TW448163B - New 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydroindazol-3-ones having anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective action, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Description

A7 B7 五、發明説明（ 枝術領域 本發明係關於新穎吲唑- 3 -酮衍生物作爲具有抗氣 喘’抗過敏，抗發炎’免疫控制及神經保護活性的藥物及 製備方法 先前技藝

環孢菌素A(CsA)及FK 506是源自真菌的天 然免疫力抑制劑，其抑制在某些細胞類型的C a. 2 + _依賴 訊號傳送途徑。在T細胞’兩者化合物皆抑制基因的轉錄 作用。CsA及FK 506兩者皆以高親和性鍵結至可溶 的受體蛋白質，例如，環親和素（cyclophilin ) ( c y D )或 FK 506 鍵結的蛋白質（FKBP) CG. Fischer et al., Nature 3 3 7 ( 1 9 8 9 ) ，476 — 478; W. Harding et al., Nature 3 4 1 ¢ 1 9 8 9 ) ，755 〜 7 6 0 )。

CsA—Cyp — FK 506 — FKBP 的錯合物鍵 結弼神經素（calcineurin ) ( C N )及抑制其磷酸酶活性 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 。轉錄因子N F - A T的細胞溶質、磷酸化成分被確認舄 C Ν的細胞標的分子，以致於在無c Ν活性存在時，在 1 L 2促進劑上的活性轉錄錯合物不能被開啓（Μ, K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992 )'413 — 430 - G. Fischer, Angew. Chem. 10 6( 1994) ’1479 — 1501)。 過敏、氣喘疾病是以發炎反應爲基準，該發炎反應被 -4 - 448163 A7 B7 五、發明説明（2 ) T細胞及其媒介物控制著。腎上腺皮質類固醇仍然是治療 多種過敏疾病所選用的試劑。在動物實驗及臨床硏究上， CsA及FK 506亦證實適於治療支氣管氣喘及潛在發 炎。 雖然在新活性免疫親和素（immunophilin)抑制劑的確 認有很大的企圖，迄今仍不可能製備或分離任何活性結構 ’除了 C s A、F K 5 0 6、rapamycin或這些天然物質的 衍生物。CsA'FK 506及rapamycin的高抑制效能被 不同的副作用，特別是腎中毒（N. H. Sigal et al.，J.

Exp. Med. 173 (1991) ，619 - 6128)， 減低。隱藏在這事實之後的是介於免疫親和素配位基與特 異細胞鍵結的蛋白質間的相互作用的非特·異性。結果是’ 這些免疫抑制劑的已知藥效治療作用是相當受限制的。再 者，化合物的選擇性不足證實在長期治療是一問題的。 抑制肽基脯氨醯基異構化酶（P P I酶）活性的物質 如c y p或F K B P，具有神經保護性質、促進神經生長 及適於神經退化疾病的治療（W〇9 6 / 4 0 1 4 0’ US 5，696，135，w〇 97/18828)。 關於取代基X、Y ' Z、R1、R2及R3及其藥動力 作用，已知的經取代的吲唑衍生物是不同於所請之化合物 〇

Baiocchi et al. [synthesis 1978(9) ’633 - 648〕對1 ，2 —二氫一 3H —吲唑一3 —酮的合成及 性質給予一普通槪述。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項真填¾本育) tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448 1 6 Ο A7 B7 五、發明説明（3 )

Schindler et al. 〔WO 97/34874]描述具有 抗氣喘，抗過敏，抗發炎及免疫控制的1，3，5_三取 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 代吲唑。 EP 0199543 包括 1，6 —二取代 1，2 —二 _氫吲唑一 3 —酮及其醫藥用途。 W 0 9 4 / 2 4 1 0 9包括吲唑衍生物，其適於治療 Η I V感染。

Ketami et al. [ J. Heterocycl. Chem. 7 ( ·4 ) 807 — 813 (1970)〕描述 1，5—二取代 1， 2 —二氫吲唑_ 3 —酮。 U S 3，470，194提到當使用極性溶液時，二 取代的（1，2 —二氫一 3 —氧吲唑_ 2 -基）烷酸的形 成。 K. V. Auwers [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58，2081-2088(1925)〕及 K. V.

Auwers et al. [Justus Liebigs Ann. Chem. 4 5 1 *281 一 3 0 7 ( 1 9 2 7 )〕描述醯基吲唑的組份及其移動。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Zoni et al. [I] Farmaco Ed. Sci. 23(5) '490 —501 (1968)〕及 Zoni et al. [Boll· Chim. Farm. 107，598 — 605 (1968)〕描述 1—取代 1 H —吲唑—3 —醇的烷化作用。

Evans et al. [Tetrahedron 21，335 1 -336 1 ( 1965 )]描 述1，3-取代的醯基-及甲苯磺醯基吲唑的合成。

Tse et al. ( Arch. Pharm. 329 (1) >35-40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 448163 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) (1 9 9 6 )〕報導N -取代β丨哩的抗發炎性暂。

Anderson et al, [ J. Chem，Soq. C, 3 3 ^ 3 _ 3314 (1971)〕描述1 ’ 3 -取代甲苯磺醯基吲 口坐。

Palazzo et al, [ J. Med. Chem. 9 ， 3 8 — 41 ( 1 9 9 6 )〕及 Gyula et al. 〔 Acta pharm. Hung. 44 ’ 49-57 (1974)〕描述2 —二甲基胺基烷 基-1_苯基吲唑—3 —酮的合成。

Klicnar 〔 Coll. Czech. Chem. Comm. 4 2，3 2 7 — 337 (1977)〕描述乙醯基吲唑。

Tserng et aL C J. Org. Chem. 3 8 > 3 4 9 8 — 3502 (1973)〕描述 1，2 —二取代工，2 -二 氫吲唑一 3 —酮的合成。

Aran et al. 〔 Heterocycles 45，129 — 136 ( 1 9 9 7 )〕描述無n _ 1取代的2 —取代吲唑—3 —酮 選擇性合成。

Aran et al. 〔 Liebigs Ann. 1996，683 -6 9 1〕、Aran et al. [ Liebigs Ann. 1 9 9 5 > 8 1 7 -8 2 4〕及 Aran et al. [ J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1119 — 1127 (1993)〕插述；l，2 -取代 5 -硝基间n坐—3 —酮及其細胞靜止活性。

Bruneau et al. [J. Med. Chem. 3 4 > 1 0 2 8 -1 〇 3 6 ( 1 9 9 1 )〕描述作爲 5 — lipoxygenase抑制劑 的1 —及2 —取代吲唑一 3 —酮a 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) Α4·_⑺以297公趁） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)

-7- 448163 A7 B7______ 五、發明説明（5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Wyrick et al. [J. Med. Chem. 27 1 768 — 772 (1984)〕描述具有降低膽固醇作用的1，2_二取 代吲唑—3 —酮。

Schmutz et al. [Helv. Chim. Acta 4 7 ' 1 9 8 6 — _ 1 9 9 6 ( 1 9 6 4 )〕描述吲唑酮的烷化作用。

