JP4729259B2 - カリウムチャンネル機能のヘテロ環インヒビター - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
(技術分野)
本発明は、カリウムチャンネル機能のインヒビター（特に、電位依存性Ｋ＋チャンネルのＫｖ１サブファミリーのインヒビター（特に、超急速活性化緩除性整流性Ｋ＋電流(ultra-rapidly activating)緩除整流性Ｋ＋電流ＩＫｕｒと結合するインヒビターＫｖ１．５）として有用なヘテロ環化合物、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は更に、不整脈、ＩＫｕｒ−関連疾患、およびイオンチャンネル機能によって媒介される他の疾患の処置において該化合物を使用する方法を提供する。
（背景技術）
カリウムチャンネルの重要性は、ホジキン(Hodgkin)およびハックスレー(Huxley)がカリウムイオンはヤリイカの巨大軸索を興奮させる電流に寄与することを発見した約５０年前に、最初に認識された。しかしながら、該分野における研究は、カリウムチャンネルについての選択的で高いアフィニティのリガンドがないことによって妨害された。しかし、組み換えＤＮＡ技術、並びに単細胞およびホールセル電位固定法の出現は、該分野の遅い歩調を変えた。実に、機能的であり薬力学的であり且つ組織分配性質を示すカリウムチャンネルが、クローニングされた。これらのクローニングされたカリウムチャンネルは、様々な症状の処置のための候補化合物を同定するためのアッセイにおいて有用な標的である。カリウムチャンネルは、今日まで発見されたイオンチャンネルの最も多様なファミリーであることが分かった。それらは、多数の細胞事象（例えば、筋収縮、神経内分泌、活動電位の回数および持続時間、電解質ホメオスタシス、および静止膜電位）を調節する。
カリウムチャンネルは真核生物および原核生物の細胞中で発現し、そしてこのものは、電気的なおよび非電気的な細胞機能のコントロールにおける要素である。カリウムチャンネルは、それらの生物物理学的な性質および薬理学的な性質に従って分類された。これらのチャンネルのサブクラスは、アミノ酸配列および機能的性質に基づいて命名された。これらの中で突出しているものは、電位依存性カリウムチャンネルであり、例えば、電位依存性カリウムチャンネル（例えば、Ｋｖ１、Ｋｖ２、Ｋｖ３、Ｋｖ４）が挙げられる。これらのサブクラス中のサブタイプは、それらの推定上の機能、薬理学、並びに細胞および組織中での分布について分類された（ChandyおよびGutmanによる「Voltage-gated potassium channel genes」in Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, R. A. North編, 1995；DoupnikらによるCurr. Opin. Neurobiol. 5: 268, 1995）。例えば、カリウムチャンネルのＫｖ１クラスは更に、チャンネルの分子配列に応じて、例えばＫｖ１．１、Ｋｖ１．２、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．４、Ｋｖ１．５、Ｋｖ１．６、およびＫｖ１．７に細分化される。機能的な電位依存性Ｋ＋チャンネルは、同一のまたは相違するいずれかのサブユニットの会合によって形成する、多量体構造として存在することができる。この現象は、Ｋ＋チャンネルの広い多様性を説明すると考えられる。しかしながら、天然のＫ＋チャンネルのサブユニット組成物、およびあるチャンネルが機能する生理学的な役割は、ほとんどの場合、未だ不明である。
Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極は、Ｔ−細胞の増殖を防止するための有効な方法であることが分かり、従ってこのものは多数の自己免疫疾患において利用性を有する。ヒトＴ−リンパ球の血漿膜中でのＫ＋チャンネルの阻害は、細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシス（これは、Ｔ−細胞活性化において重要であることが見出されている）を制御することによって免疫抑制応答を引き起こす際に役割を果たしていると仮定されてきた。
Ｋｖ１．３電位依存性カリウムチャンネルは、ニューロン、血液細胞、破骨細胞およびＴ−リンパ球中に見られる。キャンディーおよびカハラン研究室(The Chandy and Cahalan laboratory)は、Ｋｖ１．３チャンネルの遮断は免疫抑制応答を誘起するであろうという仮説を提案した（ChandyらによるJ. Exp. Med. 160, 369, 1984；DecourseyらによるNature, 307, 465,1984）。しかしながら、彼らの研究において使用された該Ｋ＋チャンネル遮断薬は、非選択的であった。ペプチドのマルガトキシン(margatoxin)（サソリ毒中で見つかったペプチドである）を用いる研究まで、本仮説を調べるためのＫｖ１．３チャンネルの特異的インヒビターは、存在しなかった。研究（PriceらによるProc. Natl, Acad, Sci. USA, 86, 10171, 1989）により、カリブドトキシンがヒトＴ−細胞中でＫｖ１．３を遮断することが分かっているが、その後にカリブドトキシンは、ヒトＴ−リンパ球中の４個の異なるＫ＋チャンネル（Ｋｖ１．３、および３個の異なる小さなコンダクタンスＣａ＋＋活性化Ｋ＋チャンネル）を阻害し、これにより、Ｋｖ１．３の生理学的な役割のプローブとしての本毒素の使用を制限する、ことが分かった（LeonardらによるProc. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 10094, 1992）。一方で、マルガトキシンは、Ｔ−細胞中でＫｖ１．３のみを遮断し、そしてインビトロモデルおよびインビボモデルの両方において免疫抑制活性を有する（LinらによるJ. exp. Med, 177, 637, 1993）。しかしながら、本化合物の治療学的な有用性は、その強力な毒性によって制限される。最近、上記の薬物に代わって魅力的であり得る、あるクラスの化合物が報告された。例えば、米国特許第5,670,504号；米国特許第5,631,282号；米国特許第5,696,156号；米国特許第5,679,705号；および、米国特許第5,696,156号を参照のこと。従来の薬物の活性／毒性の問題のいくつかに取り組む一方で、これらの化合物は大きな分子量を有する傾向があり、そして厄介であって労働集約型である天然物の合成操作、単離によって通常製造される。
免疫調節性の異常症は、広範囲の自己免疫疾患および慢性炎症性疾患（例えば、全身ループスエリトマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬炎、ブドウ膜炎、多発性硬化症を含む）、および他の疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス病眼疾患(Graves ophthalmopathy)および喘息）中に存在することが分かった。
これらの疾患の各々の根底にある病因は全く異なるが、それらは通常、様々な自己抗体および自己反応性リンパ球の出現を有する。該自己反応姓は、正常な免疫系が作動するホメオスタシスのコントロールの低下にいくらか起因し得る。同様に、骨髄または臓器移植後に、宿主リンパ球は外来性組織抗原を認識し、そして移植拒絶反応を引き起こす抗体の産生を開始する。
自己免疫または拒絶のプロセスの１最終結果は、炎症性細胞およびそれらが放出するメディエーターによって生じる組織破壊である。抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤ'ｓ）は、これらのメディエーターの影響および分泌を遮断することによって実際に作用するが、しかし、該疾患の免疫学的な基礎を改変することはなにもない。一方で、細胞毒性薬（例えば、シクロホスファミド）は、正常な応答および自己免疫応答の両方を止める(shut off)非特異的な様式で作用する。実に、それら非特異的な免疫抑制剤を用いて処置した患者は、自己免疫疾患由来である感染症に屈するようである。
ＵＳ ＦＤＡによって１９８３年に承認されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、現在では移植臓器の拒絶反応を防止するの使用されるリーディング薬である。１９９３年に、ＦＫ−５０６（プログラフ(Prograf)）が、肝臓移植における拒絶反応を防止するためにＵＳ ＦＤＡによって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、天然の保護薬物の膨大な兵器庫(arsenal)を動員する(mobilizing)ことから身体の免疫系を阻害することによって作用して、移植の外来性タンパク質を拒絶する。１９９４年に、ＣｓＡは、重度の乾癬の処置のためにＵＳ ＦＤＡによって承認され、そしてアトピー性皮膚炎の処置のために欧州規制機関(European regulatory agency)によって承認された。それらは移植拒絶反応と闘う際に有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、いくつかの所望しない副作用（例えば、腎毒性、神経毒性、および胃腸管の不快感を含む）を生じることが知られる。従って、これらの副作用を有しない選択的な免疫抑制剤は、なお開発すべき状態にある。カリウムチャンネルインヒビターは、本問題に対する解決を約束する。
心房細動（ＡＦ）および心房粗動は診療において最も一般的な心臓不整脈であって、そしてこのものは、個体群の加齢に伴って罹患率が増大するようである。現在、ＡＦは毎年、１００万人以上の米国人に影響を及ぼし、そしてこれは、循環器病についての全ての入院患者の５％を超えており、そして、米国において毎年８０,０００人以上の卒中を引き起こしている。ＡＦが致命的な不整脈であることが稀であるが、そのものは、実質的な罹患率に関与し、そして合併症（例えば、うっ血性心不全または血栓塞栓症の発生）を生じ得る。現在入手可能なクラスＩおよびクラスＩＩＩの不整脈薬物は、ＡＦの回帰の割合を低下するが、しかし、様々な潜在的な有害な影響（例えば、心室性催不整脈を含む）を理由に使用が限定される。現在の治療は不十分であって、そして副作用を伴う理由で、新規な治療方法を開発する明らかな要求が存在する。
クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、有意な心臓の抑圧(cardiac depression)を伴わずに、活動電位の持続時間の選択的な延長を生じる薬物である。本クラスにおける利用可能な薬物は、いくつかに限定される。例えばソタロールおよびアミオダロンは、興味深いクラスＩＩＩ性質を有することが知られる（Singh B. N., Vaughan Williams E. Mによる，「A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of MJ 1999 and AH 3747」，Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689；および、Singh B. N., Vaughan Williams E. Mによる，「The Effect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle」, Br J. Pharmacol 1970; 39: 657-667）が、選択的なクラスＩＩＩ薬物は存在しない。ソタロールはまたクラスＩＩ効果を有し得て、これにより、心臓抑圧を生じ、そしてある罹患性患者においては禁忌である。アミオダロンはまた、多数の電気生理学的作用を有し、そして副作用によって激しく制限される理由で、選択的なクラスＩＩＩ不整脈薬ではない（Nademanee, K.による「The Amiodarone Odessey」，J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。このクラスの薬物は、心室細動を予防する際に有効であると期待される。選択的なクラスＩＩＩ薬物は、クラスＩの抗不整脈薬を用いた場合に見られるような、活動電位の伝導の阻害に起因する心筋抑圧または不整脈の誘発を生じるものとは考えないと、定義する。
クラスＩＩＩ薬は、心臓の活動電位持続時間の延長によって心筋の不応状態(myocardial refractoriness)を増大する。理論的には、該心臓の活動電位の延長は、内向きの電流（すなわち、Ｎａ＋またはＣａ２＋電流；以下、それぞれＩＮａおよびＩＣａと呼ぶ）を増大するか、あるいは、外向きの再分極カリウム（Ｋ＋）電流を低減することによって達成することができる。遅延整流性（ＩＫ）Ｋ＋電流は活動電位のプラトーの間での総再分極プロセスに関与する主要な外向き電流であり、一方で、一過性の外向き（Ｉｔｏ）および内向き整流性（ＩＫＩ）Ｋ＋電流は、それぞれ再分極の速い早期および終期の相に関与する。細胞の電気生理学的な研究は、ＩＫが２つの生理学的におよび動力学的に別個のＫ＋電流サブタイプ、ＩＫｒ（急速な活性および失活）およびＩＫｓ（緩除の活性および失活）から構成されることを示した（SanguinettiおよびJurkiewiczによる，Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity To Block By Classin Antiarrhythmic Agents, J Gen Physiol 1990, 96: 195-215）。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は現在開発中であり、例えばｄ−ソタロール、ドフェチリド（ＵＫ−６８,７９８）、アルモカラント(almokalant)（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０３１およびメタンスルホンナミド−Ｎ−[１'−６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル)−３,４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ[２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−ピペリジン]−６−イル]モノ塩酸塩を含む）は、排他的でなく、優先的にＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断薬であるが（Balser J. R. Bennett, P. B., Hondeghem, L. M.およびRoden, D. M.による，「Suppression Of Time-Dependent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And Amiodarone. Circ. Res. 1991, 69 : 519-529）、そのものはまたＩＮａおよびＩＣａを遮断し、甲状腺の機能に影響を及ぼし、非特異的なアドレナリン作動性遮断薬であり、そして酵素ホスホリパーゼのインヒビターとして機能する（Nademanee, K.による，「The Amiodarone Odessey」，J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。従って、不整脈を処置する方法は、不確かである。開発中であることが知られるほとんどのクラスＩＩＩ薬は、優先的にＩＫｒを遮断する。
リエントラント(Reentrant)な興奮（リエントリー）は、ヒトにおける上質性不整脈を支配している顕著な機構であることが分かっている。リエントラントな興奮は、遅い伝導速度および十分に短い不応期の間での決定的なバランスを必要とし、これにより、多数のリエントリー回路の開始および維持が可能となり、同時に共存させそしてＡＦを維持することが可能となる。活動電位持続時間（ＡＰＤ）を延長することによる心筋不応性の増大は、リエントラントな不整脈を防止しおよび／または停止する。ほとんどの選択的なクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えば、ｄ−ソタノールおよびドフェチリドを含む）は現在開発中であり、そして排他的でなく、Ｉｋｒ（ヒトの心房および心室の両方において見出されるＩＫの急速活性化成分）を優先的に遮断する。
これらのＩＫｒ遮断薬は、伝導自体には影響を及ぼさずにＡＰＤを増大し、そして心房および心室の両方における不応性を増大するので、理論的には、それらはＡＦに似た、不整脈の処置のための潜在的に有用な薬物である。これらの薬物は、それらが遅い心拍数で催不整脈の危険を増大するという傾向を有する。例えば、これらの化合物を使用する場合には、トルサード・ド・ポアント(torsades de points)が観察された（Roden, D. M.による，「Current Status of Classm Antiarrhythmic Drug Therapy」, Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49B）。遅い心拍数でのこの悪影響は、「逆周波数依存性(reverse frequency-dependence)」と呼ばれ、そしてこのものは、周波数依存性または周波数依存性の作用に対比する（Hondeghem, L. Mによる，「Development of Classin Antiarrhythmic Agents」，J. Cadiovasc. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22）。
緩除整流性（Ｉｋｓ）の緩除活性化成分は、心室性不整脈に関連するＩｋｒ遮断薬のいくかの制限を潜在的に克服する。しかしながら、緩除の活性化の動力学を理由に、心房再分極におけるＩｋｓの役割は、心房の比較的に短いＡＰＤに起因して制限され得る。結果として、Ｉｋｓ遮断薬は心室不整脈の場合に顕著な利点を与え得るが、それらのＳＶＴに影響を及ぼす能力は、最小であると考える。
超急速活性化緩除性整流性Ｋ＋電流（Ｉｋｕｒ）は、クローン化(cloned)カリウムチャンネル（これは、Ｋｖｌ．５と示される）に対する未変性(native)対応物であると考えられるが、一方では、そのものはヒト心房中に存在するが、ヒト心室中には不在であると考えられる。更に、速い活性化および制限された遅い失活を理由に、Ｉｋｕｒは、ヒトの心房における再分極に対して有意に寄与すると考えられる。結果として、Ｉｋｕｒの特異的遮断薬、すなわち、Ｋｖｌ．５を遮断する化合物は、脱分極後の催不整脈を支配する心室の再分極における遅延を生じることなく、ヒトの心房における再分極を遅延することにより不応性を延長することによって、他の化合物の短期の到来(coming)を克服し、そして、電流クラスＩＩＩ薬物を用いる処置の間に観察される長いＱＴ症候群を獲得する。
無傷のヒトの心房筋細胞において、超急速活性化緩除整流性Ｋ＋電流であるＩｋｕｒ（これはまた、持続性外向き電流であるＩｓｕｓまたはＩｓｏとしても知られる）は同定されており、そしてこの電流は、ヒト心臓から単離され且つヒト（ＨＥＫ−２９３）セルライン中で安定に発現する場合のヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、ＨＫ２）によって発現され（Wangらによる1993, Circ Res 73: 1061-1076；Fedidaらによる1993, Circ Res 73: 210-216；Snydersらによる1993, J Gen Physiol 101: 513-543）、そして元来ラットの脳からクローン化される（Swansonらによる，10, Neuron 4: 929-939）ものと同じ性質および動力学を有する。様々な抗不整脈薬が現在、市場において入手可能であるが、満足できる効力および安全性の高い限度(margin)の両方を有するものは得られていない。例えば、ヴォーン−ウイリアムズ(Vaughan-Williams)の分類スキーム(「Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: CardiacArrhythmias, E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen編; Sweden, Astra, Sodertalje, 449-472頁, 1981）に記載するクラスＩの抗不整脈薬物（これは、活動電位の立ち上がり(upstroke)の最大速度（Ｖｍａｘ）の選択的な抑制を生じる）は、心室細動の防止については不十分である。加えて、それらは、安全性に関する問題を有しており、すなわち、それらは心筋収縮性の抑圧を引き起こし、そしてインパルスの伝導の抑制に起因して不整脈を誘発する傾向を有する。ベータ−アドレナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬（これは、クラスＩＩおよびＩＶに属する）は、あるタイプの不整脈に限定されるか、あるいは禁忌のいずれかである。その理由は、循環器病を有する患者における心臓抑制性質のためである。しかしながら、それらの安全性は、クラスＩの抗不整脈のものよりも高い。
（本発明の概要）
本発明は、不整脈およびＩＫｕｒ−関連疾患などの疾患の処置のためのカリウムチャンネル機能のインヒビター（特に、電位依存性Ｋ＋チャンネルのＫｖ１サブファミリーのインヒビター、より特に超速効性活動遅延型整流Ｋ＋電流であるＩＫｕｒと結合したＫｖ１．５のインヒビター）として有用な、以下の式Ｉ：
Figure 0004729259
 で示されるヘテロ環（このものは、例えば、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を含む）を提供する。上記式中、
ｍおよびｐの合計が少なくとも２であるという条件で、ｍおよびｐは独立して０、１、２または３であり；
Ｑは、ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ１は、
Figure 0004729259
 −Ｃ(＝ＮＲ８ｂ)Ｒ８ｃ、−ＳＯ２Ｒ８ｃ、−ＯＣ(Ｏ)ＣＣｌ３、−Ｃ(＝Ｓ)Ｒ８ｃ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクロ、ペルフルオロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたヘテロアリールオキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、または場合により置換されたアルキニルであり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、アルキル、またはシクロアルキルであって、それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１、Ｔ２またはＴ３で置換され得て；
Ｊは、結合；場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａもしくはＴ３ａで置換されたＣ１〜４アルキレン；または、場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａもしくはＴ３ａで置換されたＣ１〜４アルケニレンであり；
Ｒ３は、
Figure 0004729259
 であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、(アリール)アルキル、またはヘテロアリールであって、それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂまたはＴ３ｂで置換され得て；
Ｒ５は、
（ａ）−ＮＲ６ａＲ７ａ、シアノ；または、
（ｂ）ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、もしくはアルキル（それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃで置換され得る）
であり；
Ｒ６、Ｒ６a、Ｒ７、Ｒ７a、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８a１、Ｒ８a２およびＲ８ａ３は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、(シアノ)アルキル、(アルケニル)アルキル、(アルキニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９Ｒ１０、または−ＮＲ９Ｒ１０であって、その内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換され得るか；
Ｒ６およびＲ７、またはＲ６ａおよびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と組み合わさって、場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換される４〜８員のヘテロシクロ環を形成し得るか；
Ｒ６またはＲ７の１つがＲ８、Ｒ８ａまたはＲ９ａの内の１つと組み合わさって、場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換された、飽和または不飽和の５〜８員環を形成し得るか；あるいは、
Ｒ６ａまたはＲ７ａの１つがＲ８ａ１と組み合わさって、場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換された飽和または不飽和の５〜８員環を形成し得て；
Ｒ８ｂは、Ｈ、アルキル、アリール、シアノ、ニトロ、アシル、または−ＳＯ２(アルキル)であって、該アルキル基およびアリール基は場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換され得て；
Ｒ８ｃは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アルコキシ、またはアリールオキシであって、その内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換され得て；
Ｒ８ｄは、Ｒ４、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ６Ｒ７、またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ヘテロシクロオキシ)アルキル、(ヘテロアリールオキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであって、その内のいずれかは場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｆ、Ｔ２ｆまたはＴ３ｆで置換され得るか；あるいは、
Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合する窒素原子と組み合わさって、場合により独立して１つ以上の基Ｔ１ｆ、Ｔ２ｆまたはＴ３ｆで置換され得る飽和または不飽和の環を形成し得て；
Ｗは、＝ＮＲ８ａ１、＝Ｎ−ＣＯ２Ｒ８ａ１、＝Ｎ−ＣＯＲ８ａ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＳＯ２Ｒ８ａ１、または
Figure 0004729259
 であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８ａ２、またはＣＨ２であり；
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ８ａ３、または＝Ｎ−ＣＮであり；
ＲＸは、いずれかの利用可能な環内炭素原子と結合する１つ以上の任意の置換基であって、独立してＴｌｇ、Ｔ２ｇまたはＴ３ｇから選ばれ；
Ｔｌ−１ｇ、Ｔ２−２ｇおよびＴ３−３ｇは各々独立して、
（１）水素またはＴ６
（ここで、Ｔ６は、
（ｉ）アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル；
（ｉｉ）それ自身同じかもしくは異なる基（ｉ）の１つ以上で置換される基（ｉ）；または
（ｉｉｉ）Ｔｌ−１ｇ、Ｔ２−２ｇおよびＴ３−３ｇの定義における以下の基（２）〜（１３）の内の１つ以上（１〜３個が好ましい）によって独立して置換される基（ｉ）もしくは（ｉｉ）
である）；
（２）−ＯＨ、もしくは−ＯＴ６；
（３）−ＳＨ、もしくは−ＳＴ６；
（４）−Ｃ(Ｏ)ｔＨ、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｔ６（ここで、ｔは１または２である）；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、もしくはＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８；
（１０）−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８；
（１１）−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｔ６；
（１２）−Ｔ４−Ｎ(Ｔ１０)−Ｔ５−Ｈ；または、
（１３）オキソ
であり；
Ｔ４およびＴ５は各々独立して、
（１）単結合；
（２）−Ｔ１１−Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｔｌ２−；
（３）−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−；
（４）−Ｔ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｔ１２−；
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−；
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−；
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−；
（８）−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｔ１２−；
（９）−Ｔ１１−Ｃ(＝ＮＲ９ａ)−Ｏ−Ｔ１２−；または、
（１０）−Ｔ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｔ１２−
であり；
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９およびＴ１０は、
（１）各々独立して、水素またはＴ６の定義において示す基であり；
（２）Ｔ７およびＴ８は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の環（該環は、無置換であるか、またはＴ１−１ｇ、Ｔ２−２ｇおよびＴ３−３ｇの定義において示す１つ以上の基で置換される）を完成し得て；
（３）Ｔ７またはＴ８はＴ９と一緒になってアルキレンまたはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和または不飽和の環（該環は、無置換であるか、またはＴ１−１ｇ、Ｔ２−２ｇおよびＴ３−３ｇの定義において示す１つ以上の基で置換される）を完成し得て；あるいは、
（４）Ｔ７およびＴ８またはＴ９およびＴ１０はそれらが結合する窒素原子と組み合わさって基−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成し得て、ここで、該Ｔ１３およびＴ１４は各々独立してＨまたはＴ６の定義において示す基であり；そして、
Ｔ１１およびＴ１２は各々独立して、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または、
（４）アルキニレン
である。
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容し得る塩の１つ以上を使用する、不整脈およびＩＫｕｒ−関連疾患の予防および治療のための新規な方法を提供する。特に、本発明は、上室性不整脈の選択的な予防および治療のための新規な方法を提供する。
式Ｉの範囲に内にある好ましい化合物は、Ｑ、Ｒ２、ＪおよびＲ３の１つ以上、特に全てが以下の定義から選ばれる、化合物およびその塩を含む。すなわち、
Ｑは、ＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、
Figure 0004729259
 −Ｃ(＝Ｓ)Ｒ８ｃ、−Ｃ(＝ＮＲ８ｂ)Ｒ８ｃ、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリール、(アリール)アルキル、またはヘテロアリールであって、それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１、Ｔ２またはＴ３で置換され得て；
Ｊは、結合またはメチレンであり；そして、
Ｒ３は、Ｒ５、
Figure 0004729259
 である。
式Ｉの範囲内にあるより好ましい化合物は、Ｑ、Ｒ２、ＪおよびＲ３の１つ以上、特に全てが以下の定義から選ばれる、化合物およびその塩を含む。すなわち、
Ｑは、ＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈ、
Figure 0004729259
 またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリール、(アリール)アルキル、またはヘテロアリール（特に、アリールはフェニルであり、そしてヘテロアリールはチオフェニルである）であって、その内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１、Ｔ２またはＴ３で置換され得て；
Ｊは、結合またはメチレンであり；そして、
Ｒ３は、Ｒ５、
Figure 0004729259
 であり；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキルであって、それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１ｂ、Ｔ２ｂまたはＴ３ｂで置換され得て；
Ｒ５は、
（ａ）−ＮＲ６ａＲ７ａ；または、
（ｂ）アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、もしくは(ヘテロシクロ)アルキル（それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃで置換され得る）であり；
Ｒ６、Ｒ６a、Ｒ７およびＲ７aは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、(アリール)アルキル、(アルコキシ)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ９Ｒ１０であって、その内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃで置換され得るか；あるいは、
Ｒ６およびＲ６ａ、またはＲ７およびＲ７ａはそれらが結合する窒素原子と組み合わさって、場合により置換された４〜８員環ヘテロ環（例えば、
Figure 0004729259
 ）を形成し；
Ｒ８ａは、Ｈ、アルキル、または(アリール)アルキルであり；
Ｒ８ｃは、
（ａ）アルキル、アリール、ヘテロアリール（それらの内のいずれかは場合により独立して１つ以上のＴ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃで置換され得る）；
（ｂ）−ＮＲ９Ｒ１０、
であり；
Ｗは、＝Ｎ−ＣＮであり；
Ｚ１は、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＣＮであり；そして、
Ｔ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ１ｄ、Ｔ２、Ｔ２ｂ、Ｔ２ｃ、Ｔ２ｄ、Ｔ３、Ｔ３ｂ、Ｔ３ｃおよびＴ３ｄは独立して、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＳＯ２Ｔ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８、または−Ｔ４Ｎ(Ｔ１０)Ｔ５−Ｔ６である。
好ましい化合物は一般的に、構造式：
Figure 0004729259
 を有する。
好ましい−ＪＲ３部分は、式：
Figure 0004729259
 を含む。
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書において使用する用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について示す最初の定義は、本明細書全般の該基または用語に、別個にまたは別の基の一部として適用する。
用語「アルカ」または「アルキル」とは、炭素数が１〜１２個（炭素数が１〜８個が好ましい）の直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを挙げられる。低級アルキル基、すなわち、炭素数が１〜６個のアルキル基が通常、最も好ましい。用語「置換されたアルキル」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換されたアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜１２個（炭素数が２〜４個が好ましい）であって、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（シスまたはトランスのいずれか）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、例えばエテニルを挙げられる。用語「置換されたアルケニル」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換されたアルケニル基を意味する。
