EA022705B1 - Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (фдэ) - Google Patents

Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (фдэ) Download PDF

Info

Publication number
EA022705B1
EA022705B1 EA201390022A EA201390022A EA022705B1 EA 022705 B1 EA022705 B1 EA 022705B1 EA 201390022 A EA201390022 A EA 201390022A EA 201390022 A EA201390022 A EA 201390022A EA 022705 B1 EA022705 B1 EA 022705B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
pyridin
optionally substituted
imidazo
dihydro
Prior art date
Application number
EA201390022A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390022A1 (ru
EA201390022A8 (ru
Inventor
Такахико Танигути
Масато Йосикава
Касеи Миура
Томоаки Хасуи
Эидзи Хонда
Кейсуке Имамура
Макото Камата
Харухи Камисаки
Джон Ф. Куинн
Джозеф Рэкер
Фатоумата Камара
И Ван
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44317888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022705(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201390022A1 publication Critical patent/EA201390022A1/ru
Publication of EA201390022A8 publication Critical patent/EA201390022A8/ru
Publication of EA022705B1 publication Critical patent/EA022705B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям или его солям, которые обладают действием ингибирования ФДЭ и которое применяют в качестве агента для профилактики или лечения шизофрении и так далее. Соединения настоящего изобретения описываются общей структурной формулой (I), в которой кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, Zявляется -N=, и Z, Zи Zявляются -CH=; или Zи Zявляются -N= и Zи Zявляются -CH=; атом азота -N= для Zможет быть окислен; R является группой, представленной формулойгде кольцо Вявляется бензольным кольцом, определения радикалов Y, Rи L определены в формуле изобретения. Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, обладающему ингибирующей фосфодиэстеразу 10A активностью, а также к применению его для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности

Description

Данное изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям.
Уровень техники
Фосфодиэстеразы (ФДЭ) представляют собой суперсемейство ферментов, кодированных 21 геном и подразделенных на 11 отдельных семейств по структурным и функциональным свойствам. Эти ферменты метаболически инактивируют убиквитарные внутриклеточные вторичные мессенджеры, циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ); ФДЭ селективно катализируют гидролиз сложной 3'-эфирной связи с образованием не активного 5'-монофосфата. На основе специфичности субстрата семейства ФДЭ могут быть далее классифицированы на три группы: ί) цАМФФДЭ (ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8), ίί) цГМФ-ФДЭ (ФДЭ5, ФДЭ6 и ФДЭ9) и ίίί) ФДЭ на двойном субстрате (ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ3 ФДЭ10 и ФДЭ11).
цАМФ и цГМФ вовлечены в регулирование практически каждого физиологического процесса, такого как образование и действие провоспалительных медиаторов, функция ионного канала, расслабление мышц, образование познавательной способности и памяти, дифференциация, апоптоз, липогенез, гликогенолиз и глюконеогенез. Особенно в нейронах такие вторичные мессенджеры играют важную роль в регулировании синаптической трансмиссии, а также в нейронной дифференциации и выживании (Ναι. Кеу. Эгид Όίδεον. 2006, νοί. 5: 660-670). Регулирование этих процессов цАМФ и цГМФ сопровождается активацией протеинкиназы А (ПКА) и протеинкиназы О (ПКО), которые, в свою очередь, фосфорилируют множество субстратов, включая факторы транскрипции, ионные каналы и рецепторы, которые регулируют множество физиологических процессов. Внутриклеточные концентрации цАМФ и цГМФ временно, пространственно и функционально делятся на разные категории регулированием аденил- и гуанилциклаз в ответ на внеклеточную подачу сигнала и их разрушение ФДЭ (Сие. Кек. 2007, νοί. 100(7): 950-966). ФДЭ являются единственным средством разложения циклических нуклеотидов цАМФ и цГМФ в клетках, таким образом, ФДЭ играют существенную роль в подаче сигналов циклическими нуклеотидами. Поэтому ФДЭ могут быть многообещающими целями для различных терапевтических лекарственных средств.
Фосфодиэстераза 10А (ФДЭ10А) открыта в 1999 г. тремя независимыми группами (Ргос. Ναΐί. Асай. 8с1. И8А 1999, νοί. 96: 8991-8996, 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274: 18438-18445, Оепе 1999, νοί. 234: 109117). Исследования экспрессии показали, что ФДЭ10А имеет наиболее ограниченное распределение во всех известных семействах ФДЭ; ФДЭ10А мРНК высоко экспрессируется только в мозге и яичках (Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266: 1118-1127, 1. Βίοί. СЬет. 1999, νοί. 274: 18438-18445). В мозге мРНК и белок ФДЭ10А являются высоконасыщенными в средних шипиковых нейронах (СШН) полосатого тела (Еиг. 1. ВюсЬет. 1999, νοί. 266: 1118-1127, Вгат Кек. 2003, νοί. 985: 113-126). СШН классифицируются на две группы: СШН, которые экспрессируют рецепторы допамина Ό1, отвечающие за прямой (стрионигральный) путь, и СШН, которые экспрессируют рецепторы допамина Ό2, ответственные за косвенный (стриопаллидальный) путь. Функцией прямого пути является планирование и исполнение, а косвенный путь действует как тормоз на поведенческую активацию. Так как ФДЭ10А экспрессируется в обоих СШН, ингибиторы ФДЭ10А могут активировать оба этих пути. Антипсихотическое действие современных лекарственных средств, антагонистов Ό2 или О2/5-НТ2а в основном основано на их активации косвенным путем в полосатом теле. Так как ингибиторы ФДЭ10А могут активировать этот путь, можно предположить, что ингибиторы ФДЭ10А являются перспективными антипсихотическими лекарственными средствами. Избыточный антагонизм к рецептору Ό2 в мозге антагонистами Ό2 вызывает проблемы, связанные с экстрапирамидальным побочным действием и гиперпролактинемией. Однако экспрессия ФДЭ10А ограничена такими стриатальными путями в мозге, таким образом, ожидается, что побочное действие ингибиторов ФДЭ10А слабее по сравнению с современными антагонистами Ό2. Что касается гиперпролактинемии, ингибиторы ФДЭ10А не вызывают увеличение пролактина из-за отсутствия антагонизма к рецептору Ό2 в гипофизе. Более того, присутствие ФДЭ10А в прямом пути обуславливает то, что ингибирование ФДЭ10А обладает некоторыми преимуществами над современными антагонистами Ό2; считается, что прямой путь обеспечивает желаемое действие, и активация этого пути ингибиторами ФДЭ10А может противодействовать экстрапирамидальным симптомам, вызванным избыточным антагонизмом рецептора Ό2. Кроме того, активация этого пути может способствовать стриально-таламическому оттоку, обеспечивая выполнение стратегий методик. Более того, улучшение уровней вторичного мессенджера без блокады допамина и/или других нейротрансмиттерных рецепторов также может обеспечивать терапевтические преимущества с незначительными побочными эффектами по сравнению с известными антипсихотическими средствами (например, гиперпролактинемию и увеличение веса). Такое уникальное распределение и функции в мозге показывают, что ФДЭ10А является важной новой целью для лечения неврологических и психиатрических расстройств, в частности, психотических расстройств, таких как шизофрения.
В качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 были описаны соединения, представленные формулами
- 1 022705
в документе νθ 2008/004117.
Далее в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 описаны соединения формул
в документе νθ 2010/0057121.
Далее в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 также описаны соединения формул
в документе νθ 2010/57126.
Далее в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 описано соединение формулы
где Ζ является
- 2 022705
в документе νθ 2006/072828.
Далее в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 также описано соединение формулы
в документе νθ 2008/001182.
Далее в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10 также описано соединение формулы
в документе ν02010/090737.
Сущность изобретения Техническая проблема
Однако требуется дальнейшая разработка новых ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 10А.
Решение проблемы
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединение, описанное формулой (I), или его соль (обозначенное как соединение (I) в данном описании) обладает ингибирующим действием на ФДЭ10А, и после обширных исследований составили данное изобретение.
В этом описании соединение (I) также называется соединением в соответствии с данным изобретением.
В данном изобретении представлено следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I)
где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси и С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является атомом кислорода, метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами,
-ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой
- 3 022705 где К1 является
каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6 алкильными группами, необязательно замещенными одной или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΡ.'1-. где Ка является атомом водорода или Ь и К1 вместе необязательно образуют
щей:
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включаю(a) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу; и кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соль.
[2] Соединение по указанному выше [1], где частичная структура формулы (I)
где Υ1 является атомом кислорода, метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами,
-ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, кольцо А1 является пиридиновым кольцом, которое необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси и С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или его соль.
[3] Соединение по указанному выше [2], где частичная структура формулы (I)
- 4 022705
где К3 является (A) атомом галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (Ό) С1-6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
Υ1 такой, как определен выше, или его соль.
[4] Соединение по указанному выше [1], где К1 является группой, представленной формулой
где Кх является атомом водорода или С1-6 алкильной группой, или его соль.
[5] 1-Этил-6-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[6] 1-Этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[7] 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[8] 6-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[9] 1-Этил-6-фторо-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[10] 1,7-Диметил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[11] 1-Этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
[12] Лекарственное средство, обладающее ингибирующей фосфодиэстеразу 10А активностью, содержащее соединение по указанному выше [1] или его соль.
[13] Лекарственное средство по указанному выше [12], которое является агентом для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
[14] Способ профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I)
- 5 022705
где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является
каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6 алкильными группами, необязательно замещенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ.'1-. где Ка является атомом водорода или Ь и К1 вместе необязательно образуют
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (a) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу; и кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли млекопитающему.
[15] Применение соединения, представленного формулой (I)
- 6 022705
где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С;-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является
каждая из которых необязательно замещена 1-3 С;-6 алкильными группами, необязательно замещенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ.'1-. где Ка является атомом водорода, или Ь и К1 вместе необязательно образуют
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (a) С;-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу; и кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли для получения агента для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
[16] Применение соединения, представленного формулой (I)
- 7 022705
где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С3-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С3-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является
каждая из которых необязательно замещена 1-3 Ομ6 алкильными группами, необязательно замещенными одной или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ.'1-. где Ка является атомом водорода, или Ь и К1 вместе необязательно образуют
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (a) С3-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-34 арильной группой, и (b) оксогруппу; и кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано повышение содержания цАМФ (фиг. 1А) и цГМФ (фиг. 1В) в полосатом теле мыши при пероральном введении соединений. Через 60 мин после перорального введения соединений полосатое тело выделяют у мышей и затем измеряют содержание цАМФ и цГМФ с применением наборов Е1А.
На фиг. 2 показано ингибирование вызванной МК-801 гиперлокомоции соединениями у мышей при
- 8 022705 пероральном введении за 60 мин до МК-801 (0,3 мг/кг, п.е.), соединения ингибируют инициацию вызванной МК-801 гиперлокомоции.
Подробное описание изобретения
В данном описании, если не указано иначе, примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
В данном описании, если не указано иначе, термин необязательно галогенирован или галогено означает необязательное присутствие одного или более (например, 1-3) атома галогена в качестве заместителей.
В данном описании, если не указано иначе, примеры алкил (группы) включают С1-6 алкил (группу).
В данном описании, если не указано иначе, примеры С1-6 алкила (группы) включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, необязательно галогенированный С1-6 алкил (группа) означает С1-6 алкил (группу), необязательно замещенный атомом(ами) галогена, его примеры включают трифторметил и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры С3-7 циклоалкила (группы) включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры С6-14 арила (группы) включают фенил, 1нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры карбоцикла, содержащего 5 или 6 атомов углерода включают С5-6 циклоалкан (например, циклопентан, циклогексан), С5-6 циклоалкен (например, циклопентен, циклогексен), С5-6 циклоалкадиен (например, циклопентадиен, циклогексадиен) и бензольное кольцо.
В данном описании, если не указано иначе, примеры С3-6 циклоалкана включают циклопропан, циклобутан, циклогексан и циклопентан.
В данном описании, если не указано иначе, примеры алкокси (группы) включают С1-6 алкокси (группу).
В данном описании, если не указано иначе, примеры С1-6 алкокси (группы) включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры С3-7 циклоалкилокси (группы) включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры алкилкарбонилокси (группы) включают С4-6 алкилкарбонилокси (группу).
В данном описании, если не указано иначе, примеры С4-6 алкилкарбонилокси (группы) включают ацетокси, пропионилокси и подобные.
В данном описании, если не указано иначе, примеры алкоксикарбонилокси (группы) включают С1-6 алкоксикарбонилокси (группу).
В данном описании, если не указано иначе, примеры С1-6 алкоксикарбонилокси (группы) включают метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и подобные.
Группа заместителей А.
Атом галогена.
Количество заместителей предпочтительно составляет 0 (т.е. замещения нет) или 1 или 2.
Количество заместителей более предпочтительно составляет 0 (т.е. замещения нет).
В данном описании группа заместителей В включает цианогруппу.
В другом варианте кольцо А предпочтительно является (1) пиридиновым кольцом, которое необязательно замещено одним заместителем, выбранным из С1.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидрокси и С1-6 алкилкарбонилоксигруппы (предпочтительно метила, трифторметила, ацетоксиметила, гидроксиметила).