Yamaguchi et al. [ Chem. Pharm. Bull. 4 3 ( 2 )' 332 — 334 (1995)〕描述 2 —取代（1 一吡啶 一3_基）吲唑—3-酮及其抗氣喘作用。 因爲所介紹的製備方法的副作用，缺乏醫療效果及迄 今亦無特殊的療法，急需存在著用於治療氣喘疾病時’具 有高有效性及安全性的化合物。 本發明以發現具有抑制旋轉酶（rotamase-inhibiting ) 及/或肺嗜伊紅血球抑制瀠透性質及其因標的合成而易於製 備的化合物爲基準。 一完全新穎的物質，其令人訝異地特異地鍵結 免疫親和素，是以本發明式I化合物爲代表。此類化合物 對免疫親和素如C y p B具有高親和性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明詳述 令人訝異地，已發現新的吲唑衍生物能抑制P P I酶 的作用。據此，這些化合物對於製造P P 1酶良好的抑制 作用的藥劑是很重要的。如疾病爲，例如，末梢神經病變 、神經退化、中風、帕金森症及阿茲海默症、腦部創傷、 多樣性硬化症。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Q 448 1 6〇 A7 B7 五、發明説明（。) 6 再者，已證明依據本發明化合物能抑制嗜伊紅有粒細 胞的滲透至組織，其是氣喘後期反應的特徵。 本發明亦關於通式I之新穎1 ，2，5 —三取代1， 2 —二氫吲唑一 3 —酮 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁)

