TW448163B - New 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydroindazol-3-ones having anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective action, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents
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Description
A7 B7 五、發明説明( 枝術領域 本發明係關於新穎吲唑- 3 -酮衍生物作爲具有抗氣 喘’抗過敏,抗發炎’免疫控制及神經保護活性的藥物及 製備方法 先前技藝
環孢菌素A(CsA)及FK 506是源自真菌的天 然免疫力抑制劑,其抑制在某些細胞類型的C a. 2 + _依賴 訊號傳送途徑。在T細胞’兩者化合物皆抑制基因的轉錄 作用。CsA及FK 506兩者皆以高親和性鍵結至可溶 的受體蛋白質,例如,環親和素(cyclophilin ) ( c y D )或 FK 506 鍵結的蛋白質(FKBP) CG. Fischer et al., Nature 3 3 7 ( 1 9 8 9 ) ,476 — 478; W. Harding et al., Nature 3 4 1 ¢ 1 9 8 9 ) ,755 〜 7 6 0 )。
CsA—Cyp — FK 506 — FKBP 的錯合物鍵 結弼神經素(calcineurin ) ( C N )及抑制其磷酸酶活性 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 。轉錄因子N F - A T的細胞溶質、磷酸化成分被確認舄 C Ν的細胞標的分子,以致於在無c Ν活性存在時,在 1 L 2促進劑上的活性轉錄錯合物不能被開啓(Μ, K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992 )'413 — 430 - G. Fischer, Angew. Chem. 10 6( 1994) ’1479 — 1501)。 過敏、氣喘疾病是以發炎反應爲基準,該發炎反應被 -4 - 448163 A7 B7 五、發明説明(2 ) T細胞及其媒介物控制著。腎上腺皮質類固醇仍然是治療 多種過敏疾病所選用的試劑。在動物實驗及臨床硏究上, CsA及FK 506亦證實適於治療支氣管氣喘及潛在發 炎。 雖然在新活性免疫親和素(immunophilin)抑制劑的確 認有很大的企圖,迄今仍不可能製備或分離任何活性結構 ’除了 C s A、F K 5 0 6、rapamycin或這些天然物質的 衍生物。CsA'FK 506及rapamycin的高抑制效能被 不同的副作用,特別是腎中毒(N. H. Sigal et al.,J.
Exp. Med. 173 (1991) ,619 - 6128), 減低。隱藏在這事實之後的是介於免疫親和素配位基與特 異細胞鍵結的蛋白質間的相互作用的非特·異性。結果是’ 這些免疫抑制劑的已知藥效治療作用是相當受限制的。再 者,化合物的選擇性不足證實在長期治療是一問題的。 抑制肽基脯氨醯基異構化酶(P P I酶)活性的物質 如c y p或F K B P,具有神經保護性質、促進神經生長 及適於神經退化疾病的治療(W〇9 6 / 4 0 1 4 0’ US 5,696,135,w〇 97/18828)。 關於取代基X、Y ' Z、R1、R2及R3及其藥動力 作用,已知的經取代的吲唑衍生物是不同於所請之化合物 〇
Baiocchi et al. [synthesis 1978(9) ’633 - 648〕對1 ,2 —二氫一 3H —吲唑一3 —酮的合成及 性質給予一普通槪述。 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項真填¾本育) tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 1 6 Ο A7 B7 五、發明説明(3 )
Schindler et al. 〔WO 97/34874]描述具有 抗氣喘,抗過敏,抗發炎及免疫控制的1,3,5_三取 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 代吲唑。 EP 0199543 包括 1,6 —二取代 1,2 —二 _氫吲唑一 3 —酮及其醫藥用途。 W 0 9 4 / 2 4 1 0 9包括吲唑衍生物,其適於治療 Η I V感染。
Ketami et al. [ J. Heterocycl. Chem. 7 ( ·4 ) 807 — 813 (1970)〕描述 1,5—二取代 1, 2 —二氫吲唑_ 3 —酮。 U S 3,470,194提到當使用極性溶液時,二 取代的(1,2 —二氫一 3 —氧吲唑_ 2 -基)烷酸的形 成。 K. V. Auwers [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58,2081-2088(1925)〕及 K. V.
Auwers et al. [Justus Liebigs Ann. Chem. 4 5 1 *281 一 3 0 7 ( 1 9 2 7 )〕描述醯基吲唑的組份及其移動。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Zoni et al. [I] Farmaco Ed. Sci. 23(5) '490 —501 (1968)〕及 Zoni et al. [Boll· Chim. Farm. 107,598 — 605 (1968)〕描述 1—取代 1 H —吲唑—3 —醇的烷化作用。
Evans et al. [Tetrahedron 21,335 1 -336 1 ( 1965 )]描 述1,3-取代的醯基-及甲苯磺醯基吲唑的合成。
Tse et al. ( Arch. Pharm. 329 (1) >35-40 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 448163 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(4 ) (1 9 9 6 )〕報導N -取代β丨哩的抗發炎性暂。
Anderson et al, [ J. Chem,Soq. C, 3 3 ^ 3 _ 3314 (1971)〕描述1 ’ 3 -取代甲苯磺醯基吲 口坐。
Palazzo et al, [ J. Med. Chem. 9 , 3 8 — 41 ( 1 9 9 6 )〕及 Gyula et al. 〔 Acta pharm. Hung. 44 ’ 49-57 (1974)〕描述2 —二甲基胺基烷 基-1_苯基吲唑—3 —酮的合成。
Klicnar 〔 Coll. Czech. Chem. Comm. 4 2,3 2 7 — 337 (1977)〕描述乙醯基吲唑。
Tserng et aL C J. Org. Chem. 3 8 > 3 4 9 8 — 3502 (1973)〕描述 1,2 —二取代工,2 -二 氫吲唑一 3 —酮的合成。
Aran et al. 〔 Heterocycles 45,129 — 136 ( 1 9 9 7 )〕描述無n _ 1取代的2 —取代吲唑—3 —酮 選擇性合成。
Aran et al. 〔 Liebigs Ann. 1996,683 -6 9 1〕、Aran et al. [ Liebigs Ann. 1 9 9 5 > 8 1 7 -8 2 4〕及 Aran et al. [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1119 — 1127 (1993)〕插述;l,2 -取代 5 -硝基间n坐—3 —酮及其細胞靜止活性。