[предпочтительно (1) пиридиновым кольцом, которое необязательно замещено одним заместителем, выбранным из (ί) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидрокси (предпочтительно метила, трифторметила, гидроксиметила), (ίί) атома галогена (предпочтительно хлора, фтора), (ίίί) циано и (ίν) С1-4 алкокси, необязательно замещенного 1-3 атомами галогена (предпочтительно метокси, дифторметокси, дифторэтокси, трифторэтокси)], или (2) пиримидиновым кольцом.
Υ является атомом кислорода, необязательно замещенным метиленовой группой или -ΝΚ0-.
Примеры заместителя необязательно замещенной метиленовой группы для Υ включают заместители, выбранные из указанной выше Группа заместителей А.
Среди них предпочтительны замещенная алкильная группа и подобные.
Количество заместителей необязательно замещенной метиленовой группы для Υ равно 0 (т.е. не замещена), 1 или 2. Если количество заместителей равно 2, соответствующие заместители могут быть
- 9 022705 одинаковыми или разными.
Алкильная группа необязательно замещенной алкильной группы, представленная в качестве заместителя необязательно замещенной метиленовой группы для Υ, предпочтительно является С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом) или подобными.
В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы, представленной в качестве заместителя необязательно замещенной метиленовой группы для Υ, предпочтительны атом галогена, гидроксигруппа, С3-7 циклоалкильная группа, необязательно замещенная С1-6 алкоксигруппа (например, триметилсилил-С1-6 алкоксигруппа), С1-6 алкоксикарбонильная группа и подобные.
Количество заместителей необязательно замещенной алкильной группы, представленной в качестве заместителя необязательно замещенной метиленовой группы для Υ, предпочтительно равно 0 (т.е. не замещена) или 1-3, особенно предпочтительно 0 (т.е. не замещена). Если количество заместителей не менее 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
К° является атомом водорода или заместителем.
Примеры заместителя для К° включают заместители, выбранные из указанной выше Группы заместителей А.
Среди них предпочтительна необязательно замещенная алкильная группа, необязательно замещенная С3-7 циклоалкильная группа и подобные.
Алкильная группа необязательно замещенной алкильной группы, представленная как заместитель К°, предпочтительно является С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом) или подобными.
В качестве заместителя необязательно замещенной алкильной группы, представленной как заместитель К°, предпочтительны атом галогена (предпочтительно атом фтора), триметилсилил-С1-6 алкоксигруппа (предпочтительно триметилсилилэтокси).
Количество заместителей необязательно замещенной алкильной группы, представленной в качестве заместителя для К°, предпочтительно составляет 0 (т.е. не замещена) или 1-3. Если количество заместителей не менее 2, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
Необязательно замещенной С3-7 циклоалкильной группой, представленной в качестве заместителя для К°, предпочтительно является циклопропил или подобные.
Υ предпочтительно является атомом кислорода, необязательно замещенной метиленовой группой, или -ΝΚ°-, где К° предпочтительно является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой или С3-7 циклоалкильной группой, более предпочтительно атомом кислорода, метиленовой группой, необязательно замещенной 1 или 2 С1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом) (два заместителя метиленовой группы необязательно образуют с соседним атомом углерода С3-6 циклоалкан (предпочтительно циклобутан)), или -ΝΚ°-, где К° является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом), необязательно замещенной 1-3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена (предпочтительно атом фтора), триметилсилил-С1-6 алкоксигруппой (предпочтительно триметилсилилэтокси) или (ΐΐΐ) С3-7 циклоалкильной группой (предпочтительно циклопропилом), особенно предпочтительно -ΝΚ°-, где К° предпочтительно является С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом), более предпочтительно -ΝΚ°-, где К° предпочтительно является С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, изопропилом).
В другом варианте Υ предпочтительно является -ΝΚ°-, где К° предпочтительно является необязательно замещенной С1-6 алкильной группой, более предпочтительно С1-6 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена (предпочтительно атом фтора), триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу (предпочтительно триметилсилилэтокси).
В другом варианте Υ предпочтительно является -ΝΚ°-, где К° предпочтительно является необязательно замещенной С1-6 алкильной группой, более предпочтительно необязательно замещенной С1-4 алкильной группой (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом).
В другом варианте Υ предпочтительно является метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами (предпочтительно метилом), или -ΝΚ°-, где К° является (1) атомом водорода, (2) С1-6 алкилом, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена (предпочтительно метилом, этилом, пропилом, изопропилом, гидроксиметилом, дифторметилом), или (3) С3-7 циклоалкилом (предпочтительно циклопропилом).
Частичная структура формулы (I)
- 10 022705
предпочтительно является, например, группой, представленной формулой
где Υ1 является необязательно замещенной метиленовой группой, или -ΝΚ°-, где Кс является атомом водорода или заместителем, и кольцо А1 является необязательно замещенным пиридиновым кольцом.
Примеры необязательно замещенной метиленовой группы для Υ1 включают примеры, указанные для необязательно замещенной метиленовой группы для Υ.
Частичная структура формулы (I)
более предпочтительно является группой, представленной формулой
где каждый символ такой, как определен выше, еще более предпочтительно группой, представленной формулой
где К3 является атомом галогена, циано, необязательно замещенной С1-6 алкильной группой или необязательно замещенной С1-6 алкоксигруппой, и
Υ1 такой, как определен выше.
Необязательно замещенной С1-6 алкильной группой для К3 является предпочтительно необязательно замещенная С1-4 алкильная группа, более предпочтительно С1-4 алкильная группа (предпочтительно метил), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора).
Необязательно замещенной С1-6 алкоксигруппой для К3 является предпочтительно необязательно замещенная С1-4 алкоксигруппа, более предпочтительно С1-4 алкоксигруппа (предпочтительно метокси, этокси), необязательно замещенная 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора).
К3 предпочтительно является атомом галогена (предпочтительно атомом хлора, атомом фтора), циано, С1-6 алкилом (предпочтительно С1-4 алкилом, более предпочтительно метилом), необязательно замещенным 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора) или С1-6 алкокси (предпочтительно С1-4 алкокси, более предпочтительно метокси, этокси), необязательно замещенным 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора), особенно предпочтительно атомом галогена (предпочтительно атомом хлора, атомом фтора), циано, трифторметилом, дифторметокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2трифторэтокси.
- 11 022705
В другом варианте К3 предпочтительно является атомом галогена (предпочтительно атомом хлора, атомом фтора), циано, необязательно замещенной С1-4 алкильной группой или необязательно замещенной С1-4 алкоксигруппой, более предпочтительно атомом водорода, атомом галогена (предпочтительно атомом хлора, атомом фтора), необязательно замещенной С1-4 алкильной группой или необязательно замещенной С1-4 алкоксигруппой.
Каждый символ для К является группой
где для К1 предпочтительны следующие группы:
В другом варианте К1 предпочтительно является
или где Кх является атомом водорода или С1-6 алкильной группой.
Ь предпочтительно является атомом кислорода (-0-) или -N4''-. Ь и К1 в сочетании образуют группы, выбранные из
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6 алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную С6-14 арильной группой (предпочтительно фенил), и оксогруппу.
В другом варианте частичная структура формулы ^-1)
предпочтительно является группой, представленной следующей формулой:
где Кх является С1-6 алкильной группой.
Циклическая часть группы, представленной формулой
является бензольным кольцом
Соединение, представленное формулой (I), или его соль предпочтительно является соединением, где
Ζ1 является -Ν= и другие (т.е. Ζ2, Ζ3 и Ζ4) являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и другие (т.е. Ζ2 и Ζ4) являются -СН= [предпочтительно Ζ1 является -Ν= и другие (т.е. Ζ2, Ζ3 и Ζ4) являются -СН=];
кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, циано, не- 12 022705 обязательно замещенную алкильную группу и необязательно замещенную алкоксигруппу [предпочтительно атом галогена, циано, необязательно замещенную алкильную группу и необязательно замещенную С]-б алкоксигруппу, еще более предпочтительно атом галогена (предпочтительно атом хлора, атом фтора), циано, С]-б алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена (предпочтительно атом фтора), (2) гидроксил, и (3) С1-б алкилкарбонильную группу (предпочтительно ацетокси) и С1.6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (предпочтительно атомом фтора)];
Υ является атомом кислорода, необязательно замещенной метиленовой группой или -ΝΚ0-, где Кс предпочтительно является атомом водорода, необязательно замещенной алкильной группой или необязательно замещенной Сз_у циклоалкильной группой {предпочтительно атомом кислорода, метиленовой группой, необязательно замещенной 1 или 2 Срб алкильными группами (предпочтительно метилом) (два заместителя для метиленовой группы необязательно образуют вместе с соседним атомом углерода, С3.6 циклоалкан (предпочтительно циклобутан)), или -ΝΚΛ, где Кс предпочтительно является (ΐ) атомом водорода, (ϊϊ) С1.6 алкильной группой (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, изобутилом), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена (предпочтительно атом фтора), триметилсилил-Срб алкоксигруппу (предпочтительно триметилсилилэтокси) или (ϊϊϊ) С3.7 циклоалкильную группу (предпочтительно циклопропил)};
К1 является
каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей необязательно замещенную алкильную группу, [предпочтительно С^ алкильную группу (предпочтительно метил, этил, бутил, изобутил), необязательно замещенную гидроксигруппой.
I. является атомом кислорода (-О-) или -ΝΚα-, где Ка предпочтительно является атомом водорода;
или
I. и К1 вместе необязательно образуют би- или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1.6 алкильную группу (предпочтительно метил), необязательно замещенную Сбцд арильной группой (предпочтительно фенилом), и оксогруппу, предпочтительно
кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соль.
В качестве соединения, представленного формулой (I), или его соли предпочтительны 1-этил-6-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль;
1-этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль;
1-этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль;
6-метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль;
1-этил-6-фтор-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль;
1,7-диметил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль и
1-этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3- 13 022705 дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
Если соединение (I) является солью, рассматриваются, например, соли металла, аммониевые соли, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли со щелочными или кислыми аминокислотами. Предпочтительные примеры солей металлов, например, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и подобные; соли щелочно-земельного металла, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и подобные; алюминиевые соли и подобные. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином и подобные. Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобные. Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, ртолуолсульфоновой кислотой и подобные. Предпочтительные примеры солей со щелочными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и подобными. Предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли, которые фармакологически приемлемы и предпочтительны. Например, если в соединении присутствует кислотная функциональная группа, например, предпочтительны неорганические соли, включающие соли щелочного металла (например, натриевые соли, калиевые соли и т.д.), соли со щелочно-земельными металлами (например, соли кальция, соли магния, соли бария и т.д.) и подобные, аммониевые соли и подобные. Наоборот, если в соединении присутствует основная функциональная группа, предпочтительны, например, соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., или соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота.
Далее соединение (I) и его соль в общем называются соединением в соответствии с данным изобретением.
Соединение (I) может быть получено в кристаллической форме, каждая отдельная кристаллическая форма или кристаллическая смесь включены в определение соединения (I).
Соединение формулы (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или солью сокристалла. Термин сокристалл или соль сокристалла в данном описании означает кристаллический продукт, состоящий из двух или более уникальных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет отличающиеся физические характеристики, такие как структура, температура плавления и теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность. Сокристалл или соль сокристалла могут быть получены известными способами сокристаллизации.
Соединение (I) может быть представлено в виде сольвата (например, гидрата) или в виде не сольвата, обе формы включены в определение соединения (I).
3 11 14 18 35 125
Соединения, меченные изотопами (например, Н, Н, С, С, Ρ, δ, I и т.д.) также включены в определение соединения (I).
Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, может применяться, например, в качестве индикатора (ПЭТ индикатора), применяемого для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), и применяется в области медицинской диагностики и подобных.
Способ получения.
Способы получения соединения (I) и соединения Ца), соединения Ца') и соединения (ГЬ), включенных в соединение (I) объяснены ниже
где Ь1 в соединении Ца) является атомом кислорода или -ΝΚ.'1-.
Ь2 в соединении Ца') образует вместе с К1 необязательно замещенную би- или трициклическую конденсированную гетероциклическую группу, необязательно замещенная би- или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, образованная Ь2 и К1 в сочетании, такая же, как необязательно замещенная би- или трициклическая конденсированная гетероциклическая группа, необязательно образованная Ь и К1, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (I) включает соединения Ца), Ца') и (Ю).
Соединение в соответствии с данным изобретением и исходные соединения могут быть получены известными методами, например методами, показанными в представленных ниже схемах и подобными.
- 14 022705
Далее комнатная температура обычно означает 0-30°С, и каждый символ в химических структурных формулах, описанный на схемах, если не указано иначе, такой, как определен выше. Соединения в формулах также включают полученные соли, и примеры таких солей включают примеры, указанные как соли соединения (I) и подобные. Соединения, полученные на соответствующих стадиях, могут применяться в следующей реакции в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта. Они также могут быть выделены из реакционной смеси обычными методами, и могут быть легко очищены разделением, таким как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные. Если соединения в формулах коммерчески доступны, коммерчески доступные продукты могут применяться, как есть. Кроме того, если каждое кольцо в формуле (I) имеет заместитель, соответствующий предшественник имеет тот же заместитель.