式I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HUJ [ί I , i-彳 其中 X Y Ϊ Ζ 1 R 1 ，R 2 及 R 3 具 有下面意義： X 可 以 爲 — S 0 2 — ， — -S 0 - ，— (C Η 2 ) ρ — - 1 — ( C Η 2 )Ρ ^ -0 - t 一 C C Η 2 ) ρ —(c = 〇 ) 一 > — ( C Η 2 )I) 一 ( C = 〇 ) -Ν Η， — ( C Η 2 )Ρ - -C Η 0 H — 9 — C Η 0 Η — ( C Η 2 . ) Ρ —: '-( c H 2 ) Ρ — C Η = CH- j — C Η = C Η - (c H 2 ：) P 一 y P = 1 • • .4 9 Y 可 以 爲 — ( C = 0 ) — ， — ( C = 0 ) ι Ν Η —， — ( C — 〇 )- Ν Η — ( C H 2 ) V — '(-C ： = 〇 ) — ( c Η 2 ) Ρ * _ c C H 2 )ρ — ， — ( C Η 2 )Ρ - -0， — ( C H 2 ) Ρ — (C = 0 ) 一 ( C Η 2 )Ρ - -(C = 0 ) .— Ν Η - > — ( C Η 2 )Γ - -(C = 〇 ) — Ν Η - C C Η 2 ) — 1 一 ( C Η Ξ ) μ — C H 〇 H 一 1 -C Η〇Η - ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X別公釐） 訂 -線/"TT. -9- 448 1 63 ' A7 ___B7 五、發明説明（7) CH2) p —，- ( c Η 2 ) ρ - C Η = c Η -, -CH = CH - (CHa) p > p = l . · .4， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Z 可以爲_〇一，一0 — (CH2),) —其中P = 1. · _4’ ’ — N Η —，— NH _ ( C ~ 0 )— ’ —NH - (C = 〇) - NH —，- NH — (C = 〇) - 1 -NH-CH2- ( C = 0 )-及一 NH — (C = 〇）—CH2 -， R1 ' R2及R3可以相同或不同且具有下面意義： 單、雙或三環飽合的或單或多不飽和的碳環，其具有5至 1 4圓環’特別是苯基 '蔡、惠院基、葬基；或單、雙或 三環飽合的或單或多不飽和的雜環，其具有5至1 5圓環 及1至6個雜原子，其較佳爲n、0及S，特別是苯硫基 、吡啶基、異噁嗖基、苯並咪唑基、苯並〔1 ，3〕二噁 茂基、嘧啶基、喳啉基、喹唑啉基、嗎啉基、吡咯烷基、 咄咯基、苯並〔1，2，4〕噁二吨基、苯並噻哩基，該 碳環及雜環可以單或多取代，取代基如下： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — —烷基，—〇— Cl s_ 烷基， — C 3. . .7 —環烷基，單、雙或三環飽合的或單或多 不飽和的碳環，其具有3至1 4圓環，或單、雙或三環飽 合的或單或多不飽和的雜環，其具有5至1 5圓環及1至 6個雜原子，其較隹爲N，0及S，— F，— C ]_ ， —Br，-1，一 0H，一 SH，— N〇2，-NH2， —NHCh.+e —烷基，—n (Ci.‘.6 —烷基）2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（2丨〇x297公產） -10- 448163 A7 B7 五、發明説明（8 ) N H C e .. .14 -芳基，一 N(C6 ...1 4 —芳基 N (Ci.. 院基）—(C 6 -. .1 4 —芳基） ， (諸先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — NHC〇C1...6 —烷基，—NHC〇C6...14_ 芳 基，—CONHCb.+s—烷基，一 C0NHC6...H —芳基’ _ C0NHS02C1...6-院基’ —C〇NHS〇2C6...h -芳基，—CN， —(C 0 ) C 1 ... 6 —院基，—（CS) Ci...s —踪基 ，一（：001^，一（：〇0(：1...6—烷基， 一〇 一 C6...14 —方基，一〇一(C 0 ) C 1 ... 6 —院 基，一 ◦ — (CO) C6...H —芳基，苄基，苄氧基， —S 一 C 1 ... 6 一 院基 ' _ S — C 6 . . .14 —方基， -CF3，一（CH2) ρ-COOH，其中 p=l 至 4， —(CH2) p - COOCi...6 —院基’其中 p=l 至 4 ，—S〇2— Cl...6 —院基，一S 0 2 一 C 6 · ..14 —芳 基， R1可進一步爲Η (但X不爲CH2)， R3—Z可進一步爲N〇2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明化合物式新穎的，但排除下面式I化合物 若 Z 爲一NH — (C = 0) —，一NH (C = 〇）一NH 一，一NH - (C = 〇）一0 —，一NH - (C = 0) -C H 2 -且同時R 1 =經單取代或.多取代的苯基，取代基 爲—C〇OH，一COOCi. — s - 烷基，—（CH2) p P— C〇0H，其中 ρ = 1· . .4， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -11- 448163 A7 B7 五、發明説明（9 ) —(CH2) P—C〇0Cl...6_ 院基，其中 p = 1. . . 4，— CONHCi.,.6-烷基， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} —C〇NHC6...h_ 芳基，一c〇nhs〇2Ci e —院基 ’ — CONHS〇2C6. ..14 —芳基，四 π坐一 基，然後’ R 2必須不爲經C Ν，halogen，C' . . . $ _院 基，Ci... * 一烷氧基，CF3;單取代或多取代的苯基 j 若R3— Z = N〇2 ’然後，R1 — X及R2_y必須同 時不具有下面意義： R 1 — X ^卞基、4：—甲氧基卞基 R 2 _ Y =苄基、吡啶甲基。 再者，本發明亦關於依據式I化合物的藥學上可忍受 的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥學上可接受的鹽以習知方法被得到，其係用無機或 有機酸中和鹼或用無機或有機鹼中和酸。可能的無機酸爲 ，例如，鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸，有機酸爲，例如， 羧酸或磺酸，如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙醇酸、丙 二酸、馬來酸、反丁烯二酸、單寧酸、琥珀酸、藻朊酸、 苯甲酸、2 —苯氧基苯甲酸、2 —乙醯氧基苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、3 -胺基水楊酸 、抗壞血酸、扑酸、菸鹼酸、異菸鹼酸、草酸、氨基酸、 甲磺酸、乙磺酸、2 -羥基乙磺酸.、乙烷一1 ，2 —二磺 酸 '苯磺酸、4_甲基苯磺酸或萘基一 2 —磺酸。可能的 無機減爲，例如，氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨及有 本紙張尺度適用中國國家榇準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 448163 A7 B7 五、發明說明（10) 機鹼爲胺’然而’較佳爲三級胺如三甲基胺、三乙基胺、 毗啶、N，N -二甲基苯胺、喹啉、異喳啉、（—皮考 啉、（沒一皮考啉、（r —皮考啉、2 —甲基喹啉或嘧啶 0 此外，依據式I化合物的藥學上可忍受的鹽可藉由已 知方法轉化有三級胺基團至相對應的四級銨鹽衍生物而被 製得。可能的季鹼劑爲，例如，烷基鹵如甲基碘、乙基溴 及η -丙基氯，亦爲芳基烷基鹵如苄基氯或2 -苯基乙基 溴。 再者，式I化合物的發明，其包括不對稱的碳原子， 關於D形式、L形式及D，L混合物及在這不對稱碳原子 案例中的非對映異構物。式I這些化合物，其包括不對稱 碳原子及以消旋物被得到，可以已知方法給予分離爲光學 活性異構物，例如使用光學活性酸。然而，亦可能從一開 始使用光學活性起始物質，一相對應光學活性或非對映異 構物，然後，得到作爲最終產物。 本發明關於依據本發明化合物或其藥學上可忍受的鹽 的製備及其作爲 1 . rotamases抑制劑以爲藥劑的製造用於治療此酶媒介的 疾病及/或 2 .後期嗜伊紅血球過多的抑制劑以爲藥劑的製造用於治 療這些細胞媒介的疾病。 這些疾病包括，例如，末梢神經病變、神經退化、中 風、帕金森症及阿茲海默症、腦部創傷、多樣性硬化症、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >= 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 喪 I---訂----------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 44 8 1 6 3 a? B7 五、發明説明（彳彳） 支氣管氣喘、過敏鼻炎、過敏結膜炎、遺傳性過敏皮膚炎 、濕疹、脈管炎、嗜伊紅血球（如嗜伊紅的筋膜炎、嗜伊 紅的肺炎及PIE倂發症狀）媒介的發炎，自身免疫疾病如類 風濕性關節炎、類風濕脊椎炎、紅斑性狼瘡、牛皮癬、血 管球性腎炎、及葡萄膜炎，胰島素依賴型糖尿病mellitus及 敗毒病。 再者，依據本發明化合物或其藥學上可忍受的鹽用於 藥劑的製造以防止細胞、組織或器官移植後的排斥反應。 對於藥劑的製造，除了習知輔劑、載劑及添加劑外， 依據本發明化合物或其鹽的有效劑量被使用。 活性化合物的劑量可視投用途徑、年紀、患者重量、 欲治療疾病的本性及嚴重性、，及類似因素而不同。 每天劑量可以個別劑量每天投用一次或分成2或多次 投用，且其爲◦，001 — lOOOmg。 可能的投用形式爲口服、非腸胃、靜脈、經皮、局部 、吸入及鼻內配製。 關於投用’可能製藥型式爲片劑、塗覆的片劑、膠囊 、可分散的粉末、顆粒、水溶液、水溶性或油性懸浮液、 糖漿、汁液或液滴。 固體製藥型式可包括惰性成分及載劑，例如碳酸鈣、 磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、粉、甘露醇、藻朊酸酯、凝膠、 果阿膠、硬酯酸鎂或鋁、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸 、矽酮油 '高分以量脂肪酸（如硬酯酸）、凝膠、瓊脂、 或蔬菜或動物脂肪及油、固體高分子量聚合物（如聚乙二 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（210x297公羞） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -14 - 4481 63 A7 B7 五、發明説明（12) 醇），適合口服製藥可被得到’若需要，添加調味劑及/ 或甜味劑。 液體製藥型式可被滅菌及/或任意包括輔劑如防腐劑 、安定劑、潤濕劑、滲透劑、乳化劑' 分散劑 '增溶劑' •鹽、糖或糖醇以調整滲透壓或緩衝，及/或黏度調整者β 此類型的添加劑爲’例如，酒石酸鹽及檸檬酸鹽緩衝 液、乙醇、錯合劑（如乙二胺四醋酸及其無毒鹽）。爲了 調整黏度’可能尚分子量的聚合物爲那些，例如，液體聚 氧化乙烯、微晶纖維素、羧酸甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、葡萄聚糖或凝膠。固體載劑爲，例如，澱粉、乳糖、 甘露醇、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸、高分子量脂肪 酸（如硬酯酸）、凝膠、瓊脂、磷酸鈣、硬酯酸鎂、動物 及蔬菜脂肪、固體高分子量聚合物如聚乙二醇。 爲了非腸胃或局部施用，油狀懸浮液可爲蔬菜合成或 半合成油如液體脂肪酸酯，其在脂肪酸鏈上具有8至2 2 個碳原子，例如，十六烷酸、月桂酸、十三烷酸、珍珠酸 、硬酯酸、花生酸、豈蔻酸、二十二烷酸、十五烷酸、亞 麻油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸，其用具有1至 6個碳原子的單-至三羥基醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇 、丁醇、戊醇或其異構物，乙二醇或甘油。此類型的脂肪 酸指爲，例如，市售的MiglyQls、異丙基苣蔻酸酯、異丙基 棕櫚酸酯、異丙基硬酯酸酯、PEG .6-葵酸、飽和脂肪醇的 辛/葵酸酯、聚氧化乙烯甘油三油酸酯、乙基油酸脂、石蠟 脂肪酸酯如人造鴨鳥腺油脂、異丙基椰子酸酯、油醯油酸 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -1·0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 448163 A7 B7 五、發明説明（13) 酯、葵基油酸酯、乙基乳酸酯、二丁基酞酸酯、二異丙基 己二酸酯、多醇脂肪酸酯及其他。亦適合爲不同黏度的矽 酮油或脂肪醇如異十三烷基醇、2 -辛基十二烷酮、十六院 基硬脂醯基醇或油醯醇，脂肪酸如油酸。再者，亦可能使 用蔬菜油如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉子油、 落花生油或大豆油。可能的溶劑、凝膠劑及增溶劑爲水或 水-可溶混的溶劑。那些適合的是如醇，例如，乙醇或異丙 醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、酞酸酯、己二 酸酯、丙二醇、甘油、二-或三丙二醇、石蠟、甲基溶纖劑 、溶纖劑、酯、嗎啉、二噁烷、二甲基亞硕、二甲基甲醯 胺、四氫呋喃、環己酮等等。 可被使用的膜成型劑爲纖維素醚，其可軟化於或膨脹 於水中及在機溶劑中，例如羥基丙基甲基纖維素、甲基纖 維素、乙基纖維素或可溶的澱粉。 介於凝膠-及膜成型劑間的混合型式亦爲可能的。在此 ，特別地，陰離子巨大分子被使用，例如，鈉羧酸甲基纖 維素，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽、鈉支鏈澱粉半乙 醇酸鹽、藻朊酸或丙二醇藻朊酸酯的鈉鹽、阿拉伯膠、黃 原膠、果阿膠或角叉膠。 進一步可被使用的輔劑配方爲：甘油、不同黏度的石 蠘、二乙醇胺、膠原、尿囊素、novantisolic acid。 對於配方而言，介面活性劑、乳化劑或潤濕劑可能亦 爲必需，例如，N a十二烷基硫酸鹽 '脂肪醇醚硫酸鹽、 二一 Na N —十二烷基—（Θ —亞胺基二丙酸鹽、聚乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16 - Α7 Β7 五、發明説明（M) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化的蓖麻油或山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單硬酯酸 酯、聚山梨酸酯（例如兩個）、十六烷基醇、卵磷脂、甘 油單硬酯酸酯、聚氧化乙烯硬酯酸酯、烷基苯基聚乙二醇 醚、十六烷基三甲基銨氯或單/二烷基聚乙二醇醚磷酸單 乙醇胺鹽。 對於適合配方的製備，用於乳液的安定化或防止活性 物質衰退（例如抗氧化劑如維生素E或丁基羥基茴香醚， 或防腐劑如對-羥基苯甲酸酯）的安定劑如高嶺土或膠狀 矽酸，亦可能爲必需。 藥劑的製備、分配及密封是在習知抗菌及無菌條件下 實施。 藥劑的劑量視年紀、患者的狀況及體重及視投用方式 而定。通常，活性化合物的每天劑量介於0·001及 25mg/kg體重。 製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明，通式I化合物可以下面步驟給予製備： 通式I化合物的製備方法，特徵在於 a)當X= - S〇2-、一 SO —時，反應依據流程圖1實 施。 1 Η -吲唑-3 —基磺酸酯I I在鹼的存在下及，若適當的 ，在稀釋劑的存在下，反應得到通式I I I化合物 其中R1、R3、X及Ζ具有上述之意義。 1 Η -吲唑—3 —基磺酸酯I Ϊ或1 一磺醯基吲唑I I Ϊ若 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17- 448163 A7 B7 五、發明説明（15) 在適當的鹼存在下，特別是氫化鈉，及若在適當的稀釋劑的 存在下，特別是二甲基亞硕，用通式Ha 1 _Y — R2， 0 = C 二 N — (CH2) p-R2，[R2 - (CH2) p-C 二0〕2〇其中p=〇...5，化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有上述之意義及Ha 1 爲鹵原子F、Cl、Br或I， 反應，以得到通式I化合物 其中；R1、R2、R3、X、Y及Z具有上述之意義。 流程圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 〇- -X——R1