Bruneau et al. [J. Med. Chem. 3 4 > 1 0 2 8 -1 〇 3 6 ( 1 9 9 1 )〕描述作爲 5 — lipoxygenase抑制劑 的1 —及2 —取代吲唑一 3 —酮a 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS ) Α4·_⑺以297公趁) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
-7- 448163 A7 B7______ 五、發明説明(5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Wyrick et al. [J. Med. Chem. 27 1 768 — 772 (1984)〕描述具有降低膽固醇作用的1,2_二取 代吲唑—3 —酮。
Schmutz et al. [Helv. Chim. Acta 4 7 ' 1 9 8 6 — _ 1 9 9 6 ( 1 9 6 4 )〕描述吲唑酮的烷化作用。
Yamaguchi et al. [ Chem. Pharm. Bull. 4 3 ( 2 )' 332 — 334 (1995)〕描述 2 —取代(1 一吡啶 一3_基)吲唑—3-酮及其抗氣喘作用。 因爲所介紹的製備方法的副作用,缺乏醫療效果及迄 今亦無特殊的療法,急需存在著用於治療氣喘疾病時’具 有高有效性及安全性的化合物。 本發明以發現具有抑制旋轉酶(rotamase-inhibiting ) 及/或肺嗜伊紅血球抑制瀠透性質及其因標的合成而易於製 備的化合物爲基準。 一完全新穎的物質,其令人訝異地特異地鍵結 免疫親和素,是以本發明式I化合物爲代表。此類化合物 對免疫親和素如C y p B具有高親和性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明詳述 令人訝異地,已發現新的吲唑衍生物能抑制P P I酶 的作用。據此,這些化合物對於製造P P 1酶良好的抑制 作用的藥劑是很重要的。如疾病爲,例如,末梢神經病變 、神經退化、中風、帕金森症及阿茲海默症、腦部創傷、 多樣性硬化症。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
Q 448 1 6〇 A7 B7 五、發明説明(。) 6 再者,已證明依據本發明化合物能抑制嗜伊紅有粒細 胞的滲透至組織,其是氣喘後期反應的特徵。 本發明亦關於通式I之新穎1 ,2,5 —三取代1, 2 —二氫吲唑一 3 —酮 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)
式I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HUJ [ί I , i-彳 其中 X Y Ϊ Ζ 1 R 1 ,R 2 及 R 3 具 有下面意義: X 可 以 爲 — S 0 2 — , — -S 0 - ,— (C Η 2 ) ρ — - 1 — ( C Η 2 )Ρ ^ -0 - t 一 C C Η 2 ) ρ —(c = 〇 ) 一 > — ( C Η 2 )I) 一 ( C = 〇 ) -Ν Η, — ( C Η 2 )Ρ - -C Η 0 H — 9 — C Η 0 Η — ( C Η 2 . ) Ρ —: '-( c H 2 ) Ρ — C Η = CH- j — C Η = C Η - (c H 2 :) P 一 y P = 1 • • .4 9 Y 可 以 爲 — ( C = 0 ) — , — ( C = 0 ) ι Ν Η —, — ( C — 〇 )- Ν Η — ( C H 2 ) V — '(-C : = 〇 ) — ( c Η 2 ) Ρ * _ c C H 2 )ρ — , — ( C Η 2 )Ρ - -0, — ( C H 2 ) Ρ — (C = 0 ) 一 ( C Η 2 )Ρ - -(C = 0 ) .— Ν Η - > — ( C Η 2 )Γ - -(C = 〇 ) — Ν Η - C C Η 2 ) — 1 一 ( C Η Ξ ) μ — C H 〇 H 一 1 -C Η〇Η - ( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X別公釐) 訂 -線/"TT. -9- 448 1 63 ' A7 ___B7 五、發明説明(7) CH2) p —,- ( c Η 2 ) ρ - C Η = c Η -, -CH = CH - (CHa) p > p = l . · .4, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Z 可以爲_〇一,一0 — (CH2),) —其中P = 1. · _4’ ’ — N Η —,— NH _ ( C ~ 0 )— ’ —NH - (C = 〇) - NH —,- NH — (C = 〇) - 1 -NH-CH2- ( C = 0 )-及一 NH — (C = 〇)—CH2 -, R1 ' R2及R3可以相同或不同且具有下面意義: 單、雙或三環飽合的或單或多不飽和的碳環,其具有5至 1 4圓環’特別是苯基 '蔡、惠院基、葬基;或單、雙或 三環飽合的或單或多不飽和的雜環,其具有5至1 5圓環 及1至6個雜原子,其較佳爲n、0及S,特別是苯硫基 、吡啶基、異噁嗖基、苯並咪唑基、苯並〔1 ,3〕二噁 茂基、嘧啶基、喳啉基、喹唑啉基、嗎啉基、吡咯烷基、 咄咯基、苯並〔1,2,4〕噁二吨基、苯並噻哩基,該 碳環及雜環可以單或多取代,取代基如下: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — —烷基,—〇— Cl s_ 烷基, — C 3. . .7 —環烷基,單、雙或三環飽合的或單或多 不飽和的碳環,其具有3至1 4圓環,或單、雙或三環飽 合的或單或多不飽和的雜環,其具有5至1 5圓環及1至 6個雜原子,其較隹爲N,0及S,— F,— C ]_ , —Br,-1,一 0H,一 SH,— N〇2,-NH2, —NHCh.+e —烷基,—n (Ci.‘.6 —烷基)2, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規輅(2丨〇x297公產) -10- 448163 A7 B7 五、發明説明(8 ) N H C e .. .14 -芳基,一 N(C6 ...1 4 —芳基 N (Ci.. 院基)—(C 6 -. .1 4 —芳基) , (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — NHC〇C1...6 —烷基,—NHC〇C6...14_ 芳 基,—CONHCb.+s—烷基,一 C0NHC6...H —芳基’ _ C0NHS02C1...6-院基’ —C〇NHS〇2C6...h -芳基,—CN, —(C 0 ) C 1 ... 6 —院基,—(CS) Ci...s —踪基 ,一(:001^,一(:〇0(:1...6—烷基, 一〇 一 C6...14 —方基,一〇一(C 0 ) C 1 ... 6 —院 基,一 ◦ — (CO) C6...H —芳基,苄基,苄氧基, —S 一 C 1 ... 6 一 院基 ' _ S — C 6 . . .14 —方基, -CF3,一(CH2) ρ-COOH,其中 p=l 至 4, —(CH2) p - COOCi...6 —院基’其中 p=l 至 4 ,—S〇2— Cl...6 —院基,一S 0 2 一 C 6 · ..14 —芳 基, R1可進一步爲Η (但X不爲CH2), R3—Z可進一步爲N〇2, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明化合物式新穎的,但排除下面式I化合物 若 Z 爲一NH — (C = 0) —,一NH (C = 〇)一NH 一,一NH - (C = 〇)一0 —,一NH - (C = 0) -C H 2 -且同時R 1 =經單取代或.