Если исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксигруппу, гидроксигруппу или гетероциклическую группу, эти группы могут быть защищены защитной группой, обычно применяемой в пептидной химии, и подобные. В этом случае после реакции целевое соединение может быть получено удалением защитной группой при необходимости. Защитная группа может быть введена или удалена известными методами, например методом, описанным в РгоЮсИус Огоирк ίη Огдашс δνηΐΐκδίδ, 3гб Еб. Ьу ТЬеобога Огеепе, Ре1ег О.М. \УШ5, ХУПеу-П'ИегеОепсе Согрогабоп (1999), и подобными. В формуле р1р каждый является азотзащитной группой аминогруппы или амидной группы, гидроксизащитной группой, карбоксизащитной группой или атомом водорода, и они могут применяться как таковые.
Примеры азотзащитной группы для аминогруппы или амидной группы включают формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), фенилкарбонильную группу, С1-6 алкилоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил (Вос) и т.д.), аллилоксикарбонильную (А11ос) группу, фенилоксикарбонильную группу, фторенилметоксикарбонильную (Ртос) группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и т.д.), С7-10 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил (Ζ) и т.д.), С7-10 аралкильную группу (например, бензил и т.д.), 2-(триметилсилил)этоксиметильную (ЗЕМ) группу, тритильную группу, фталоильную группу, Ν,Ν-диметиламинометиленовую группу, трет-бутилкарбаматную группу, бензилкарбаматную группу и подобные, каждая из которых может иметь заместитель(и). Примеры заместителей включают фенильную группу, атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), С1-6 алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу и подобные.
Количество заместителей равно от 1 до 3.
Примеры карбоксизащитной группы включают С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), аллильную группу, бензильную группу, фенильную группу, тритильную группу, три-С1-6 алкилсилильную группу и подобные, каждая из которых может иметь заместитель(и). Примеры заместителей могут включать атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил, бутилкарбонил и т.д.), нитрогруппу и подобные. Количество заместителей равно от 1 до 3.
Примеры гидроксизащитной группы включают С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.д.), С7-10 аралкильную группу (например, бензил и т.д.), формильную группу, С1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, этилкарбонил и т.д.), бензоильную группу, С7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил и т.д.), тетрагидропиранильную группу, фурильную группу, силильную группу и подобные, каждая из которых может иметь заместитель(и). Примеры заместителей включают атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), С1-6 алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил и т.д.), фенильную группу, С7-10 аралкильную группу (например, бензил и т.д.), С1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси и т.д.), нитрогруппу и подобные. Количество заместителей равно от 1 до 4.
Предпочтительные примеры р1-р3 включают трет-бутилкарбаматную группу, бензилкарбаматную группу, бензильную группу, С1-6 алкильную группу (например, метильную группу, этильную группу) и подобные. Кроме того, сами р1-р3 могут иногда быть заместителем соединения в соответствии с данным изобретением и, например, могут быть указаны трет-бутилкарбаматная группа, бензилкарбаматная группа, бензильная группа, С1-6 алкильная группа (например, метильная группа, этильная группа) и подобные.
В качестве уходящей группы для Х1-Х12 применяют атом галогена (например, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д.), необязательно галогенированную С1-6 алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, трифторэтансульфонилокси и т.д.), С6-10 арилсульфонилокси, необязательно замещенную 1-3 С1-6 алкильными группами (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т.д.), необязательно галогенированный С1-6 алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил, трифторэтансульфонил и т.д.) и подобные. Кроме того, X1Х12 также включают заместитель, превращаемый в уходящую группу, и заместитель может быть превращен в уходящую группу известной реакцией на желаемой стадии. Например, Х1-Х12 могут быть метилтиогруппой, превращаемой в метансульфонильную группу реакцией окисления.
Если соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер, ротамер или тауто- 15 022705 мер, они также включены в соединение (I), и каждый может быть получен в виде отдельного изомера известными методом синтеза и методом разделения. Например, если соединение (I) имеет оптически активную форму, рацемат может быть разделен на (+)-форму и (-)-форму обычным методом оптического разделения.
Способ оптического разделения может быть известным методом, таким как метод фракционной перекристаллизации, метод хиральной колонки, метод диастереомера и т.д., подробно описанными ниже.
1) Метод фракционной кристаллизации.
Метод, где получают соль рацемата с оптически активным соединением (например, (+)-миндальной кислотой, (-)-миндальной кислотой, (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой, (+)-1-фенэтиламином, (-)1-фенэтиламином, цинхонином, (-)-цинхонидином, бруцином и т.д.), которую разделяют методом фракционной перекристаллизации и, при желании, нейтрализуют с получением свободного оптического изомера.
2) Метод хиральной колонки.
Метод, где рацемат или его соль наносят на колонку для отделения оптического изомера (хиральная колонка) для отделения. В случае жидкостной хроматографии, например смесь оптических изомеров, наносят на хиральную колонку, такую как ΕΝΑΝΤΙΟ-ΟνΜ (производства То8оЬ Сотрогайоп), серия СН1КЛЬ (производства О;нес1 СЬеш1са1 ШДикйтек, ЫД.) и подобные, и проявляют водой, различными буферами (например, фосфатным буфером и т.д.) и органическими растворителями (например, этанолом, метанолом, изопропанолом, ацетонитрилом, трифторуксусной кислотой, диэтиламином и т.д.) отдельно или в смеси для отделения оптического изомера. В случае газовой хроматографии, например, хиральную колонку, такую как СР-СЫгакП-ОеХ СВ (производства ОЬ 8с1епсе8 1пс.) и подобные используют для разделения.
3) Диастереомерный метод.
Метод, где рацемат получают в диастереомерной смеси химической реакцией с оптически активным реагентом, который получают в виде отдельного вещества типовым разделением (например, методом фракционной перекристаллизации, методом хроматографии и т.д.) и подобными, и подвергают химической обработке, такой как гидролиз и подобные, для отделения оптически активного реагента с получением оптического изомера. Например, если соединение (I) содержит гидрокси или первичную или вторичную аминогруппу в молекуле, соединение и оптически активную органическую кислоту (например, МТФК [а-метокси-а-(трифторметил)фенилуксусную кислоту], (-)-метоксиуксусную кислоту и т.д.) и подобные подвергают реакции конденсации с получением диастереомеров сложного эфира амида соответственно. Если соединение (I) имеет карбоксигруппу, это соединение и оптически активный амин или оптически активный спирт подвергают конденсации с получением диастереомеров соединения амида или соединения сложного эфира соответственно. Отделенный диастереомер превращают в оптический изомер оригинального соединения кислотным гидролизом или основным гидролизом.
Каждая стадия, описанная ниже, может проводиться без растворителя или растворением или суспендированием в подходящем растворителе, где два или более видов растворителей могут применяться в виде смеси в соответствующих долях. В качестве примеров растворителей, применяемых в способе производства в соответствии с данным изобретением, могут применяться следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол, 1пентанол и т.д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: бензол, хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.; насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, Νметилпирролидон и т.д.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2дихлорэтан и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил, пропионитрил и т.д.; сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин, лутидин и т.д.; сложные эфиры: метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.д.
Примеры оснований или восстановителей, применяемых при производстве соединения в соответствии с данным изобретением, включают следующие основания и восстановители:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.; щелочные соли: карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д.;
органические основания: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, //2-диметилэтан-1,2-диамин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол и т.д.;
- 16 022705 алкоксиды металла: метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; гидриды щелочного металла: гидрид натрия, гидрид калия и т.д.;
амиды металла: амид натрия, диизопропиламид лития, дисилазид гексаметила лития и т.д.
Соединение (1а) может быть получено по схеме 1. Кроме того, из соединений (1а), следующее соединение (1а-1) и соединение (1а-11) также могут быть получены по схеме 2.
Соединение (1а') может быть получено по схеме 3. Кроме того, из соединений (1а'), следующее соединение (1а'-1) и соединение (1а'-11) также могут быть получены по схеме 4, следующее соединение (1а'III) также может быть получено по схеме 5.
Соединение (ГЬ) может быть получено по схеме 6. Кроме того, из соединений (ГЬ) следующее соединение (ГЬМ) также может быть получено по схеме 7.
Соединение (Ш-Ш) может быть получено по схеме 8.
В формулах, показанных на схемах 1-8, если исходное соединение в каждой реакции имеет гидроксигруппу, аминогруппу и подобные, эти группы могут быть подходящим образом подвергнуты реакциям защиты и снятия защиты (например, реакции, описанной на стадии 2). Защитные группы могут быть выбраны, введены или удалены известными методами, например методом, описанным в Рго1есОуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи1Ьек15, 3'1 Е4. Ьу ТЬеойога Огееие, Ре1ег О.М. ХУШк. ХУПеу-йНегкаепсе Согрогайоп (1999), или методом, аналогичным ему, и подобными. Кроме того, если исходное соединение в каждой реакцией имеет аминогруппу, соединение, с введенной нитрогруппой вместо аминогруппы, может применяться в качестве исходного соединения, и после реакции нитрогруппа может быть восстановлена до желаемой аминогруппы (например, реакцией, описанной на стадии 7).
Кроме того, соединение (I) также может быть получено подходящим сочетанием реакции на каждой стадии, показанной на схемах 1-8.
где Х1-Х3 каждый является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше. Соединение в соответствии с данным изобретением может быть получено серией реакций соединения (Па) на стадиях 1, 2, 3, 2' и 6.
Кроме того, соединение также может быть получено серией реакций соединения (Па) на стадиях 4, 2' и 6.
Более того, соединение также может быть получено серией реакций соединения (ИГ) на стадиях 5, 2' и 6.
Стадия 1.
Соединение (Пс) может быть получено реакцией замещения соединения (Па) и соединения (ЙЬ). Соединение (Па) обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (ЙЬ). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, и, например, предпочтительны растворители, такие как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или смешанный из них растворитель. Кроме того, если реакция дает кислотное соединение, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления кислотного вещества из реакционной системы. В качестве восстановителя, например, применяют неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 1-10 моль на 1 моль соединения (ЙЬ). Хотя время реакции зависит от применяемых
- 17 022705 реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 2.
Соединение (ΙΙ6) может быть получено удалением защитной группы (Р2) соединения (11с). Если Р2 является атомом водорода, эту стадию не проводят. Защитная группа может быть удалена известным методом, например методом, описанным в РгоЮсбус Сгоирк ίη Огдашс 8уиШе515, 3г6 Еб. Ьу ТЬеобога V. Сгееие, Ре1ег С.М. νιιΚ V^1еу-Iηΐе^8с^еηсе Согрогабоп (1999), и подобными. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, и предпочтительны, например, растворители, такие как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель, и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0200°С, предпочтительно 0-50°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 3.
Соединение (11е) может быть получено реакцией циклизации соединения (ΙΙ6). Реакция может проводиться известным способом получения или аналогичным ему способом и, например, может применяться способ с применением карбонизирующего агента. Примеры карбонизирующего агента включают 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол), фосген, трифосген, диэтилкарбонат, диметилкарбонат, ди-третбутилдикарбонат и подобные. Если применяют такие карбонизирующие агенты, реакцию проводят с реакционноспособным производным амина. Синтез от соединения (ΙΙ6) к соединению (11е) иногда проводят через соединение (11с). Карбонизирующий агент обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно-, около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (ΙΙ6). Кроме того, для усиления реакции может применяться основание. Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (ΙΙ6). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны растворители, такие как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 0-100°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 4.
Соединение (11е) также может быть получено реакцией конденсации соединения (11а) и соединения (11Ь). Эта реакция может проводиться известным способом получения, например способом, описанным в 8уи1еб, уо1. 13, стр. 2083 (2006) и подобными, или аналогичным способом. Соединение (11а) обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (11Ь). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны растворители, такие как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Кроме того, если реакция дает кислотное соединение, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления кислотного вещества из реакционной системы. В качестве такого восстановителя применяют неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 1-10 моль на 1 моль соединения (11Ь). Кроме того, также для усиления реакции могут применяться, например, основные соли, органические основания и подобные. Такие основные соли, органические основания и подобные обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 1-10 моль на 1 моль соединения (11Ь). Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 200 ч, предпочтительно 30 мин - 48 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 5.
Соединение (11е) может быть получено реакцией замещения соединения (ΙΙΓ) и соединения (ΙΙ§) или реакцией сочетания в присутствии металлического катализатора. Соединение (11д) применяют в количестве около 0,5-20 моль, предпочтительно около 0,8-10 моль на 1 моль соединения (ΙΙΓ). В качестве металлического катализатора применяют комплекс металла, имеющий множество лигандов, например соеди- 18 022705 нения палладия [например, ацетат палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О), комплекс ацетата палладия(11) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана, комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(О) и 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенила (ЭауеРЬок), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрНо8), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфан) (ХайрЬоз), или дициклогексил(2', 6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан (§РЬо8) и т.д.], соединения никеля [например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0), хлорид бис(триэтилфосфин)никеля(11), хлорид бис(трифенилфосфин)никеля(11) и т.д.], соединения меди [например, оксид меди, йодид меди(1), сульфат меди, хлорид меди(11) и т.д.] и подобные. Металлический катализатор применяют в количестве около 0,0001-5 моль, предпочтительно около 0,001-1 моль на 1 моль соединения (Ιίί). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (ΙΙί). Для усиления реакции, например, могут добавляться йодид натрия, йодид калия и подобные. Такие йодид натрия, йодид калия и подобные применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-50 моль на 1 моль соединения (ΙΙί). Кроме того, если металлический катализатор нестабилен к кислороду в этой реакции, например, реакцию предпочтительно, проводят в потоке инертного газа, такого как аргон, газообразный азот и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны растворители, такие как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, нитрилы, сульфоксиды, сложные эфиры, воду и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 50 ч. Температура реакции составляет от -10 до 250°С, предпочтительно от 50 до 150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 2'.
