲。
采用氯甲酸硫代乙基酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丙
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异
丙基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丁
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异
丁基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-戊
基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-仲
-丁基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环
己基甲基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环
戊基脲，
1-(3-N-乙硫基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苄
基脲。
采用氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-苄基脲。
采用氯甲酸苄基酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丙
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异
丙基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丁
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异
丁基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-戊
基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-仲
-丁基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环
己基甲基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环
戊基脲，
1-(3-N-苄基氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苄
基脲。
采用氯甲酸苯酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丙基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苯基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
甲基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
乙基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丙基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丁基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丁基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
戊基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
仲-丁基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环己基甲基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环戊基脲，
1-(3-N-苯氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苄基脲。
采用氯甲酸4-氟代苯基酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苄基脲。
采用氯甲酸硫代-4-甲氧基苯酯作为原料并且与“脒基化合物”反应，得到下列化合物：
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苄基脲。
使“脒基化合物”与碳酸1-乙酸基乙基-4-硝基苯酯反应，得到下列化合物：
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丙基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苯基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-甲基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-乙基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-丁基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-戊基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-
基)-1-苄基脲。
实施例8
类似于S.M.Rahmathullah等在J.Med.Chem.1999，42，3994-4000中的方法进行该反应。
与氯甲酸乙酯反应并且与下列“N-羟基脒基化合物”反应：
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丙基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环己基甲基
脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-羟基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苄基脲，
得到下列化合物：
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丙基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苯基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
甲基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
乙基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丙基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
丁基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
异丁基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
戊基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
仲-丁基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环己基甲基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
环戊基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-
苄基脲。
实施例9
类似于实施例7，得到以下化合物：
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联
苯-4-基)-1-苄基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰
联苯-4-基)-1-苄基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-丙基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-苯基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-甲基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-乙基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-异丙基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-异丁基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-戊基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-环己基甲基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-环戊基脲，
1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-
4-基)-1-苄基脲，
实施例10
使2，2，2-三氟乙酰胺与溴乙酸乙酯进行类似于实施例1.1的反应，并再进行类似于1.2、1.3、1.4、3.1、3.2和3.3的反应，得到1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-乙氧基羰基甲基脲。
类似地，与溴代丙酸甲酯反应，得到1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲氧基羰基乙基脲，FAB 509。
实施例11
制备1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(1-甲基四唑-5-基乙基)脲(“GA”)：
类似于以上实施例，采用3-溴代丙腈作为原料，得到化合物1-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(2-氰基乙基)脲。
用常规方法通过与叠氮化钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物反应，将氰基转变为1H-四唑-5-基，得到1-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)脲。
使用甲基碘进行甲基化，随后在甲醇/乙酸中用阮内镍催化剂氢化，除去催化剂并常规处理后，得到化合物“GA”。
从2-甲氧基乙基溴、1-溴代二甲基醚和4-甲氧基丁基溴开始，类似地得到以下化合物：
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲氧基乙基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲氧基甲基脲，
1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-甲氧基丁基脲。
以下实施例涉及药物制剂的制备：
实施例A：注射安瓿
用2N盐酸将100g所述式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸馏水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射瓶内含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g所述式I的活性成分与100g大豆卵磷酯以及1400g可可脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷却。每一个栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
由1g所述式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8并将所述溶液加到1L，经照射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg所述式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方法，将1kg所述式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂，此方式得到的每一个片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E的方式压制成片剂，随后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣并干燥。
实施例G：胶囊
以常规方法将2kg所述式I的活性成分装入硬胶囊中，此方法得到的每一个胶囊含有20mg所述活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg所述式I活性成分的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每一个安瓿含有10mg活性成分。

Claims (18)

1.式I的化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物：其中R是CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其中每一个也可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、COO(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由一个常规的氨基-保护基团单取代，
Figure A0181346700022
或 R1是R4、Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基，R3是CHal3、OCOA或R4是具有1-20个碳原子的烷基，其中一个或两个CH2基团可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基团置换，和/或可以由F置换1-7H原子，A是H或具有1-20个碳原子的烷基，A’是具有1-10个碳原子的烷基，Ar是苯基或萘基，每一个为未取代的或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代，Ar’是(CH2)n-Ar，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或芳族杂环基团，其可以是未取代的或由A’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，X是(CH2)nY，Y是COOA或
Figure A0181346700031
Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2、3、4、5或6，和m是0或1。
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物，其中R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常规的氨基-保护基团单取代，或
Figure A0181346700033
3.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常规的氨基-保护基团单取代，或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X。
4.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常规的氨基保护基团单取代，或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基。
5.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nH(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A。
6.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700053
或
Figure A0181346700054
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基。
7.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基。
8.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，或
Figure A0181346700064
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；A和A’每一个独立是H或具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基。
9.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr，、COA、COAr、COAr，或由常规的氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700071
或 R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；Het是具有1-2个N和/或O原子的单环的饱和或芳族杂环基团。
10.根据权利要求1的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体，其中R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常规的氨基保护基团单取代，
Figure A0181346700081
或
Figure A0181346700082
R1是具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，其中一个CH2基团可以由O置换，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA单取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2单取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的苄基；Het是具有1-2个N和/或O原子的单环的饱和或芳族杂环基团。
11.根据权利要求1的化合物及其它们药学上可耐受的盐和溶剂合物，它们为a)1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨基磺酰联苯-4-基)-1-丙基脲，b)1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲基磺酰基)-1-丙基脲，c)1-(3-脒基苄基)-3-(2’-氨磺酰联苯-4-基)-1-苯基-hamstoff，d)1-(3-脒基苄基)-3-(2’-甲基磺酰基)-1-苯基脲。
12.制备根据权利要求1的式I化合物及其盐的方法，特征在于a)通过用溶剂解和/或氢解剂处理，由
i)通过氢解或溶剂解处理，从它们的噁二唑衍生物或噁唑啉酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用溶剂解或氢解剂处理，用氢气置换常规的氨基-保护基团，或
释放用常规保护基团保护的氨基基团，将它们从它们的官能衍生物之一中释放出来，和/或b)将所述式I的碱或酸转化为一种它们的盐。
13.作为药物的根据权利要求1-11中任一项的式I的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂合物。
14.作为凝血因子Xa抑制剂的根据权利要求13的药物。
15.作为凝血因子VIIa抑制剂的根据权利要求13的药物。
16.根据权利要求13、14或15的药物，用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
17.药物制剂，该制剂含有至少一种根据权利要求13-16中任一项的药物以及任选的赋形剂和/或辅助剂和任选的其它活性成分。
18.根据权利要求1-11中任一项的化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗血栓形成、心肌梗死、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
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