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１２個（炭素数が２〜４個が好ましい）であって、且つ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味し、例えばエチニルを挙げられる。用語「置換されたアルキニル」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換されたアルキニル基を意味する。
用語「アルキレン」とは、単結合によって連結した炭素数が１〜４個の直鎖の橋（例えば、−(ＣＨ２)ｘ−（ここで、ｘは１〜５である））を意味し、このものは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換され得る。
用語「アルケニレン」とは、単結合によって連結した、１個または２個の二重結合を有する炭素数が２〜５個の直鎖の橋を意味し、このものは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換され得る。典型的なアルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)−ＣＨ＝ＣＨ−を挙げられる。
用語「アルキニレン」とは、単結合によって連結した、三重結合を有する炭素数が２〜５個の直鎖の橋を意味し、このものは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換され得る。典型的なアルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)ＣＨ２−を挙げられる。
用語「アル(ａｒ)」または「アリール」とは、芳香族性の単素環式（すなわち、炭化水素）の単環、二環、または三環を含有する基（６〜１４員を有することが好ましい）を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニル、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環と縮合したそれらの環を挙げられる。例えば、式：
Figure 0004729259
 などを含む。
用語「置換されたアリール」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換されたアリール基を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、１〜３個の環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）環状炭化水素基を意味する。例えば、該環を形成する総計３〜２０個の炭素（該環を形成する３〜７個の炭素が好ましい）を含有する単環アルキル、二環アルキルおよび三環アルキルを含み、これらは、１または２個の芳香環またはヘテロ環と縮合し得る。例えば、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、式：
Figure 0004729259
 などを含む。用語「置換されたシクロアルキル」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換されたシクロアルキル基を意味する。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環状基」または「ヘテロシクロ」とは、少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全に飽和または部分的に不飽和な環状基（例えば、３〜１３員の単環式、７〜１７員の二環式、または１０〜２０員の三環式であって、総計３〜１０個の環内原子を含有することが好ましい）を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得て、該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は場合により置換されまたは４級化され得る。該へテロ環状基は、該環または環式のいずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。多環へテロ環の環は、１つ以上のスピロ結合(union)により縮合し、架橋し／または結合し得る。典型的なヘテロ環状基は、式：
Figure 0004729259
 などを含む。
用語「置換されたヘテロ環」、「置換されたヘテロ環状」、「置換されたヘテロ環状基」および「置換されたヘテロシクロ」とは、Ｔｌ−ｌｇ、Ｔ２−２ｇ、およびＴ３−３ｇの定義に示す基（該基は、シアノ、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、−ＯＴ６、−Ｃ(Ｏ)ｔＴ６、−ＯＣ(Ｏ)Ｔ６、−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、−Ｔ４−Ｎ(Ｔ９)−Ｔ５−Ｔ６、−Ｓ(Ｏ)ｔＴ６、または−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｔ９)Ｔ６から選ばれることが好ましい）の１つ以上によって置換された、ヘテロ環基、ヘテロ環状基およびヘテロシクロ基を意味する。
単独でまたは別の基の一部として本明細書中に使用する用語「ヘテロアリール」は、該環は少なくとも１個の炭素原子およびわずか４個のヘテロ原子を含むという条件で、１〜４個の窒素原子および／または１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子を含有する５−、６−または７−員の芳香環を意味する。該へテロアリール環は、利用可能な炭素原子または窒素原子によって結合する。また、ヘテロアリールの定義中に、シクロアルキル、アリール、シクロへテロアルキル、または別のヘテロアリール環と縮合したそれらの環をも含める。該へテロアリール環における１、２または３個の利用可能な炭素原子または窒素原子は場合により、Ｔ１、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３の定義に示す置換基で置換され得る。また、該へテロアリール環内の利用可能な窒素原子または硫黄原子は、酸化され得る。ヘテロアリール環は例えば、式：
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
 などを含む。
本明細書中、基および置換基は、安定な分子および化合物を与えるように選択することができる。
本発明の化合物は塩を形成し、このものはまた本発明の範囲内でもある。本明細書中の本発明の化合物についての言及は、特に断らない限り、その塩についての言及を含むと理解すべきである。本明細書中に使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分および酸性部分の両方を含む場合には、双性イオン（「内部塩」）を形成し得て、そしてこれらは本明細書中で使用する用語「塩」に含める。他の塩もまた例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で、ある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって、製造することができる。
塩基性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸との塩を形成することができる。典型的な酸付加塩とは、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（このものは、塩酸と形成する）、臭化水素塩（このものは、臭化水素と形成する）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（このものは、マレイン酸と形成する）、メタンスルホン酸塩（このものは、メタンスルホン酸と形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（このものは、硫酸と形成する）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
酸性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成することができる。典型的な塩基性塩とは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(hydrabamine)（このものは、Ｎ,Ｎ−ビス(デヒドロアビエチル(dehydroabietyl))エチレンジアミンと形成する）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン））との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩などを含む。
塩基性の窒素を含有する基は、剤、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などを用いて４級化することができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた、本明細書中に包含する。本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与後に、代謝的または化学的なプロセスによって化学的な変換を受けて、式Ｉの化合物、またはその塩および／または溶媒和物を与える、化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物は、水和物であることが好ましい。
本発明の化合物およびその塩がそれらの互変異性体形態で存在し得ると拡張するために、全てのそれら互変異性体形態を本発明の一部として本明細書中に包含する。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、様々なＲおよびＺの置換基上の不斉炭素原子に起因して存在し得るもの）（これは、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）およびジアステレオマー形態を含む）を、本発明の範囲内に包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在し得なかったり、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他のもしくは選別した他の立体異性体と一緒に混在であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義される通り、ＳまたはＲ立体配置を有し得る。
用語「含む」、「例えば(such as)」、「例えば(for example)」などは典型的な実施態様を意味するが、本発明の範囲を限定するものではないと意図する。
（反応式）
式Ｉの化合物は、以下に概説する工程の順序を用いて製造することができる。
Figure 0004729259
式Ｉの化合物は、反応式１に概説する工程の順序を用いて製造することができる。具体的には、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり、そしてＲ５はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールである）を、反応式１を用いて製造することができる。ヘテロアリールアセトニトリル１を脱保護し、そしてアルキル化して、Ｎ−保護されたピペリジン環２を得る。ニトリル２の還元により、１級アミン３を得る。引き続いて、該アミンをヘテロ環２アシルクロリドを用いてアシル化し、脱保護し、そして得られたアミンを最終生成物であるカルバメート、スルホンアミド、スルフェニルウレアおよびシアノグアニジンとする。
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、そしてＲ５は−ＮＲ６ａＲ７ａである）は、反応式２に記載する通り製造することができる。
Figure 0004729259
 化合物１の窒素原子の保護により、化合物２を得る。当該分野の当業者は、文献中に知られる様々な窒素保護基を認めるであろう。本実施例において、適当な窒素保護基としては、ベンジル基（Ｂｎ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、およびカルボベンジルオキシ（ＣＢｚ）基を含む。化合物２のカルボン酸部分を、文献中に知られる様々なカップリング法を用いてアミンＨＮＲ６ａＲ７ａとカップリングすることができて、カルボキサミド化合物３を得ることができる。化合物３の窒素原子は脱保護することができ、そしてこのものはカップリング剤の存在下でカルボン酸（例えば、Ｒ４ＣＯ２Ｈ；反応式１に示す）と、または酸スカベンジャー（例えば、トリエチルアミンまたはポリスチレン−ジイソプロピルエチレンアミン樹脂）の存在下で酸クロリド（例えば、Ｒ４ＣＯＣｌ）と、反応させて、化合物５（式中、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１は、式：
Figure 0004729259
 である）
を得ることができる。カルボン酸または酸クロリドに加えて、当該分野の当業者は、化合物４のピペリジン窒素原子を多数の他の容易に入手可能な原料物質と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができることを認めるであろう。例えば、化合物４は、酸スカベンジャーの存在下でスルホニルクロリド（例えば、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１は、式：
Figure 0004729259
 である）
を得ることができる。化合物４はイソシアネート（例えば、Ｒ７Ｒ６ＮＣＯ）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１は、式：
Figure 0004729259
 である）を得ることができる。化合物４は酸スカベンジャーの存在下でクロロホルメート（例えば、Ｒ４ＯＣＯＣｌ）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１は、式：
Figure 0004729259
 である）を得ることができる。化合物４は酸スカベンジャーの存在下で、特定のヘテロアリール基（例えば、ヘテロアリール−Ｘ（ここで、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子）である））と反応させて、化合物５（ここで、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１はヘテロアリールである）を得ることができる。本反応は、高温で有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中で実施することができる。あるいは、本反応は、パラジウム触媒の存在下で実施することができて、化合物５（ここで、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１はヘテロアリールである）を得ることができる。
別の式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであって、そしてＲ５は−ＮＲ６ａＲ７ａである）は、反応式３および反応式４に記載する通り使用して製造することができる。
Figure 0004729259
反応式２を参照する通り、化合物１は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはイソプロパノール）中でジフェニルＮ−シアノカルボイミデートと反応させて、化合物２を製造することができる。典型的に、本反応は高温で実施する。化合物２はアミンＨＮＲ６Ｒ７と反応させて、シアノグアニジン化合物３（ここで、ＱはＮＲ１であり、Ｒ１は式：
Figure 0004729259
 であって、そしてＷは−ＣＮである）を得ることができる。
Figure 0004729259
 反応式３を参照する通り、化合物１は化合物２と反応させて、スルフェニルウレア化合物３（ここで、ＱはＮＲ１であって、そしてＲ１は式：
Figure 0004729259
 である）を製造することができる。化合物２は、２−クロロエタノールをクロロスルホニルイソシアネートと反応させ、続いて有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸スカベンジャー（例えば、トリエチルアミン）の存在下でアミンＨＮＲ６Ｒ７と反応させることによって製造することができる。当該分野の当業者は、特定のスルフェニルウレアを商業的に入手可能な原料物質から製造することができることを認めるであろう。例えば、化合物１は、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン）中、酸スカベンジャー（例えば、トリエチルアミンまたはポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン樹脂）の存在下でジメチルスルファモイルクロリドと反応させて、化合物３（ここで、ＱはＮＲ１であり、Ｒ１は式：
Figure 0004729259
 であって、そしてＲ６およびＲ７は各々メチルである）を得ることができる。化合物１は、溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）中、高温でスルファミドと反応させて、化合物３（ここで、ＱはＮＲ１であり、Ｒ１は式：
Figure 0004729259
 であって、そしてＲ６およびＲ７は各々水素である）を得ることができる。
式Ｉの化合物（式中、ＪはＣ１−アルキレン（例えば、ＣＨ２）であり、Ｒ３が式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１がＯであって、そしてＲ５が−ＮＲ６ａＲ７ａである）を、反応式５に記載する通り使用して製造することができる。
Figure 0004729259
カルボン酸化合物１を塩化チオニルを用いて処理して、該カルボン酸を酸クロリドに変換して、このものを溶媒（例えば、エチルエーテル）中でジアゾメタンと反応させてジアゾ中間体化合物２を得ることができる。化合物２は溶媒（例えば、メタノール）中で紫外線（λ＝３６５ｎＭ）下で照射してエステルを得て、このものを水酸化リチウム水溶液を用いて処理することによって加水分解して、カルボン酸化合物３を得ることができる。化合物３のカルボン酸部分は、文献中で知られる様々なカップリング法を用いてアミンＨＮＲ６ａＲ７ａとカップリングさせて、カルボキサミド化合物４を得ることができる。化合物３の窒素原子は脱保護することができ、そして該窒素原子を更に誘導体化（例えば、反応式１〜３を参照）して、式Ｉの化合物を得ることができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ７ａであって、そしてＲ８ａは水素である）を、反応式６に記載する通り用いて製造することができる。
Figure 0004729259
 化合物１は、溶媒（例えば、クロロベンゼン）中、高温でジフェニルホスホリルアジドと反応させて、イソシアネート化合物２を製造することができる。化合物２は、アミンＨＮＲ６ａＲ７ａと反応させて、ウレア化合物３（ここで、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、Ｒ５は−ＮＲ６ａＲ７ａであって、そしてＲ８ａは水素である）を得ることができる。
式Ｉの化合物（ここで、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであって、そしてＲ８ａは水素である）を、反応式７に記載する通り使用して製造することができる。
Figure 0004729259
イソシアネート化合物１は、溶媒（例えば、クロロベンゼンまたはテトラヒドロフラン）中でアルコールＲ５ＯＨと反応させて、化合物２（ここで、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであって、そしてＲ８ａは水素である）を得ることができる。
式Ｉの化合物（ここで、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、Ｒ５はＮＲ６ａＲ７ａであって、そしてＲ８ａは水素である）を、反応式８に記載する通り使用して製造することができる。
Figure 0004729259
化合物１（反応式６を参照；Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチルである）を、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することによって脱保護して、アミン化合物２を得ることができる。化合物２のアミン基を、カップリング剤、または酸スカベンジャー（例えば、トリエチルアミンまたはポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン樹脂）の存在下での酸クロリド（例えば、Ｒ５ＣＯＣｌ）の存在下、カルボン酸（例えば、Ｒ５ＣＯ２Ｈ；反応式７に示す）と反応させて、化合物３（ここで、Ｊは結合であり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、Ｒ５はＮＲ６ａＲ７ａではなく、そしてＲ８ａは水素である）を得ることができる。カルボン酸または酸クロリドに加えて、当該分野の当業者は、化合物２を多数の他の容易に入手可能な原料物質と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができることを認めるであろう。例えば、化合物２は、酸スカベンジャーの存在下でスルホニルクロリド（例えば、Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｊは結合であって、そしてＲ３は式：
Figure 0004729259
 である）を得ることができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＲ５であり、Ｒ５はＮＲ６ａＲ７ａであって、そしてＲ６ａはヘテロアリールである）を、反応式９に記載する通り製造することができる。
Figure 0004729259
アミン化合物１は、置換されたアリールまたはヘテロアリール化合物（ここで、Ｘはハロゲン原子、トリフレート、または同様な脱離基である）と反応させて、化合物２を得ることができる。本反応を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル）中、高温で実施することができる。あるいは、本反応は、パラジウム触媒の存在下で実施することができて、化合物２（ここで、Ｒ３はＲ５であり、Ｒ５はＮＲ６ａＲ７ａであって、そしてＲ６ａはヘテロアリールである）を得ることができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＲ５であって、そしてＲ５はへテロアリールである）を、反応式１０および反応式１１に記載する通り製造することができる。
Figure 0004729259
 反応式９を参照する通り、酸クロリド化合物１を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で化合物２と反応させて、カルボキサミド化合物３を得ることができる。酸（例えば、酢酸）の存在下、高温で化合物２を環化することにより、化合物３（ここで、Ｒ３はＲ５であって、そしてＲ５はヘテロアリール（例えば、ベンズイミダゾール）である）を得る。当該分野の当業者は、カルボン酸または酸クロリドは広範囲なヘテロアリール基に変換することができることを認めるであろう。例えば、化合物１を２−アミノフェノールと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＲ５であって、Ｒ５はヘテロアリール（例えば、ベンゾオキサゾール）である）を得ることができる。化合物１は２−アミノベンゼンチオールと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＲ５であって、そしてＲ５はヘテロアリール（例えば、ベンゾチアゾール）である）を得ることができる。化合物１は、Ｎ−ヒドロキシアミジンと反応させて、式３の化合物（式中、Ｒ３はＲ５であって、そしてＲ５はへテロアリール（例えば、オキサジアゾール）である）を得ることができる。
Figure 0004729259
 反応式１０を参照する通り、シアノ化合物１は、溶媒（例えば、メチルスルホキシド）中、高温でアジ化ナトリウムと反応させてテトラゾール化合物２を得ることができる。化合物２は、Ｔ１ｃ−Ｘ（ここで、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子またはトリフレート）である）と反応させて、化合物３（ここで、Ｒ３はＲ５であって、そしてＲ５はヘテロアリール（例えば、テトラゾール）である）を得ることができる。
式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、または(アリール)アルキルである）を、反応式１２に記載する通り製造することができる。
Figure 0004729259
化合物１の窒素原子の保護により、化合物２を得る。化合物２を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、低温で塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を用いて脱保護し、続いて例えばベンジルハライドと反応させることにより、化合物３（ここで、Ｒ２は(アリール)アルキルである）を得る。当該分野の当業者は、アルデヒドおよびケトンをまた、リチウムジイソプロピルアミドを用いた脱保護の後に、化合物２と反応させることができることをも認めるであろう。化合物３の該シアノ基を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して、アミノ化合物４を得ることができる。あるいは、化合物３の該シアノ基を水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解して、カルボン酸化合物５を得ることができる。式Ｉの化合物は、上記の通り、化合物４および５から製造することができる。
Figure 0004729259
 式１の化合物（式中、ｐは３であり、ｍは２であり、ＱはＮＲ１であり、Ｒ２はアリールである）の化合物を、反応式１３に記載する通り製造することができる。該ラクタムを中間体シクロヘキサノン（これは、Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 821に記載する通りに製造する）から製造した。該ラクタム窒素を標準的な保護基の方法論を用いて保護し、そして該ラクタムカルボニル基およびニトリル基を、同時または連続してのいずれかで還元した。該１級アミンをアシル化し、該保護基を除去し、そしてアゼペンを更に官能化して、スルフィニルウレア、カルバメート、アミドとするか、あるいは直接にアルキル化した。
Figure 0004729259
 式Ｉの化合物（式中、ＱはＯであり、Ｒ３は式：
Figure 0004729259
 であり、Ｚ１はＯであり、そしてＲ８ａは水素である）を、反応式１４に記載する通り製造することができる。化合物１は、相間移動触媒の条件下でビス(２−クロロエチル)エーテルを用いて反応して、該環化生成物である化合物２を得ることができる。化合物２のニトリル基を、様々な方法（例えば、水素化アルミニウムリチウム、または酸化白金(ＩＶ)の存在下での水素添加を含む）を用いて還元して、アミン化合物３を得ることができる。化合物３のアミノ基を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、カップリング剤の存在下でカルボン酸（例えば、Ｒ５ＣＯ２Ｈ）と反応させて、アシル化生成物である化合物４を得ることができる。
本発明の範囲内にある更なる化合物は、以下の実施例に例示する通り、化学合成の通常の方法による置換基の他の官能基への変換を介する上記の方法によって得た化合物から製造することができる。
特定のキラル中心を含む式Ｉの化合物を、非ラセミ的合成、または当該分野の当業者にとってよく知られる方法による分割によって、非ラセミ形態で得ることができる。非ラセミである化合物は、実施例において「キラル」として示す。
以下に記載する実施例において、最終生成物中に所望される反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、反応中でのそれらの望まない関与を避けることが必要とされ得る。保護基の導入および除去は当該分野の当業者にとってよく知られており、例えば以下（Green, T. W.による、in「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, 1991）を参照のこと。
（有用性）
本発明の範囲内にある化合物は、電位依存性Ｋ＋チャンネルのＫ１サブファミリーを阻害し、そしてこのものは例えば、以下の様々な疾患の治療および／または予防において有用である。該疾患としては例えば、心不整脈（例えば、上室性不整脈、心房性不整脈、心房粗動、心房細動、心臓虚血の合併症、心拍数コントロール薬物としての使用を含む）；狭心症（例えば、プリンツメタル(Prinzmetal's)症状、血管攣縮性症状および変形症状の軽減を含む）；胃腸管疾患（例えば、逆流性食道炎(esauphagitis)、機能性消化不良、運動障害（例えば、便秘および下痢を含む）、および過敏性大腸症候群を含む）；血管および内臓平滑筋の障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、末梢血管疾患（例えば、間欠性跛行(claudication)を含む）、静脈機能不全、インポテンス、大脳および冠状動脈の攣縮、並びにレイノー病を含む）；炎症性疾患および免疫学的な疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、のう胞性線維症、およびアテローム硬化症を含む）；細胞増殖性疾患（例えば、再狭窄および癌（例えば、白血病を含む）；聴覚系の疾患；視覚系の疾患（例えば、黄斑変性症および白内障を含む）；糖尿病（例えば、糖尿病網膜症、糖尿病腎障害、および糖尿病神経障害を含む）；筋肉障害（例えば、筋緊張症および萎縮病を含む）；末梢系神経障害；認知障害；偏頭痛；記憶喪失（例えば、アルツハイマー疾患および痴呆を含む）；ＣＮＳ媒介性運動機能不全（例えば、パーキンソン疾患および運動失調を含む）；癲癇；および、他のイオンチャンネル媒介性疾患。
本発明の化合物の電位依存性のＫ＋チャンネルのＫＶ１サブファミリーのインヒビターは、以下の様々な疾患を処置するのに有用である。該疾患は例えば、臓器または組織の移植による抵抗性、骨髄移植によって生じる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身ループスエリトマトーデス、橋本甲状線炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症糖尿病または発症早期糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原微生物による感染性疾患、炎症性および過剰増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎(seborrheis dermatis)、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎(vasculitides)、紅斑、皮膚性好酸球増加症(cutaneous eosinophilias)、エリテマトーデス、ざ瘡、円形脱毛症、乾性角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、異栄養症上皮角膜(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑(corneal leukoma)、眼天疱瘡、モーレン潰瘍強膜炎（Mooren's ulcer scleritis)、グレーブス病の眼病(Graves'opthalmopathy)、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性の喘息、遅発型喘息、および気道応答性亢進、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、熱性熱症に関連する腸管の病変、およびロイコトリエンＢ４−媒介性疾患、腹腔(Coeliaz)疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎(polyneuritis)、多発性神経炎(multiple neuritis)、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症(hyperthroidism)、バセドウ病、真正赤血球系無形成症、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤色色盲(anerythroplasia)、骨そしょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、魚鱗癬白斑、光線過敏性(photoallergic sensitivity)、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋炎(myocardosis)、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、シェーグレン症候群(Sjogren's syndrome)、脂肪過多、好酸性筋膜炎(fascitis)；歯肉、歯根膜、歯槽骨、歯骨質(substantia osses dentis)の病変；糸球体腎炎、男性型脱毛症、または老人性脱毛症（脱毛を予防したりもしくは髪の発芽を供したり、および／または髪の発生および髪の成長を促進することによる）、筋ジストロフィー；膿皮およびセザリー症候群、アジソン病；保存または移植時に起こる臓器の虚血−再灌流損傷；虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物もしくは放射線が原因の大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素もしくは薬物が原因の妊娠中毒症(toxinosis)、肺癌、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜炎、色素変性症(pigentosa)、老人黄斑変性、ガラス体瘢痕萎縮(vitreal scarring)、角膜アルカリ損傷、皮膚炎紅斑の多形、線状ＩｇＡ水疱症(linear IgA ballous dermatitis)およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、肺血症、膵炎、環境汚染が原因の疾患、加齢、発ガン(carcinogenis)、癌腫の転移(metastatis)および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出が原因の疾患、ベーチェット病、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変硬化性胆管炎、一部の肝臓摘出、毒素が原因の急性肝臓壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全(late-onset hepatic failure)、急性(「acute-on-chronic」)肝不全、化学療法効果の増強(augention)、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老年痴呆、外傷、および慢性細菌感染症を含む。
本発明の化合物は、不整脈の予防および治療（これは、部分的な軽減または治癒を含む）において有用な抗不整脈薬である。本発明の範囲内にあるＫｖ１．５化合物のインヒビターは、上室性不整脈（例えば、心房細動および心房粗動）の選択的な予防および治療において特に有用である。「上室性不整脈の選択的な予防および治療」とは、心室の有効な不応性期間の延長に対する心房の有効な不応性期間の延長の比率が１：１である、上室性不整脈の予防または治療を意味する。該比率は５：１よりも大きいことが好ましく、１０：１よりも大きいことがより好ましく、該心房の有効な不応性応答期間の延長が有意に検出可能な心室の有効な不応性期間の延長を伴わずに達成されることが最も好ましい。
加えて、本発明の化合物の範囲内にある化合物はＩＫｕｒを遮断し、従ってこのものは、全てのＩＫｕｒ関連疾患の予防および治療において有用であり得る。「ＩＫｕｒ関連疾患」とは、ＩＫｕｒ遮断薬の投与によって予防され、いくらか軽減されまたは治癒され得る、疾患である。該Ｋｖ１．５遺伝子は、胃の組織、小腸／大腸の組織、肺動脈および膵臓のベータ細胞中で発現することが知られる。従って、ＩＫｕｒ遮断薬の投与は、疾患（例えば、逆流性食道炎(reflux esauphagitis)、機能性消化不良、便秘、喘息および糖尿病）についての有用な処置を与えることができる。更に、Ｋｖ１．５は、下垂体前葉中で発現することが知られる。従って、ＩＫｕｒ遮断薬の投与は、成長ホルモンの分泌を刺激することができる。ＩＫｕｒインヒビターは、更に細胞増殖性疾患（例えば、白血病）、および自己免疫疾患（例えば、関節リウマチおよび移植拒絶反応）において有用であり得る。