Соединение (ΙΙΗ) может быть получено удалением защитной группы (Р1) соединения (Не). Если Р1 является атомом водорода, эту стадию не проводят. Эту реакцию проводят методом, описанным на указанной выше стадии 2.
Стадия 6.
Соединение (Ια), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией замещения соединения (ΙΙΗ) и Р'-Х3’ в присутствии основания. Р'-Х3 применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (ΙΙΗ). Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, амиды металла, гидриды щелочного металла и подобные. Основание применяют в количестве около 0,5-10,0 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (ΙΙΗ). Для усиления реакции может быть добавлен, например, йодид натрия, йодид калия и подобные. Такие йодид натрия, йодид калия и подобные применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-50 моль на 1 моль соединения (ΙΙΗ). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны растворители, такие как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет (-20) - 250°С, предпочтительно 0-230°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Соединения (Па), (ПЬ), (ΙΙο), (Пб), (Не), (ΙΙί), (Пд) и (ΙΙΗ) и Р1-Х3 могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известными методами или аналогичными им методами. Кроме того, соединение (На) может быть получено методом, описанным в 8уи1ей, уо1. 13, раде 2083 (2006) и подобными, или аналогичным методом. Соединение (ΙΙί) также может быть получено методом, описанным в ТеНакебтои Ьейег8, уо1. 47, раде 7567 (1993), 1оитиа1 о£ Меб1сша1 СНет181гу, уо1. 10, раде 2697 (1990) и подобными, или аналогичным ему методом. Соединение (ΙΙΗ) и Р1-Х3 также могут быть получены известной реакцией превращения заместителя, реакцией конденсации, реакцией окисления, реакцией восстановления и подобными, которые могут применяться отдельно или в сочетании двух или более из них. Эти реакции могут проводиться, например, методом, описанным в ЗЬшрккеи Кадаки Ко/а (Соиг8е8 ίη ЕхреНтейа1 Скет18Ну), уо18. 14 аиб 15 (ТНе Скет1са1 8оае1у о£ .Гараи еб.), ОРСАМС ΡϋΝ^ ТЮХА1. СРОиР РРЕРАРАТЮАА 2иб ебйои, АСАЭЕМ1С РРЕЗЗ, ΙΝΟ (1989); Сотртекеи81уе Огдашс Ттаи8£оттаНои8, УСН РиЬШкеге Шс. (1989) и подобными.
- 19 022705
ν4 · · где X является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (1а-1) и соединение (1а-11), которые являются соединениями в соответствии с данным изобретением, могут быть получено рядом реакций соединения (111а) на стадиях 1', 7 и 3' и стадиях 1', 7, 3' и 8 соответственно.
Стадия 1'.
Соединение (111Ь) может быть получено взаимодействием соединения (111а) с соединением (11а'). Соединение (111а) обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (11а'). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Кроме того, если реакция дает кислое вещество, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления вещества из реакционной системы. В качестве восстановителя, например, применяют неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (11а'). Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные могут применяться для усиления реакции. Такие основные соли, органические основания и подобные обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (11а'). Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0200°С, предпочтительно 50-150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 7.
Соединение (111с) может быть получено реакцией восстановления соединения (111Ь). Эта реакция может проводиться известным методом, таким как метод, описанный в 81йпрккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Е\рептеп1а1 СкеткРу), νοίκ. 14 апб 15 (Тке Скеш1са1 8оае1у оГ 1арап еб.), ОКОАМС РиМСТЮЫАЬ СКОИР ΡΚΕΡΑΚΑΤΙΟΝ8, 2пб ебкюп, АСАИЕМ1С РКЕ88, 1ЫС. (1989); СотртекепкКе Отдатс ТгапкГогтаРопк, УСН РиЬИккетк 1пс. (1989) и подобных, или аналогичным ему методом. Например, может использоваться метод с применением восстанавливающего агента. Примеры восстанавливающего агента цинк и комплексы водорода и, например, палладия-углерода, гидроксида палладия-углерода, родияуглерода, платины-углерода, никеля Ренея или подобных. Восстанавливающий агент обычно применяют в количестве около 0,0001-100 моль, предпочтительно около 0,01-10 моль на 1 моль соединения (111Ь). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительны растворители, такие как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные.
Стадия 3'.
Соединение (1а-1), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией циклизации соединения (111с). Эта реакция может проводиться известным методом получения, например, таким как описан в АикРнкап 1оигпа1 оГ СкеткРу, νο1. 4, раде 775 (1982), 8Ыпрккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ш Е\рептеп1а1 СкепнкРу), νο1κ. 14 апб 15 (Тке Скетка1 8ос1е1у оГ 1арап еб.), ОКОАМС ΡυNСΤIΟNΑ^ СКОИР РРЕРАРАТЮЖ, 2пб ебкюп, АСАИЕМ1С РКЕ88, ΙΝϋ. (1989); Сотргекепкке Отдатс ТтапкГоттаРопк, УСН РиЬИккетк 1пс. (1989) и подобных, или аналогичным ему методом. Например, может использоваться метод с применением карбонизирующего агента. Примеры карбонизирующего агента включают 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол), фосген, трифосген, диэтилкарбонат, диметилкарбонат, ди-трет-бутилдикарбонат, бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат и подобные. Карбонизирующий агент обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (111с). Кроме того, для усиления реакции может применяться основание.
- 20 022705
Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,020 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (Шс). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительные такие растворители, как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания, вода и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 0-100°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 8.
Соединение ^а-Н), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено взаимодействием соединения ^аП) с Кб-Х4 в присутствии основания. Кб-Х4 применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения ^аП). Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 0,5-10,0 моль, предпочтительно, около 1,05,0 моль, на 1 моль соединения ^а-^. Для усиления реакции может быть добавлен, например, йодид натрия, йодид калия и подобные. Такие йодид натрия, йодид калия и подобные применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-50 моль на 1 моль соединения ^а^). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет (-20) до 250°С, предпочтительно 0 до 230°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Соединения (Ша), (Па1), (ШЬ) и (Шс) могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известным методом или аналогичным ему методом. Кроме того, Кб-Х4 может быть коммерчески доступным продуктом или также может быть получен известной реакцией превращения заместителя, реакцией конденсации, реакцией окисления, реакцией восстановления и подобными, которые могут применяться по отдельности или в сочетании двух или более. Эти реакции могут проводиться согласно, например, методу, описанному в §Ыирккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Е\рептеп1а1 СПет151гу), νοίκ. 14 апб 15 (ТПе СПеписа1 5ос1е1\ оГ .крап еб.), ОКОАМС ПТА'СТЮУА. ОКОИР РКЕРАКАТЮ№, 2пб ебПюч АСАИЕМЮ РКЕ§§, ШС. (1989); СотргеПепкАе Огдатс ТгапкГогтабопк, УСН РиЬНкЬетк Шс. (1989) и подобных.
где X5 является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение ^а'), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией со стадии 5' соединения ^Уа).
Стадия 5'.
Соединение ^а'), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией замещения соединения (Πί) и соединения ^Уа) в присутствии металлического катализатора, при необходимости. Соединение (ПГ) применяют в количестве около 0,5-20 моль, предпочтительно около 0,8-10 моль на 1 моль соединения ^Уа). В качестве металлического катализатора применяют комплекс металла, имеющего множество лигандов, например предпочтительны соединения палладия [например, ацетат палладия(П), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(0), триэ(дибензилиденацетон)дипалладий(0), комплекс ацетата палладия(П) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана, комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^Удиметиламино)бифенил (^аνеРЬο5), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрПок), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфан) (АаШрНок) или дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан (§РПок) и т.д.], соединения никеля [например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0), хлорид бис(триэтилфосфин)никеля(П), хлорид бис(трифенилфосфин)никеля(П) и т.д.], соединения родия [например, хлорид трис(трифенил- 21 022705 фосфин)родия (III) и т.д.], соединение кобальта, соединения меди [например, оксид меди, йодид меди(1), сульфат меди, хлорид меди(П) и т.д.], соединение платины и подобные. Из них предпочтительны соединение палладия и соединение меди. Металлический катализатор применяют в количестве около 0,0001-5 моль, предпочтительно около 0,001-1 моль на 1 моль соединения (Ιίί). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (ΙΙί). Кроме того, если металлический катализатор нестабилен к кислороду в этой реакции, например, реакцию предпочтительно проводят в потоке инертного газа, такого как аргон, азот и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, нитрилы, сульфоксиды, сложные эфиры, вода и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 50 ч. Температура реакции составляет от (-10) до 250°С, предпочтительно от 50 до 150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Соединение (ΙΙί) и соединение (1Уа) могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены методами, описанными в 8Ыирккеи Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Ехрептеи1а1 СкстМгу). νοίδ. 14 аиб 15 (Т1е С1ет1са1 8оше1у οί .)араи ей.), ОКОЛИЮ РиИСТЮИЛЬ ОКОИР ΡΚΕΡΑΚΑΤΙΟΝ8, 2иб еййюи, АСАЭЕМЮ РКЕ88, ΙΝΟ, (1989); СотртекеикКе Отдашс Тгаиккогтайоик, УСН РиЬПкНегк Пис. (1989), Не1егосус1е8, νο1. 4, раде 799 (1985) и подобных, или аналогичным ему методом.
где является необязательно замещенной метиленовой группой или карбонильной группой, Х6-Х8 каждый является уходящей группой, и равно целому числу от 1 до 5, и другие символы такие, как определены выше.
Примеры заместителя, который может иметь метиленовая группа необязательно замещенной метиленовой группы для включают 1 или 2 заместителя, выбранные из заместителя группы А.
Соединение (Ю'-Ι) и соединение (Ш'-Н), которые являются соединениями в соответствии с данным изобретением, могут быть получены рядом реакций соединения (Уа) на стадиях 6', 9, 7', 1, 7 и 3 и стадиях 6', 9, 7', 1, 7, 3 и 8' соответственно.
Стадия 6'.
Соединение (УЬ) может быть получено реакцией замещения соединения (Уа) и соединения (УН). Эта реакция может проводиться методом, описанным на стадии 6 выше.
Стадия 9.
Соединение (Уй) может быть получено реакцией замещения соединения (УЬ) и соединения (Ус). Соединение (Ус) применяют в количестве около 0,5-10,0 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (УЬ). Эту реакцию проводят в присутствии основания для усиления реакции. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 0,5-10,0 моль, предпочтительно 0,8-5,0 моль на 1 моль соединения (УЬ). Кроме того, для усиления реакции могут быть добавлены, например, йодид натрия, йодид калия и подобные. Такие йодид натрия, йодид калия и подобные применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-50 моль на 1 моль соединения (Ус). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и раствори- 22 022705 теля, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет (-20) до 250°С, предпочтительно 0 до 230°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 7'.
Соединение (Уе) может быть получено реакцией восстановления соединения (Уф. Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 7.
Стадия 1.
Соединение (УГ) может быть получено взаимодействием соединения (Уе) с соединением (11а'). Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 1'.
Стадия 7.
Соединение (Уд) может быть получено реакцией восстановления соединения (УГ). Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 7.
Стадия 3.
Соединение (1а'-1), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией циклизации соединения (Уд). Эта реакция может проводиться известным методом получения, например, таким как описан в Вюогдатс апб МеФс1па1 СЬетгкйу Ьейегк, νοί. 6, раде 1702 (2009); 1оигпа1 оГ Мебюша1 СЬетгкйу, νοί. 13, раде 3881 (2009); ОКСАМС ГТ'\СТЮ\А1. СКОИР ΡΚΕΡΑΚΑΤΙΟΝ8, 2пб ебШоп, АСАИЕМ1С РКЕ88, ГИС. (1989); СошргеЬепкгуе Огдашс ТгапкГогтайопк, УСН РиЬЬкЬегк 1пс. (1989) и подобных, или аналогичным ему методом и, например, методом с применением карбонизирующего агента. Примеры карбонизирующего агента включают 1,1'-карбонилбис(1Нимидазол), фосген, трифосген, диэтилкарбонат, диметилкарбонат, ди-трет-бутилдикарбонат и подобные. Карбонизирующий агент обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (Уд). Если реакция дает кислое вещество, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления вещества из реакционной системы. В качестве такого восстановителя применяют неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,2-10 моль, предпочтительно около 0,5-6,0 моль на 1 моль соединения (Уд). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 0-100°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 8'.
Соединение (Га'-ΙΙ), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено взаимодействием соединения (Га'-Ι) с Кб-Х8 в присутствии основания. Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше (Стадии 8).