N R:

式山 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N-Y—R" 式工 當 X= - (CH2) - (CH2) P-0- —(C Η 2 ) p — ( C = 0 ) _ ' _ ( C H 2 ) p c 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Μ?公釐） -18- 4481 63 Α7 __ Β7 五、發明説明（16) )-NH 〜，一（CH2) p-CHOH -，- CHOH-—(CH2) p -，- ( C Η 2 ) P—CH=CH —， 一 CH=CH— (CH2) e —其中 ρ=ι · · 4，反應 依據流程圖2實施。 通式I I I化合物在若適當的鹼的存在下，特別是吡啶或 氫化鈉，及在若適當的稀釋劑的存在下，特別是四氫呋喃 或二甲基亞碾，用通式Ha 1 —Y — R2，〇 = c = N -（ ~ ( C Η 2 ) Ρ — R 2 > [ R 2 - (CH2) p— C.= 〇^ 2 0 其中p=0..·5，化合物 其中Ri、R2、r3、χ、¥及2具有上述之意義及

Hal爲鹵原子F、Ci、Br或I, 反應’以得到通式I化合物 其中Ri、R2、R3 ' χ、又及2具有上述之意義。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 流程圖2 -·

式I I I 式I 其中式I I I亦可以依攄流程圖3互變體型式式ίν 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Μ規格（210χ29?公釐） -19- 448 1 63 ΑΊ Α7 Β7 五、發明説明（17) 流程圖3 :

式UI 式I V

! R3·—Z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 存在。 通式I化合物視新穎的。 實施例 依據本發明的下面代表性化合物經由實例被提到： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —（2 -羥基一 5 —硝基苄基）一5_甲氧基一1一（ 4 —甲氧基一苯磺醯基）_1 ，2 —二氫吲唑—3_酮 (2_羥基一5_硝基苄基）一5_甲氧基一 1 一（ 甲苯基—4_磺醯基）一1 ，2 —二氫吲唑一3_酮 2 -（2 —羥基一 5 —硝基苄基）一 5 —甲氧基_1一（ 4 —三氟甲氧基一苯磺醯基）_1 ，2_二氫吲唑一 3 — 酮2—（2_羥基_5 —硝基苄基）一5 —甲氧基一 1 — (4一氯一苯磺醯基）一1，2 —二氫吲唑一 3_酮 1 一（4 一氣苯擴釀基）(2_經基硝基节 基）—5 —甲氧基_1 ，2 -二氫吲唑一3_酮 N —（4一〔2 —（2 -羥基_5 -硝基苄基）_5 -甲 氧基一 3 —氧代—2，3_二氫吲唑_1 一磺醯基〕苯基 )乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΜ7公釐） -20 - 4-481 63 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（18) 2 —（4 —氟苄基）—5 —甲氧基一 1—(甲苯基一 4 一 擴酸基）一 1 ，2_二氫嘲唑—3 —酬 2 -（4_氟苄基）—5 -甲氧基一 1_ (4 一氯苯磺醯 基）一1 ，2 —二氫吲唑一 3 -酮 1一（4_氟苯磺醯基）一2 —（4 —氟苄基）一 5 —甲 氧基一 1 ，2 -二氫吲唑一 3_酮 2 —（2—氟苄基）一5-甲氧基一1_ (甲苯基一 4一 磺醯基）一1 ，2_二氫吲唑一3 —酮 1— (4_氟(苯擴醯基）—2— (2 —氣；基）—5—甲 氧基一 1 ，2 —二氫吲唑—3 —酮 2 —（3 —甲氧基苄基）_5 —甲氧基_1 一（甲苯基一 4 一磺醯基）—1，2 -二氫吲唑一 3 —酮 2 —（3 —三氟甲基苄基）一 5 —甲氧基一 1—(甲苯基 —4—磺醯基）_1，2 —二氫吲唑_3 —酮 2 —〔2— (4 —氯苯基）噻哩—4 —基甲基〕一 5 —甲 氧基-1 一（甲苯基一 4 一磺醯基）-1 ，2 —二氫吲唑 —3 —酮 5 —甲氧基一2 — (3 -苯基烯丙基）一1 一（甲苯基一 4一磺醯基）一1，2 -二氫吲唑一 3 —酮 5 -甲氧基一 2_ (3 —氧代一3_苯基丙基）一1_ ( 甲苯基_4 一磺醯基）_1 ，2 —二氫吲嗖_3 —酮 2 —〔2— (2，6 —二氟苯氧基）乙基〕一5 —甲氧基 -1—(甲苯基一4 一磺醯基）一1 ，2 -二氫吲唑一 3 —酮 (請先閱讀背面之注音？事項再填窝本頁) ，裝 ----訂---------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2Γ- 448163 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ； τηιμμηιι!1ε1β5π 7; 五、發明說明（19) 2 —〔 2 — (2 —漠一 4，6 — —氣苯氧基）乙基〕—5 -甲氧基—1—(甲苯基_4_磺醯基）一 1 ，2-二氫 口引α坐一 3 -酮 2 —〔2— (2 —溴一 4，6 —二氟苯氧基）乙基〕—5 —甲氧基一 1一（4 一甲氧基苯磺醯基）一 1 ，二氫 吲唑一 3 —酮 Ν— (4 — {2 —〔2— (2，4—二氧一 1，4 ——氯 —2Η —喹唑啉—3 —基）乙基〕_5_甲氧基一3 —氧 代一 2，3 —二氫吲唑_1_磺醯基丨苯基）乙醯胺 2— {3_〔4 一（3 —氯苯基）呢喔基〕丙基} 一 5 —甲氧基—1 一（甲苯基—4_擴酿基）一 1 ’ 2_ 二氫吲唑_ 3 _酮 1 一（4-氯苯磺醯基）—2— {3 -〔4 一（3_氯苯 基）一哌噠—1—基〕丙基} -5-甲氧基-1-(甲苯 基一 4 一磺醯基）_1 ，2_二氫吲唑一 3 -酮 Ν—苄基_2_〔5 —甲氧基一3 —氧代一 1-(甲苯基 -4—磺醯基）一 1，3 —二氫吲唑一 2 —基〕乙醯胺 2 -〔 5 —甲氧基一 3 —氧代一1_ (甲苯基一4 —磺醯 基）一1，3 —二氣呵哩一 2 -基〕一Ν — (4_甲氧基 苯基）乙醯胺 2_ (2，6 —二氯苯甲醯基）—5 —硝基_1_〔甲苯 基_4_磺醯基）一 1，2 —二氫啤哩_3 —酮 1— (3，4—二氯爷基）（2_趨基—5 —硝基 苄基）一5 —甲基硫一1 ，2 —二氫吲唑_3_酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 . 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 8 163 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（20) 2— (2 —羥基—5 —硝基苄基）一 5 —甲氧基一 1 一（ 3 -硝基；基）一 1 ，2 -二氫吲唑一 3 —酮 5 -甲氧基一 1_ (3 —硝基苄基）一3 —氧代一 1 ，3 一二氫吲唑一 2 -羧酸（2 -氟苯基）醯胺 5 -甲氧基一 1— (3 -硝基苄基）一 3 —氧代一 1 ，3 一二氫吲唑—2 —羧酸（2，6 —氯苯基）醯胺 5 -甲氧基—1 一（3 -硝基苄基）一 3 —氧代—1，3 一二氫吲唑—2 -羧酸（2 -氟一 6 —三氟甲基苯基）醯 胺 甲基3 —〔2 —（2 -氟苯基氨基甲醯基）一5 —甲氧基 —3 —氧代一 2，3 —二氫吲唑一 1 一基甲基〕苯甲酸酯 1 一（4—氟爷基）一 5 —甲氧基一3 -氧代一 1 ，3 — 二氫吲唑一 2 —羧酸（2，6 —二氯苯基）醯胺 4 一硝基苄基 1一（4 —氟苄基）一 5 -甲氧基一 3 —氧 代—1，3 —二氫吲唑一 2 -羧酸酯 1— (2，6 —二氟苄基）一 5 —甲氧基一 3 —氧代一 1 ，3 —二氫吲唑一 2 —羧酸（2，6 —二氯苯基）醯胺 1— (2 —氯—6 -氟苄基）一 5 —甲氧基一 3 —氧代— 1，3 —二氫吲唑一 2 —羧酸（2，6 -二氯苯基）醯胺 化合物藉由熔點、薄膜層析法、元素分析、NMR光譜、 I R及UV — V I S光譜及質譜給予確認。 使用管柱液相層析法純化： 在實例1至3 5化合物的製備中，依據通式V 1 —及3 — 0 —取代1 Η -吲唑可能會以副產物形成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 訂---------線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ^23- Λ4Β1 63 A7 B7 五、發明説明（ 21