本発明は、１つ以上の上記の疾患の予防または治療のための方法を提供し、該方法は、該処置は必要な被験者に、本発明の化合物の少なくとも１つの有効な量を投与する工程を含む。他の治療薬（例えば、以下に記載するもの）は、本発明の方法において本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法において、それら他の治療薬は、本発明の化合物の投与の前、同時またはその後に、投与することができる。
本発明はまた、上記の１つ以上の疾患を予防しまたは治療することができる本発明の化合物またはその塩の少なくとも１つの有効な量、および医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は、以下に記載する他の治療薬を含み得て、そしてこのものは、例えば通常の固体もしくは液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、製剤の分野における通常の知識などの方法に従って、製剤化することができる。
本発明の化合物は、いずれかの適当な方法、例えば経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で）；舌下；頬側；非経口（例えば、皮下、静脈、筋肉内、胸骨内(intrasternal)の注射もしくは注入法）（例えば、減菌の注入可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤）；鼻腔（例えば、吸入スプレー）；局所（例えば、クリーム剤または軟膏剤）；または直腸（例えば、坐剤の形態）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤を含有する単位用量形態、で投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適当な形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、特に持続放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって、達成することができる。式Ｉの化合物が不整脈を予防しまたは治療するために投与される場合には、該化合物を投与して正常な洞調律(sinus rhythm)への化学変換を達成することができたり、あるいは場合により電気的心変換(electrical cardioconversion)と一緒に使用することもできる。
経口投与のための典型的な組成物は、懸濁剤（このものは、例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてのメチルセルロース、および甘味剤もしくは芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）；および、即時放出錠剤（このものは、例えば微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含む得る。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側的な投与による口腔を通じて運搬することもできる。すりこみ錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物としては例えば、本発明の化合物を、速効溶解性希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）と一緒に製剤化するものを含む。それら製剤中には、高分子量賦形剤（例えば、セルロース（アビセル(avicel)またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜の接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Gantrez）、放出を制御する剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、Carbopol 934））を含み得る。滑沢剤、グライダント(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために加えることもできる。
鼻エアロゾールまたは吸入投与のための典型的な組成物は生理食塩水中の液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含む。
非経口投与のための典型的な組成物は、例えば注射可能な液剤もしくは懸濁剤を含み、そしてこのものは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な崩壊剤、湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成的なモノ−またはジ−グリセリド、および脂肪酸（例えば、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。
直腸投与のための典型的な組成物は坐剤を含み、このものは例えば、適当な非−刺激性賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコール）（このものは、通常の温度で固体であるが、しかし、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、該薬物を放出する）を含み得る。
局所投与のための典型的な組成物は、局所用の担体（例えば、Plastibase（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油））を含む。
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定され得る。該有効な量は、成人の男性の場合の典型的な用量が、１日当たり約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物を含み、このものは１回の用量でまたは別々に分けた用量の形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性；代謝的安定性；該化合物の作用の長さ；被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌；投与の様式および時間；分泌の速度；薬物の組み合わせ；並びに、疾患の激しさ）に応じて変わり、そして依存するであろうことは、理解される。処置のための好ましい被験者は、動物（哺乳動物（例えばヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ）などが最も好ましい）、上記の疾患に対する被験者を含む。
本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、および／または上記の疾患もしくは他の疾患の処置に有用な他の適当な治療薬と組み合わせて、使用することができる。例えば、他の抗不整脈薬（例えば、クラスＩ薬（例えば、プロパフェノン）、クラスＩＩ薬（例えば、カルバジオール(carvadiol)およびプロプラノロール）、クラスＩＩＩ薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド(azimilide)およびイブチリド(ibutilide)）、クラスＩＶ薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）、５ＨＴ拮抗薬（例えば、スラムセロド(sulamserod)、セラリン(serraline)およトロプセトロン(tropsetron)、およびドロンダロン(dronedarone)）；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプの両方）（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル(mybefradil)）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター）（例えば、アスピリン、ヨードメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレブレックス(celebrex)、ビオックス(vioxx)、およびＮＳＡＩＤｓ）；抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン(tirofiban)）、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、トロンボキサン受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、アスピリン、およびＰＤＥ−ＩＩＩインヒビター（例えば、ジピリダモール）（このものは、アスピリンと一緒にまたはなしで）；抗利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazid)、メチルクロロチアジド、トリクロロチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド(benzthiazide)、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロライド、およびスピロノラクトン）；血圧降下薬（例えば、アルファアドレナリン作動性遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬）、利尿薬、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビター（例えば、カプトプリル(captropril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、フォシノプリル(fosinopril)、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、Ａ ＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ拮抗薬（例えば、シタキセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)）、および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号中に開示する化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389中に開示する化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、血管活性化(vasopepsidase)インヒビター（二重ＮＥＰ−ＡＣＥインヒビター）（例えば、オマパトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopatrilat)）、ナイトレート(naitrates)、およびそれら血圧降下薬の組み合わせ；抗血栓薬／血栓溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベータ）（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、テネクテプラーゼ(tenecteplase)（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ(lanoteplase)、因子ＶＩＩａインヒビター、因子Ｘａインヒビター、トロンビンインヒビター（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）、ＰＡＩ−１インヒビター（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベータインヒビターの失活剤）、α２−抗プラスミンインヒビター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体、および動物もしくは唾液腺プラスミノーゲンアクチベータ；抗凝固薬（例えば、ワルファリンおよびヘパリン（例えば、未分化の低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリン(enoxaparin)およびダルテパリン(dalteparin)を含む）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（例えば、イタバスタチン(itavastatin)、ニスバスタチン(nisvastatin)またはニスバスタチン(nisbastatin)）およびＺＤ−４５２２（例えば、ロスバスタチン(rosuvastatin)、アタバスタチン(atavastatin)またはビサスタチン(visastatin)）；他のコレステロール／脂質低下薬（例えば、スクアレン・シンターゼインヒビター、フィブレート）および胆汁酸捕捉剤(例えば、クエストラン(questran)）；抗増殖性薬（例えば、シクロスポリンＡ、タキソール、ＦＫ５０６およびアドリアマイシン）；抗腫瘍薬（例えば、タキソール、アドリアマイシン、エポチロン(epothilones)、シスプラチン、およびカルボプラチン）；抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド(meglitinides)（例えば、レパグリニド(repaglinide)）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グリブリドおよびグリピリド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（すなわち、グルコバンス(glucovance)）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ａＰ２インヒビターおよびＤＰ４インヒビター；甲状腺擬似体(thyroid mimetics)（例えば、甲状腺受容体拮抗薬を含む）（例えば、甲状腺刺激ホルモン、ポリチロイド(polythyroid)、ＫＢ−１３００１５、およびドロネダロン(dronedarone)）；鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（例えば、スピロノラクトンおよびエプレリノン(eplerinone)）；成長ホルモン分泌促進物質；抗骨粗しょう薬（例えば、アレンドロネートおよびラロキシフェン）；ホルモン補充療法薬（例えば、エストロゲン（例えば、プレマリン(premarin)中の接合エストロゲンを含む）、エストラジオール）；抗うつ薬（例えば、ネファゾドンおよびセルトラリン）；抗不安薬（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびヒドロキシジンパモ酸）；経口避妊薬；抗潰瘍薬および胃食道逆流症薬（例えば、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾール）；抗肥満薬（例えば、オルリスタット(orlistat)）；強心配糖体（例えば、ジギタリスおよびウアバインを含む）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ＰＤＥ ＩＩＩインヒビター（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ Ｖインヒビター（例えば、シルデナフィル）を含む）；タンパク質チロシンキナーゼインヒビター；ステロイド性抗炎症薬（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）；および他の抗炎症薬（例えば、エンブレル(enbrel)）。
本発明の化合物と組み合わせて使用する際の上記の他の治療薬は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に示されている量で、またはそれ以外には当該分野における当業者によって決定される量で使用することができる。
ＩＫｕｒインヒビターとしての化合物の活性の大きさを測定するためのアッセイは、当該分野においてよく知られており、そして刊行物（例えば、J. Gen. Physiol. Apr; 101 (4): 513-43, and Br. J. Pharmacol. l995 May; 115 (2): 267-74）中に記載されている。
ＫＶ１サブファミリーの他の要素のインヒビターとしての化合物の活性の大きさを測定するためのアッセイはまた、当該分野においてよく知られる。例えば、ＫＶ１．１、ＫＶ１．２、およびＫＶ１．３の阻害は、Grissmer SらによるMol Pharmacol 1994 Jun; 45 (6): 1227-34に記載する方法を用いて測定することができる。ＫＶ１．４の抑制は、Petersen KRおよびNerbonne JMによるPflugers Arch 1999 Feb ; 437 (3): 381-92に記載する方法を用いて測定することができる。ＫＶ１．６の抑制は、Bowlby MRおよびLevitan IBによるJ Neurophysiol 1995 Jun; 73 (6): 2221-9に記載する方法を用いて測定することができる。また、ＫＶ１．７の抑制は、Kalman KらによるJ. Biol Chem 1998 Mar 6; 273 (10): 5851-7に記載する方法を用いて測定することができる。
本発明の範囲内にある化合物は、ＫＶ１アッセイ（例えば、上記で示すもの）において活性を示す。
本明細書中に引用する全ての文書は、本明細書の一部を構成する。
以下の実施例および製造例は、本発明を製造しそして使用する様式およびプロセスを記載し、そしてこれらは限定するよりもむしろ例示するものである。本明細書に添付する特許請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内にある他の態様が存在することは、理解されるべきである。
（実施例）
（実施例１）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−(４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に懸濁した。ベンゾイルクロリド（１７ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。０℃でＴＥＡ（４２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）を、該反応混合物にゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で１４時間撹拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（４／１、１／１）を使用する）によって精製して、橙色油状物の化合物２（２５．８５ｇ、９４％収率）を得た。
化合物３：ＮａＨ（６．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に懸濁した。０℃で２−チオフェンアセトニトリル（７．５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２（１２ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を加えた。該反応液を０℃で０．５時間、次いで周囲温度で１４時間撹拌した。該反応混合物を氷中にそそぎ、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、１０％ ＬｉＣｌ（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２／１および１／１のヘキサン：酢酸エチルを用いて溶出する）によって精製して、暗褐色個体の化合物３（９．１４ｇ、６４％の単離収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．８７分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４７分、[Ｍ＋１] ２９７．２２；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.74-2.32 ppm, 4H, m; 3.22-3.43 ppm, 2H, m; 3.78-3.84 ppm, 1H, 幅広いピーク; 4.79 ppm, 1H, 幅広いピーク; 6.94 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび3.6 Hz; 7.08 ppm, 1H, dd, J=3.3 Hzおよび1.1 Hz; 7.24 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび1.1 Hz; 7.34-7.42 ppm, 5H, m。
化合物４：化合物３（２．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液)を加えた。該反応混合物を１時間加熱還流し、そしてこのものを周囲温度まで冷却した。該溶液を０℃まで冷却し、そして水（５．３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ）および水（５．３ｍＬ）を用いてクエンチした。該クエンチした反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。該スラリーを、セライトパッドを通してろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和なＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、褐色油状物の化合物４を得た。このものは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。ＨＰＬＣ Ｒｔ ０．２０分および０．５９分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ ０．７３分、[Ｍ＋１] ２８７．３９；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.85 ppm, 2H, m; 2.05-2.08 ppm, 2H, m; 2.22-2.27 ppm, 2H, m; 2.67 ppm, 1H, s; 2.69 ppm, 2H, m; 3.44 ppm, 2H, s; 6.77-6.78 ppm, 1H, m; 6.94 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび3.3 Hz; 7.17-7.30ppm, 6H, m。
化合物５：化合物４を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてオルト−アニソイルクロリド（１．１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を周囲温度で１４時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。白色発泡体の該生成物：アミド化合物５（２．１９ｇ、２工程で７７％収率）を、２：１および１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて溶出した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．５０分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３６分、[Ｍ＋１] ４２１．２７；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CD30D) 1.98-2.00 ppm, 2H, m; 2.15-2.18 ppm, 2H, m; 2.44 ppm, 2H, m; 2.74-2.76 ppm, 2H, m; 3.53 ppm, 2H, s; 3.65 ppm, 2H, s; 3.77 ppm, 3H, s; 7.02-7.09 ppm, 4H, m; 7.25-7.31 ppm, 5H, m; 7.39-7.40 ppm, 1H, m; 7.45-7.48ppm, 1H, m; 7.93-7.95 ppm, 1H, m。
化合物６：化合物５（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＥＡ（３．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、クロロギ酸クロエチル（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで別のクロロギ酸クロロエチル（１．１ｍＬ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）を加えた。出発物質がＬＣ−ＭＳにより残らなくなった後に、該反応を停止した。該反応混合物を濃縮し、そしてオイルポンプ上で０．５時間乾燥した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を該残渣に加え、そして４時間加熱還流した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣をシリカゲルパッド（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出する）によって精製して、淡黄色固体の２−メトキシ−Ｎ−(４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンズアミド６（１．６３ｇ、９５％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．０９分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．２０分、[Ｍ＋１] ３３１．４１；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 2.01-2.04 ppm, 2H, m; 2.14-2.18 ppm, 2H, m; 2.92-2.94 ppm, 2H, m; 3.16 ppm, 2H, m ; 3.64 ppm, 2H, s; 3.67 ppm, 3H, s; 6.82-6.86 ppm, 2H, m; 6.96-7.00 ppm, 2H, m; 7.23-7.25 ppm, 1H, m; 7.32-7.37 ppm, 1H, m; 8.09-8.11 ppm, 1H, m。
（実施例２）
Figure 0004729259
 ４−[(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１に記載の方法論を用いて製造した。
化合物２：化合物１（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に溶解した。周囲温度で、ＴＥＡ（１２μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸エチル（４．９０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。無色油状物の４−[(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル２（１３．７ｍｇ、７９％収率）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．４３分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３６分、[Ｍ＋１] ４２１．２７；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H(CDCl3) 1.18 ppm, 3H, t, J = 7.1 Hz; 1.81-1.84 ppm, 2H, m; 2.00-2.04 ppm, 2H, m; 3.18-3.25 ppm, 2H, m; 3.67 ppm, 3H, s; 3.73-3.77 ppm, 4H, m; 4.05 ppm, 2H, q, J = 7.1 Hz; 6.83-6.88 ppm, 2H, m; 6.98-7.02 ppm, 2H, m; 7.25 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび0.76 Hz; 7.34-7.39 ppm, 1H, m; 7.83 ppm, 1H, m; 8.10 ppm, 1H, dd, J = 7.8 Hz および1.7 Hz。
（実施例３）
実施例３は、実施例２に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例４）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−[１−(プロパン−１−スルホニル)−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１に記載する方法論を用いて製造した。
化合物３：化合物１（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中に溶解した。周囲温度で、ＴＥＡ（１２μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピルスルホニルクロリド（６．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。無色油状物の２−メトキシ−Ｎ−[１−(プロパン−１−スルホニル)−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド（１４．５ｍｇ、７７％収率）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．２１分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．６７分、[Ｍ＋１] ４３７．１５；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 0.97 ppm, 3H, t, J = 7.5 Hz; 1.73-1.79 ppm, 2H, m; 1.92-1.98 ppm, 2H, m; 2.09-2.14 ppm, 2H, m; 2.78-2.82 ppm, 2H, m; 3.19-3.25 ppm, 2H, m; 3.40-3.45 ppm, 2H, m; 3.66 ppm, 3H, s; 3.71 ppm, 2H, d, J = 6.2 Hz; 6.84-6.88 ppm, 2H, m; 6.99-7.03 ppm, 2H, m; 7.27 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび0.74 Hz; 7.37-7.41 ppm, 1H, m; 7.98 ppm, 1H, m; 8.07 ppm, 1H, dd, J = 7.8 Hzおよび1.8 Hz。
（実施例５および６）
実施例５および６は、実施例４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例７）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−[４−チオフェン−２−イル−１−(２,２,２−トリフルオロ−エチルスルファモイル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２は、商業的に入手可能である。
化合物３：化合物１（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中に溶解した。０℃で化合物２（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を１時間撹拌した。トリフルオロエチルアミン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）を加え、続いてＴＥＡ（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で２時間、次いで３５℃で１４時間撹拌した。該反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、化合物３を得た。このものは、次の工程に用いるのに十分に純粋であった。
化合物４：化合物４は、実施例１に記載する方法論を用いて製造した。
標題化合物：化合物４（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３０μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、化合物３を加え、そして該反応混合物を９５℃で１４時間加熱した。該反応液を濃縮して、そして該残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣによって精製して、透明油状物の２−メトキシ−Ｎ−[４−チオフェン−２−イル−１−(２,２,２−トリフルオロ−エチルスルファモイル)−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド（１７．２ｍｇ、５８％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．２５分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．６６分、[Ｍ＋１] ４９２．１４；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.94-1.96 ppm, 2H, m; 2.01-2.12 ppm, 2H, m; 3.11-3.13 pm, 2H, m; 3.43 ppm, 2H, m; 3.56-3.59 ppm, 2H, m; 3.64 ppm, 2H, s; 3.66 ppm, 3H, s; 4.95 ppm, 1H, t, J = 5.7 Hz; 6.85-6.86 ppm, 2H, m; 6.99-7.00 ppm, 2H, m; 7.25-7.26 ppm, 1H, m; 7.35-7.36 ppm, 1H, m; 7.75-7.78 ppm, 1H, m; 8.12 ppm, 1H, dd, J = 6.2 Hzおよび1.3 Hz。
（実施例８〜１４）
実施例８〜１４は、実施例７に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例１５）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−(４−フェニル−１−スルファモイル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能であった。
化合物２：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−シアノピペリジン・ＨＣｌ（１０．０ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）を加え、そして該反応フラスコを０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（４．８５ｇ、１２７．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして該反応液を室温で１２時間混合した。該反応液を、水（５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、続いて水（５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該有機画分を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして該ろ液を濃縮して化合物２を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．７０分、[Ｍ＋１] ２８１．０。
化合物３：１−Ｎ−ベンジル−４−フェニル−４−アミノメチルピペリジン（４．０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、ｏ−アニソイルクロリド（４２５μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応液を１２時間撹拌し、そして１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。ジクロロメタン（１００ｍＬ）をまた加え、そして該水相をジクロロメタン（５０ｍＬ部で２×）を用いて洗浄した。該有機画分を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ部で２×）、続いてブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。化合物３（４．５４ｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４１分、[Ｍ＋１] ４１５．１。