Соединения (Уа), (УЬ), (Ус), (Уб), (Уе), (УГ) и (Уд) и Кб-Х8 могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известными методами или аналогичным ему методом. Кроме того, соединение (Ус) также может быть получено известной реакцией превращения заместителя, реакцией конденсации, реакцией окисления, реакцией восстановления и подобными, которые могут применяться отдельно или в сочетании двух или более из них. Эти реакции могут проводиться, например, методом, описанным в §Ьшрккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ш Е\репшепГа1 СЬетгкйу), νοίк. 14 апб 15 (ТЬе СЬетгса1 8оае1у оГ .Оран еб.), ОНСАМС 1Т/ХСТЮХА1. СКОИР РКЕРАКАТЮ^, 2пб ебйюп, АСАИЕМ1С ΡΡΕδδ, ΙΝΕ. (1989); СотргеЬепкгуе Огдашс ТгапкГогтайопк, УСН РиЬЬкЬегк 1пс. (1989), 8упГЬек1К, νοί. 7, раде 577 (1982), 1оита1 оГ Огдашс СЬетгкйу, νοί. 1, раде 284 (2007), Кикк1ап 1оита1 оГ Сепега1 СЬетгкйу, νοί. 9, раде 1457 (2003) и подобных. Соединение (УЬ) также может быть получено методом, описанным в ТеГгаЬебгоп Ьейегк, νοί. 22, раде 3747 (2006) и подобных, или аналогичным ему методом.
- 23 022705 ν9 где X является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (1а'-Ш), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено рядом реакций соединения (11Ь'), описанных на стадиях 10 и 11.
Соединение (1а'-111) также может быть получено рядом реакций соединения (11Ь') описанных на стадиях 10, 5 и 11'.
Стадия 10.
Соединение (У1а) может быть получено взаимодействием соединения (11Ь') с трифторметансульфонилирующим агентом. Примеры трифторметансульфонилирующего агента включают трифторметансульфонилхлорид, трифторметансульфоновьш ангидрид, Шфенилбис(трифторметансульфонимид), N-(5хлорпиридин-2-ил)-1,1,1-трифтор-Ш(трифторметил)сульфонил]метансульфонамцд и подобные. Трифторметаисульфонилирующий агент обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (11Ь'). Кроме того, основания, такие как основные соли, органические основания и подобные, могут применяться для усиления реакции. Основание обычно применяют в количестве около 0,2-20,0 моль, предпочтительно около 0,5-10,0 моль на 1 моль соединения (11Ь'). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-100°С, предпочтительно 0-70°С.
Стадия 5.
Соединение (У1с) может быть получено конденсацией соединения (У1а) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана. Реакцию конденсации проводят взаимодействием соединения (У1а) с 4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии металлического катализатора. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан применяют в количестве около 0,1-10 моль, предпочтительно около 0,8-2,0 моль на 1 моль соединения (У1а). В качестве металлического катализатора предпочтительны соединение палладия [например, ацетат палладия(П), тетракцс(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), комплекс ацетата палладия (II) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметан, комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^Шдиметиламино)бифенил (ЭауеРЬов), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрЬов), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфан) (хаифков) или дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфаи (§РЬов) и т.д.]. Металлический катализатор применяют в количестве около 0,000001-5,0 моль, предпочтительно около 0,0001-1,0 моль на 1 моль соединения (У1а). Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (У1а). Если металлический катализатор, нестабильный к кислороду, применяют в этой реакции, реакцию предпочтительно проводят, например, в потоке инертного газа, такого как аргон, азот и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сложные эфиры, вода и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 1 мин - 200 ч, предпочтительно 5 мин 100 ч. Температура реакции составляет от (-10) до 250°С, предпочтительно 0 до 150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 11.
Соединение (1а'-111), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено конденсацией соединения (У1а) и соединения (У1Ь). Реакцию конденсации проводят взаимодействием соединения (У1а) с соединением (У1Ь) в присутствии металлического катализатора. Соединение (У1Ь) применяют в количестве около 0,1-10 моль, предпочтительно около 0,8-2,0 моль на 1 моль соединения (У1а). В качестве металлического катализатора предпочтительно применяют соединение палладия [например, ацетат палладия(П), тетракцс(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), комплекс ацетата палладия(П) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана, комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 2-дициклогексилфосфино-2'-(^Шдиметиламино)бифенила (ЭауеРЬов), 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрЬов), (9,9-диметил-9Н-ксаитен-4,5-диил)бис (дифенилфосфан) (хайрков) или дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфаи (§РЬов) и т.д.]. Металлический катализатор применяют в количестве около 0,000001-5,0 моль, предпочтительно около
- 24 022705
0,0001-1,0 моль на 1 моль соединения (У1а). Эту реакцию обычно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (У1а). Если металлический катализатор, нестабильный к кислороду, применяют в этой реакции, реакцию предпочтительно проводят, например, в потоке инертного газа, такого как аргон, азот и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сложные эфиры, вода и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 1 мин - 200 ч, предпочтительно 5 мин - 100 ч. Температура реакции составляет от (-10) до 250°С, предпочтительно от 0 до 150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 11'.
Соединение (1а'-111), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено взаимодействием соединения (У1с) с Аг-Х9 в присутствии основания и металлического катализатора. Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 11.
Соединения (11Ь'), (У1а), (У1Ь) и (У1с) и Аг-Х9 могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известным методом или аналогичным ему методом.
Схема 6
где X10 является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (1Ь), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией со стадии 5' соединения (У11а).
Стадия 5'.
Соединение (1Ь), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено взаимодействием соединения (УПа) с соединением (Ш) в присутствии основания и металлического катализатора. Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 5.
Соединение (УПа) и соединение (Ш) могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известным методом или аналогичным ему методом.
где X11 и X12 каждый является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (1Ь-1), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакциями со стадий 4', 8, 2 и 6' соединения (УШа).
Стадия 4'.
Соединение (УШЬ) может быть получено реакцией конденсации соединения (УШа) и соединения (11а) или реакцией сочетания в присутствии металлического катализатора. Эту реакцию также можно провести известным способом получения, способом, описанным в ЗупкИ, νοί. 13, раде 2083 (2006) и подобными, или аналогичным ему методом. Соединение (11а) обычно применяют в количестве около 0,25,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (УШа). В качестве металлического катализатора применяют комплекс металла, имеющий множество лигандов и, например, соединения палладия [например, ацетат палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), комплекс ацетата палладия(11) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметан, комплекс трис(дибензилиденацетон)
- 25 022705 дипалладия(0) и 2-дициклогексилфосфино-2'-ЩУ-диметиламино)бифенил (ΌανοΡΙιοδ). 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Χρίιοδ), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфан) (Χαηΐρΐιοδ) или дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфан (§РЬо8) и т.д.], соединения никеля [например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0), бис(триэтилфосфин)никель(11) хлорид, хлорид бис(трифенилфосфин)никеля(11) и т.д.], соединения меди [например, оксид меди, йодид меди(1), сульфат меди, хлорид меди(11) и т.д.] и подобные. Металлический катализатор применяют в количестве около 0,0001-5 моль, предпочтительно около 0,001-1 моль на 1 моль соединения (Ш). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Кроме того, если реакция дает кислое вещество, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления вещества из реакционной системы. В качестве такового восстановителя применяют, например, неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 110 моль на 1 моль соединения (УШа). Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные могут применяться для усиления реакции. Такие основные соли, органические основания и подобные обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 1-10 моль на 1 моль соединения (УШа). Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 200 ч, предпочтительно 30 мин - 48 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 8.
Соединение (У111с) может быть получено взаимодействием соединения (УШЬ) с Р'-Х11 в присутствии основания. Эта реакция может проводиться методом, указанным выше на стадии 8.
Стадия 2.
Соединение (УШй) может быть получено удалением защитной группы (Р3) соединения (УШс). Если Р3 является атомом водорода, эта стадия отсутствует. Эта реакция может проводиться методом, указанным выше на стадии 2.
Стадия 6.
Соединение (1Ь-1), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено взаимодействием соединения (УШй) с Р2-Х12 в присутствии основания. Эта реакция может проводиться методом, описанным в указанной выше стадии 6.
Соединения (УШа), (11а), (УШЬ), (УШс) и (УШй) и Р'-Х11 и Р2-Х12 могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известным методом или аналогичным ему методом.
где X13 и X14 каждый является уходящей группой, и другие символы такие, как определены выше.
Соединение (1а-111), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено рядом реакций соединения (111а'), описанных на стадиях 1''', 1''', 3', 8', 2' и 6'.
Стадия 1'.
Соединение (111Ь') может быть получено взаимодействием соединения (111а') с соединением (11а'). Соединение (111а') обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (11а'). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции и, например, предпочти- 26 022705 тельно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Кроме того, если реакция дает кислое вещество, реакция может проводиться в присутствии восстановителя для удаления вещества из реакционной системы. В качестве восстановителя, например, применяют неорганические основания, основные соли, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Восстановитель обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (Па'). Кроме того, например, основные соли, органические основания и подобные также могут применяться для усиления реакции. Такие основные соли, органические основания и подобные обычно применяют в количестве около 0,05-20 моль, предпочтительно около 0,110 моль на 1 моль соединения (Па'). Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 50-150°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 7'.
Соединение (Шс') может быть получено реакцией восстановления соединения (ШЬ'). Эта реакция может проводиться известным методом, таким как метод, описанный в §Ып)1ккеп Кадаки Ко/а (Соигкек ίη ЕхреПтеп1а1 СкетМгу). νοίκ. 14 апб 15 (Тке Скеш1са1 8ос1е1у оГ 1арап еб.), ОКОАМС ΡυΝΟΠΟΝΑΣ ОКОИР РКЕРАКАТЮ№, 2пб ебШоп, АСАОЕМШ РКЕ88, ШС. (1989); СошртекепШе Отдатс ТгапкГогшаНопк, УСН РиЬкккетк Шс. (1989) и подобных, или аналогичным ему методом. Например, может применяться метод с применением восстанавливающего агента. Примеры восстанавливающего агента включают цинк, хлорид олова и комплексы водорода и, например, палладия-углерода, гидроксида палладияуглерода, родия-углерода, платины-углерода, никеля Ренея или подобные. Восстанавливающий агент обычно применяют в количестве около 0,0001-100 моль, предпочтительно около 0,01-10 моль на 1 моль соединения (ШЬ'). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания и подобные или их смешанный растворитель и подобные.
Стадия 3'.
Соединение (Ше) может быть получено реакцией циклизации соединения (Шс'). Эта реакция может проводиться известным методом получения, например методом, описанным в АикПакап 1оитпа1 оГ Скеш181ту, νο1. 4, раде 775 (1982), 8к1и)1ккеп Кадаки Ко/а (Соигкек Ш ЕхреПшеп1а1 Скеш181ту), νο1δ. 14 апб 15 (Тке Скешюа1 8ос1е1у оГ 1арап еб.), ОКОАШС ΡυNСТIΟNΑ^ ОКОИР РКЕРАКАТЮ№, 2пб ебкюп, АСАЭЕМШ РКЕ88, ШС. (1989); СошртекепкШе Отдатс ТгапкГогшаПопк, УСН РиЬШкетк Шс. (1989) и подобных, или аналогичным ему методом. Например, может использоваться метод с применением карбонизирующего агента. Примеры карбонизирующего агента включают 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол), фосген, трифосген, диэтилкарбонат, диметилкарбонат, ди-трет-бутилдикарбонат, бис(2,5диоксопирролидин-1-ил)карбонат и подобные. Карбонизирующий агент обычно применяют в количестве около 0,2-5,0 моль, предпочтительно около 0,5-2,0 моль на 1 моль соединения (Шс'). Кроме того, для усиления реакции может применяться основание. Примеры основания включают неорганические основания, органические основания, алкоксиды металла, гидриды щелочного металла, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 1,0-20 моль, предпочтительно, около 1,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (Шс'). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как спирты, простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания, воду и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 72 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет 0-200°С, предпочтительно 0-100°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 8'.
Соединение (ШГ) может быть получено взаимодействием соединения (Ше) с Кб-Х13 в присутствии основания. Кб-Х13 применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (Ше). Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, амиды металла и подобные. Основание применяют в количестве около 0,5-10,0 моль, предпочтительно, около 1,0-5,0 моль, на 1 моль соединения (Ше). Для усиления реакции могут быть добавлены, например, йодид натрия, йодид калия и подобные. Такие йодид натрия, йодид калия и подобные применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-50 моль на 1 моль соединения (Ше). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Такой растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды,
- 27 022705 амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин - 24 ч. Температура реакции обычно составляет от (-20) до 250°С, предпочтительно от 0 до 230°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Стадия 2'''.
Соединение (Шд) может быть получено удалением защитной группы (Р1) соединения (ШГ). Если Р1 является атомом водорода, эта стадия не проводится. Эта реакция может проводиться методом, указанным в описанной выше стадии 2.
Стадия 6'.
Соединение Да-Ш), которое является соединением в соответствии с данным изобретением, может быть получено реакцией замещения соединения (Шд) и Р1-Х14 в присутствии основания. Р1-Х14 применяют в количестве около 0,05-100 моль, предпочтительно около 0,1-10 моль на 1 моль соединения (Шд). Примеры основания включают неорганические основания, основные соли, органические основания, амиды металла, гидриды щелочного металла и подобные. Основание применяют в количестве около 0,510,0 моль, предпочтительно около 1,0-5,0 моль на 1 моль соединения (Шд). Эту реакцию предпочтительно проводят в растворителе, инертном к реакции. Растворитель не особенно ограничен, если не влияет на ход реакции и, например, предпочтительно применяют такие растворители, как простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды и подобные или их смешанный растворитель и подобные. Хотя время реакции зависит от применяемых реагента и растворителя, оно обычно составляет 10 мин - 100 ч, предпочтительно 30 мин 24 ч. Температура реакции обычно составляет (-20)-250°С, предпочтительно 0-230°С. Кроме того, для усиления реакции может проводиться облучение микроволнами.