多取代的苯基,取代基 爲—C〇OH,一COOCi. — s - 烷基,—(CH2) p P— C〇0H,其中 ρ = 1· . .4, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -11- 448163 A7 B7 五、發明説明(9 ) —(CH2) P—C〇0Cl...6_ 院基,其中 p = 1. . . 4,— CONHCi.,.6-烷基, (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} —C〇NHC6...h_ 芳基,一c〇nhs〇2Ci e —院基 ’ — CONHS〇2C6. ..14 —芳基,四 π坐一 基,然後’ R 2必須不爲經C Ν,halogen,C' . . . $ _院 基,Ci... * 一烷氧基,CF3;單取代或多取代的苯基 j 若R3— Z = N〇2 ’然後,R1 — X及R2_y必須同 時不具有下面意義: R 1 — X ^卞基、4:—甲氧基卞基 R 2 _ Y =苄基、吡啶甲基。 再者,本發明亦關於依據式I化合物的藥學上可忍受 的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥學上可接受的鹽以習知方法被得到,其係用無機或 有機酸中和鹼或用無機或有機鹼中和酸。可能的無機酸爲 ,例如,鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸,有機酸爲,例如, 羧酸或磺酸,如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙 二酸、馬來酸、反丁烯二酸、單寧酸、琥珀酸、藻朊酸、 苯甲酸、2 —苯氧基苯甲酸、2 —乙醯氧基苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3 -胺基水楊酸 、抗壞血酸、扑酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、草酸、氨基酸、 甲磺酸、乙磺酸、2 -羥基乙磺酸.、乙烷一1 ,2 —二磺 酸 '苯磺酸、4_甲基苯磺酸或萘基一 2 —磺酸。可能的 無機減爲,例如,氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨及有 本紙張尺度適用中國國家榇準(CMS ) A4規格(210X297公釐) -12 - 448163 A7 B7 五、發明說明(10) 機鹼爲胺’然而’較佳爲三級胺如三甲基胺、三乙基胺、 毗啶、N,N -二甲基苯胺、喹啉、異喳啉、(—皮考 啉、(沒一皮考啉、(r —皮考啉、2 —甲基喹啉或嘧啶 0 此外,依據式I化合物的藥學上可忍受的鹽可藉由已 知方法轉化有三級胺基團至相對應的四級銨鹽衍生物而被 製得。可能的季鹼劑爲,例如,烷基鹵如甲基碘、乙基溴 及η -丙基氯,亦爲芳基烷基鹵如苄基氯或2 -苯基乙基 溴。 再者,式I化合物的發明,其包括不對稱的碳原子, 關於D形式、L形式及D,L混合物及在這不對稱碳原子 案例中的非對映異構物。式I這些化合物,其包括不對稱 碳原子及以消旋物被得到,可以已知方法給予分離爲光學 活性異構物,例如使用光學活性酸。然而,亦可能從一開 始使用光學活性起始物質,一相對應光學活性或非對映異 構物,然後,得到作爲最終產物。 本發明關於依據本發明化合物或其藥學上可忍受的鹽 的製備及其作爲 1 . rotamases抑制劑以爲藥劑的製造用於治療此酶媒介的 疾病及/或 2 .後期嗜伊紅血球過多的抑制劑以爲藥劑的製造用於治 療這些細胞媒介的疾病。 這些疾病包括,例如,末梢神經病變、神經退化、中 風、帕金森症及阿茲海默症、腦部創傷、多樣性硬化症、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 >= 297公釐) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喪 I---訂----------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 8 1 6 3 a? B7 五、發明説明(彳彳) 支氣管氣喘、過敏鼻炎、過敏結膜炎、遺傳性過敏皮膚炎 、濕疹、脈管炎、嗜伊紅血球(如嗜伊紅的筋膜炎、嗜伊 紅的肺炎及PIE倂發症狀)媒介的發炎,自身免疫疾病如類 風濕性關節炎、類風濕脊椎炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、血 管球性腎炎、及葡萄膜炎,胰島素依賴型糖尿病mellitus及 敗毒病。 再者,依據本發明化合物或其藥學上可忍受的鹽用於 藥劑的製造以防止細胞、組織或器官移植後的排斥反應。 對於藥劑的製造,除了習知輔劑、載劑及添加劑外, 依據本發明化合物或其鹽的有效劑量被使用。 活性化合物的劑量可視投用途徑、年紀、患者重量、 欲治療疾病的本性及嚴重性、,及類似因素而不同。 每天劑量可以個別劑量每天投用一次或分成2或多次 投用,且其爲◦,001 — lOOOmg。 可能的投用形式爲口服、非腸胃、靜脈、經皮、局部 、吸入及鼻內配製。 關於投用’可能製藥型式爲片劑、塗覆的片劑、膠囊 、可分散的粉末、顆粒、水溶液、水溶性或油性懸浮液、 糖漿、汁液或液滴。 固體製藥型式可包括惰性成分及載劑,例如碳酸鈣、 磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、粉、甘露醇、藻朊酸酯、凝膠、 果阿膠、硬酯酸鎂或鋁、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸 、矽酮油 '高分以量脂肪酸(如硬酯酸)、凝膠、瓊脂、 或蔬菜或動物脂肪及油、固體高分子量聚合物(如聚乙二 本紙張尺度適用中國國家標李(CNS ) A4規格(210x297公羞) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -14 - 4481 63 A7 B7 五、發明説明(12) 醇),適合口服製藥可被得到’若需要,添加調味劑及/ 或甜味劑。 液體製藥型式可被滅菌及/或任意包括輔劑如防腐劑 、安定劑、潤濕劑、滲透劑、乳化劑' 分散劑 '增溶劑' •鹽、糖或糖醇以調整滲透壓或緩衝,及/或黏度調整者β 此類型的添加劑爲’例如,酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝 液、乙醇、錯合劑(如乙二胺四醋酸及其無毒鹽)。爲了 調整黏度’可能尚分子量的聚合物爲那些,例如,液體聚 氧化乙烯、微晶纖維素、羧酸甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、葡萄聚糖或凝膠。固體載劑爲,例如,澱粉、乳糖、 甘露醇、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸、高分子量脂肪 酸(如硬酯酸)、凝膠、瓊脂、磷酸鈣、硬酯酸鎂、動物 及蔬菜脂肪、固體高分子量聚合物如聚乙二醇。 爲了非腸胃或局部施用,油狀懸浮液可爲蔬菜合成或 半合成油如液體脂肪酸酯,其在脂肪酸鏈上具有8至2 2 個碳原子,例如,十六烷酸、月桂酸、十三烷酸、珍珠酸 、硬酯酸、花生酸、豈蔻酸、二十二烷酸、十五烷酸、亞 麻油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸,其用具有1至 6個碳原子的單-至三羥基醇,例如,甲醇、乙醇、丙醇 、丁醇、戊醇或其異構物,乙二醇或甘油。