化合物４：Ｎ−(１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンズアミド（４．５４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（１．４０ｇ）を加えた。該反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で７８時間撹拌した。ろ過後に、該ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、９：１：０．１のクロロホルム：メタノール：水素化アンモニウムを使用する）を用いて精製して、黄色油状物を得た。凍結乾燥後に、白色／黄色粉末の化合物４（２．７ｇ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４３分、[Ｍ＋１] ３２５．３。
標題化合物：化合物４（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に、スルファミド（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１００℃で終夜撹拌した。該溶液を室温まで冷却し、そして該溶媒を減圧下で濃縮した。該粗物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そして水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ×１）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、白色個体を得た。該粗物をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、そして凍結乾燥して、２−メトキシ−Ｎ−(４−フェニル−１−スルファモイル−ピペリジン−４−イルメチル)−ベンズアミド（５４ｍｇ、８７％収率）を得た。1H NMR (CDCl3, rt): δ ppm) 2.11-2.19 (2 H, m), 2.22-2.25 (2 H, m), 3.24-3.26 (2 H, m), 3.35-3.38 (2 H, m), 3.57 (3 H, s), 3.67 (2 H, d, J = 6 Hz), 4.43 (2 H, s), 6.86(1 H, d, J = 8. 3 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.30-7.45 (6 H, m), 7.63(1H, s), 8.16 (1 H, d, J = 7.5)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．５０分、[Ｍ＋１] ４０４．２。
（実施例１６）
Figure 0004729259
 Ｎ−(１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン樹脂（３９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（３５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を室温で終夜混合した。過剰量のジメチルスルファモイルクロリド（３５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を該反応液に加えて、完結するために促進させた。該反応液を、ＡＰ−トリサミン（２３２ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を室温で６時間混合した。ろ過後に、該溶媒を減圧下で濃縮した。該粗物質を、プレパラティブＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥して、Ｎ−(１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド（３４．５ｍｇ、７３％収率）を得た。1H NMR (CDCl3, rt): δ ppm) 1.94-1.99 (2 H, m), 2.01-2.67 (2 H, m), 2.79 (6 H, s), 3.16-3.24 (2 H, m), 3.42-3.5 (2 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.74 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 7.29-7.46 (6 H, m), 7.59 (1 H, s), 8.18 (1 H, dd, J = 1.7, 7.8 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３６分、[Ｍ＋１] ４３２．３。
（実施例１７）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−[１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物３：化合物３は、２,２,２−トリフルオロ−エチルアミンの代わりに２−メトキシ−エチルアミンを用いて、実施例７に記載する方法論を用いて製造した。
化合物４：化合物４は、実施例１５に記載する通り製造した。
標題化合物：２−メトキシ−Ｎ−[１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミドを、実施例７に記載する方法論を用いて製造した。1 NMR (CDCl3, rt): δ ppm) 1.95-2.03 (2 H, m), 2.2-2.29 (2 H, m), 3.12-3.22 (4 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.41-3.48(4 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.73 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (1 H, t, J = 5.8, 11.7 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1 H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.28-7.45 (6 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 5.7, 8.65 Hz), 8.17 (1 H, dd, J = 2.0, 7.85 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３６分、[Ｍ＋１] ４６２。
（実施例１８〜２２）
実施例１８〜２２は、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例２３）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−[１−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する通り製造した。
標題化合物：クロロスルホニルイソシアネート（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そして２−クロロエタノール（０．０９４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。２時間後に、化合物１（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。該滴下が完結後に、該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２０％塩酸を加え、そして該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、９：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって精製して、白色個体の２−メトキシ−Ｎ−[１−(２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−ベンズアミド（０．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例２４）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：トリフルオロエチルアミン（６．６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および化合物１（１６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（１．０ｍＬ）中に加えた。該反応混合物を、９５℃で６時間加熱した。
化合物３：化合物３は、実施例１に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５０ｍＬ）溶液を、ｉＰｒＯＨ中の化合物２に加えた。該反応液を９５℃で１４時間加熱し、そして濃縮した。該残渣をＰｒｅｐ ＨＰＬＣを通して精製して、透明油状物の標題化合物（４．４ｍｇ、１５％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．１３分、純度９１％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．６２分、[Ｍ＋１] ４８０．１８；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H(CDCl3) 1.91-1.99 ppm, 2H, m; 2.12-2.16 ppm, 2H, m; 3.40-3.47 ppm, 2H, m; 3.65-3.68 ppm, 5H, m; 3.77-3.83 ppm, 2H, m; 3.94-3.97 ppm, 2H, m; 5.32 ppm, 1H, m; 6.85-6.87 ppm, 2H, m; 6.98-7.02 ppm, 2H, m; 7.27 ppm, 1H, dd, J = 5.0 Hzおよび0.8 Hz; 7.35-7.40 ppm, 1H, m; 7.82 ppm, 1H, m; 8.06-8.09 ppm, 1H, m。
（実施例２５）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、ジフェニルＮ−シアノカーボンイミデート(cyanocarbonimidate)（０．９５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして該反応混合物を８５℃まで加熱した。１９時間後に、該アセトニトリルを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、７：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用）により、白色固体の化合物２（０．８９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物３（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１．５ｍＬ）を用いて処理し、そして封管中、４５℃まで１時間加熱した。該メタノールおよびアンモニアを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗生成物を再結晶（酢酸エチルから）によって精製して、白色結晶の標題化合物（０．０６４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例２６〜５８）
実施例２６〜５８は、実施例２４および実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例５９）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１に記載の通り製造した。
化合物２：化合物１（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。該反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。該溶液を０℃まで冷却し、そして水（９．２ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（５．８ｍＬ）および水（９．２ｍＬ）を用いてクエンチした。該クエンチした反応混合物を、周囲温度で０．５時間撹拌した。該スラリーをセライトパッドを通してろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して褐色油状物を得た。この残渣をジクロロメタン（７５ｍＬ）中に溶解し、そして炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を引き続いて加えた。該反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。該生成物の化合物２を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて溶出）によって精製した（３．５ｇ、２工程で７５％収率）。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．４４分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３９分、[Ｍ＋１] ３８７．２４；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.32 ppm, 9H, s; 1.80 ppm, 2H, m; 1.96 ppm, 2H, m; 2.22 ppm, 2H, m; 2.55-2.58 ppm, 2H, m; 3.21 ppm, 2H, d, J = 6.3 Hz ; 3.35 ppm, 2H, s; 4.30 ppm, 1H, m; 6.76 ppm, 1H, dd, J = 0.8 Hzおよび3.4 Hz; 6.90-6.91 ppm, 1H, m; 7.13-7.21 ppm, 6H, m。
化合物３：化合物２（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でクロロギ酸クロロエチル（０．９７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１７ｍＬ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで別のクロロギ酸クロロエチル（１．０ｍＬ）およびＴＥＡ（３．０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、次いで濃縮し、そして０．５時間、高真空下で乾燥した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を該残渣に加え、そして４時間加熱還流した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣を次の工程に直接に使用した。
化合物４：化合物３は、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解した。周囲温度でＴＥＡ（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで濃縮した。白色個体の化合物４（１．４４ｇ、７１％収率）をカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）によって単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．５６分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．８２分、[Ｍ＋２３] ４７７．１３；ＹＭＣ Ｓ５カラムカラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中、９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.32 ppm, 9H, s; 1.86-1.88 ppm, 2H, m; 2.03-2.06 ppm, 2H, m; 2.70-2.74 ppm, 2H, m; 3.13 ppm, 2H, d, J = 6.6 Hz; 3.40-3.42 ppm, 2H, m; 4.30 ppm, 1H, m; 6.70 ppm, 1H, d, J = 3.3 Hz; 6.87-6.89 ppm, 1H, m; 7.07-7.10 ppm, 1H, m; 7.13-7.14 ppm, 1H, m; 7.65-7.68 ppm, 2H, m。
化合物５：化合物４（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＦＡ（１８０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）溶液を加え、そして該反応液を出発物質がＬＣ−ＭＳにより検出されなくなるなるまで、周囲温度で撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そしてＴＥＡを用いて中和した。該濃縮した残渣に、ジフェニルシアノカルボイミデート（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１８時間加熱還流した。
標題化合物：シクロヘキシルアミン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物５に加え、そして該反応液を９５℃で２４時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、そしてＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ ＹＭＣ ＯＤＳ（２０×１００ｍｍ）（４０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ＴＦＡ）を２０ｍＬ／分で１６分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製して、黄色油状物の標題化合物（２３．８ｇ、３９％収率）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．４９分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．８１分、[Ｍ＋１] ５０４．２４；ＹＭＣ Ｓ５カラムカラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.01-1.24 ppm, 5H, m; 1.56-1.58 ppm, 1H, m; 1.66-1.77 ppm, 4H, m; 1.91-1.94 ppm, 2H, m; 2.15-2.18 ppm, 2H, m; 2.75-2.79 ppm, 2H, m; 2.98-3.01 ppm, 1H, m; 3.27 ppm, 2H, d, J = 6.1 Hz; 3.45-3.47 ppm, 2H, m; 6.81 ppm, 1H, dd, J = 3.9 Hzおよび1.1 Hz; 6.98 ppm, 1H, dd, J = 3.3 Hzおよび4.9 Hz; 7.13-7.19 ppm, 2H, m; 7.25-7.29 ppm, 1H, m; 7.71-7.76 ppm, 2H, m。
(実施例６０〜６３）
実施例６０〜６３は、実施例５９に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
（実施例６４）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５９に記載する方法論を用いて製造した。
化合物２：化合物１（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）を加え、そして該反応液を１．５時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮し、そしてＴＥＡを用いて中和した。０℃で２−クロロエタノール（７４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液を、クロロスルホニルイソシアネート（９６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびＴＥＡ（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）中の該粗アミンを加えた。該反応液を１８時間撹拌し、そして濃縮した。白色固体の化合物２（２６０ｍｇ、４７％収率）を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．８６分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４８分、[Ｍ＋１] ５０４．０８；ＹＭＣ Ｓ５カラムカラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.86-1.96 ppm, 2H, m; 2.14-2.17 ppm, 2H, m; 2.56-2.62 ppm, 2H, m; 3.07 ppm, 2H, d, J = 6.9 Hz; 3.51-3.53 ppm, 2H, m; 3.90 ppm, 2H, t, J = 7.8 Hz; 4.32 ppm, 2H, t, J = 7.8 Hz; 5.17 ppm, 1H, t, J = 6.9 Hz; 6.75 ppm, 1H, d, J = 3.4 Hz; 6.88-6.90 ppm, 1H, m; 7.07-7.09 ppm, 2H, m; 7.11-7.18 ppm, 1H, m; 7.63-7.67 ppm, 2H, m。
標題化合物：シクロヘキシルアミン（７．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３０μＬ）および化合物２（２６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解した。該反応液を８５℃で１８時間加熱し、そして濃縮した。橙色油状物の標題化合物（２４．１ｍｇ、９０％収率）を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（２０×１００ｍｍ；４０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（９０％水中、０．１％ＴＦＡ）を２０ｍＬ／分で１６分間；２２０ｎＭでＵＶ検出）によって精製した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．５１分、純度１００％；ＹＭＣ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．２％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．８２分、[Ｍ＋１] ５１６．１６；ＹＭＣ Ｓ５カラムカラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.05-1.11 ppm, 3H, m; 1.16-1.21 ppm, 2H, m; 1.49-1.51 ppm, 1H, m; 1.59-1.63 ppm, 2H, m; 1.77-1.80 ppm, 2H, m; 1.88-1.92 ppm, 2H, m; 2.15-2.18 ppm, 2H, m; 2.62-2.68 ppm, 2H, m; 2.94-2.98 ppm, 3H, m; 3.43-3.45 ppm, 2H, m; 3.84 ppm, 1H, m; 6.73-6.74 ppm, 1H, m; 6.88-6.89 ppm, 1H, m; 7.01-7.11 ppm, 2H, m; 7.17 ppm, 1H, dd, J = 1.1 Hzおよび5.5 Hz; 7.65-7.67 ppm, 2H, m。
（実施例６５〜７３）
実施例６５〜７３は、実施例６４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例７４）
Figure 0004729259
 ４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（１２．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。２０時間撹拌後に、１０％塩酸を該反応混合物にゆっくりと加えて、該反応混合物を中和してｐＨ＝７とした。酢酸エチル（約３００ｍＬ）を加え、該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して、白色固体の化合物２（１０．２ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３０６(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．７７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。該反応混合物を０．５時間撹拌し、その後にベンジルアミン（０．３９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を４５℃まで２時間加熱した。該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチル（約１５０ｍＬ）および５％塩酸（約１００ｍＬ）を用いて処理した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、７：３のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、白色固体の４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３９６(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例７５〜８４）
実施例７５〜８４は、実施例７４に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
 （実施例８５）
Figure 0004729259
 ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例７４に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いて室温で処理した。２０時間撹拌後に、更なるジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、続いて１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して無色油状物の４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（０．６７ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２９５(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例８６〜９３）
実施例８６〜９３は、実施例８５に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
（実施例９４）
Figure 0004729259
 ４−フェニル−１−(２−フェニル−シクロプロパンカルボニル)―ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した。ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂（０．１ｇ）を加え、そして得られた懸濁液をトランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて処理して、室温で振り混ぜた。２１時間後に、ポリスチレン−トリサミン（ＰＳ−トリサミン）樹脂（０．１ｇ）を加え、そして該反応混合物を更に２４時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、濃縮して、無色油状物の４−フェニル−１−(２−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（０．０１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４０(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９５）
Figure 0004729259
 １−(３−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した。ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂（０．１ｇ）を加え、そして該得られた懸濁液を３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で振り混ぜた。２１時間後に、ポリスチレン−トリサミン（ＰＳ−トリサミン）樹脂（０．１ｇ）を加え、そして該反応混合物を更に２４時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、濃縮して、無色油状物の１−(３−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（０．０１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５４(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９６）
Figure 0004729259
 ４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
標題化合物：４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、実施例２に記載する方法論を用いて製造した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ＋Ｈ)＋。
(実施例９７〜２６９）
実施例９７〜２６９は、実施例９４、実施例９５および実施例９６に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
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Figure 0004729259
（実施例２７０）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する方法論を用いて製造した。
化合物２：化合物１（１．２６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を、ジフェニルＮ−シアノカーボンイミデート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして８５℃で１．５時間加熱した。該アセトニトリルを蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、７：３のヘキサン：酢酸エチルから１：１のヘキサン：酢酸エチル勾配を使用）によって精製して、白色固体の化合物２（０．５１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０８１ｇ、０．１８ｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を、ベンジルアミン（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして９０℃で１５時間加熱した。該イソプロパノールを蒸発によって除去し、そして該粗残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサンから）によって精製して、白色結晶の標題化合物（０．０６１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４７１(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例２７１〜２７４）
実施例２７１
実施例２７１〜２７４は、実施例２７０に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例２７５）
Figure 0004729259
 ４−フェニル−１−スルファモイル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
標題化合物：４−フェニル−１−スルファモイル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミドは、実施例１５に記載する方法論を用いて製造した。1H NMR (CDCl3, rt): δ ppm) 2.15-2.24 (2 H, m), 2.50-2.55 (2 H, m), 3.21-3.27 (2 H, m), 3.42- 3.49 (2 H, m), 4.28 (2 H, s), 4.36 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 5.47 (1 H, bs), 7.02 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 1.9 Hz), 7.30-7.41 (6 H, m)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４５分、[Ｍ＋１] ３７４．０。
（実施例２７６）
Figure 0004729259
 １−Ｄジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
標題化合物：１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミドは、実施例１６に記載する方法論を用いて製造した。1H NMR (CDCl3, rt):δ ppm) 2.13-2.22 (2H, m), 2.42-2.49 (2 H, m), 2.80 (6 H, s), 3.31-3.45 (4 H, m), 4.34 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.28 (2 H, s), 5.47 (1 H, bs), 7.02 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 7.21-7.25 (2 H, m), 7.27-7.41 (6 H, m)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．５９分、[Ｍ＋１] ４０２．０。
（実施例２７７）
Figure 0004729259
 １−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例８５に記載する通り製造した。
化合物２：化合物２は、実施例１７に記載する通り製造した。
標題化合物：１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミドは、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。1H NMR (CDCl3, rt): δ ppm) 2.15-2.24 (2 H, m), 2.44-2.51 (2 H, m), 3.11-3.25 (2 H, m), 3.30-3.43 (6 H, m), 3.48 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 4.34 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.51 (1 H, bs), 5.46 (1 H, s), 7.01-7.25 (4 H, m), 7.29-7.41 (7 H, m)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４７分、[Ｍ＋１] ４３２．３。
（実施例２７８〜２８５）
実施例２７８〜２８５は、実施例２７７に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例２８６）
Figure 0004729259