Соединения (Ша'), (Па'), (ШЬ'), (Шс'), (Ше), (ШГ) и (Шд) могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известными методами или аналогичным ему методом. Кроме того, К1Х13 и К1-Х14 могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известными реакцией превращения заместителя, реакцией конденсации, реакцией окисления, реакцией восстановления и подобными, которые могут применяться отдельно или в сочетании двух или более из них. Эти реакции могут проводиться, например, методом, описанным в §Ыи)1ккеи Кадаки Ко/а (Соигкек ίη Ехрепшеи!а1 СкеткПу), уо1к. 14 аи4 15 (Тке Скешюа1 5оае1у оГ .Гараи е4.), ОКОЛМС Ρυ^ΉΟΝΛΕ ОКОиР РКЕРЛКЛТЮ№, 2и4 еШПои, ЛСЛЭЕМГС РКЕ§§, ШС. (1989); СошргеЬеи51уе Огдашс ТгаияГогшаПоик, УСН РиЬНккегк Шс. (1989) и подобных.
Соединение (I), полученное указанными выше методами, может быть выделено и очищено, например, общими методами разделения, такими как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные. Если полученное соединение (I) в соответствии с данным изобретением имеет свободную форму, оно может быть превращено в соль известным методом или сравнимым методом (например, нейтрализацией и т.д.). Альтернативно, если его получают в виде соли, оно может быть превращено в свободную форму или другую соль известным методом или сравнимым методом.
В любом из указанных выше способах и стадиях получения, соединение (I) может быт синтезировано известными реакциями защиты и снятия защиты, реакцией ацилирования, реакцией алкилирования, реакцией гидрирования, реакцией окисления, реакцией восстановления, реакцией удлинения углеродной цепи, реакцией замены заместителя и подобными, которые могут применяться отдельно или в сочетании двух или более из них.
Соединение (I) может применяться в качестве пролекарства. Пролекарство соединения (I) означает соединение, превращаемое в соединение (I) реакцией с ферментами, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях в живом теле, то есть соединение, превращаемое в соединение (I) окислением, восстановлением, гидролизом и т.д. взаимодействием с ферментами, соединение, превращенное в соединение (I) гидролизом и т.д. взаимодействием с желудочным соком, и подобными.
Пролекарство соединения (I) может быть соединением, полученным подверганием аминогруппы в соединении (I) реакции ацилирования, алкилирования или фосфорилирования (например, соединением, полученным подверганием аминогруппы в соединении (I) реакции эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофуранилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования или третбутилирования и т.д.); соединением, полученным подверганием гидроксигруппы в соединении (I) реакции ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или боратирования (например, соединением, полученным подверганием гидроксигруппы в соединении (I) реакции ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования и т.д.); соединением, полученным подверганием карбоксигруппы в соединении (I) реакции этерификации или амидирования (например, соединением, полученным подверганием карбоксигруппы в соединении (I) реакции этерификации эфира, этерификации фенила, этерификации карбоксиметила, этерификации диметиламинометила, этерификации пивалоилоксиметила, этерификации этоксикарбонилоксиэтила, этерификации фталидила, этерификации (5-метил-2-оксо-1,3- 28 022705 диоксолен-4-ил)метила, этерификации циклогексилоксикарбонилэтила или метиламидирования и т.д.) и подобные. Любое из этих соединений может быть получено из соединения (I) известным способом. Кроме того, пролекарством соединения (I) также может быть соединение, превращенное в соединение (I) в физиологических условиях, таких как описаны в ΓΥΆΚυΗΓΝ по КАИАТБИ (Иеуе1ортеп1 о£ РЬаттасеиЬсак), Уо1. 7, Пемцп о£ Мо1еси1е§, р.163-198, РиЪЬкЬеб Ьу НПЮКАУА 8ΗΘΤΕΝ (1990).
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает превосходным ингибирующим действием на ФДЭ10А и его применяют для следующих заболеваний и симптомов у млекопитающих (например, человека, коров, лошадей, собак, кошек, обезьян, мышей, крыс и т.д., особенно у человека):
психотическое расстройство (например, кратковременное психотическое расстройство, индуцированное психотическое расстройство);
психоз, вызванный алкоголем, амфетаминами, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, ожирением, аэрозолями с наркотическим действием, опиоидами или фенциклидином;
бредовое расстройство; тревожное расстройство; двигательное расстройство; расстройство настроения; клиническая депрессия;
клиническая депрессия, сопровождающаяся психотическим расстройством, включающим бредовое расстройство или шизофрению;
эпизод клинической депрессии слабого, умеренного или тяжелого типа; эпизод мании или смешанного расстройства настроения; эпизод гипоманиакального расстройства;
эпизод депрессии с атипическими характеристиками; эпизод депрессии с признаками меланхолии; эпизод депрессии с признаками кататонии; эпизод настроения с постнатальным приступом; депрессия после удара;
дистимическое расстройство; слабое депрессивное расстройство; аутизм;
зависимость от химических препаратов; нейродегенеративное расстройство; нейродегенерация, связанная с травмой головного мозга; нейродегенерация, связанная с ударом; нейродегенерация, связанная с церебральным инфарктом; нейродегенерация, вызванная гипогликемией; нейродегенерация, связанная с приступом эпилепсии; нейродегенерация, связанная с отравлением нейротоксинами; мультисистемная атрофия; болезнь Альцгеймера;
слабоумие; сосудистая деменция;
алкогольная деменция или другая деменция, связанная с химическими веществами; деменция, связанная с внутричерепной опухолью или травмой мозга; деменция, связанная с болезнью Хантингтона или болезнью Паркинсона; деменция, связанная со СПИД;
лобно-височная деменция; белая горячка; амнестический синдром;
расстройство при посттравматическом стрессе; умственная отсталость;
расстройство способности к обучению (например, расстройство способности к чтению, расстройство математических способностей или расстройство письма);
расстройство дефицита внимания/гиперактивности; возрастное снижение познавательной способности; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении;
биполярные расстройства, включающие биполярное I расстройство и биполярное II расстройство;
циклотимическое расстройство;
болезнь Паркинсона;
болезнь Хантингтона;
паранойя;
- 29 022705 шизофрения (например, параноидная шизофрения, дезорганизованная шизофрения, кататоническая шизофрения, недифференцированная шизофрения, остаточная шизофрения);
шизофреноформное расстройство;
шизоаффективное расстройство бредового типа или депрессивного типа; расстройство личности параноидального типа; расстройство личности шизоидного типа; ожирение;
метаболический синдром;
не инсулинозависимый сахарный диабет (НИЗСД); непереносимость глюкозы;
В частности, соединение в соответствии с данным изобретением применяют для профилактики или лечения шизофрении.
Так как соединение в соответствии с данным изобретением демонстрирует превосходную метаболическую стабильность, превосходное терапевтическое действие при указанных выше заболеваниях ожидается даже при низкой дозе.
Соединение в соответствии с данным изобретением обладает низкой токсичностью и может безопасно вводиться как таковое или в лекарственной форме, которую производят известным методом производства фармацевтических композиций (например, методами, описанными в .Тарапеке РЬагтасорое1а), таких как таблетки (включая таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые пленкой, подъязычные таблетки, растворяющиеся во рту таблетки и буккальные таблетки), пилюли, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), пастилки, сиропы, жидкие лекарственные формы, эмульсии, препараты с контролируемым выделением (например, препараты с быстрым выделением, препараты с замедленным выделением, микрокапсулы с замедленным выделением), аэрозоли, пленки (например, перорально растворяющиеся пленки, адгезивные пленки для нанесения на слизистую ротовой полости), инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции), капельные вливания, чрезкожный абсорбент, мазь, лосьон, пластырь, суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), гранулы, трансназальные препараты, легочные препараты (для ингаляций), глазные капли и подобные, для перорального или парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрь органов, интраназального, интрадермального, внутриглазных инстилляций, интрацеребрального, интраректального, интравагинального, внутрибрюшинного, непосредственно в место повреждения).
Соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться перорально или не перорально (например, включая местный, ректальный или венозный пути).
В данном изобретении в качестве фармацевтически приемлемого носителя применяют обычные органические или неорганические вещества в качестве сырья для композиций. Носители добавляют в качестве наполнителей, смазывающих агентов, связующих агентов и разрыхлителей в твердые композиции; и в виде растворителей, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов, изотонических агентов, буферов и мягчителей в жидкие композиции. При желании могут применяться добавки к композициям, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, подсластители и т.д.
Предпочтительные примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, Ό-сорбит, крахмал, α-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, аравийскую камедь, пуллулан, легкий кремневый ангидрид, синтетический силикат алюминия и метагремневый алюминат натрия.
Предпочтительные примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидную двуокись кремния.
Предпочтительные примеры связующих агентов следующие: α-крахмал, сахароза, желатин, аравийская камедь, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кристаллическая целлюлоза, Ό-маннит, трегалоза, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры разрыхлителей включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, легкий кремневый ангидрид и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителей включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, конопляное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
Предпочтительные примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеараттриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и моностеарат глицерина; гидрофильные полимеры, такие как
- 30 022705 поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу; полисорбаты и отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло.
Предпочтительные примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буферов включают буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов и цитратов.
Предпочтительные примеры мягчителей включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры антисептиков включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбаты.
Предпочтительные примеры красителей включают растворимые в воде съедобные анилиновые красители (например, съедобные красители, такие как Рооб Кеб №. 2 и №. 3, Рооб Υе11о\γ №. 4 и №. 5, Рооб В1ие №. 1 и 2); не растворимые в воде протравные лакообразующие красители (например, алюминиевые соли указанных выше растворимых в воде съедобных анилиновых красителей), природные красители (например, β-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
Предпочтительные примеры подсластителей включают сахарин натрия, глициризат дикалия, аспартам и стевию.
Медицинские композиции в соответствии с данным изобретением могут быть произведены обычными методами, применяемыми в области получения композиций, например методами, перечисленными в 1арапе8е рЬагтасорое1а. Конкретные способы производства композиций подробно описаны ниже.
Количество соединения в соответствии с данным изобретением в медицинской композиции в соответствии с данным изобретением варьируется в зависимости от лекарственной формы, дозы соединения в соответствии с данным изобретением и т.д. Например, количество составляет приблизительно от 0,01 до 100 мас.% и предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% по отношению к количеству композиции.
Доза соединения в соответствии с данным изобретением зависит от цели инъекции, способа введения, целевых заболеваний, симптомов и т.д. Например, при пероральном введении у пациентов с шизофренией (взрослые, массой тела приблизительно 60 кг) однократная доза обычно составляет от приблизительно 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,2 до 10 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 10 мг/кг массы тела, и эту дозу предпочтительно вводят один раз в сутки или несколько раз в сутки (например, 3 раза).
Соединения могут вводиться в виде единственного активного агента или в сочетании с другими фармацевтическими агентами, такими как другие агенты, применяемые в лечении психоза, особенно шизофрении и биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, клинической депрессии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, ухудшения познавательной способности и/или потери памяти, например, никотиновыми α7 агонистами, никотиновыми α7 частичными агонистами, никотиновыми α7 положительными аллостерическими модуляторами, ингибиторами ФДЭ2, ингибиторами ФДЭ4, ингибиторами ФДЭ5, ингибиторами других ФДЭ, блокаторами кальциевого канала, мускариновыми т1 и т2 модуляторами, модуляторами рецептора аденозина, ампакинами, ингибиторами транспортера 1 глицина, модуляторами ΝΜΌΑ-Κ, модуляторами тО1иК, модуляторами допамина, модуляторами серотонина, селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина, ингибиторами повторного поглощения серотонина и норэпинефрина, ингибиторами повторного поглощения норэпинефрина и допамина, ингибиторами тройного повторного поглощения, каннабиноидными модуляторами и ингибиторами холинэстеразы (например, донепезилом, ривастигимином и галантамином). В таких сочетаниях каждый активный ингредиент может вводиться либо в обычно дозе, либо в дозе ниже обычно дозы и может вводиться одновременно или последовательно.