式V 通式I化合物通常可從通式V藉由再結晶作用而給予分離 °若不成功，在下面條件下的管柱層析分離式必需的：靜 相··標準相矽膠，例如，S i 6 0至1 0 0 A，特別大小 5至1〇〇 (M。沖提液：二氯甲烷/乙酸乙酯= 9 5/5或二氯甲烷/甲醇=9 5/5。 通式I化合物的極性較通式V化合物的極性爲大，因此， 在此層析條件下，通式I化合物在通式V化合物之後沖提 出來。此純化操作可應用至實例1至3 5 3 實例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΙΊ ^ 2 -( 4 -甲 2_羥基一 5 -硝基苄基）一 5 —甲氧基一 1—( 氧基苯磺醯基）-1，2 —二氫吲唑—3 —酮 ,0

Ο \ CH, 01克C15毫莫耳）5 —甲氧基一1H —吲唑一 3 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -24 - 448163 五、發明説明（22) 一基一 4 一甲氧基苯磺醯酯溶於7 0毫升DMSO且用 1 .5克（37 · 5毫莫耳）氫化鈉部分處理（60百分 比）。攪拌2小時後’ 2 · 8 1克（1 5毫莫耳）2 _羥 基-5 -硝基苄基氯在2 5毫升DMS 0的溶液逐滴被加 入且混合物在9 0 - 1 〇 〇 ° C攪拌3小時。冷卻後， 4 0 0毫升的水被加入且混合物被攪拌3小時及用4 0 0 毫升的乙酸乙酯萃取3次。有機層用1 0 0毫升的水洗’ 用硫酸鎂乾燥，在真空下蒸餾至乾且殘留物從乙醇中再結 晶。 產率：3.〇g (41.1%理論値） Μ. p . 215 - 217。。 i3C-NMR (DMSO-ds ； 3 0 0 Μ Η z ) ： δ = 4 6-0 C Η 2 Ν ； 5 5 8 2xCH3〇 ； 165 - 1 C — 0 ° I R c K B r ) :v = 1669cm_1 C = 〇。 表1化合物藉由類似步驟給予製備。 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） -25- 五、發明説明（23 表1 :

R C Η 3 Ο R2 例 A7 B7

式V R3 產率（％ m.p. IR(KBr) 13C-NMR 理論値） [°C ] [cm·1] (DMSO) C = 0 N-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4-甲苯基 3 4-三氟甲 氧基苯基 4 4-氯苯基 5 4-氟苯基 6 4-乙醯基 胺基苯基 7 4-甲苯基 8 4-氯苯基 CH.

^-0 HO CH,

HO

CH CH,- CH，- HO CH,

NO, NO, CH?-

HO 20 67 66 55 25 12 212-215 1673 46.62 (2-PrOH) 99-103 (EtOH) 212-216 (MeCN) 210-212 (EtOH) 242-244 (EtOH) 151 (MeOH) 179 (EtOH) 1694 46.81 1690 45.33 1690 46.54 1 672; 17 13 1703 46.50 48.89 1704 49.81 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） -26- 4481ii A7 B7 五、發明説明（24 9 4-氟苯基^ 10 4-甲苯基 11 4-氟苯基 12 4-甲苯基 13 4-甲苯基

CH5—r 、)一 F

CH

1 4 4-甲苯基 CH，

CI 15 4-甲苯基 ch3

16 4-甲苯基 CH，-

O 1 7 4-甲苯基 CH, Ο

Br F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基 20 4-乙醯基 胺基苯基ί 〇一

ChU—

21 4-甲苯基 、。货F Br Ο 28 167-169 (EtOH) 1708 49.53 65 164-167 (2-PrOH) 17 12 44.54 16 151-153 (MeCN) 17 13 49,36 10 125-127 (MeCN) 1704 47.77 18 110 (EtOH) 1704 49.86 52 192-193 (MeCN) 1703 47.14 58 137-139 (2-PrOH) 1708 46.22 19 140-145 (EtOH) 1 690; 1716 4 1.20 10 151-153 (EtOH) 17 18 46.99 7 125-126 (2-PrOH) 17 17 46.86 14 76-8 1 (EtOH) 1711 48.70 15 245-247 (MeCN) 1714 3 8.22; 44.75 14 157-162 (EtOH) 1704 45.71; 47.78; 52.78; 55.77 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X2.97公釐） -27- Α7 Β7 五、發明说明（25 22 . 4-氯苯基i'ch. 23 4-甲苯基 s'cWn 166-168 (EtOH) 1704 45.92; 47.75; 52.80; 55.80 5 ο Η 221-223 1 685; 47.27; (EtOH) 1718 50.24 6 〇 226-228 (EtOH) 1690; 1704 51.31; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 5 2_ (2，6 —二氯苯甲醯基）一 5_硝基_1—(甲苯 -4-磺醯基）-1，2 —二氫吲唑-3 -酮