 ４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル)−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（３．５３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして該反応混合物を０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液として、ヒドロシンナモイルクロリド（１．９２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そして１８時間撹拌した。該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチル（約１５０ｍＬ）および１０％塩酸（約１００ｍＬ）を用いて処理した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗生成物を再結晶（エタノールから）によって精製して、白色固体の化合物２（１．０２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３８(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物２（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてフルオロ−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルホルムアミジニウム(tetramethylformamidinium)・ヘキサフルオロホスフェート（０．２２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、室温で処理した。１時間撹拌後に、該ジクロロメタンを蒸発によって除去して、化合物３（０．２３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物３（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いて２−フェニルベンジルアミン（０．０７４ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。８時間撹拌後に、更なるジクロロメタン（５０ｍＬ）および１０％塩酸（４０ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、白色固体の４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル)−アミド（０．１６ｇ）を得た。ｍ／ｚ＝５０４(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例２８７）
Figure 0004729259
 ４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例２８６に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した。ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）樹脂（０．１ｇ）を加え、そして得られた懸濁液をＮ−メチルフェネチルアミン（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて処理して、室温で振り混ぜた。２４時間後に、ポリスチレン−トシルクロリドの高ロード（ＰＳ−ＴｓＣｌ）樹脂（０．２ｇ）を加え、そして該反応混合物を更に２４時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、そして濃縮して、無色油状物の４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸メチルフェネチル−アミド（０．０１０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５６(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例２８８〜３２２）
実施例２８８〜３２２は、実施例１８７に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例３２３）
Figure 0004729259
 ４−(ベンジルカルバモイル−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：クロロギ酸ベンジル（４．７５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、１Ｍ 水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ｐ−メチルベンゼンスルホネート（１０．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。２時間後に、該反応混合物を１Ｍ塩酸（ｐＨ＝３）を用いて酸性とし、該有機層を分離し、そして該水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を集めて、濃縮し、そして粗生成物を水洗して（３×５０ｍＬ）、４−フェニル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（８．５２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４０．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：塩化チオニル（４．２９ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を、４−フェニル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（２．００ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）に加え、そして２時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、エチルエーテル（２５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、そしてエチルエーテル中のジアゾメタン（３０．０ｍｍｏｌ、１００ｍＬ）を加えた。該反応が完結後に（これは、薄層クロマトグラフィーによって追跡する）、該過剰量のジアゾメタンを、酢酸（５ｍＬ）を用いてクエンチした。該反応混合物を減圧下で濃縮して、そして該粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(２−ジアゾ−アセチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２７ｇ）を得た。
化合物４：４−(２−ジアゾ−アセチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．５０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）を、ＵＶ（λ＝３６５ｎＭ）下、３６時間放射した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を３Ｍ水酸化リチウム（２０ｍＬ）／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶かし、そして６０℃まで１時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、６Ｍ塩酸を用いて酸性とし、そして酢酸エチル（６×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を集め、濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−カルボキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１６ｇ）を得た。1H NMR (CD3Cl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 13. 4 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 10.7 Hz), 2.56 (s, 2H), 2.31 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 1.91 (t, 2H, J = 13.0 Hz)。
標題化合物：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．１２０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、４−カルボキシメチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後に、該混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を集め、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(ベンジルカルバモイルメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０９９ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４４３．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３２４）
Figure 0004729259
 Ｎ−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−{１−[３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−４−フェニル−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２３に記載する方法論を用いて製造した。
化合物２：ギ酸アンモニウム（１．００ｇ）を、１０％パラジウム／炭素（０．５００ｇ）を含有する４−{[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル}−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５２０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、そして４時間撹拌した。該反応混合物をセライトを通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。該粗生成物を、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を集めて、減圧下で濃縮して、Ｎ−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−アセトアミド（０．３２８ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４１．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．３１１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−アセトアミド（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸（０．１１８ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後に、該混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を集めて、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−２−{１−[３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−４−フェニル−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド（０．０９８ｇ、３４％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝４９１．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３２５〜３８０）
実施例３２５〜３８０は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例３８１）
Figure 0004729259
 ２−[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Figure 0004729259
化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：２−[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミドは、実施例９５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８４(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８２）
Figure 0004729259
 Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−２−(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル)−アセトアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−２−(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル)−アセトアミドは、実施例５２１に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８３）
Figure 0004729259
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物２：化合物２は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４７０(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：該標題化合物は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４２１(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８４および３８５）
実施例３８４および３８５は、実施例３８３に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例３８６）
Figure 0004729259
 ２−(１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：２−(１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミドは、実施例１６に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４３２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８７）
Figure 0004729259
 ２−(１−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：２−(１−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミドは、実施例５２１に記載する方法論を用いて、２−クロロピリミジンの代わりに臭化シアンを用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５０(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８８）
Figure 0004729259
 ２−[１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３２５(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：２−[１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−(２−メトキシ−フェニル)−アセトアミドは、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３８９）
実施例３８９は、実施例３８８に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例３９０）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（０．８６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。０．５時間後に、ベンジルアミン（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を５０℃まで１５時間加熱した。該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび５％塩酸の間で分配した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、無色油状物の化合物２（０．８１ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４１０(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物２（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて室温で処理した。２４時間後に、更なるジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して化合物３を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３０９(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物３（０．１６ｇ、０．５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヒドロシンナモイルクロリド（０．１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１６時間後に、テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび５％塩酸の間で分配した。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥して（無水硫酸ナトリウムを使用）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、白色固体の４−ベンジル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド（０．１５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４４２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３９１）
Figure 0004729259
 ４−(２−フルオロ−ベンジル)−１−[３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６６ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の溶液に加え、そして室温で４８時間撹拌した。該反応混合物を１００ｍＬまで減圧下で濃縮して、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。該溶液を６Ｍ塩酸を用いて酸性とし（ｐＨ＝３）、該有機層を集め、減圧下で濃縮して、ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２２ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２２８．１(Ｍ−Ｈ)−。
化合物３：リチウムジイソプロピルアミド（１０．９ｍｍｏｌ、２Ｍ テトラヒドロフラン溶液）を、ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１．５時間後に、２−フルオロベンジルブロミド（０．７８８ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を、水（１０ｍＬ）、続いて１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、該有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３０ｇ、２２％）を得た。1H-NMR (CD3Cl3, 300 MHz) δ 7.11-7.00 (m, 5H), 4.00 (br., 2H), 2.92 (s, 2H), 2.90 (br., 2H), 2.05 (br., 2H), 1.46 (br., 2H), 1.44 (s, 9H)。
化合物４：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．６５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、２−(４−エチル−フェニル)−エチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３０ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０９ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後に、該混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−[２−(４−エチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０１ｇ、６５％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物５：トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、４−[２−(４−エチル−フェニル)−エチルカルバモイル]−４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加えた。１時間後に、該反応混合物を減圧下で濃縮し、該粗生成物を１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド（０．１８８ｇ、８０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．２６６ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、４−(２−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド（０．１８５ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸（０．１０１ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。１時間後に、該混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を集め、減圧下で濃縮し、そして該粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−(２−フルオロ−ベンジル)−１−[３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド（０．１０５ｇ、４０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５１９．２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３９２）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３９０中に記載する通り製造した。
標題化合物：４−ベンジル−１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミドは、実施例９５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６７(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例３９３〜５２０）
実施例３９３〜５３０は、実施例３９１および実施例３９２に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
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Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例５２１）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５２(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物１（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、２−クロロピリミジン（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして９０℃で１時間加熱した。該アセトニトリルを蒸発によって除去し、そして該粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、白色固体の４−ベンジル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミドを得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４３０(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５２２）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−１−ジメチルスルファモイル−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５２(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：４−ベンジル−１−ジメチルスルファモイル−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミドを、実施例１６に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５８(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５２３）
実施例５２３は、実施例５２２に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例５２４）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３５２(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：４−ベンジル−１−(２−メトキシ−エチルスルファモイル)−ピペリジン−４−カルボン酸[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミドを、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５２５〜５２６）
実施例５２５〜５２６は、実施例５２４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例５２７）
Figure 0004729259
 １−[４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004729259
 化合物１：１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（６．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液を０℃まで冷却し、そして水素化アルミニウムリチウム（３．０４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を室温まで終夜、ゆっくりと昇温させた。該反応液を氷−アセトン浴中で冷却し、そして水（１２ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を用いてクエンチした。該得られたスラリーをセライトを通してろ過し（エチルエーテルを用いて溶出する）、そして蒸発して無色油状物の化合物１（４．５１ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ２８１(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物２：Ｐｄ(ＯＡｃ)２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル（１１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシナトリウム（０．５４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に加え、そして該混合物をアルゴン下でスパージした。１−クロロイソキノリン（０．６５ｇ、４ｍｍｏｌ）および化合物１（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液をアルゴン雰囲気下で加熱還流した。４８時間後に、第２の部のＰｄ(ＯＡｃ)２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル（１１．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を更に２４時間還流し、次いで水（８ｍＬ）を用いて希釈した。該混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機層を分離し、乾燥し（無水硫酸マグネシウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、ジクロロメタンから酢酸エチルの勾配を使用）により、化合物２（０．２９ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４０８(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物２（０．２５０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、Ｐｄ(ＯＨ)２（５０ｍｇ）を用いて処理し、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）に置き、そしてＬＣＭＳによって判断して出発物質が残らなくなるまで４０℃まで加熱した。該反応混合物をセライトを通してろ過し（溶出液として酢酸エチルを使用する）、そして蒸発して化合物３（０．１９ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３１８(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：１−[４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オンを、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５２８）
Figure 0004729259
 [１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−イソキノリン−１−イル−アミン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
標題化合物：[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−イソキノリン−１−イル−アミンは、実施例９５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５２９）
Figure 0004729259
 イソキノリン−１−イル−(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
標題化合物：イソキノリン−１−イル−(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミンを、実施例５２１に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９６(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３０）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
化合物２：化合物２は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６３(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：該標題化合物は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４１３(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３１）
Figure 0004729259
 ４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
標題化合物：４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドは、実施例１６に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４２６(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３２）
Figure 0004729259
 ４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド
Figure 0004729259
化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
標題化合物：４−(イソキノリン−１−イルアミノメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ベンジルアミドは、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４８８(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３３）
Figure 0004729259
 １−[４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５２７に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．６０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、２−フルオロニトロベンゼン（０．２５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（過剰量）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物を、７０℃で終夜撹拌した。該反応液を水（４ｍＬ）を用いて希釈し、次いでエチルエーテル（４×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該抽出液を合わせて蒸発し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１：１のジクロロメタン／酢酸エチルの勾配を使用）によって精製した。生成物の画分を合わせて、蒸発して化合物２（０．７５ｇ、８７％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４０３(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物２（０．７５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、そして触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えた。該混合物を、着色が消えるまで、Ｈ２（バルーン加圧）下で撹拌した。該反応液をセライトのパッドを通してろ過し、そして蒸発して化合物３（０．５８ｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物４：化合物３（７６．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびジホスゲン（１３．７μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を用いて処理した。終夜撹拌後に、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、そして分離した。該有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液としてジクロロメタンを使用）により、化合物４（０．０７７ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９９(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物５：化合物４（６３．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、そしてＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ（湿性）を加えた。該混合物を５０℃で終夜、水素添加（６０ｐｓｉ）した。該反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、５９：４０：１のメタノール：クロロホルム：水酸化アンモニウムを使用する）によって精製して、化合物５（１０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ５０８(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：１−[４−フェニル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４４１(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３４）