Лекарства, подходящие для применения в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, подходящие лекарства для лечения шизофрении, такие как галоперидол, клозапин, оланзапин, рисперидон, арипипразол, зипразидон, палиперидон и кветиапин фумарат; лекарства для лечения биполярных расстройств, включающие, но не ограниченные ими, литий, оланзапин, арипипразол и вальпроевую кислоту; лекарства для лечения болезни Паркинсона, включающие, но не ограниченные ими, леводопа, бромокриптин, перголид, прамипексол, толкапон, проциклидин, тригексифенидил и бензтропин; агенты, применяемые для лечения клинической депрессии, включающие, но не ограниченные ими, амитриптилин, протриптилин, дезипрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сертралин, бупропион, эсциталопрам, миртазапин, венлафаксин, дулоксетин; агенты, применяемые для лечения болезни Альцгеймера, включающие, но не ограниченные ими, галантамин, такрин, донепезил, ривастигмин, мемантин, неотропин, селегилин, эстроген и йодоквинол; агенты, применяемые для лечения слабоумия, включающие, но не ограниченные ими, тиоридазин, галоперидол, рисперидон, такрин, донепезил и ривастигмин; агенты, применяемые для лечения эпилепсии, включающие, но не ограниченные ими, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, этосуксимид, габапентин, фенобарбитал, сольферон и фелбатол; агенты, применяемые для лечения рассеянного склероза,
- 31 022705 включающие, но не ограниченные ими, толтеродин, оксибутинин, оксикодон, интерферон β-1ό, интерферон в-1а, азатиоприн, метотрексат и глатирамер; агенты, применяемые для лечения болезни Хантингтона, включающие, но не ограниченные ими, амитриптилин, протриптилин, дезипрамин, нортриптилин, пароксетин, флуоксетин, сетралин, тетрабеназин, галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин, сульпирид, кветиапин, клозапин и рисперидон; агенты, применяемые для лечения диабета, включающие, но не ограниченные ими, лиганды РРАК (например агонисты, антагонисты, такие как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон), секретагоги инсулина (например, лекарства на основе сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимепирид, хлопропамид, толбутамид и глипизид, и несульфонильные секретагоги), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглит и воглибоза), сенсибилизаторы инсулина (такие как агонисты РРАК-γ, например глитазоны; бигуаниды, ингибиторы РТР-1В, ингибиторы ЭРР-1У и ингибиторы 11βΗδΌ), соединения, понижающие продукцию глюкозы в печени (такие как антагонисты глюкагона и метформин, например глюкофаг и глюкофаг ХК), инсулин и производные инсулина (долго- и короткодействующие формы и композиции инсулина); и лекарства против ожирения, включающие, но не ограниченные ими, агонисты β-3, агонисты СВ-1, ингибиторы нейропептида Υ5, цилиарный нейротрофический фактор и производные (например, аксокин), подавители аппетита (например, сибутрамин) и ингибиторы липазы (например, орлистат).
Форма введения сопутствующего лекарственного средства с соединением в соответствии с данным изобретением особенно не ограничена и приемлема пока соединение в соответствии с данным изобретением объединено с сопутствующим лекарственным средством во время введения. Примеры таких форм введения представлены ниже:
(1) введение одной формулы, полученной одновременным смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением с сопутствующим лекарственным средством, (2) одновременное введение одним и тем же путем двух видов формул, полученных независимым смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (3) введение в различное время одним и тем же путем двух видов формул, полученных независимым смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (4) одновременное введение различными путями двух видов формул, полученных независимым смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства, (5) введение в разное время и различными путями двух видов формул, полученных независимым смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства (например, введение сначала композиции в соответствии с данным изобретением, затем сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке).
Эти формы введения суммированы ниже и обозначены как сопутствующий агент в соответствии с данным изобретением.
При введении сопутствующего агента в соответствии с данным изобретением сопутствующее лекарственное средство и соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться одновременно, но соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться после введения сопутствующего лекарственного средства или после введения соединения в соответствии с данным изобретением может вводиться сопутствующее лекарственное средство. При введении в разное время интервал времени зависит от вводимых активных ингредиентов, форм лекарственного средства и способов введения. Например, если сначала вводят сопутствующее лекарственное средство, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться в течение от 1 мин до 3 дней, предпочтительно от 10 мин до 1 дня и более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения сопутствующего лекарственного средства. Однако если соединение в соответствии с данным изобретением вводят первым, сопутствующее лекарственное средство может вводиться в течение от 1 мин до 1 дня, предпочтительно от 10 мин до 6 ч и более предпочтительно от 15 мин до 1 ч после введения соединения в соответствии с данным изобретением.
Если не существует проблем с побочными эффектами сопутствующих лекарственных средств, могут быть установлены любые дозы. Суточная доза сопутствующего лекарственного средства зависит от доз, объектов введения, путей введения, целевых заболеваний, симптомов и т.д. Например, в случае перорального введения пациентам с шизофренией (взрослые массой тела приблизительно 60 кг) обычная суточная доза составляет от около 0,1 до 20 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,2 до 10 мг/кг массы тела и более предпочтительно от около 0,5 до 10 мг/кг массы тела. Предпочтительно вводить эту дозу от одного до нескольких раз в сутки (например, 3 раза).
Если соединение в соответствии с данным изобретением применяют в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, соответствующие дозы могут быть понижены в безопасных пределах с учетом противоположных эффектов соответствующих лекарственных средств.
Сопутствующий агент в соответствии с данным изобретением обладает низкой токсичностью. Например, соединение в соответствии с данным изобретением и указанное сопутствующее лекарственное
- 32 022705 средство могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем согласно известному методу получения медицинской композиции, такой как таблетки (включая таблетки с сахарной и пленочной оболочкой), порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкости, растворы для инъекций, суппозитории, агенты с замедленным выделением и т.д. Эти композиции могут вводиться безопасно перорально или не перорально (например, местно, ректально или венозно).
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут применяться для получения сопутствующих агентов в соответствии с данным изобретением, такие же, которые применяют для медицинских композиций в соответствии с данным изобретением, указанные выше.
Соотношение смешивания соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства в сопутствующем агенте в соответствии с данным изобретением выбирают на основании объектов введения, путей введения и заболеваний.
Указанные выше сопутствующие лекарственные средства могут быть объединены в подходящих долях, если объединяют два или более лекарственных средств.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть выбрана подходящим образом на основе клинически применяемых доз. Кроме того, соотношение смешивания соединения в соответствии с данным изобретением и сопутствующего лекарственного средства может быть выбрано подходящим образом на основе объектов введения, способов введения, целевых заболеваний, симптомов, сочетаний и т.д. Например, если объектом введения является человек, сопутствующее лекарственное средство может применяться в количестве от 0,01 до 100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения в соответствии с данным изобретением.
Например, содержание соединения в соответствии с данным изобретением в сопутствующем агенте в соответствии с данным изобретением варьируется в зависимости от лекарственной формы композиции. Обычно оно составляет от около 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.% и более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.% по отношению ко всей формуле.
Содержание сопутствующего лекарственного средства в сопутствующем агенте в соответствии с данным изобретением варьируется в зависимости от лекарственной формы композиций. Обычно оно составляет от около 0,01 до 99,9 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 мас.% и более предпочтительно от около 0,5 до 20 мас.% по отношению ко всей формуле.
Содержание добавки, такой как носители, в сопутствующем агенте в соответствии с данным изобретением варьируется в зависимости от лекарственной формы композиции. Обычно оно составляет от около 1 до 99,99 мас.% и предпочтительно от около 10 до 90 мас.% по отношению ко всей формуле.
Если соединение в соответствии с данным изобретением и сопутствующее лекарственное средство составлены независимо, может применяться такое же содержание.
Так как дозы могут изменяться в зависимости от различных условий, указанных выше, доза меньше указанных выше доз может быть достаточно или может быть необходимо вводить дозу, превышающую интервал.
Примеры
Данное изобретение далее подробно объясняется в ссылочных примерах, примерах, примерах композиций и экспериментальных примерах. Эти примеры являются только вариантами, которые не ограничивают данное изобретение, и могут быть модифицированы в пределах, не выходящих за объем данного изобретения.
Комнатная температура в ссылочных примерах и примерах составляет обычно от около 10 до около 35°С; % в выходе означает % моль/моль, % растворителя, применяемого для хроматографии, означает % объемный и % применяемый в других случаях означает мас.%. В протонном ЯМР спектре ОН и ΝΗ протоны и подобные, которые не могут быть идентифицированы, так как они являются широкими полосами, не записаны в данных. Для хроматографии на силикагеле используют К1е88е1де1 60 производства Мегск & Со., 1ис., и СЬготаЮгех ΝΗ производства Рир ЗПума СЬеш1са1 Ыб. используют в основной хроматографии на силикагеле.
Другие аббревиатуры, применяемые в тексте, означают следующее: с - синглет, д - дублет, дд - дублет дублетов, дт - дублет триплетов, т - триплет, тт - триплет триплетов, тд - триплет дублетов, кв - квартет, септет - септет. м - мультиплет, ш - широкий,
- константа сочетания,
Гц - герц,
- 33 022705
СИСЬ - дейтерированный хлороформ,
ДМСО-й6 - дейтерированный диметилсульфоксид, 'Н ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДМА - Ν,Ν-диметилацетамид,
ДИЭА - диизопропилэтиламин,
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон,
Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
ДМАП - 4-диметиламинопиридин,
ТЭА - триэтиламин,
ΝπΗΜΩδ - бис(триметилсилил)амид натрия, мХПБК - метахлорпербензойная кислота,
ΌΜΤΜΜ - н-гидрат хлорида 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния,
СТО - 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол),
ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен,
Рй(РН3Р)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладия(0),
Рй2(йЬа)3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0),
ФТБА - фторид тетра-н-бутиламмония,
ТМЭДА - тетраметилэтилендиамин,
ИПЭ - диизопропиловый эфир,
ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан,
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ЖХ-МС - спектр жидкостной хроматографии-масс спектрометрии,
ИЭР - метод ионизации электрораспылением, водн. - водный раствор, насыщ. - насыщенный, кт - комнатная температура.
Все реагенты и растворители имеют коммерческое качество и применяют без дальнейшей очистки. Хроматографию на колонке проводят с применением силикагеля Мегск 60 (230-400 меш). Соединения и/или промежуточные соединения очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (преп. ВЭЖХ) с применением системы очистки ОПкои Н|дН (НгоидН РиР
Колонки представляют собой колонки с обращенной фазой УМС СотЫРгер Рго С18, 8-5 мкм, 19x50 мм. Применяют градиентное элюирование (скорость потока 20 мл/мин), обычно начиная с 5% ацетонитрила/95% воды и доходя до 100% ацетонитрила в течение 7 мин. Все растворители содержат 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК).
Масс-спектрометрический анализ проводят с применением методов жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХМС). В методе применяется \Уа1егк ЬС-МС 8ук1ет (АдПеи! НР1100 НРЬС и Мюготакк ΖΜΌ масс-спектрометр для инструмента ЖХМС, САРСЕЬЬ РАК С18, ИО120, 8-3 мкм, 1,5x35 мм для колонки хроматографии) и системы растворителей, представляющей собой 5-95% градиент ацетонитрила в воде с 0,04% ТФК в течение 3,60 мин (скорость потока 0,5 мл/мин, интервал молекулярной массы 200-800; напряжение на конусе 20 В; температура колонки 40°С). Все массы записаны как массы протонированных исходных ионов.
Пример 1. 3-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
1а). Ν-( 1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диамин
К раствору бензол-1,4-диамина (5,0 г) в ММР (30 мл) по каплям добавляют в течение 0,5 ч раствор 2-хлорбензо[й]оксазола (6,03 г) в NΜΡ (50 мл). После завершения добавления смесь перемешивают при
- 34 022705 температуре окружающей среды в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), сушат (№28О4) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 1:19 метанол/метиленхлорид) с получением У(1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диамина (9,20 г) в виде беловатого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 226.
1Ь). У(1,3-бензоксазол-2-ил)-№-(3-нитропиридин-2-ил)бензол-1,4-диамин
Смесь У(1,3-бензоксазол-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,50 г) и 2-хлор-3-нитропиридина (0,352 г) в ΝΜ^ (3,0 мл) перемешивают при 140°С в течение 1,5 ч. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 1:9 этилацетат/метиленхлорид) с получением Ν-(1,3бензоксазол-2-ил)-№-(3-нитропиридин-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,335 г) в виде красного твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 348.
1с). ^-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]пиридин-2,3-диамин
Раствор У(1,3-бензоксазол-2-ил)-№-(3-нитропиридин-2-ил)бензол-1,4-диамина (0,330 г) в метаноле (20 мл) обрабатывают палладием на угле (0,060 г, 10 мас.%, на активированном угле) и смесь гидрируют (1 атм Н2) в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением У-|4-(1,3-бензоксазол-2иламино)фенил]пиридин-2,3-диамина (0,294 г) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 318.
1б). 3-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
К смеси ^-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]пиридин-2,3-диамина (0,080 г) и триэтиламина (0,0638 г) в ТГФ (1,5 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор трифосгена (0,030 г) в ТГФ (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч. Холодную баню удаляют и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение еще 0,5 ч. После завершения добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 0,3:5:95 гидроксид аммония/метанол/ метиленхлорид) с получением 3-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (0,038 г) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 344.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 7,08 (1Н, дд, 1=8,0, 5,5 Гц), 7,15 (1Н, дт, 1=7,5, 1,0 Гц), 7,24 (1Н, дт, 1=7,5, 1,0 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,60-7,63 (2Н, м), 7,88-7,91 (2Н, м), 7,93 (1Н, дд, 1=5,0, 1,5 Гц), 10,79 (1Н, с), 11,34 (1Н, с).
Пример 2. 3-[4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1 -ил)фенил] - 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
- 35 022705
2а). №(4-нитрофенил)-1Н-бензимидазол-2-амин
Смесь 2-хлорбензимидазола (10,0 г) и 4-нитроанилина (9,05 г) в ΝΜΡ (130 мл) перемешивают при 120°С в течение 3 дней. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (750 мл) и промывают водой (750 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (750 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой (3x750 мл), затем насыщенным раствором соли (750 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают с 1:1 этилацетатом/гептаном (200 мл) и полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением ^(4-нитрофенил)-1Н-бензимидазол-2амина (4,00 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-'6) δ 7,06-7,08 (2Н, м), 7,36-7,37 (1Н, м), 7,45-7,46 (1Н, м), 8,00 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,23-8,25 (2Н, м), 10,43 (1Н, шир.с), 11,31 (1Н, шир.с).