5 . 0 1克（15毫莫耳）5 —硝基— G引嗤一 3 一基 甲苯一 4 一磺醯酯溶於50毫升吡啶及用3 * 77克（ 0 · 018莫耳）2，6 —二氯苯甲醯氯在8 〇Qc攪拌 3 0分鐘。冷卻後，混合物加入1 5 0毫升的水攪拌’用 1 0 0毫升的5 N H C 1處理及固體被空吸過濾及水洗。 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ规格（2]0X297公釐} 28 A7 B7 448163 五、發明説明（26) 粗產物藉由製備的HPLC使用矽膠Si 60及沖提液二 氯甲烷/乙酸乙酯=9 9 / 1給予純化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產率：2 4 S ( 3 2 %理論値） M.p. 195-197 °C(EtOAc) '''C-NMR (DMSO-ds ； 300MHz) : <5 = 2 0.2 7 C H 3 ； 1 5 9 . 3 3 C = 0； 162.87 c = o。 I R ( K B r ) : ^ = 1726cm_1 C = 0 ° 實例2 6 1一（3，4 一二氯苄基）一2_ (2 -羥基一 5_硝基 苄基）一 5_甲基硫—1，2_二氫吲唑_3 —酮水合物

^0- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CI 3 . 6克（1 1毫莫耳）1一（3，4 一二氯苄基）-5 — 甲基硫一1 Η — D引哩一3 —醇溶於1 〇 〇毫升D M S ◦且用 0 · 34克（1 3，2毫莫耳）氫化鈉部分處理（9 5百分 比）。攪拌2小時後’ 2 . 1克（1 1毫莫耳）2 -羥基一 5 _硝基苄基氯在2 0毫升DM S Ο的溶液逐滴被加入且混 合物在6 0 D C攪拌3小時。冷卻後，2 〇 〇毫升的水被逐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 448163 A7 ____'__B7___ 五、發明説明（27) 滴加入且混合物被攪拌4小時及固體被空吸過濾。沉澱物用 熱甲醇攪拌萃取及從乙醇中再結晶。. 產率：1 . (18 . 5%理論値）

Μ _ p . 2 2 5 °C 13C-NMR (DMSO-de； 300MHz) :5 = 13-7 C H 3 S ； 4 8 . 8 2xCH2N; 160.6 c =〇。 I R ( K B r ) :v = 1623cm— 1 C = 0.。 表2化合物藉由類似步驟使用5 —甲氧基一1 一（3 -硝 基苄基）—1 Η —吲唑一 3 —醇作爲起始物質而給予製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -30-

J 14 8 ) A7 B7 五、發明説明（28: 表2 :

N—R

R C Η 3 0 R2 R3 例 產率（％ m.p. IR(KBr) 13C-NMR 理論値）[°C ] [cm.1] (DMSO) C = 0 N-CH2 27

CH

CHj

HO 61 232 1642 40.51; (MeCN) 53.44 實例2 8 5 —甲氧基_1_ (3-硝基苄基）_3_氧代一 1 —二氫吲唑一 2 —羧酸 （2 -氟苯基）醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H,C

8克（0 * 0 1 3莫耳）2 -氟苯基異氰酸酯被加至 ◦克（0 · 0 1莫耳）5—甲氧基一 1一（3 —硝基苄 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家播率（CNS ) Μ规格（210'〆297公釐） -31 - 448163 A7 _B7__ 五、發明説明（29) 基）—1 H —吲唑一 3醇在1 0 0毫升四氫呋喃的溶液中且 混合物加熱回流4小時。然後，濃縮至2 0毫升及沉澱物被 過濾及從乙酸乙酯中再結晶。 產率：1.lg (25%理論値）

M.p. 149-151 °C 13C-NMR (DMSO-d6； 300MHz) ： <5 = 157.22 C = 0； 165.15 C = 〇。 IR(KBr) :y 二 1682; 1727cm-1 C - 0 〇 表3化合物藉由類似步驟給予製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺渡適用中國國家橾隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 448163 A7 B7 五、發明説明（ 30 表

〇 R 丨/ /Ν— 〇 R2 式V I I

R C Η 3 0 R2 例 R3 產率（％ 理論値） m.p. IR(KBr) l3C-NMR [°C ] [cm1] (DMSO) C = 0 N-CH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 32 33 29 30 31

31 78 49 Cl^ CH,

65 170-172 (EtO Ac) 200-201 (EtOH) 149-154 (EtOH) 165 (MeCN) 156-158 (MeCN) 1684; 156.77; 1730 1693; 1732 1 685; 1721 1695; 1736 1 730b 164.88 155.21; 163.16 156.65; 164.95; 166.48 156.43; 165.01 157.05; 164.83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 33- 4 4 816 3 A7 B7

(請先閲绩背面之注意事項再填寫本頁) 爲了測定依據本發明化合物的抗氣喘，抗過敏，抗發炎及 /或免疫控制性質，活體外及活體內硏究被實施。 依據本發明式I化合物令人訝異地以鍵結免疫親和素爲特 徵及抑制其肽基-脯氨醯基順式-反式-異構酶（P P I酶） 活性。爲了最初掃描（1 0 ( m ο 1 / 1 )，在P P I酶 測試中人類的環親和素B被測量。 測量肽基-脯氨醯基異構酶（ΡΡΙ酶）活件及抑制作用的試驗 方法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ρ Ρ I酶活性被測試，其係依據習知酶測試法：G. Fischer， H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta 4 3 1101 — 1111 ;G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta 791 (1984 )，8 7 — 9 7 ; D. H. Rich et al.，J. Med. Chem. 3 8 ( 1 9 9 5 ) ’4164 — 4170° 依據本發明的通式I化合物與1 0 nmo 1的Cy ρ B — 起在4 Q C被預溫育1 5分鐘。在加入胰酶凝乳蛋白酶（ c h y m 〇 t r y p s i η )及Η E Ρ E S緩衝液後，使用測試肽 Sue— A1 a—Al a — P r 〇 — Phe— Nan 啓動 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4現格（nox297公釐} -34- 448163 A7 B7 五、發明説明（32) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本買) 酶反應。然後，在3 9 0 n m監視消化改變及評估。消化 改變的光度測量來自於兩個次-反應：a )反式肽的快速 胰凝乳蛋白酶切斷；b )非-酶順式-反式異構化作用， 其被環親和素催化。通式I精選化合物的P P I酶活性的 '抑制作用的測量如表4所示： 表4 : 實例 10仁Μ PPI酶活性的 抑制作用 1 7 0 2 5 0 3 9 3 4 9 0 5 6 7 2 6 9 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在已活性化過敏的天竺鼠吸入卵蛋白素免痔抗原劑量後 2 4小時後期嗜伊紅血球過多的抑制作用 方法： 經由物質的肺嗜伊紅血球的滲透作用的抑制在已抗卵蛋白 素（Ο V A )過敏的雄性Dunkin-Hartley天竺鼠（2 0 0 — 2 5 0克）進行活體內測試。過敏化作用經由兩次2 〇 μ g OVA及在◦ . 5毫升生理食鹽水溶液中作爲佐藥的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21〇X297公釐） -35 - 448163 A7 _____B7_ 五、發明説明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0毫克氫氧化鋁的懸浮液的腹膜內注射而被實施且每隻 動物連續兩天。第二次注射後1 4天，動物用mepyramine 馬來酸鹽（1 Omg/k g腹膜內）預處理爲了保護他們 遠離過敏性死亡。3 0分鐘後，動物被暴露於經由壓縮空 氣（19· 6kPa)(過敏原免疫抗原劑量）操控的噴 霧器所產生的OVA氣霧劑（〇 · 5mg/m 1 )的塑膠 盒3 0秒。控制組動物用生理食鹽水噴霧。免疫抗原劑量 後2 4小時，動物用過量的乙基尿基烷（1 . 5 g/k g 體重免疫抗原劑量）麻醉及bronchoa丨veolar lavage ( BAL)用25ml生理食鹽水溶液實施。BAL流體被 收集，以3 0 0 r pm濃縮1 0分鐘及然後細胞pellet再次 被懸浮在1毫升的生理食鹽水溶液中。爲了嗜伊紅血球， 使用B e c t ο η - D i c k i 11 s ο η測試套組（N · 5 8 7 7 )將嗜伊紅 血球染色及使用Neubauer室計數。2控制組（用生理食鹽水 溶液噴霧及用Ο V A溶液噴霧）被額外地包括在每一次測 試中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用物質處理測試群的嗜伊紅血球過多的百分比抑制作用是 依據下面式子計算的： (A-C)-(B-C)/(A-C) X 100 = %抑制作用 過敏原免疫抗原劑量前2小時，測試物質的1 〇 %聚乙二 醇3 0 〇及〇 5 %強度的5 -羥基乙基纖維素懸浮液以 腹膜內或口服方式被投用。控制組依據測試物質的投用型 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -36- 4481 63 A7 B7 ^ I I 1 1 ' — " 五、發明説明（34) 式用展色劑處理。每一控制組及測試組的動物數目爲3 -]_ 〇。結果列於表5 : 表5 : 實例 劑量 投用 嗜伊紅血球 抑制 [mg/kg] 百萬/動物 作用 T± S [%] A B C 1 2X30 l‘p. 1.89+0.42 0.51+0.25 0.5 5+.0.12 97 -2h/+4h (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) A =用Ο V A免疫抗原劑量及展色計處理在每一控制組中 的嗜伊紅血球 B二用Ο V A免疫抗原劑量處理在每一測試組中的嗜伊紅 血球 C=用0 · 9%強度的Na C 1免疫抗原劑量及展色計處 .經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 理在每一控制組中的嗜伊紅血球 1Γ=平均値 s =標準偏差 因此依據本發明化合物適於藥劑的製備以用於治療與免疫 過程的抑制相聯結的疾病。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） -37-