Figure 0004729259
 １−[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３３に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．２５０８ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、ＥＥＤＱ（０．１７０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして１２０℃まで加熱した。１２時間後に、該反応混合物を乾固するまで蒸発し、そして該残渣を酢酸エチル（４ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）の間で分配した。該水相を分離し、そしてジクロロメタン（２×４ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、乾燥し（無水硫酸マグネシウムを使用）、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、酢酸エチルから１０％メタノール：酢酸エチルの勾配を使用する）により、化合物２（０．２１ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３９７(Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３；化合物３は、実施例５３３に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３０６(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：１−[１−(４−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、実施例９５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６４(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３５）
Figure 0004729259
 １−[４−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３４に記載する通り製造した。
標題化合物：１−[４−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オンを、実施例９４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３６）
Figure 0004729259
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３４に記載する通り製造した。
化合物２：化合物２は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５１(Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：該標題化合物は、実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４０２(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５３７）
実施例５３７は、実施例５３６に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例５３８）
Figure 0004729259
 Ｎ−(４−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）に０℃で、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、続いてベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、エチルエーテル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用）によって精製して、白色固体の化合物２（１．４１ｇ、７３％収率）を得た。ＬＣＭＳＲｔ １．０６分、[Ｍ＋１] ２１５．２。
化合物３：ジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に０℃で、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．５８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、該反応混合物を−７８℃まで冷却した。
化合物２（３６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を滴下した。１時間後に、ＢｎＢｒ（０．２２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃から室温まで２時間かけて撹拌後に、該反応混合物を水を用いてクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機層を１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインを用いて洗浄した。該水相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル（１／４）を使用）によって精製して、白色固体の化合物３（０．４７２ｇ、９２％収率）を得た。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.40-2.05 (4 H, m), 2.89 (2 H, s), 3.00-3.42 (2 H, m), 3.70-3.90 (1 H, bs), 4.70-4.90 (1 H, bs), 7.26-7.43 (10 H, m)。
化合物４：乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物３に、ＬＡＨ（２３１ｍｇ（ｍｍｏｌ））を加え、次いで６５℃で２０時間撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、そして水（０．２３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．６９ｍＬ）および水（０．２３ｍＬ）を用いてクエンチした。該クエンチした反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。該固体をろ過し、そしてＥｔ２Ｏを用いて洗浄した。該有機溶液をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、無色油状物の化合物４を得た。このものは、次の工程において使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ [Ｍ＋１] ２９５．２。
化合物５：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物４（１．５２ｍｍｏｌ）に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、続いてｏ−アニソイルクロリド（０．２５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃〜室温で２時間撹拌後に、該反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して、濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、淡黄色シロップの化合物５（０．５５１ｇ、８５％収率）を得た。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.45-2.0 (4 H, m), 2.02-2.70 (4 H, m), 2.69 (2 H, s), 3.40 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 3.55 (2 H, s), 4.00 (2 H, s), 7.00 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.08-7.40 (12 H, m), 7.45 (1 H, dt, J = 1.7, 11.1 Hz), 8.05 (1 H, bs), 8.23 (1 H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．７２分、[Ｍ＋１] ４２９．２。
標題化合物：Ｎ−(４−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミドは、実施例１に記載する方法論を用いて製造した。ＬＣＭＳ [Ｍ＋１] ３３９．１。
（実施例５３９）
Figure 0004729259
 ４−ベンジル−４−[(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３８に記載する通り製造した。
標題化合物：４−ベンジル−４−[(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例２に記載する方法論を用いて製造した。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.24 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.51 (4 H, m), 2.70 (2 H, s), 3.41-3.50 (4 H, m), 3.65-3.72 (2 H, m), 4.01 (3 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.33 (6 H, m), 8.06 (1 H, bs), 7.48 (1 H, td, J = 1.7, 7.5 Hz), 8.22 (1 H, dd, J = 2.2, 7.8 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．７２分、[Ｍ＋１] ４１１．１。
（実施例５４０）
Figure 0004729259
 Ｎ−[４−ベンジル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３８に記載する通り製造した。
標題化合物：Ｎ−[４−ベンジル−１−(３−フェニル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミドは、実施例９４に記載する方法論を用いて製造した。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.26-1.38 (2 H, m), 1.43-1.50 (2 H, m), 2.59-2.64 (2 H, m), 2.65 (2 H, s), 2.93-2.98 (2 H, m), 3.23-3.62 (5 H, m), 3.95-4. 05 (1 H, m), 4.01 (3 H, s), 7.02 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.34 (11 H, m), 7.45-7.55 (1 H, m), 8.07 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 8.21 (1 H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．７７分、[Ｍ＋１] ４７１．１。
（実施例５４１）
Figure 0004729259
 Ｎ−[４−ベンジル−１−(４−フルオロ−ベンジルスルファモイル)−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３８に記載する通り製造した。
標題化合物：Ｎ−[４−ベンジル−１−(４−フルオロ−ベンジルスルファモイル)−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミドは、実施例１７に記載する方法論を用いて製造した。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.50-1.70 (4 H, m), 2.66 (2 H, s), 3.20-3.50 (6 H, m), 4.02 (3 H, s), 4.19 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 4.58 (1 H, bs), 6.99-7.33 (10 H, m), 7.48 (1 H, td, J = 1.7, 8.0 Hz), 8.08 (1 H, bt, J = 5.7 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz)。
（実施例５４２）
実施例５４２は、実施例５４１に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例５４３）
Figure 0004729259
 Ｎ−(４−ベンジル−１−ジメチルスルファモイル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５３８に記載する通り製造した。
標題化合物：Ｎ−(４−ベンジル−１−ジメチルスルファモイル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミドは、実施例１６に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４４６(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５４４および５４５）
Figure 0004729259
 ４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]-４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例７４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ２８７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物２：化合物１（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２６８ｍｇ、５．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）を、１４５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後に、該反応混合物を水（１５ｍＬ）を用いて希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機画分を合わせて、水、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用）によって精製して、白色固体の化合物２（２５０ｍｇ、７６％収率）を得た。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.42 (9 H, s), 2.05-2.20 (2 H, m), 2.60-3.30 (4 H, m), 3.90 (2 H, bd, J = 13.6 Hz), 7.15-7.30 (5 H, m)。
標題化合物：アセトニトリル（６ｍＬ）中の化合物２（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルブロミド（１６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、７０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、水、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水塩化ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を使用）によって精製して、白色固体の４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ、７４％収率）（NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.44 (9 H, s), 2.10-2.25 (2 H, m), 2.75-2.90 (4 H, m), 3.95 (2 H, bs), 5.68 (2 H, s), 7.16-7.35 (9 H, m)；ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３８分、[Ｍ＋１] ４５４．０）、および白色固体の４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８ｍｇ、１１％収率）（NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 1.43 (9 H, s), 2.00-2.55 (4 H, m), 2.75-2.90 (2 H, m), 3.00 (1 H, bs), 3.35 (1 H, bs), 3.82 (2 H, bs), 5.92 (2 H, bs), 6.71 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2 H, d, J = 1.4 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.22-7.38 (4 H, m)；ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３８分、[Ｍ＋１] ４５４．２）を得た。
（実施例５４６）
Figure 0004729259
 ４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５４４に記載する通り製造した。
化合物２：ジクロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の化合物１（２３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。該残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物の化合物２（１８１ｍｇ、９８％）を得た。NMR H (CDCl3) δ (ppm) 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2 H, bs), 2.43 (2 H, bs), 3.05 (1 H, bs), 3.35 (1 H, bs), 3.85-3.95 (2 H, bs), 4.11 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.91 (2 H, s), 6.72 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 7.29-7.38 (3 H, m)。[Ｍ＋１] ４２６．０。
標題化合物：４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例２に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５５(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５４７）
Figure 0004729259
 {４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−イル}−フェニル−メタノン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５４４に記載する通り製造した。
標題化合物：{４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−イル}−フェニル−メタノンは、実施例９４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４５９(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５４８）
Figure 0004729259
 ４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５４４に記載する通り製造した。
標題化合物：４−[２−(４−クロロ−ベンジル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミドは、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４７４(Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例５４９〜５９８）
実施例５４９〜５９８は、実施例５４６、実施例５４７および実施例５４８に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例５９９）
Figure 0004729259
 ４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５４５に記載する通り製造した。
化合物２：ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）中の化合物１（３１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。該残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×５ｍＬ）、水および飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物の化合物６（２０ｍｇ、８３％）を得た。NMR H (CDCl3) δ (ppm) 1.72 (1 H, bs), 2.12-2.21 (2 H, m), 2.46 (2 H, bd, J = 13.7 Hz), 2.94 (4 H, bs), 4.92 (2 H, s), 6.71 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 7.16 (2 H, d, J = 11.3 Hz), 7.21-7.36 (3 H, m)。
標題化合物：４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルは、実施例２に記載する方法論を用いて製造した。NMR H (CDCl3) δ (ppm) 1.24 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 2.11 (2 H, bs), 2.43 (2 H, bs), 3.05 (1 H, bs), 3.35 (1 H, bs), 3.85-3.95 (2 H, bs), 4.11 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 4.91 (2 H, s), 6.72 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.10 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 7.29-7.38 (3 H, m)。[Ｍ＋１] ４２６．０。
（実施例６００）
Figure 0004729259
 １−{４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例５９９に記載する通り製造した。
標題化合物：１−{４−[１−(４−クロロ−ベンジル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロパン−１−オンは、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。NMR H (CDCl3) δ (ppm) 1.72-1.77 (1 H, m), 2.09-2.27 (2 H, m), 2.48-2.62 (3 H, m), 2.69-2.77 (1 H, m), 2.92-2.96 (2 H, m), 3.63 (2 H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz), 4.31-4.35 (1 H, m), 4.81 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 4.98 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 6.71 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.06-7.38 (8 H, m)。[Ｍ＋１] ４８６．３。
（実施例６０１）
Figure 0004729259
 １−[４−(５−フェネチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例７４に記載する通り製造した。
化合物２：ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン・塩酸塩（４．２５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）およびメトキシナトリウム（３．３０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）に、化合物１（５．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜加熱還流し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、水、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して白色固体の化合物２（４．６０ｇ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．０６分、[Ｍ＋１] ３２０．２。
化合物３：テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の化合物２（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヒドロシンナモイルクロリド（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、白色化合物３（０．０３ｇ、６６％収率）を得た。
化合物４：乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の化合物３（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１３ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後に、該反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）を用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体の化合物４を得た。このものは、次の工程に使用するのに十分に純粋であった。
化合物５：化合物５は、実施例８５に記載する方法論を用い、窒素脱保護を達成するためにトリフルオロ酢酸の代わりに塩酸を用いて、製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３３４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：１−[４−(５−フェネチル−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−４−フェニル−ピペリジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オンを、実施例９４に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ４６６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６０２〜６２６）
実施例６０２〜６２６は、実施例６０１に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例６２７）
Figure 0004729259
 ４−(５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２,５−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、メチルアミン・塩酸塩（２．１２ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）を２４時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、水（３回）およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮して橙色固体の化合物２（１．１ｇ、１００％）を得た。
化合物３：メタノール（２０ｍＬ）中の化合物２（１．１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（３００ｍｇ）を水素下で２４時間撹拌し、セライトを用いてろ過し、そして濃縮した。該残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用）によって精製して、白色固体の化合物３（６７２ｍｇ、７４％収率）を得た。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 2.83 (3 H, s), 3.28 (3 H, bs), 6.40-6.60 (3 H, m)。
化合物４：化合物４は、実施例３２３に記載する通り製造した。
化合物５および６：塩化チオニル中の化合物４（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流し、次いで濃縮した。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の化合物３（２８９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１．４４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、該反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用）によって精製して、分離不可能な混合物として白色固体の化合物５および化合物６（５２１ｍｇ、５５％収率）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４２分および１．５２分、[Ｍ＋１] ４６２．２。
標題化合物：氷酢酸（５ｍＬ）中の化合物５および化合物６（５２１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）混合物を２時間加熱還流し、次いで濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用）によって精製して、白色固体の４−(５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３６５ｍｇ、７３％収率）を得た。NMR 1H (CDCl3) δ (ppm) 2.05-2.40 (2 H, m), 2.55-2.75 (2 H, m), 3.22 (3 H, s), 3.25-3.40 (1 H, m), 3.50-3.70 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 7.01 (1 H, dt, J = 2.4, 9.1 Hz), 7.09-7.35 (13 H, m), 7.48 (1 H, dd, J = 2.2, 9.4 Hz)。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４１分、[Ｍ＋１] ４４２．２。
（実施例６２８〜６４６）
実施例６２８〜６４６は、実施例６２７に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例６４７）
Figure 0004729259
 ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例３２３に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該冷浴を除き、そして該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、８：２のヘキサン：酢酸エチルを使用）によって精製して、化合物２（０．６７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３６５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５ｍＬ）溶液をｔ−ブタノール（２５ｍＬ）を用いて処理し、そして１１５℃で２０時間加熱した。該クロロベンゼンを蒸発によって除去し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、８：２のヘキサン：酢酸エチル〜１：１のヘキサン：酢酸エチルの勾配を使用）を行なって、無色油状物の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４１１ (Ｍ＋Ｈ)＋）（０．０５ｇ）、および無色油状物の化合物３（ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３３７ (Ｍ＋Ｈ)＋）（０．２ｇ）を得た。
（実施例６４８）
Figure 0004729259
 ４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６２６に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を用いて処理し、そして室温で１時間撹拌し、その後に、ＬＣＭＳは化合物１の完全な消費を示した。更なるジクロロメタン（２０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して化合物２（０．０３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３１１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０３ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびｏ−アニソイルクロリド（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１５分間撹拌後に、該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣をプレパＬＣによって精製して、白色固体の４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０１１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４６１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６４９）
Figure 0004729259