此類型的脂肪 酸指爲,例如,市售的MiglyQls、異丙基苣蔻酸酯、異丙基 棕櫚酸酯、異丙基硬酯酸酯、PEG .6-葵酸、飽和脂肪醇的 辛/葵酸酯、聚氧化乙烯甘油三油酸酯、乙基油酸脂、石蠟 脂肪酸酯如人造鴨鳥腺油脂、異丙基椰子酸酯、油醯油酸 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS > A4規格(210X297公釐) (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -1·0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 448163 A7 B7 五、發明説明(13) 酯、葵基油酸酯、乙基乳酸酯、二丁基酞酸酯、二異丙基 己二酸酯、多醇脂肪酸酯及其他。亦適合爲不同黏度的矽 酮油或脂肪醇如異十三烷基醇、2 -辛基十二烷酮、十六院 基硬脂醯基醇或油醯醇,脂肪酸如油酸。再者,亦可能使 用蔬菜油如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉子油、 落花生油或大豆油。可能的溶劑、凝膠劑及增溶劑爲水或 水-可溶混的溶劑。那些適合的是如醇,例如,乙醇或異丙 醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、酞酸酯、己二 酸酯、丙二醇、甘油、二-或三丙二醇、石蠟、甲基溶纖劑 、溶纖劑、酯、嗎啉、二噁烷、二甲基亞硕、二甲基甲醯 胺、四氫呋喃、環己酮等等。 可被使用的膜成型劑爲纖維素醚,其可軟化於或膨脹 於水中及在機溶劑中,例如羥基丙基甲基纖維素、甲基纖 維素、乙基纖維素或可溶的澱粉。 介於凝膠-及膜成型劑間的混合型式亦爲可能的。在此 ,特別地,陰離子巨大分子被使用,例如,鈉羧酸甲基纖 維素,聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽、鈉支鏈澱粉半乙 醇酸鹽、藻朊酸或丙二醇藻朊酸酯的鈉鹽、阿拉伯膠、黃 原膠、果阿膠或角叉膠。 進一步可被使用的輔劑配方爲:甘油、不同黏度的石 蠘、二乙醇胺、膠原、尿囊素、novantisolic acid。 對於配方而言,介面活性劑、乳化劑或潤濕劑可能亦 爲必需,例如,N a十二烷基硫酸鹽 '脂肪醇醚硫酸鹽、 二一 Na N —十二烷基—(Θ —亞胺基二丙酸鹽、聚乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16 - Α7 Β7 五、發明説明(M) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化的蓖麻油或山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單硬酯酸 酯、聚山梨酸酯(例如兩個)、十六烷基醇、卵磷脂、甘 油單硬酯酸酯、聚氧化乙烯硬酯酸酯、烷基苯基聚乙二醇 醚、十六烷基三甲基銨氯或單/二烷基聚乙二醇醚磷酸單 乙醇胺鹽。 對於適合配方的製備,用於乳液的安定化或防止活性 物質衰退(例如抗氧化劑如維生素E或丁基羥基茴香醚, 或防腐劑如對-羥基苯甲酸酯)的安定劑如高嶺土或膠狀 矽酸,亦可能爲必需。 藥劑的製備、分配及密封是在習知抗菌及無菌條件下 實施。 藥劑的劑量視年紀、患者的狀況及體重及視投用方式 而定。通常,活性化合物的每天劑量介於0·001及 25mg/kg體重。 製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明,通式I化合物可以下面步驟給予製備: 通式I化合物的製備方法,特徵在於 a)當X= - S〇2-、一 SO —時,反應依據流程圖1實 施。 1 Η -吲唑-3 —基磺酸酯I I在鹼的存在下及,若適當的 ,在稀釋劑的存在下,反應得到通式I I I化合物 其中R1、R3、X及Ζ具有上述之意義。 1 Η -吲唑—3 —基磺酸酯I Ϊ或1 一磺醯基吲唑I I Ϊ若 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -17- 448163 A7 B7 五、發明説明(15) 在適當的鹼存在下,特別是氫化鈉,及若在適當的稀釋劑的 存在下,特別是二甲基亞硕,用通式Ha 1 _Y — R2, 0 = C 二 N — (CH2) p-R2,[R2 - (CH2) p-C 二0〕2〇其中p=〇...5,化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有上述之意義及Ha 1 爲鹵原子F、Cl、Br或I, 反應,以得到通式I化合物 其中;R1、R2、R3、X、Y及Z具有上述之意義。 流程圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 〇- -X——R1
N R:
式山 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N-Y—R" 式工 當 X= - (CH2) - (CH2) P-0- —(C Η 2 ) p — ( C = 0 ) _ ' _ ( C H 2 ) p c 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X Μ?公釐) -18- 4481 63 Α7 __ Β7 五、發明説明(16) )-NH 〜,一(CH2) p-CHOH -,- CHOH-—(CH2) p -,- ( C Η 2 ) P—CH=CH —, 一 CH=CH— (CH2) e —其中 ρ=ι · · 4,反應 依據流程圖2實施。 通式I I I化合物在若適當的鹼的存在下,特別是吡啶或 氫化鈉,及在若適當的稀釋劑的存在下,特別是四氫呋喃 或二甲基亞碾,用通式Ha 1 —Y — R2,〇 = c = N -( ~ ( C Η 2 ) Ρ — R 2 > [ R 2 - (CH2) p— C.= 〇^ 2 0 其中p=0..·5,化合物 其中Ri、R2、r3、χ、¥及2具有上述之意義及
Hal爲鹵原子F、Ci、Br或I, 反應’以得到通式I化合物 其中Ri、R2、R3 ' χ、又及2具有上述之意義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 流程圖2 -·
式I I I 式I 其中式I I I亦可以依攄流程圖3互變體型式式ίν 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS〉Μ規格(210χ29?公釐) -19- 448 1 63 ΑΊ Α7 Β7 五、發明説明(17) 流程圖3 :
式UI 式I V
! R3·—Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 存在。 通式I化合物視新穎的。 實施例 依據本發明的下面代表性化合物經由實例被提到: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —(2 -羥基一 5 —硝基苄基)一5_甲氧基一1一( 4 —甲氧基一苯磺醯基)_1 ,2 —二氫吲唑—3_酮 (2_羥基一5_硝基苄基)一5_甲氧基一 1 一( 甲苯基—4_磺醯基)一1 ,2 —二氫吲唑一3_酮 2 -(2 —羥基一 5 —硝基苄基)一 5 —甲氧基_1一( 4 —三氟甲氧基一苯磺醯基)_1 ,2_二氫吲唑一 3 — 酮2—(2_羥基_5 —硝基苄基)一5 —甲氧基一 1 — (4一氯一苯磺醯基)一1,2 —二氫吲唑一 3_酮 1 一(4 一氣苯擴釀基)(2_經基硝基节 基)—5 —甲氧基_1 ,2 -二氫吲唑一3_酮 N —(4一〔2 —(2 -羥基_5 -硝基苄基)_5 -甲 氧基一 3 —氧代—2,3_二氫吲唑_1 一磺醯基〕苯基 )乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210ΧΜ7公釐) -20 - 4-481 63 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(18) 2 —(4 —氟苄基)—5 —甲氧基一 1—(甲苯基一 4 一 擴酸基)一 1 ,2_二氫嘲唑—3 —酬 2 -(4_氟苄基)—5 -甲氧基一 1_ (4 一氯苯磺醯 基)一1 ,2 —二氫吲唑一 3 -酮 1一(4_氟苯磺醯基)一2 —(4 —氟苄基)一 5 —甲 氧基一 1 ,2 -二氫吲唑一 3_酮 2 —(2—氟苄基)一5-甲氧基一1_ (甲苯基一 4一 磺醯基)一1 ,2_二氫吲唑一3 —酮 1— (4_氟(苯擴醯基)—2— (2 —氣;基)—5—甲 氧基一 1 ,2 —二氫吲唑—3 —酮 2 —(3 —甲氧基苄基)_5 —甲氧基_1 一(甲苯基一 4 一磺醯基)—1,2 -二氫吲唑一 3 —酮 2 —(3 —三氟甲基苄基)一 5 —甲氧基一 1—(甲苯基 —4—磺醯基)_1,2 —二氫吲唑_3 —酮 2 —〔2— (4 —氯苯基)噻哩—4 —基甲基〕一 5 —甲 氧基-1 一(甲苯基一 4 一磺醯基)-1 ,2 —二氫吲唑 —3 —酮 5 —甲氧基一2 — (3 -苯基烯丙基)一1 一(甲苯基一 4一磺醯基)一1,2 -二氫吲唑一 3 —酮 5 -甲氧基一 2_ (3 —氧代一3_苯基丙基)一1_ ( 甲苯基_4 一磺醯基)_1 ,2 —二氫吲嗖_3 —酮 2 —〔2— (2,6 —二氟苯氧基)乙基〕一5 —甲氧基 -1—(甲苯基一4 一磺醯基)一1 ,2 -二氫吲唑一 3 —酮 (請先閱讀背面之注音?事項再填窝本頁) ,裝 ----訂---------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -2Γ- 448163 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ; τηιμμηιι!1ε1β5π 7; 五、發明說明(19) 2 —〔 2 — (2 —漠一 4,6 — —氣苯氧基)乙基〕—5 -甲氧基—1—(甲苯基_4_磺醯基)一 1 ,2-二氫 口引α坐一 3 -酮 2 —〔2— (2 —溴一 4,6 —二氟苯氧基)乙基〕—5 —甲氧基一 1一(4 一甲氧基苯磺醯基)一 1 ,二氫 吲唑一 3 —酮 Ν— (4 — {2 —〔2— (2,4—二氧一 1,4 ——氯 —2Η —喹唑啉—3 —基)乙基〕_5_甲氧基一3 —氧 代一 2,3 —二氫吲唑_1_磺醯基丨苯基)乙醯胺 2— {3_〔4 一(3 —氯苯基)呢喔基〕丙基} 一 5 —甲氧基—1 一(甲苯基—4_擴酿基)一 1 ’ 2_ 二氫吲唑_ 3 _酮 1 一(4-氯苯磺醯基)—2— {3 -〔4 一(3_氯苯 基)一哌噠—1—基〕丙基} -5-甲氧基-1-(甲苯 基一 4 一磺醯基)_1 ,2_二氫吲唑一 3 -酮 Ν—苄基_2_〔5 —甲氧基一3 —氧代一 1-(甲苯基 -4—磺醯基)一 1,3 —二氫吲唑一 2 —基〕乙醯胺 2 -〔 5 —甲氧基一 3 —氧代一1_ (甲苯基一4 —磺醯 基)一1,3 —二氣呵哩一 2 -基〕一Ν — (4_甲氧基 苯基)乙醯胺 2_ (2,6 —二氯苯甲醯基)—5 —硝基_1_〔甲苯 基_4_磺醯基)一 1,2 —二氫啤哩_3 —酮 1— (3,4—二氯爷基)(2_趨基—5 —硝基 苄基)一5 —甲基硫一1 ,2 —二氫吲唑_3_酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 44 8 163 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(20) 2— (2 —羥基—5 —硝基苄基)一 5 —甲氧基一 1 一( 3 -硝基;基)一 1 ,2 -二氫吲唑一 3 —酮 5 -甲氧基一 1_ (3 —硝基苄基)一3 —氧代一 1 ,3 一二氫吲唑一 2 -羧酸(2 -氟苯基)醯胺 5 -甲氧基一 1— (3 -硝基苄基)一 3 —氧代一 1 ,3 一二氫吲唑—2 —羧酸(2,6 —氯苯基)醯胺 5 -甲氧基—1 一(3 -硝基苄基)一 3 —氧代—1,3 一二氫吲唑—2 -羧酸(2 -氟一 6 —三氟甲基苯基)醯 胺 甲基3 —〔2 —(2 -氟苯基氨基甲醯基)一5 —甲氧基 —3 —氧代一 2,3 —二氫吲唑一 1 一基甲基〕苯甲酸酯 1 一(4—氟爷基)一 5 —甲氧基一3 -氧代一 1 ,3 — 二氫吲唑一 2 —羧酸(2,6 —二氯苯基)醯胺 4 一硝基苄基 1一(4 —氟苄基)一 5 -甲氧基一 3 —氧 代—1,3 —二氫吲唑一 2 -羧酸酯 1— (2,6 —二氟苄基)一 5 —甲氧基一 3 —氧代一 1 ,3 —二氫吲唑一 2 —羧酸(2,6 —二氯苯基)醯胺 1— (2 —氯—6 -氟苄基)一 5 —甲氧基一 3 —氧代— 1,3 —二氫吲唑一 2 —羧酸(2,6 -二氯苯基)醯胺 化合物藉由熔點、薄膜層析法、元素分析、NMR光譜、 I R及UV — V I S光譜及質譜給予確認。 使用管柱液相層析法純化: 在實例1至3 5化合物的製備中,依據通式V 1 —及3 — 0 —取代1 Η -吲唑可能會以副產物形成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 訂---------線; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) ^23- Λ4Β1 63 A7 B7 五、發明説明( 21
式V 通式I化合物通常可從通式V藉由再結晶作用而給予分離 °若不成功,在下面條件下的管柱層析分離式必需的:靜 相··標準相矽膠,例如,S i 6 0至1 0 0 A,特別大小 5至1〇〇 (M。沖提液:二氯甲烷/乙酸乙酯= 9 5/5或二氯甲烷/甲醇=9 5/5。 通式I化合物的極性較通式V化合物的極性爲大,因此, 在此層析條件下,通式I化合物在通式V化合物之後沖提 出來。此純化操作可應用至實例1至3 5 3 實例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΙΊ ^ 2 -( 4 -甲 2_羥基一 5 -硝基苄基)一 5 —甲氧基一 1—( 氧基苯磺醯基)-1,2 —二氫吲唑—3 —酮 ,0
Ο \ CH, 01克C15毫莫耳)5 —甲氧基一1H —吲唑一 3 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -24 - 448163 五、發明説明(22) 一基一 4 一甲氧基苯磺醯酯溶於7 0毫升DMSO且用 1 .5克(37 · 5毫莫耳)氫化鈉部分處理(60百分 比)。攪拌2小時後’ 2 · 8 1克(1 5毫莫耳)2 _羥 基-5 -硝基苄基氯在2 5毫升DMS 0的溶液逐滴被加 入且混合物在9 0 - 1 〇 〇 ° C攪拌3小時。冷卻後, 4 0 0毫升的水被加入且混合物被攪拌3小時及用4 0 0 毫升的乙酸乙酯萃取3次。有機層用1 0 0毫升的水洗’ 用硫酸鎂乾燥,在真空下蒸餾至乾且殘留物從乙醇中再結 晶。 產率:3.〇g (41.1%理論値) Μ. p . 215 - 217。。 i3C-NMR (DMSO-ds ; 3 0 0 Μ Η z ) : δ = 4 6-0 C Η 2 Ν ; 5 5 8 2xCH3〇 ; 165 - 1 C — 0 ° I R c K B r ) :v = 1669cm_1 C = 〇。 表1化合物藉由類似步驟給予製備。 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2.97公釐) -25- 五、發明説明(23 表1 :
R C Η 3 Ο R2 例 A7 B7
式V R3 產率(% m.p. IR(KBr) 13C-NMR 理論値) [°C ] [cm·1] (DMSO) C = 0 N-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4-甲苯基 3 4-三氟甲 氧基苯基 4 4-氯苯基 5 4-氟苯基 6 4-乙醯基 胺基苯基 7 4-甲苯基 8 4-氯苯基 CH.