Claims (1)

1. 4 4 81 6 3 AS Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 丨采3 i—r:二.…..二 ... ! 附件一（A):第8 8 1 0 6 .5 6 έ號ί'利' 申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月修正 λ：· -1 .通式I之新穎 吲唑一3 _酮， 2，5 —三取代1，2 二氫

   式 ，R2及R3具有下面意義： X 爲—S〇2 —，—（CH2)p — Y 爲—（CH2)p-，—（CH2 ，一 （CH2) p — (C = 〇）- p — C H =¾ C H - _ ( C H 〇 P - (C = 0) ~NH — * — ( C = 0 ) — 1 — C {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 0) - NH - - - (c = 〇) - 〇- (CH 爲一0 _，一 s —， R1爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基，該取代基爲 Ci-6烷基，Ci-s烷氧基，三氟甲氧基，鹵素， 烷醯基胺基，—N〇2，_c〇〇Ci-6烷基， R 2爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基，該取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（21〇 X 297公愛） 448163 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -N〇2，-OH，鹵素，Ci- 6烷氧基，三氟甲氧基，三氟 甲基；經4 -鹵苯基取代的噻脞論經3 -鹵苯基取代的 // 哌嗪基；〆

   R 3爲C 1 — e烷基， R 3 — Z 爲 N 0 2， P爲1 _4 :及其藥學上可忍受的鹽， 但排除下面式I化合物： 若R3— Z=N〇2，然後，R1 — X及R2 — Y必須同時不 具有下面意義： R1 — X =苄基、4_甲氧基苄基 R2_Y=苄基、吼啶甲基。_ 2 .如申請專利範圍第1項之化合物， 2—（2 —羥基一5_硝基苄基）—5 —甲氧基一1—( 4-甲氧基—苯磺醯基）—1，2 —二氫吲唑-3-酮， 2_ (2_羥基_5_硝基苄基）一5 —甲氧基一 1_ ( 甲苯基—4 —磺醯基）一1 ，2-二氫吲唑一 3_酮， 2 — (2_羥基一5 —硝基苄基）一5 —甲氧基_1_ ( 4_三氟甲氧基一苯磺醯基）一1 ，2 —二氫吲唑一 3_ 酮， 2_ (2_羥基_5_硝基苄基）一5-甲氧基—1—( 4一氯—苯磺醯基）-1，2 —二氫吲唑_3_酮， 1 一（4 —氟苯磺醯基）_2 —（2 —羥基一 5 —硝基苄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝------丨丨訂-II 線}‘_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 448163 六、申請專利範圍 基）一 5_甲氧基—1 ，2 —二氨间丨哩一 3 —嗣， N — (4 —〔2 —（2 -羥基一 5-硝基苄基）一5 —甲 氧基一 3 —氧代一2，3 —二氫吲唑_1 一磺醯基〕苯基 )乙醯胺， 2_(4-氟苄基）_5-甲氧基_.1一（甲苯基_4一 磺醯基）_1，2 —二氫吲唑—3_酮， 2-(4_氟苄基）_5_甲氧基一1一（4_氯苯磺醯 基）—1，2_二氫吲唑_3 —酮， 1_〔4_氟苯磺醯基）一2~ (4 —氟苄基）一5 -甲 氧基一 1 ，2 —二氫吲嗖_3 —酮， 2 — (2 —氟干基）一5 —甲氧基一 1一（甲苯基一4 — 磺醯基）一1，2 —二氫吲唑一 3 —酮， 1_ (4_氟苯磺醯基）一2— (2 -氟苄基）一5 -甲 氧基一 1 ，2_二氫吲唑_3 —酮， 2 - (3_甲氧基苄基）一 5 —甲氧基一 1—(甲苯基— 4_磺醯基）—1，2_二氫吲唑_3 —酮， 2 —（3 —三氟甲基苄基）一5 —甲氧基一 1 一（甲苯基 一 4 一磺醯基）—1，2 —二氫吲唑一 3 —酮， 2 —〔2 — (4 —氯苯基）噻唑—4_基甲基〕一 5 -甲 氧基—1一（甲苯基一4-磺醯基）_1 ，2 -二氫吲唑 -3 ~ 酮， 5 —甲氧基_2_ (3-苯基烯丙基）一 1一（甲苯基一 4-磺醯基）一1，2-二氫吲唑-3 -酮， 5 —甲氧基一 2- (3-氧代一 3-苯基丙基）一1一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 448163 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 甲苯基一 4_磺酿基）一 1，2 —二氣11弓丨哩_3 —酮， 2-〔2— (2，6 -二氟苯氧基）乙基〕-5 —甲氧基 -1—(甲苯基一 4 一磺醯基）-1 ，2 —二氫吲唑一 3 -酮， 2—〔2 — (2-溴一 4，6 —二氟苯氧基）乙基〕—5 -甲氧基一1一（甲苯基一4-磺醯基）一1 ，2 —二氫 吲唑一3 —酮， 2 —〔2 —（2 —溴一 4 ' 6 ——氣苯氧基）乙基〕—5 _甲氧基一1一（4 —甲氧基苯磺醯基）_1 ，2 —二氫 吲唑一 3 —酮， N — (4 — {2 —〔.2 -（2，4 一 二氧一 1 ，4 一二氫 —2H -喹唑啉_3 —基）乙基〕一 5—甲氧基一3 —氧 代—2，3 —二氫吲唑—1-磺醯基丨苯基）乙醯胺， 2 - {3 —〔4一（3 —氯苯基）哌噠—1—基〕丙基} —5 —甲氧基_1一（甲苯基一4一磺醯基2 — 二氫吲唑一 3 —酮， 1 一（4 一氯苯磺醯基）— { 3 —〔4 一（3 —氯苯 基）—呢嗟一1_基〕丙基} _5 —甲氧基一1—(甲苯 基—4 —磺醯基）_1，2 —二氫吲唑一 3_酮， N —卡基一 2_〔5 —甲氧基一 3 —氧代一1_ (甲苯基 _4 一磺醯基）-1，3 -二氫吲唑一 2 —基〕乙醯胺， 2_〔5—甲氧基一3 —氧代_1_ (甲苯基一 4_磺醯 基）一1 ，3 —二氮13弓丨哩一2_基〕一 N — (4 —甲氧基 苯基）乙醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---11-------^夕-.裝·-----II 訂·------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ΦΙ取 ά Λ Q ] Q ό as Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 —（2，6_二氯苯甲醯基）一5_硝基一 1 一（甲苯 基一 4-磺醯基）一1，2 —二氫吲唑—3 —酮， 1一（3，4 —二氯苄基）—2 —（2 —羥基_5 -硝基 苄基）一 5 -甲基硫一1，2 —二氫吲唑一3 —酮， 2— (2-羥基一5 —硝基苄基）—5 —甲氧基一 1-( 3 —硝基苄基）一1，2_二氫吲唑—3 —酮， 5 —甲氧基-1- (3 —硝基苄基）—3 —氧代一1 ，3 -二氫吲唑一 2 —羧酸（2 —氟苯基）醯胺， 5 —甲氧基-1- (3 —硝基苄基）一3-氧代-1 ，3 —二氫吲唑-2-羧酸（2，6-氯苯基）醯胺， 5 -甲氧基一1- (3 —硝基苄基）一3-氧代一1 ，3 -二氫吲唑一2 —羧酸（2_氟_6_三氟甲基苯基）醯 胺， 甲基3 —〔2 —（2_氟苯基氨基甲醯基）一 5 —甲氧基 -3_氧代一 2，3_二氫吲唑一 1_基甲塞〕苯甲酸酯 1一（4 一氟卡基）_5 —甲氧基—3 —氧代一 1 ，3 — 二氫吲唑_2_羧酸（2，6_二氯苯基）醯胺， v/;4 —硝基苄基 1_ (4 一氟苄基）一5 -甲氧基_3_氧 代一 1，3 _二氫吲唑_ 2 -羧酸酯， 1一（2，6_二氟苄基）_5_甲氧基一3_氧代_1 ，3 -二氫吲唑_2_羧酸（2，6_二氯苯基）醯胺， 1一（2-氯一6~氟苄基）-5—甲氧基一3 —氧代一 1，3_二氫吲唑一 2_羧酸（2，6 -二氯苯基）醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------r J裝-----丨 1— 訂_ —------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ο 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及其鹽 類，係用於藥物生產作爲治療活性化合物以治療P P I酶 媒介的疾病。 +4 .如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及其鹽 類，係用於藥物生產特別作爲治療活性化合物以治療與免 疫過程的抑制作用相關聯的疾病。 5 .—種製備如申請專利範圍第1項之通式1化合物 之方法，特徵在於 a )當X = _S〇2 —時，反應依據流程圖1實施’藉由在 鹼的存在下及，若適當的，在稀釋劑的存在下’反應H —吲唑一 3 _基磺酸酯I I 〇 - X—R' . I ·1 I n n 1 i_i 1 ϋ I *. 一 1 1 n ί n n^OJ n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5衣 以得到通式I I I化合物 0