 ４−[３−(２−メトキシ−ベンジル)−ウレイド]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６２６に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、２−メトキシベンジルアミン（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。２時間撹拌後に、該テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、そして該残渣をプレパＬＣによって精製して、白色固体の４−[３−(２−メトキシ−ベンジル)−ウレイド]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０１５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４７５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６５０〜６５２）
実施例６５０〜６５２は、実施例６４９に記載する通り製造した。
Figure 0004729259
（実施例６５３）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸(４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。２４時間撹拌後に、該反応混合物を、１Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ＝７にまで調節し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗生成物を再結晶（最少量のエタノールから）して、白色固体の化合物２（２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ２８７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物２（４．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４２．５ｍＬ）および酢酸（７．５ｍＬ）溶液を、酸化白金（２５０ｍｇ）を用いて処理し、そして１２時間水素添加（６０ｐｓｉ）した。薄層クロマトグラフィーによる分析は、該反応が完結しなかったことを示した。更なる酸化白金（１２４ｍｇ）を加え、そして該反応混合物を更に１２時間水素添加（６０ｐｓｉ）をした。該反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して無色油状物の化合物３（４．６ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ２９１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物４：３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（２．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（８．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１５分間撹拌後に、該反応混合物は均一となり、そして化合物３（４．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液として加えた。該反応液を６０℃で１２時間加熱した。該溶媒を回転蒸発器によって除去し、そして該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって精製して、白色発泡体の化合物４（２．０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４１２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物４（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を用いて室温で処理した。１９時間撹拌後に、該反応混合物を６Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性とし（ｐＨ＝１２）、そして更なるジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して白色発泡体の標題化合物（１．４ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３１２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６５４）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[４−(３−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イルメチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：化合物１（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびジソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ塩酸（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、そして濃縮した。該粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、９：１のヘキサン：ジエチルエーテルを使用）によって精製して、無色油状物の化合物２（３．４６ｇ）を得た。
化合物３：水素化ナトリウム（１．９ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に懸濁して、０℃まで冷却した。３−フルオロフェニルアセトニトリル（２．６１ｇ、１９．３ｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて化合物２（３．６８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液として加えた。該反応液を０℃で０．５時間撹拌し、そしてこのものを室温まで昇温し、そして終夜撹拌した。該反応混合物を氷中にそそぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、１０％塩化リチウム（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、９：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色油状物の化合物３（４．０４ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.92 (2H, td, J = 4.3, 13.1), 2.05 (2H, t, J = 10.2), 3.19 (2H, t, J = 12.4), 4.29 (2H, d, J = 13.7), 7.01-7.45 (4H, m)。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物４：１５％ 酢酸のエタノール（５０ｍＬ）溶液中の化合物３（４．０４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を、酸化白金（ＩＶ）（０．２１０ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を用いて処理して、そして４８時間水素添加（６０ｐｓｉ）（パール装置）を行なった。該反応混合物を厚いセライトパッドを通してろ過し、そして濃縮した。該濃縮物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、そして該有機溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して化合物４（４．０７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物５：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物４（０．５６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）に、３−アミノピラジン−２−カルボン酸（０．２７０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．８５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ジエチルエーテルを使用）を用いて精製して、化合物５（０．６９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物５（０．６９１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および４Ｎ塩酸の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水（１５ｍＬ）中に溶解し、そして該水相をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）を用いて洗浄した。６Ｎ水酸化ナトリウムを加えて該水相を塩基性とし、次いでこのものをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮して黄色固体の標題化合物（０．４７ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ３３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６５５〜６９５）
実施例６５５〜６９５は、実施例１および実施例６５４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
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（実施例６９６）
Figure 0004729259
 Ｎ−(１−シクロヘキシルスルファモイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する通り製造した。
化合物２：化合物２は、J. Org. Chem. 2003, 68, 115-119に記載する通り製造した。
化合物３：化合物２（３．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃まで冷却した。化合物１（２．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応液を、室温まで終夜昇温させた。該反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、３：１の酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって直接に精製して、化合物３（１．９２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物４：化合物３（１．９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）中に懸濁し、そして０℃まで冷却した。メチルトリフレート（０．５０５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を、ゆっくりと加えた。該反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌し、そして濃縮した。化合物４は、更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４８３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物４（０．０７５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（０．６９５ｍＬ）を加えた、該反応混合物を８０℃まで４時間加熱し、そして濃縮した。該粗物質をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、白色固体の標題化合物（０．０２６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４８８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例６９７〜８４３）
実施例６９７〜８４３は、実施例１５、実施例１６、実施例１７および実施例６９６に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
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（実施例８４４）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[１−(アミノ−メタンスルホニルイミノ−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する通りで製造した。
化合物２：化合物１（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（８ｍＬ）溶液を室温で、Ｎ−ジフェノキシメチレン−メタンスルホンアミド（製造については、米国特許第4871765号を参照）（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を８５℃まで２時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、９：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって精製して、白色固体の化合物２（０．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ５１０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニアのメタノール（２ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして封管中、８５℃まで１５分間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１０：１のクロロホルム：メタノールを使用）によって直接に精製して、白色固体の標題化合物（０．０２４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ/ｚ ４３３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例８４５〜８５２）
実施例８４５〜８５２は、実施例８４４に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例８５３）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．２１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、ジフェニルＮ−シアノカーボンイミド(carbonimide)（０．１８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして８５℃まで１時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、７：３の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって直接に精製して、白色発泡体の化合物２（０．２７３ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４５７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０６１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニアのメタノール（２ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして封管中、６０℃まで１時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（０．０３０ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３７９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例８５４〜９１５）
実施例８５４〜９１５は、実施例２５および実施例８５３に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
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Figure 0004729259
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例９１６）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミド
Figure 0004729259
化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する方法論を用いて製造した。
標題化合物：該標題化合物は、実施例５２１に記載する方法論を用いて製造し、そしてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９１７〜９２４）
実施例９１７〜９２４は、実施例９１６に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
Figure 0004729259
（実施例９２５）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸(４−フェニル−１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する通り製造した。
標題化合物：化合物１（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、ポリスチレン−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ）およびヒドロシンナモイルクロリド（０．０４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。該反応液を２４時間振り混ぜ、ろ過し、そして回転蒸発によって濃縮した。該粗残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（０．０５４ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４４４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９２６〜９２９）
実施例９２６〜９２９は、実施例９２５に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９３０）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[１−(１−アミノ−２−ニトロ−ビニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３ｍＬ）溶液を、１,１−ビス(メチルチオ)―２−ニトロエチレン（０．０５８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして８５℃で３時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣を再結晶（酢酸エチルから）によって精製して、明黄色固体の化合物２（０．０６８ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０４２ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、７Ｎアンモニアのメタノール（１ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして封管中、８５℃で１５分間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、９：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって直接に精製して、白色固体の標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３９８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９３１）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸[１−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する方法論を用いて製造した。
標題化合物：化合物１（０．０４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルホニルクロリド（０．０４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして室温で０．５時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって直接に精製して、白色固体の標題化合物（０．０１２ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４７２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９３２〜９３６）
実施例９３２〜９３６は、実施例９３１に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９３７）
Figure 0004729259
 １−{４−[(１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ)−メチル]−４−フェニル−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する通り製造した。
化合物２：化合物１（０．８９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のジクロメタン（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロベンゾイルクトリド（０．５３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、該反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて希釈し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、２：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、無色油状物の化合物２（３４４ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 1.82-1.91 (2 H, m), 2.15-2.20 (2 H, m), 3.18-3.26 (2 H, m), 3.68-3.74 (4 H, m), 6.32-6.36 (1 H, m), 7.03 (1 H, dd, J = 6.1, 12.0 Hz), 7.20-7.46 (7 H, m), 8.03 (1 H, td, J = 1.8, 7.9 Hz)。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３５７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：トルエン（３ｍＬ）中の化合物２（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（４３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。水（１ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌後に、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、黄色固体の化合物３（２５５ｍｇ、７２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (9 H, s), 1.94-1.98 (2 H, m), 2.17-2.25 (2 H, m), 3.27-3.34 (2 H, m), 3.67-3.75 (2 H, m), 4.15 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 6.95-7.01 (1 H, m), 7.15 (1 H, td, J = 1.0, 7.4 Hz), 7.27-7.63 (7 H, m), 8.07 (1 H, td, J = 1.9, 8.0 Hz)。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４２９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物４：１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物３（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１８７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を１００℃で３日間加熱し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）により、白色固体の化合物４（１４９ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.43 (9 H, s), 1.90-1.97 (2 H, m), 2.20-2.25 (2 H, m), 3.16-3.25 (2 H, m), 3.64 (2 H, s), 3.64-3.69 (3 H, m), 6.98 (1 H, td, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.29-7.35 (5 H, m), 7.42 (4 H, d, J= 4.4 Hz)。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４０７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物５：ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）中の化合物４（１４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、次いでジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、そして濃縮して、白色固体の化合物５（１０７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３０７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：該標題化合物は、実施例３９０に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４４０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９３８）
Figure 0004729259
 ４−[(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する通り製造した。
化合物２：テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の化合物１（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．４７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。２４時間後に、該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用）によって直接に精製して、白色発泡体の化合物２（０．５３ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４９１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして封管中、６５℃まで１２時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の標題化合物（０．０１８ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３９６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９３９〜９４２）
実施例９３９〜９４２は、実施例９３８に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９４３）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−(４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル)−チオベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６５３に記載する方法論を用いて製造した。
化合物２：１０％ピリジンのトルエン（５ｍＬ）中の化合物１（０．３２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を、３時間加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を用いて希釈し、そして０．５時間撹拌した。更なる酢酸エチルを加え、そして該有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、３：１のヘキサン：酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色固体の化合物２（０．２４ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物２（０．０４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を用いて処理し、そして該反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。該溶媒を回転蒸発によって除去して、白色固体のトリフルオロ酢酸塩の標題化合物（０．４０ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３４１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９４４〜９４７）
実施例９４４〜９４７は、実施例９４３および実施例１５、実施例１６または実施例２５に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９４８）
Figure 0004729259
 Ｎ−[１−(Ｎ−エチルカルバムイミドイル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例１５に記載する方法論を用いて製造した。
化合物２：化合物２は、J. Org. Chem. 2002, 67, 7553-7556に記載する通り製造した。
化合物３：化合物１（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および化合物２（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、５０℃で２４時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を用いて処理した。該有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過し、濃縮して、明黄色発泡体の化合物３（０．７ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ４１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：化合物３（０．０５９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２Ｍエチルアミンのテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして封管中、６０℃まで４８時間加熱した。該溶媒を回転蒸発によって除去し、そして該粗残渣をプレパラティブ逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体のトリフルオロ酢酸塩の標題化合物（０．０２２ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３９６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９４９）
Figure 0004729259
 ３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸（４−ｐ−トリル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル)−アミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：５０％ＮａＯＨの水（８ｍＬ）中の化合物１（０．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）、4−メチルベンジルシアニド（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびヘキサデシル・トリブチルホスホニウムブロミド（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃で２時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウムを使用）、ろ過して濃縮した。該粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として、８．５：１．５のヘキサン：酢酸エチルを使用）によって精製して、黄色油状物の化合物２（０．７７６ｇ）を得た。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ２０２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
化合物３：化合物３は、実施例１５に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ２０６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
標題化合物：該標題化合物は、実施例６５３に記載する方法論を用いて製造した。ＬＲＭＳ ｍ/ｚ ３２７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
（実施例９５０〜９５５）
実施例９５０〜９５５は、実施例９４９に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９５６）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−(４−フェニル−アゼパン−４−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、商業的に入手可能である。