^-0 HO CH,
HO
CH CH,- CH,- HO CH,
NO, NO, CH?-
HO 20 67 66 55 25 12 212-215 1673 46.62 (2-PrOH) 99-103 (EtOH) 212-216 (MeCN) 210-212 (EtOH) 242-244 (EtOH) 151 (MeOH) 179 (EtOH) 1694 46.81 1690 45.33 1690 46.54 1 672; 17 13 1703 46.50 48.89 1704 49.81 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) -26- 4481ii A7 B7 五、發明説明(24 9 4-氟苯基^ 10 4-甲苯基 11 4-氟苯基 12 4-甲苯基 13 4-甲苯基
CH5—r 、)一 F
CH
1 4 4-甲苯基 CH,
CI 15 4-甲苯基 ch3
16 4-甲苯基 CH,-
O 1 7 4-甲苯基 CH, Ο
Br F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基 20 4-乙醯基 胺基苯基ί 〇一
ChU—
21 4-甲苯基 、。货F Br Ο 28 167-169 (EtOH) 1708 49.53 65 164-167 (2-PrOH) 17 12 44.54 16 151-153 (MeCN) 17 13 49,36 10 125-127 (MeCN) 1704 47.77 18 110 (EtOH) 1704 49.86 52 192-193 (MeCN) 1703 47.14 58 137-139 (2-PrOH) 1708 46.22 19 140-145 (EtOH) 1 690; 1716 4 1.20 10 151-153 (EtOH) 17 18 46.99 7 125-126 (2-PrOH) 17 17 46.86 14 76-8 1 (EtOH) 1711 48.70 15 245-247 (MeCN) 1714 3 8.22; 44.75 14 157-162 (EtOH) 1704 45.71; 47.78; 52.78; 55.77 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(2丨0X2.97公釐) -27- Α7 Β7 五、發明说明(25 22 . 4-氯苯基i'ch. 23 4-甲苯基 s'cWn 166-168 (EtOH) 1704 45.92; 47.75; 52.80; 55.80 5 ο Η 221-223 1 685; 47.27; (EtOH) 1718 50.24 6 〇 226-228 (EtOH) 1690; 1704 51.31; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 5 2_ (2,6 —二氯苯甲醯基)一 5_硝基_1—(甲苯 -4-磺醯基)-1,2 —二氫吲唑-3 -酮
5 . 0 1克(15毫莫耳)5 —硝基— G引嗤一 3 一基 甲苯一 4 一磺醯酯溶於50毫升吡啶及用3 * 77克( 0 · 018莫耳)2,6 —二氯苯甲醯氯在8 〇Qc攪拌 3 0分鐘。冷卻後,混合物加入1 5 0毫升的水攪拌’用 1 0 0毫升的5 N H C 1處理及固體被空吸過濾及水洗。 本纸張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Μ规格(2]0X297公釐} 28 A7 B7 448163 五、發明説明(26) 粗產物藉由製備的HPLC使用矽膠Si 60及沖提液二 氯甲烷/乙酸乙酯=9 9 / 1給予純化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產率:2 4 S ( 3 2 %理論値) M.p. 195-197 °C(EtOAc) '''C-NMR (DMSO-ds ; 300MHz) : <5 = 2 0.2 7 C H 3 ; 1 5 9 . 3 3 C = 0; 162.87 c = o。 I R ( K B r ) : ^ = 1726cm_1 C = 0 ° 實例2 6 1一(3,4 一二氯苄基)一2_ (2 -羥基一 5_硝基 苄基)一 5_甲基硫—1,2_二氫吲唑_3 —酮水合物
^0- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CI 3 . 6克(1 1毫莫耳)1一(3,4 一二氯苄基)-5 — 甲基硫一1 Η — D引哩一3 —醇溶於1 〇 〇毫升D M S ◦且用 0 · 34克(1 3,2毫莫耳)氫化鈉部分處理(9 5百分 比)。攪拌2小時後’ 2 . 1克(1 1毫莫耳)2 -羥基一 5 _硝基苄基氯在2 0毫升DM S Ο的溶液逐滴被加入且混 合物在6 0 D C攪拌3小時。冷卻後,2 〇 〇毫升的水被逐 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -29- 448163 A7 ____'__B7___ 五、發明説明(27) 滴加入且混合物被攪拌4小時及固體被空吸過濾。沉澱物用 熱甲醇攪拌萃取及從乙醇中再結晶。. 產率:1 . (18 . 5%理論値)
Μ _ p . 2 2 5 °C 13C-NMR (DMSO-de; 300MHz) :5 = 13-7 C H 3 S ; 4 8 . 8 2xCH2N; 160.6 c =〇。 I R ( K B r ) :v = 1623cm— 1 C = 0.。 表2化合物藉由類似步驟使用5 —甲氧基一1 一(3 -硝 基苄基)—1 Η —吲唑一 3 —醇作爲起始物質而給予製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐) -30-
J 14 8 ) A7 B7 五、發明説明(28: 表2 :
N—R
R C Η 3 0 R2 R3 例 產率(% m.p. IR(KBr) 13C-NMR 理論値)[°C ] [cm.1] (DMSO) C = 0 N-CH2 27
CH
CHj
HO 61 232 1642 40.51; (MeCN) 53.44 實例2 8 5 —甲氧基_1_ (3-硝基苄基)_3_氧代一 1 —二氫吲唑一 2 —羧酸 (2 -氟苯基)醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H,C
8克(0 * 0 1 3莫耳)2 -氟苯基異氰酸酯被加至 ◦克(0 · 0 1莫耳)5—甲氧基一 1一(3 —硝基苄 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家播率(CNS ) Μ规格(210'〆297公釐) -31 - 448163 A7 _B7__ 五、發明説明(29) 基)—1 H —吲唑一 3醇在1 0 0毫升四氫呋喃的溶液中且 混合物加熱回流4小時。然後,濃縮至2 0毫升及沉澱物被 過濾及從乙酸乙酯中再結晶。 產率:1.lg (25%理論値)
M.p. 149-151 °C 13C-NMR (DMSO-d6; 300MHz) : <5 = 157.22 C = 0; 165.15 C = 〇。 IR(KBr) :y 二 1682; 1727cm-1 C - 0 〇 表3化合物藉由類似步驟給予製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺渡適用中國國家橾隼(CNS ) A4规格(210X297公釐) 448163 A7 B7 五、發明説明( 30 表
〇 R 丨/ /Ν— 〇 R2 式V I I
R C Η 3 0 R2 例 R3 產率(% 理論値) m.p. IR(KBr) l3C-NMR [°C ] [cm1] (DMSO) C = 0 N-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 32 33 29 30 31
31 78 49 Cl^ CH,
65 170-172 (EtO Ac) 200-201 (EtOH) 149-154 (EtOH) 165 (MeCN) 156-158 (MeCN) 1684; 156.77; 1730 1693; 1732 1 685; 1721 1695; 1736 1 730b 164.88 155.21; 163.16 156.65; 164.95; 166.48 156.43; 165.01 157.05; 164.83 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 33- 4 4 816 3 A7 B7
(請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 爲了測定依據本發明化合物的抗氣喘,抗過敏,抗發炎及 /或免疫控制性質,活體外及活體內硏究被實施。 依據本發明式I化合物令人訝異地以鍵結免疫親和素爲特 徵及抑制其肽基-脯氨醯基順式-反式-異構酶(P P I酶) 活性。爲了最初掃描(1 0 ( m ο 1 / 1 ),在P P I酶 測試中人類的環親和素B被測量。 測量肽基-脯氨醯基異構酶(ΡΡΙ酶)活件及抑制作用的試驗 方法: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ Ρ I酶活性被測試,其係依據習知酶測試法:G. Fischer, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta 4 3 1101 — 1111 ;G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta 791 (1984 ),8 7 — 9 7 ; D. H. Rich et al.,J. Med. Chem. 3 8 ( 1 9 9 5 ) ’4164 — 4170° 依據本發明的通式I化合物與1 0 nmo 1的Cy ρ B — 起在4 Q C被預溫育1 5分鐘。