   式I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 6 t- S 4 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中R1、R3、X及Z具有申請專利範圍第1項或上面所 述之意義’及若在適當的鹼存在下，特別是氮化納，及若 在適當的稀釋劑的存在下，特別是二甲基亞硕，用通式-Ha 1-Y — R2，〇 = C= N— (CH2) p-R2， C R 2 ' (CH2) p-C = 0〕2O 且 p = 〇 . . , 5 化合 物 其中R丨、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第1 項或上面所述之意義及Ha 1爲鹵原子F、C 1 、B r或 I ， 反應1H —吲唑一 3_基磺酸酯I I或1 一磺醯基吲唑I I I ，以得到通式I化合物. 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第 1項或上面所述之意義， b)當X=-（CH2)p-，P=1·-4，反應依據 流程圖2實施，藉由在若適當的鹼的存在下，特別是吡啶 或氫化鈉，及在若適當的稀釋劑的存在下，特別是四氫呋 喃或二甲基亞硕，用通式Ha 1 — Y — R2， 0 = C = N - ( C Η 2 ) ρ - R 2 > [ R 2 - (CH2)p- 匚=〇〕2〇且口=0..·5化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第1 項或上面所述之意義及Ha 1爲鹵原子F、C 1、B r或 1 ， 反應通式I I I化合物，以得到通式I化合物 其中R1、R2、R3、X、Y及Z具有申請專利範圍第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!1 丨 * — J 11111 -Jii? ·1·Ι — — · — · . i (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1項或上面所述之意義’ 其中式I I I亦可以依據流程圖3互變體型式式IV

   式I V 存在。 6 種用於抑制PP I酶活性之醫藥組成物 '其包 括至少一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及藥 學上可忍受的載劑及/或稀釋劑或輔劑。 7 . —種用於抑制嗜伊紅血球之醫藥組成物，其包括 至少一種如申請專利範圍第1或2項之式I化合物及適合 的載劑。 8 .如申請專利範圍第1項之新穎1 ，2，5_三取 代1，2 -二氫吲唑一 3 —酮，其係以片劑、塗覆的片劑 、.膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片、溶液、安瓿或栓劑方 式被投用。 9 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係以片 劑、塗覆的片劑、膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片、溶液 、安瓿或栓劑方式被投用。 1 0 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係以 片劑、塗覆的片劑、膠囊、氣霧劑、粉末配方、貼片 '溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - ------I---裝—i — 訂-!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 448163 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 液、安瓿或栓劑方式被投用。 1 1 .如申請專利範圍第1項之新穎1 » 2，5 —三 取代1，2~二氫吲唑—3 —酮，其充當具有抗氣喘，抗 過敏’抗發炎及/或在其本身免疫控制作用之試劑，或與 載劑相混合。 1 2 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其充當 具有抗氣喘，抗過敏，抗發炎及/或在其本身免疫控制作 用之試劑，或與.載劑相混合。 1 3 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其充當 具有抗氣喘，抗過敏，抗發炎及/或在其本身免疫控制作 用之試劑，或與載劑相混合。 !!! -r,裝！—訂----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Iflliws 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） 4 4 81 6 3 AS Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 丨采3 i—r:二.…..二 ... ! 附件一（A):第8 8 1 0 6 .5 6 έ號ί'利' 申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年3月修正 λ：· -1 .通式I之新穎 吲唑一3 _酮， 2，5 —三取代1，2 二氫

   式 ，R2及R3具有下面意義： X 爲—S〇2 —，—（CH2)p — Y 爲—（CH2)p-，—（CH2 ，一 （CH2) p — (C = 〇）- p — C H =¾ C H - _ ( C H 〇 P - (C = 0) ~NH — * — ( C = 0 ) — 1 — C {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 0) - NH - - - (c = 〇) - 〇- (CH 爲一0 _，一 s —， R1爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基，該取代基爲 Ci-6烷基，Ci-s烷氧基，三氟甲氧基，鹵素， 烷醯基胺基，—N〇2，_c〇〇Ci-6烷基， R 2爲任意地經一或多個取代基所取代的苯基，該取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（21〇 X 297公愛）