化合物２：ケトン１（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３ｍＬ）を室温で加えた。該溶液を６５℃まで加熱し、そしてアジ化ナトリウム（０．５０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、３等分に分けて５分間かけて６５℃で加えた。６５℃で更に５分後に、該反応混合物を冷却し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。得られたスラリーを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約１００ｍＬ）中に注意深くそそぎ、このものを分液ろうとに移し、そして該水性部分をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機部分を合わせて、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、デカントし、そして濃縮して淡黄色油状物を得た。メタノール（約５ｍＬ）を該油状物に加え、そして該白色沈降物を集めて、高真空下で乾燥した（１５３ｍｇ）。該メタノール溶液を、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（３０×５００ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を１０分間；２２０ｎＭでＵＶ検出；流速５０ｍＬ／分。該生成物の保持時間は、５．２３分であった。該生成物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて中和し、そしてジクロロメタン中に抽出した。更なる生成物（１１９ｍｇ）を単離し、そして沈降によって単離した生成物と合わせた（合わせた質量は２７２ｍｇ、収率５１％）。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．１７分、純度９８％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．１２分、[Ｍ＋１] ２１５．４２；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (DMSO) 1.98ppm, 1H, 多重線; 2.10ppm,1H, 多重線; 2.30ppm, 1H, 多重線; 2.78ppm, 1H, 多重線; 3.21ppm, 1H, 多重線; 3.43ppm,1H, 多重線; 7.31ppm, 1H, t, J = 7.9Hz; 7.42ppm, 2H, dd, J = 7.9HzおよびJ = 7.9Hz; 7.55ppm, 2H, d, J = 8.4Hz; 7.82ppm, 1H, s。
化合物３：無水安息香酸（４．２２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、化合物２（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に加えた。１００℃で１８時間加熱後に、該反応混合物を濃縮し、そしてＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＥｔＯＡｃを１０分間、１０％ＥｔＯＡｃ〜３０％ＥｔＯＡｃを１０分間、３０％ＥｔＯＡｃを２０分間、３０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを２分間、１００％ＥｔＯＡｃを５分間）によって精製した。白色固体の化合物３（２．６２ｇ、８８％収率）は、保持時間が１２．８分であった。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．０８分、純度８６％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．５７分、[Ｍ＋１] ３１９．１８；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 2.23ppm, 2H, 多重線; 2.37ppm,1H, 多重線; 2.47ppm, 1H, 多重線; 2.76ppm, 1H, 多重線; 3.34ppm, 1H, 多重線; 3.91ppm, 1H, dd, J = 12.0および16.OHz ; 4.66ppm, 1H, dd, J = 12.0および16.OHz; 7.44ppm, 8H, 多重線; 7.57ppm, 2H, 多重線。
化合物４：化合物３（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ 水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、そして１８時間撹拌した。該反応液をＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）を用いてクエンチした。室温で３０分間撹拌後に、該反応液をろ過し、そして該ろ液を濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解した。該有機層をブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中に溶解した。該溶液を、Ｏ−アニス酸（２１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に加えた。２時間後に、該反応混合物を濃縮し、そしてＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜３０％ＥｔＯＡｃを１０分間、３０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ＥｔＯＡｃを１０分間；５０％ＥｔＯＡｃを１０分間；５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを５分間；１００％ＥｔＯＡｃを５分間）によって精製した。白色固体の化合物Ｎ＋２（２１１ｍｇ、３１％収率）は、保持時間が１３．３分であった。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．４０分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．４６分、[Ｍ＋１] ４２９．２２；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.63ppm, 1H, 多重線; 1.75ppm, 1H, 多重線; 1.89ppm, 1H, 多重線; 1.99ppm, 1H, 多重線; 2.22ppm, 2H, 多重線; 2.61ppm, 4H, 多重線; 2.92ppm, 3H, s; 3.54ppm, 2H, s; 3.64ppm, 2H, d, J = 4.OHz; 6.75ppm, 1H, d, J = 8.OHz; 6.96ppm, 1H, t, J = 6.0 Hz; 7.20ppm, 6H, 多重線; 7.30ppm, 5H, 多重線; 7.50ppm, 1H, 多重線; 8.11ppm, 1H, dd, J = 4.0および8.0Hz。
標題化合物：０℃でクロロギ酸１−クロロエチル（１５９μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、化合物４（２１１ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４１μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を室温まで昇温し、そして３時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、そして油圧ポンプを用いて０．５時間乾燥した。得られた残渣のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を０．５時間加熱還流し、そして濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（３０×１００ｍｍのBallisticカラム）、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＴＦＡ）を１０分間；流速４０ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。化合物５は保持時間６．６分で溶出し、そして黄色油状物（１０１．３ｍｇ、収率６１％）として単離した。NMR H (CDCl3) 1.60ppm, 1H, 多重線; 1.91ppm, 3H, 多重線; 2.34ppm, 2H, 多重線; 3.22ppm, 2H, 多重線; 3.36ppm, 1H, 多重線; 3.52ppm, 1H, 多重線; 3.53ppm, 3H, s; 3.62ppm, 2H, 多重線; 6.76ppm, 1H, d, J = 1.8Hz ; 6.80ppm, 1H, d, J = 7.9Hz ; 6.98ppm, 1H, t, J = 7.7 Hz; 7.06ppm, 1H, d,J = 1.8Hz; 7.22ppm, 1H, 多重線; 7.34ppm, 3H, 多重線; 7.56ppm, 1H, t, J = 5.7Hz; 8.11ppm, 1H, dd, J = 1.8および7.5Hz。
（実施例９５７）
Figure 0004729259
 Ｎ−(１−ベンジル−４−フェニル−アゼパン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例９５６に記載する通り製造した。
化合物２：ＮａＨ（９５％）（７１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、化合物１（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。３０分後に、臭化ベンジル（３３３μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を１８時間撹拌した。ＬｉＣｌ（１０％、５０ｍＬ）を加えた。該水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＥｔＯＡｃを５分間、１０％ＥｔＯＡｃ〜３０％ＥｔＯＡｃを１０分間；３０％ＥｔＯＡｃを１０分間；３０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを５分間）によって精製した。無色油状物の化合物Ｎ＋１’（４５４．７ｍｇ、６４％収率）は、２３分で溶出した。
標題化合物：室温で１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（４８０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、化合物２（４８．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。３時間後に、該反応混合物をＨ２Ｏ（６０μＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３６μＬ）およびＨ２Ｏ（６０μＬ）を用いてクエンチした。該反応液を室温で０．５時間撹拌し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、ｏ−アニス酸（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）混合物に加えた。１時間後に、該反応液を濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色油状物の化合物Ｎ＋２（１７．５ｍｇ、２６％）を得た。
（実施例９５８）
Figure 0004729259
 ２−メトキシ−Ｎ−(４−フェニル−１−スルファモイル−アゼパン−４−イルメチル)−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例９５６に記載する通り製造した。
化合物２：０℃で、Ｎ,Ｎ'−スルフリルビス−２−メチルイミダゾール・モノメチルトルレート塩（３１７ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を、化合物１（１０１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加え、続いてＴＥＡ（１００μＬ）を加えた。該反応液を室温まで昇温し、そして１８時間撹拌した。該混合物をＩＳＣＯ（ヘキサン（０．１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ＥｔＯＡｃを１５分間、５０％ＥｔＯＡｃを１５分間、５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを５分間、１００％ＥｔＯＡｃを５分）によって精製した。黄色油状物の化合物２（７８．８ｍｇ、５４％収率）は、保持時間２６分で溶出した。NMR H (CDCl3) 1.58ppm, 1H, 多重線; 1.89ppm, 3H, 多重線; 2.35ppm, 2H, 多重線; 2.45ppm, 3H, s; 3.20ppm, 2H, 多重線; 3.37ppm, 1H, 多重線; 3.51ppm, 1H, 多重線; 3.53ppm, 3H, s; 3.62ppm, 2H, 多重線; 6.76ppm, 1H, d, J = 1.8Hz; 6.80ppm, 2H, 多重線; 6.98ppm, 1H, t, J = 7.5 Hz; 7.06ppm, 1H, d, J = 1.8Hz; 7.23ppm, 2H, 多重線; 7.33ppm, 3H, 多重線; 7.56ppm, 1H, t, J = 5.7Hz; 8.10ppm, 1H, dd, J = 1.8および7.9Hz。
標題化合物：化合物２（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、メチル・トルフルオロメタンスルホネート（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。１．５時間後に、該反応液を濃縮して、白色発泡体の化合物３の粗生成物を得た。該生成物を、更に精製することなく次の工程に直接に使用した。２．０Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ（１７０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を、化合物４およびＴＥＡ（１００μＬ）のアセトニリル（１ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を８０℃で８時間加熱した。該濃縮した反応混合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（３０×１００ｍｍのBallisticカラム）、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＴＦＡ）を１２分間；流速４０ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。化合物５は保持時間９．６分で溶出し、そしてこのものは透明油状物（１８．２７ｍｇ、化合物３から６３％収率）として単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．９１分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．６０分、[Ｍ＋１] ４１８．１７；ＹＭＣ−ＯＤＳ Ｓ５カラム（４．６×３３ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；１０％ ＮＨ４ＯＡｃ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.65ppm, 1H, 多重線; 1.84ppm, 2H, 多重線; 1.99ppm, 2H, 多重線; 2.25ppm, 1H, 多重線; 2.37ppm, 2H, 多重線; 3.23ppm, 2H, 多重線; 3.31ppm, 1H, 多重線; 3.52ppm, 3H, s; 3.57ppm, 2H, s; 3.69ppm, 1H, 多重線; 4.40ppm, 2H, bs; 6.79ppm, 1H, d, J = 8.4Hz; 6.97ppm, 1H, t, J = 7.5Hz; 7.23ppm, 1H, 多重線; 7.34ppm, 5H, 多重線; 7.61ppm, 1H, 多重線; 8.09ppm, 1H, dd, J = 1.7および7.9Hz。
（実施例９５９〜９６３）
化合物９５９〜９６３は、実施例９５８に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９６４）
Figure 0004729259
 Ｎ−(１−ジメチルスルファモイル−４−フェニル−アゼパン−４−イルメチル)−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例９５６に記載する通り製造した。
標題化合物：ジメチルスルフォモイルクロリド（３．４４ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）を、化合物１（６．７６ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に加えた。ＴＥＡ（５μＬ）を加え、そして該反応液を室温で２時間撹拌した。該濃縮した反応混合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（３０×１００ｍｍのBallisticカラム）、２０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＴＦＡ）を１０分間；流速４０ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。化合物２は、保持時間９．０分で溶出し、そして透明油状物（５．７ｍｇ、６４％収率）として単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．３０分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．６８分、[Ｍ＋１] ４４６．２１；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；１０％ ＮＨ４ＯＡｃ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.61ppm, 1H, 多重線; 1.89ppm, 3H, 多重線; 2.34ppm, 2H, 多重線; 2.61ppm, 6H, s; 3.18ppm, 2H, 多重線; 3.26ppm, 1H, 多重線; 3.54ppm, 3H, s; 3.57ppm, 3H, 多重線; 6.80ppm, 1H, d, J = 8.OHz; 6.98ppm, 1H, t, J = 8.OHz; 7.23ppm, 1H, 多重線; 7.33ppm, 5H, 多重線; 7.58ppm, 1H, 多重線; 8.l lppm, 1H, 多重線。
（実施例９６５）
Figure 0004729259
 ４−アミノメチル−４−(３−フルオロ−フェニル)−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 821に記載する方法に従って、中間体シクロヘキサノンを介して製造した。該中間体シクロヘキサノンは、実施例９５６に記載する通りラクタムに変換した。
化合物２：粗化合物１のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１．２４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。３時間後に、該反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。該有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。ＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＥｔＯＡｃを１０分間、１０％ＥｔＯＡｃ〜３０％ＥｔＯＡｃを１０分間、３０％ＥｔＯＡｃを１５分間、３０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを５分間、１００％ＥｔＯＡｃを５分）によって単離精製することにより、白色固体の保持時間が１６分である化合物２（２．６９ｇ、ケトンから８８％）を得た。NMR H (CDCl3) 2.03ppm, 1H, 多重線; 2.28ppm, 3H, 多重線; 2.76ppm, 1H, dd, J = 7.2および15.6Hz; 3.21ppm, 1H, 多重線; 3.75ppm, 1H, dd, J = 10.5および16.3Hz; 4.44ppm, 1H, dd, J = 6.5および15.9Hz; 7.05ppm,1H, 多重線; 7.16ppm, 1H, 多重線; 7.26ppm, 1H, 多重線; 7.38ppm, 1H, 多重線。
化合物３：−７８℃で、１．０Ｍ トリエチル水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（４．８７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）溶液を、化合物２（１．３５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。３０分後に、該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（７．６ｍＬ）を用いてクエンチし、そして０℃まで昇温した。０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１２滴）を加え、そして該反応液を２０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、そして該水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。得られた濃厚な油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解した。−７８℃で、トリエチルシラン（６４８μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いてエーテル性三フッ化ホウ素（５６６μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後に、別の部のトリエチルシラン（６４８μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）およびエーテル性三フッ化ホウ素（５６６μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応液を−７８℃で２時間撹拌し続けた。該反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を用いてクエンチした。該水相をＣＨ２ｌ２（３×２０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物の粗化合物３（１．１９ｇ）を得た。本粗生成物を、更に精製することなく次の工程に直接に使用した。
標題化合物：粗化合物３（１．１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、塩化コバルト(ＩＩ)・６水和物（１．４１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた紫色混合物を室温で１０分間撹拌した。０℃でＮａＢＨ４（１．４１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を３回に分けて２５分間かけて加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して黒色残渣を得た。該黒色残渣を３０％水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗ピンク色固体の化合物４（１．４６ｇ）を得た。この粗固体を、続くアシル化反応に直接に使用した。
（実施例９６６）
Figure 0004729259
 Ｎ−[４−(３−フルオロ−フェニル)−アセパン−４−イルメチル]−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１の製造は、実施例９６５に記載する。
化合物２：粗化合物１（７２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｏ−アニス酸（３４５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１４μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（１．０５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後に、該反応液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２／１）を使用）によって精製して、白色固体の化合物２（５３６．２ｍｇ、化合物Ｎ＋１３から５８％）を得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．７９分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ ２．０４分、[Ｍ＋１] ３５７．４３；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.38ppm, 9H, d, J = 12.8Hz; 1.64ppm, 1H, 多重線; 1.78ppm, 3H, 多重線; 2.32ppm, 2H, 多重線; 3.31ppm, 3H, 多重線; 3.65ppm, 6H, 多重線; 6.89ppm, 1H, d, J = 8.4Hz; 6.99ppm, 1H, 多重線; 7.06ppm, 2H, 多重線; 7.16ppm, 1H, d, J = 7.5Hz; 7.40ppm, 2H, 多重線; 7.62ppm, 1H, 多重線; 8.20ppm, 1H, d, J = 7.5Hz。
標題化合物：化合物２（５２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を室温で加えた。１．５時間後に、該反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、白色固体の化合物Ｎ＋１８の粗生成物（４８３ｍｇ、定量）を得た。該粗生成物を、更に精製することなく次の工程に直接に使用した。
（実施例９６７〜９７０）
化合物９６７〜９７０は、実施例９６６および実施例９５８に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９７１）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１の製造は、実施例９６５に記載する。
化合物２：粗化合物１（７２９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン−２−カルボン酸（３７７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホリルシアニド（４１１μＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６３０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をそれぞれ０℃で滴下した。該反応液をＮ２下、０℃で１時間および４０℃で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをＩＳＣＯ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；０％ＥｔＯＡｃ〜５０％ＥｔＯＡｃを１０分間、５０％ＥｔＯＡｃを２５分間、５０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃを５分間、１００％ＥｔＯＡｃを５分）によって精製した。黄色固体の化合物２（４３２．７ｍｇ、化合物１から５１％）は、保持時間１４分で溶出した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．６７分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．９０分、[Ｍ＋１] ３４４．４５；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.38ppm, 9H, d, J = 12.8Hz; 1.62ppm, 1H, 多重線; 1.71ppm, 1H, 多重線; 1.87ppm, 2H, 多重線; 2.34ppm, 2H, 多重線; 3.17ppm, 2H, 多重線; 3.38ppm, 1H, 多重線; 3.46ppm, 2H, 多重線; 3.67ppm, 1H, 多重線; 6.99ppm, 2H, 多重線; 7.11ppm, 1H, 多重線; 7.37ppm, 1H, 多重線; 7.71ppm, 2H, 多重線; 8.11ppm, 1H, s。
標題化合物：化合物２（４５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を室温で加えた。１．５時間後に、該反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮して黄色固体の化合物３の粗生成物（２９１ｍｇ、８２％粗収率）を得た。該粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接に使用した。
（実施例９７２〜９７４）
化合物９７２〜９７４は、実施例９７１および実施例９６１に記載する方法論を用いて製造した。
Figure 0004729259
（実施例９７５）
Figure 0004729259
 化合物１：化合物１は、実施例６７１に記載する通り製造した。
化合物３：Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)―Ｎ−[４−(ジメチルアザニウムイリデン(dimethylazaniumylidene)−１,４−ジヒドロピリジン−１−イルスルホニル]アザ二ドは、Organic Letters, 2001, 3巻, No.14, 2241-2243に従って製造した。化合物１（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、化合物２（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に加え、そして室温で１８時間撹拌した。該残渣を濃縮し、そしてプレパラティブのシリカ薄層クロマトグラフィー（２５×２５ｃｍのプレート、厚さ１ｍｍのシリカ、ＵＶ指示物質を有する）（溶出液として、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／２）を使用する）によって精製して、透明油状物の化合物３（２６ｍｇ、８７％収率）を得た。NMR H (CDCl3) 1.44ppm, 9H, s; 1.64ppm, 1H, 多重線; 1.98ppm, 3H, 多重線; 2.37ppm, 2H, 多重線; 3.24ppm, 2H, 多重線; 3.49ppm, 3H, 多重線; 3.81ppm, 1H, 多重線; 6.99ppm, 2H, 多重線; 7.35ppm, 1H, 多重線; 7.67ppm, 1H, 多重線; 7.69ppm, 1H, d, J = 4.OHz; 8.00ppm, 1H, s; 8.12ppm, 1H, d, J = 4.0Hz。
標題化合物：室温で、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、化合物３（２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後に、該反応混合物を濃縮し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５（３０×１００ｍｍのBallisticカラム）、２０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＴＦＡ）を１０分間；流速４０ｍＬ／分；２２０ｎｍでＵＶ検出）によって精製した。
化合物４は保持時間７．０分で溶出し、そしてこのものを透明油状物（２０．２ｍｇ、９５％収率）として単離した。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．６８分、純度１００％；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５カラム（４．６×５０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％、０．１％ ＰＰＡ）を４分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。ＬＣＭＳ Ｒｔ １．３９分、[Ｍ＋１] ４２３．３１；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓ５カラム（４．６×３０ｍｍ、０〜１００％勾配のＭｅＯＨ（水中９０％；０．１％ ＴＦＡ）を２分間；２２０ｎｍでＵＶ検出）。NMR H (CDCl3) 1.66ppm, 1H, 多重線; 1.90ppm, 2H, 多重線; 2.00ppm, 1H, 多重線; 2.30ppm, 1H, 多重線; 2.41ppm, 1H, 多重線; 3.16ppm, 2H, 多重線; 3.41ppm, 1H, 多重線; 3.51ppm, 2H, 多重線; 3.66ppm, 1H, 多重線; 7.00ppm, 2H, 多重線; 7.10ppm, 1H, d,J = 8.OHz ; 7.38ppm, 1H, 多重線; 7.60ppm, t, J = 6.OHz; 7.81ppm, 1H, d, J = 4.OHz ; 7.93ppm, 1H, 多重線。

Claims (2)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004729259
    で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩：
    ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 0004729259
    であり；
    Ｒ５は、フェニル、ピラジニル、またはピリジニルであって、それらの内のいずれかは適宜独立して１つ以上の基Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃで置換され得て；
    Ｒ ６ およびＲ ７ は各々独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(アルケニル)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであって、その内のいずれかは適宜独立して１つ以上のＴ１ｄ、Ｔ２ｄまたはＴ３ｄで置換され得て；
    Ｔ １ 、Ｔ ２ 、およびＴ ３ は各々独立して、水素、ハロ、アルコキシ、またはハロアルキルであり；
    Ｔ １ｃ 、Ｔ ２ｃ 、およびＴ ３ｃ は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、またはアミノであり；
    Ｔ １ｄ 、Ｔ ２ｄ 、およびＴ ３ｄ は各々独立して、水素、アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ)、アルコキシ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ２ 、−Ｃ(Ｏ)Ｏアルキル、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ ２ 、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、アミノ（ＮＨ ２ ）、−Ｎ(アルキル) ２ 、−ＮＨ(ヘテロアリール)、または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏアルキルであって；
    ここで、
    用語「アルキル」とは、炭素数が１〜１２個の直鎖または分枝の炭化水素基を指呼し；
    用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜１２個の直鎖または分枝の炭化水素基を指呼し；
    用語「アリール」とは、芳香族性の単素環式の６〜１４員を有する単環、二環、または三環を含有する基、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環と縮合したそれらの環を指呼し；
    用語「シクロアルキル」とは、環を形成する総計３〜２０個の炭素を含有する、単環アルキル、二環アルキルおよび三環アルキルを含めた１〜３個の環を含有する飽和および部分的に不飽和の環状炭化水素基であって、１または２個の芳香環またはヘテロ環と縮合し得る、基を指呼し；
    用語「ヘテロシクロ」とは、少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、３〜２０員の完全に飽和または部分的に不飽和な単環式、二環式、または三環式の環状基であって、ヘテロ原子を含有するヘテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得て、該窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化され得て、そして該窒素へテロ原子は適宜置換されまたは４級化され得る、基を指呼し；そして、
    用語「ヘテロアリール」とは、該環は少なくとも１個の炭素原子および４個以下のヘテロ原子を含むという条件で、１〜４個の窒素原子および／または１もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子を含有する５−、６−または７−員の芳香環である、基を指呼する］。
  2. Ｔ１ｃ、Ｔ２ｃまたはＴ３ｃの少なくとも１つがアルコキシである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
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