在加入胰酶凝乳蛋白酶( c h y m 〇 t r y p s i η )及Η E Ρ E S緩衝液後,使用測試肽 Sue— A1 a—Al a — P r 〇 — Phe— Nan 啓動 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) a4現格(nox297公釐} -34- 448163 A7 B7 五、發明説明(32) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本買) 酶反應。然後,在3 9 0 n m監視消化改變及評估。消化 改變的光度測量來自於兩個次-反應:a )反式肽的快速 胰凝乳蛋白酶切斷;b )非-酶順式-反式異構化作用, 其被環親和素催化。通式I精選化合物的P P I酶活性的 '抑制作用的測量如表4所示: 表4 : 實例 10仁Μ PPI酶活性的 抑制作用 1 7 0 2 5 0 3 9 3 4 9 0 5 6 7 2 6 9 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在已活性化過敏的天竺鼠吸入卵蛋白素免痔抗原劑量後 2 4小時後期嗜伊紅血球過多的抑制作用 方法: 經由物質的肺嗜伊紅血球的滲透作用的抑制在已抗卵蛋白 素(Ο V A )過敏的雄性Dunkin-Hartley天竺鼠(2 0 0 — 2 5 0克)進行活體內測試。過敏化作用經由兩次2 〇 μ g OVA及在◦ . 5毫升生理食鹽水溶液中作爲佐藥的 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(21〇X297公釐) -35 - 448163 A7 _____B7_ 五、發明説明(33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0毫克氫氧化鋁的懸浮液的腹膜內注射而被實施且每隻 動物連續兩天。第二次注射後1 4天,動物用mepyramine 馬來酸鹽(1 Omg/k g腹膜內)預處理爲了保護他們 遠離過敏性死亡。3 0分鐘後,動物被暴露於經由壓縮空 氣(19· 6kPa)(過敏原免疫抗原劑量)操控的噴 霧器所產生的OVA氣霧劑(〇 · 5mg/m 1 )的塑膠 盒3 0秒。控制組動物用生理食鹽水噴霧。免疫抗原劑量 後2 4小時,動物用過量的乙基尿基烷(1 . 5 g/k g 體重免疫抗原劑量)麻醉及bronchoa丨veolar lavage ( BAL)用25ml生理食鹽水溶液實施。BAL流體被 收集,以3 0 0 r pm濃縮1 0分鐘及然後細胞pellet再次 被懸浮在1毫升的生理食鹽水溶液中。爲了嗜伊紅血球, 使用B e c t ο η - D i c k i 11 s ο η測試套組(N · 5 8 7 7 )將嗜伊紅 血球染色及使用Neubauer室計數。2控制組(用生理食鹽水 溶液噴霧及用Ο V A溶液噴霧)被額外地包括在每一次測 試中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用物質處理測試群的嗜伊紅血球過多的百分比抑制作用是 依據下面式子計算的: (A-C)-(B-C)/(A-C) X 100 = %抑制作用 過敏原免疫抗原劑量前2小時,測試物質的1 〇 %聚乙二 醇3 0 〇及〇 5 %強度的5 -羥基乙基纖維素懸浮液以 腹膜內或口服方式被投用。控制組依據測試物質的投用型 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -36- 4481 63 A7 B7 ^ I I 1 1 ' — " 五、發明説明(34) 式用展色劑處理。每一控制組及測試組的動物數目爲3 -]_ 〇。結果列於表5 : 表5 : 實例 劑量 投用 嗜伊紅血球 抑制 [mg/kg] 百萬/動物 作用 T± S [%] A B C 1 2X30 l‘p. 1.89+0.42 0.51+0.25 0.5 5+.0.12 97 -2h/+4h (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) A =用Ο V A免疫抗原劑量及展色計處理在每一控制組中 的嗜伊紅血球 B二用Ο V A免疫抗原劑量處理在每一測試組中的嗜伊紅 血球 C=用0 · 9%強度的Na C 1免疫抗原劑量及展色計處 .經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理在每一控制組中的嗜伊紅血球 1Γ=平均値 s =標準偏差 因此依據本發明化合物適於藥劑的製備以用於治療與免疫 過程的抑制相聯結的疾病。 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS > A4規格(210X297公釐) -37-
Claims (1)
- 4 4 81 6 3 AS Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 丨采3 i—r:二.…..二 ... ! 附件一(A):第8 8 1 0 6 .5 6 έ號ί'利' 申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月修正 λ:· -1 .通式I之新穎 吲唑一3 _酮, 2,5 —三取代1,2 二氫式 ,R2及R3具有下面意義: X 爲—S〇2 —,—(CH2)p — Y 爲—(CH2)p-,—(CH2 ,一 (CH2) p — (C = 〇)- p — C H =¾ C H - _ ( C H 〇 P - (C = 0) ~NH — * — ( C = 0 ) — 1 — C {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 0) - NH - - - (c = 〇) - 〇- (CH 爲一0 _,一 s —, R1爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基,該取代基爲 Ci-6烷基,Ci-s烷氧基,三氟甲氧基,鹵素, 烷醯基胺基,—N〇2,_c〇〇Ci-6烷基, R 2爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基,該取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(21〇 X 297公愛) 448163 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -N〇2,-OH,鹵素,Ci- 6烷氧基,三氟甲氧基,三氟 甲基;經4 -鹵苯基取代的噻脞論經3 -鹵苯基取代的 // 哌嗪基;〆R 3爲C 1 — e烷基, R 3 — Z 爲 N 0 2, P爲1 _4 :及其藥學上可忍受的鹽, 但排除下面式I化合物: 若R3— Z=N〇2,然後,R1 — X及R2 — Y必須同時不 具有下面意義: R1 — X =苄基、4_甲氧基苄基 R2_Y=苄基、吼啶甲基。_ 2 .如申請專利範圍第1項之化合物, 2—(2 —羥基一5_硝基苄基)—5 —甲氧基一1—( 4-甲氧基—苯磺醯基)—1,2 —二氫吲唑-3-酮, 2_ (2_羥基_5_硝基苄基)一5 —甲氧基一 1_ ( 甲苯基—4 —磺醯基)一1 ,2-二氫吲唑一 3_酮, 2 — (2_羥基一5 —硝基苄基)一5 —甲氧基_1_ ( 4_三氟甲氧基一苯磺醯基)一1 ,2 —二氫吲唑一 3_ 酮, 2_ (2_羥基_5_硝基苄基)一5-甲氧基—1—( 4一氯—苯磺醯基)-1,2 —二氫吲唑_3_酮, 1 一(4 —氟苯磺醯基)_2 —(2 —羥基一 5 —硝基苄 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝------丨丨訂-II 線}‘_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 448163 六、申請專利範圍 基)一 5_甲氧基—1 ,2 —二氨间丨哩一 3 —嗣, N — (4 —〔2 —(2 -羥基一 5-硝基苄基)一5 —甲 氧基一 3 —氧代一2,3 —二氫吲唑_1 一磺醯基〕苯基 )乙醯胺, 2_(4-氟苄基)_5-甲氧基_.1一(甲苯基_4一 磺醯基)_1,2 —二氫吲唑—3_酮, 2-(4_氟苄基)_5_甲氧基一1一(4_氯苯磺醯 基)—1,2_二氫吲唑_3 —酮, 1_〔4_氟苯磺醯基)一2~ (4 —氟苄基)一5 -甲 氧基一 1 ,2 —二氫吲嗖_3 —酮, 2 — (2 —氟干基)一5 —甲氧基一 1一(甲苯基一4 — 磺醯基)一1,2 —二氫吲唑一 3 —酮, 1_ (4_氟苯磺醯基)一2— (2 -氟苄基)一5 -甲 氧基一 1 ,2_二氫吲唑_3 —酮, 2 - (3_甲氧基苄基)一 5 —甲氧基一 1—(甲苯基— 4_磺醯基)—1,2_二氫吲唑_3 —酮, 2 —(3 —三氟甲基苄基)一5 —甲氧基一 1 一(甲苯基 一 4 一磺醯基)—1,2 —二氫吲唑一 3 —酮, 2 —〔2 — (4 —氯苯基)噻唑—4_基甲基〕一 5 -甲 氧基—1一(甲苯基一4-磺醯基)_1 ,2 -二氫吲唑 -3 ~ 酮, 5 —甲氧基_2_ (3-苯基烯丙基)一 1一(甲苯基一 4-磺醯基)一1,2-二氫吲唑-3 -酮, 5 —甲氧基一 2- (3-氧代一 3-苯基丙基)一1一( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448163 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 甲苯基一 4_磺酿基)一 1,2 —二氣11弓丨哩_3 —酮, 2-〔2— (2,6 -二氟苯氧基)乙基〕-5 —甲氧基 -1—(甲苯基一 4 一磺醯基)-1 ,2 —二氫吲唑一 3 -酮, 2—〔2 — (2-溴一 4,6 —二氟苯氧基)乙基〕—5 -甲氧基一1一(甲苯基一4-磺醯基)一1 ,2 —二氫 吲唑一3 —酮, 2 —〔2 —(2 —溴一 4 ' 6 ——氣苯氧基)乙基〕—5 _甲氧基一1一(4 —甲氧基苯磺醯基)_1 ,2 —二氫 吲唑一 3 —酮, N — (4 — {2 —〔.2 -(2,4 一 二氧一 1 ,4 一二氫 —2H -喹唑啉_3 —基)乙基〕一 5—甲氧基一3 —氧 代—2,3 —二氫吲唑—1-磺醯基丨苯基)乙醯胺, 2 - {3 —〔4一(3 —氯苯基)哌噠—1—基〕丙基} —5 —甲氧基_1一(甲苯基一4一磺醯基2 — 二氫吲唑一 3 —酮, 1 一(4 一氯苯磺醯基)— { 3 —〔4 一(3 —氯苯 基)—呢嗟一1_基〕丙基} _5 —甲氧基一1—(甲苯 基—4 —磺醯基)_1,2 —二氫吲唑一 3_酮, N —卡基一 2_〔5 —甲氧基一 3 —氧代一1_ (甲苯基 _4 一磺醯基)-1,3 -二氫吲唑一 2 —基〕乙醯胺, 2_〔5—甲氧基一3 —氧代_1_ (甲苯基一 4_磺醯 基)一1 ,3 —二氮13弓丨哩一2_基〕一 N — (4 —甲氧基 苯基)乙醯胺, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---11-------^夕-.裝·-----II 訂·------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ΦΙ取 ά Λ Q ] Q ό as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 —(2,6_二氯苯甲醯基)一5_硝基一 1 一(甲苯 基一 4-磺醯基)一1,2 —二氫吲唑—3 —酮, 1一(3,4 —二氯苄基)—2 —(2 —羥基_5 -硝基 苄基)一 5 -甲基硫一1,2 —二氫吲唑一3 —酮, 2— (2-羥基一5 —硝基苄基)—5 —甲氧基一 1-( 3 —硝基苄基)一1,2_二氫吲唑—3 —酮, 5 —甲氧基-1- (3 —硝基苄基)—3 —氧代一1 ,3 -二氫吲唑一 2 —羧酸(2 —氟苯基)醯胺, 5 —甲氧基-1- (3 —硝基苄基)一3-氧代-1 ,3 —二氫吲唑-2-羧酸(2,6-氯苯基)醯胺, 5 -甲氧基一1- (3 —硝基苄基)一3-氧代一1 ,3 -二氫吲唑一2 —羧酸(2_氟_6_三氟甲基苯基)醯 胺, 甲基3 —〔2 —(2_氟苯基氨基甲醯基)一 5 —甲氧基 -3_氧代一 2,3_二氫吲唑一 1_基甲塞〕苯甲酸酯 1一(4 一氟卡基)_5 —甲氧基—3 —氧代一 1 ,3 — 二氫吲唑_2_羧酸(2,6_二氯苯基)醯胺, v/;4 —硝基苄基 1_ (4 一氟苄基)一5 -甲氧基_3_氧 代一 1,3 _二氫吲唑_ 2 -羧酸酯, 1一(2,6_二氟苄基)_5_甲氧基一3_氧代_1 ,3 -二氫吲唑_2_羧酸(2,6_二氯苯基)醯胺, 1一(2-氯一6~氟苄基)-5—甲氧基一3 —氧代一 1,3_二氫吲唑一 2_羧酸(2,6 -二氯苯基)醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -----------r J裝-----丨 1— 訂_ —------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ο 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及其鹽 類,係用於藥物生產作爲治療活性化合物以治療P P I酶 媒介的疾病。 +4 .如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及其鹽 類,係用於藥物生產特別作爲治療活性化合物以治療與免 疫過程的抑制作用相關聯的疾病。 5 .—種製備如申請專利範圍第1項之通式1化合物 之方法,特徵在於 a )當X = _S〇2 —時,反應依據流程圖1實施’藉由在 鹼的存在下及,若適當的,在稀釋劑的存在下’反應H —吲唑一 3 _基磺酸酯I I 〇 - X—R' . I ·1 I n n 1 i_i 1 ϋ I *. 一 1 1 n ί n n^OJ n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 以得到通式I I I化合物 0式I I I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 3 6 t- S 4 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中R1、R3、X及Z具有申請專利範圍第1項或上面所 述之意義’及若在適當的鹼存在下,特別是氮化納,及若 在適當的稀釋劑的存在下,特別是二甲基亞硕,用通式-Ha 1-Y — R2,〇 = C= N— (CH2) p-R2, C R 2 ' (CH2) p-C = 0〕2O 且 p = 〇 . . , 5 化合 物 其中R丨、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第1 項或上面所述之意義及Ha 1爲鹵原子F、C 1 、B r或 I , 反應1H —吲唑一 3_基磺酸酯I I或1 一磺醯基吲唑I I I ,以得到通式I化合物. 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第 1項或上面所述之意義, b)當X=-(CH2)p-,P=1·-4,反應依據 流程圖2實施,藉由在若適當的鹼的存在下,特別是吡啶 或氫化鈉,及在若適當的稀釋劑的存在下,特別是四氫呋 喃或二甲基亞硕,用通式Ha 1 — Y — R2, 0 = C = N - ( C Η 2 ) ρ - R 2 > [ R 2 - (CH2)p- 匚=〇〕2〇且口=0..·5化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第1 項或上面所述之意義及Ha 1爲鹵原子F、C 1、B r或 1 , 反應通式I I I化合物,以得到通式I化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) !!1 丨 * — J 11111 -Jii? ·1·Ι — — · — · . i (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1項或上面所述之意義’ 其中式I I I亦可以依據流程圖3互變體型式式IV式I V 存在。 6 種用於抑制PP I酶活性之醫藥組成物 '其包 括至少一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及藥 學上可忍受的載劑及/或稀釋劑或輔劑。 7 . —種用於抑制嗜伊紅血球之醫藥組成物,其包括 至少一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及適合 的載劑。 8 .如申請專利範圍第1項之新穎1 ,2,5_三取 代1,2 -二氫吲唑一 3 —酮,其係以片劑、塗覆的片劑 、.膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片、溶液、安瓿或栓劑方 式被投用。 9 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物,其係以片 劑、塗覆的片劑、膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片、溶液 、安瓿或栓劑方式被投用。 1 0 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其係以 片劑、塗覆的片劑、膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片 '溶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) - ------I---裝—i — 訂-!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448163 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 液、安瓿或栓劑方式被投用。 1 1 .如申請專利範圍第1項之新穎1 » 2,5 —三 取代1,2~二氫吲唑—3 —酮,其充當具有抗氣喘,抗 過敏’抗發炎及/或在其本身免疫控制作用之試劑,或與 載劑相混合。 1 2 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物,其充當 具有抗氣喘,抗過敏,抗發炎及/或在其本身免疫控制作 用之試劑,或與.載劑相混合。 1 3 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物,其充當 具有抗氣喘,抗過敏,抗發炎及/或在其本身免疫控制作 用之試劑,或與載劑相混合。 !!! -r,裝!—訂----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Iflliws 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公爱) 4 4 81 6 3 AS Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 丨采3 i—r:二.…..二 ... ! 附件一(A):第8 8 1 0 6 .5 6 έ號ί'利' 申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月修正 λ:· -1 .通式I之新穎 吲唑一3 _酮, 2,5 —三取代1,2 二氫式 ,R2及R3具有下面意義: X 爲—S〇2 —,—(CH2)p — Y 爲—(CH2)p-,—(CH2 ,一 (CH2) p — (C = 〇)- p — C H =¾ C H - _ ( C H 〇 P - (C = 0) ~NH — * — ( C = 0 ) — 1 — C {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 0) - NH - - - (c = 〇) - 〇- (CH 爲一0 _,一 s —, R1爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基,該取代基爲 Ci-6烷基,Ci-s烷氧基,三氟甲氧基,鹵素, 烷醯基胺基,—N〇2,_c〇〇Ci-6烷基, R 2爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基,該取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(21〇 X 297公愛)
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