2Ь). 1 -(4-Нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол
Смесь ^(4-нитрофенил)-1Н-бензимидазол-2-амина (1,00 г) в ДМФ (20 мл) при температуре окружающей среды обрабатывают 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (393 мг), затем перемешивают в течение 5 мин. Смесь обрабатывают раствором 1,2-дибромэтана (738 мг) в ДМФ (1 мл), затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (10 мл), разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают 5% водным хлоридом лития (2x50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гептан до 1:1 этилацетат/гептан) с получением 1-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Нимидазо[1,2-а]бензимидазола (63 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 281.
2с). 4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1-ил)анилин
Методика из примера 1с) с 1-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазолом (61 мг) дает 4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)анилин (55 мг) в виде беловатого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 251.
2'). ^[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1 -ил)фенил] -3 -нитропиридин-2-амин
Смесь 4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)анилина (55 мг) и 2-хлор-3нитропиридина (35 мг) в NМΡ (3 мл) перемешивают при 140°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50 мл) затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 1:9 этилацетат/метиленхлорид) с получением ^[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол1-ил)фенил]-3-нитропиридин-2-амина (34 мг) в виде темно-коричневого твердого вещества.
- 36 022705
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 373.
2е). ^-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1 -ил)фенил]пиридин-2,3-диамин
Методика из примера 1с) с ^[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-3нитропиридин-2-амином (34 мг) дает ^-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил] пиридин-2,3-диамин (20 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 343.
2Г). 3-[4-(2,3 - Дигидро - 1Н-имидазо [1,2-а] бензимидазо л-1 -ил) фенил] -1,3 -дигидро -2Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-он
Смесь ^-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]пиридин-2,3-диамина (20 мг) и 1,1'-карбонилдиимидазола (19 мг) в ТГФ (5 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением 3[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она (12 мг) в виде беловатых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 369.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 4,38-4,41 (2Н, м), 4,59-4,63 (2Н, м), 7,06-7,10 (3Н, м), 7,29-7,31 (1Н, м), 7,39 (1Н, дд, 1=7,5, 1,0 Гц), 7,43-7,45 (1Н, м), 7,65 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,93-7,95 (3Н, м), 11,34 (1Н, шир.с).
Пример 3. 3-[4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
К смеси 3-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил] - 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (57 мг) и метилйодида (0,012 мл) в ДМФ (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (62 мг) (60% в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем добавляют Н2О. Осадок собирают и промывают МеОН с получением 3-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол1-ил)фенил]-1-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (43 мг) в виде белого порошка.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 383,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,44 (3Н, с), 4,33-4,46 (2Н, м), 4,53-4,71 (2Н, м), 7,01-7,12 (2Н, м), 7,13-7,22 (1Н, м), 7,24-7,35 (1Н, м), 7,39-7,50 (1Н, м), 7,55-7,74 (3Н, м), 7,82-8, 15 (3Н, м).
Пример 4. 1-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1,2-дигидро-3Нимидазо [ 1,2-а]бензимидазол-3 -он
4а). 1 -(4-Нитрофенил)-1,2-дигидро-3Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-3 -он
Смесь ^(4-нитрофенил)-1Н-бензимидазол-2-амина (947 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,45 г) в ТГФ (10 мл) при -78°С по каплям обрабатывают раствором бромида бромацетила (826 мг) в ТГФ (2,0 мл), затем полученную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. После завершения реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (дву- 37 022705 окись кремния, гептан до 2:3 этилацетат/гептан) с получением 1-(4-нитрофенил)-1,2-дигидро-3Нимидазо[1,2-а]бензимидазол-3-она (92 мг) в виде желтого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,84 (2Н, с), 7,31 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,40 (1Н, тд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,63 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,91 (2Н, д, 1=9,3 Гц), 8,36 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
4Ь). 1 -(4-Аминофенил)-1,2-дигидро-3Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-3 -он 1
Методика из примера 1с) с 1-(4-нитрофенил)-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-оном (92 мг) дает 1-(4-аминофенил)-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-он (82 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 265.
4с). 1-{4-[(3-Нитропиридин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-он
Методика из примера 2Д) с 1-(4-аминофенил)-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-оном (82 мг) дает 1-{4-[(3-нитропиридин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3он (7 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 387.
4Д). 1-{4-[(3 -Аминопиридин-2-ил)амино] фенил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-3 -он
Методика из примера 1с) с 1-{4-[(3-нитропиридин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2а]бензимидазол-3-оном (7 мг) дает 1-{4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-3Нимидазо[1,2-а]бензимидазол-3-он (7 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 357.
4е). 1-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2а] бензимидазол-3 -он
Методика из примера 21) с 1-{4-[(3-аминопиридин-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо[1,2а]бензимидазол-3-оном (7 мг) дает 1-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенил]-1,2дигидро-3Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-3-он (4 мг) в виде желтых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 383.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 4,80 (2Н, с), 7,08 (1Н, дд, 1=8,0, 5,5 Гц), 7,33-7,36 (3Н, м), 7,59 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,81-7,83 (3Н, м), 7,92 (2Н, д, 1=9,5 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц).
Пример 5. 1-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он
5а). 1 -(4-Нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-он
Смесь 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2(3Н)-она (431 мг), 1-бром-4-нитробензола (778 мг), йодида ме- 38 022705 ди(£) (122 мг), Х,^-диметилэтан-1,2-диамина (113 мг) и йодида калия (1,36 г) в 1,4-диоксане (10 мл) продувают аргоном в течение 5 мин, затем нагревают в течение ночи при 95°С. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (100 мл), фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гептан до 1:1 этилацетат/гептан) с получением 1-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-она (207 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 256.
5Ъ). 1-(4-Аминофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-он
О
Методика из примера 1с) с 1-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-оном (145 мг) дает 1-(4-аминофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-он (120 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 226.
5с). 1-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-он
Методика из примера 1а) с 1-(4-аминофенил)-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-оном (120 мг) и 2-хлорбензо[6]оксазолом (98 мг) дает 1-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]-1,3-дигидро-2Нпирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-он (126 мг) в виде желтых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 343.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 3,80 (2Н, с), 7,08 (1Н, дд, 1=7,5, 5,5 Гц), 7,15 (1Н, тд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,24 (1Н, тд, 1=7,5, 1,0 Гц), 7,45-7,49 (3Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=7,0, 1,0 Гц), 7,87 (2Н, д, 1=9, 0 Гц), 8,08-8,09 (1Н, м), 10,79 (1Н, шир.с).
Пример 6. 3-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил][1,3]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-он
6а). 3-(4-Нитрофенил)[1,3]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-он
Раствор оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-она (200 мг) в ДМФ (3,5 мл) обрабатывают 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (62 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Смесь обрабатывают 1-фтор-4-нитробензолом (248 мг), затем перемешивают при 100°С в течение 17 ч. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают водой (2x50 мл), 5% водным хлоридом лития (50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гептан до 1:1 этилацетат/гептан) с получением 3-(4-нитрофенил)[1,3]оксазоло[4,5Ъ]пиридин-2(3Н)-она (73 мг) в виде желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 258.
6Ъ). 3-(4-Аминофенил)[1,3]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-он
Методика из примера 1с) с 3-(4-нитрофенил)[1,3]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-оном (70 мг) дает 3(4-аминофенил)[1,3]оксазоло[4,5-Ъ]пиридин-2(3Н)-он (55 мг) в виде беловатого твердого вещества.
- 39 022705
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 228.
6с). 3-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил][1,3]оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-он
Методика из примера 1а) с 3-(4-аминофенил)[1,3]оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2(3Н)-оном (50 мг) и 2хлорбензо[б]оксазолом (40 мг) дает 3-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил][1,3]оксазоло[4,5-Ь]пиридин2(3Н)-он (58 мг) в виде коричневых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 345.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 7,15-7,18 (1Н, м), 7,23-7,27 (2Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=7,5, 0,5 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,68-7,71 (2Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 7,92-7,95 (2Н, м), 8,11 (1Н, дд, 1=5,5, 1,5 Гц), 10,88 (1Н, с).
Пример 7. 3-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
7а). Ы-[4-(бензилокси)фенил]-3-нитропиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (2,0 г), гидрохлорида 4-(бензилокси)анилина (3,6 г) и карбоната цезия (12,3 г) в ΝΜΡ (50 мл) нагревают при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяют между АсОЕ! и Н2О.
Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь5О4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (§Ю2, гексан/АсОЕ!=1/1) с получением N-[4(бензилокси)фенил]-3-нитропиридин-2-амина (3,04 г) в виде коричневого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 322,0.
7Ь). ^-[4-(бензилокси)фенил]пиридин-2,3-диамин
Смесь ^[4-(бензилокси)фенил]-3-нитропиридин-2-амина (1,5 г), Ре (2,6 г) и СаС12 (260 мг) в ЕЮН (30 мл) и Н2О (6,0 мл) нагревают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок удаляют через Целит и фильтрат концентрируют. Остаток разделяют между АсОЕ1 и насыщ. водн. №-1НСО3,. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №25О4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (δίΟ2, гексан/АсОЕ!=3/2 до 1/1). Полученное твердое вещество промывают ‘Рт2О-гексаном с получением ^-[4-(бензилокси)фенил]пиридин-2,3диамина (1,0 г) в виде бледно-розового твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 292,1.
7с). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь N -[4-(бензилокси)фенил]пиридин-2,3-диамина (1,0 г), СЭ1 (668 мг) и ДБУ (1,2 мл) в ТГФ (25 мл) нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяют между АсОЕ! и Н2О. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь5О4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (§Ю2, гексан/АсОЕ!=97/3 до 9/1) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (993 мг) в виде бледнокоричневого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 318,0.
76). 3-(4-Гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 40 022705
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (500 мг) и Рб-С (100 мг) в МеОН (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Смесь фильтруют через Целит и фильтрат концентрируют. Полученное твердое вещество промывают ‘Рг2О с получением 3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (370 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
7е). 3-{4-[(1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
3-(4-Гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (370 мг), 2-хлор-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол (507 мг) и карбонат цезия (1,17 г) в ДМФ (10 мл) нагревают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяют между АсОЕ1 и Н2О. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №-ь8О4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (8Ю2, гексан/АсОЕ1=1/1 до 0/1) с получением 3-{4[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-она (560 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 474,0.
7ί). 3-[4-(1Н-Бензимидазол-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-{4-[(1-{[2 -(триметилсилил)этокси] метил} -1Н-бензимидазол-2-ил)окси] фенил} -1,3 -дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг), 1М ФТБА в ТГФ (6,3 мл) и ТМЭДА в ТГФ (20 мл) нагревают при 50°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделяют между АсОЕ1 и Н2О. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (§Ю2, гексан/АсОЕ>1/3 затем АсОЕ1/МеОН=95/5). Полученный продукт перекристаллизовывают из МеОН-‘Рг2О с получением 3-[4-(1Н-бензимидазол-2илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (75 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 343,9.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,11 (3Н, дд, >5,7, 3,8 Гц), 7,32-7,47 (3Н, м), 7,54 (2Н, д, >8,0 Гц), 7,74 (2Н, д, 6=8,3 Гц), 7,95 (1Н, д, >4,9 Гц), 12,04 (2Н, шир.с).
Пример 8. Гидрохлорид 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о на
2-Хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол (1,861 г) добавляют к раствору 1этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,4 г) и гидрида натрия (0,263 г) в ДМФ (сухом) (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 200°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ЫН силикагель, элюируют 5-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (2,60 г) в виде бесцветного твердого вещества. Смесь 1-этил-3-{4-[(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (194 мг) и 2М НС1 в ЕЮН (6,0 мл) перемешивают при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮН-эфира с получением гидрохлорида 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (154 мг).
- 41 022705
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 372,1.
'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,17-1,43 (3Н, м), 3,78-4,15 (2Н, м), 7,12-8,06 (10Н, м), 8,62 (2Н, шир.с).
Пример 9. Дигидрохлорид 1-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-2 -она
9а). 1-[4-(Бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он
Смесь гидрохлорида 4-(бензилокси)анилина (2,21 г), гидрата 4-метилбензолсульфоновой кислоты (0,178 г) и (2-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоты (1оита1 оГ Мебюша1 СЬет1к1гу, 1990, 33, 2697-2706) (1,61 г) в 1-пентаноле (15 мл) перемешивают при 14 0°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь добавляют к §Ю2, концентрируют и очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (1,39 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 317,0.
9Ь). 1-[4-(Бензилокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он
Смесь 1-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (350 мг), йодметана (0.145 мл) и гидрида натрия (49 мг) (60% в минеральном масле) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-[4-(бензилокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-она (198 мг) в виде оранжевого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 345,4.
9с). 1 -(4-Г идроксифенил)-3,3-диметил- 1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-2-он
Методика из примера 1с) с 1-[4-(бензилокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-оном (198 мг) дает 1-(4-гидроксифенил)-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-он (139 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 255,4.
9б). 3,3-Диметил-1-{4-[(1-{ [2-(триметилсилил)этокси] метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси] фенил} 1,3 -дигидро -2Н -пирроло [2,3-Ь] пиридин-2 -о н
Методика из примера 7е) с 1-(4-гидроксифенил)-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-2-оном (139 мг) и 2-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазолом (155 мг) дает 3,3-диметил-1-{4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он (258 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 501,1.
9е). Дигидрохлорид 1-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил] -3,3-диметил- 1,3-дигидро-2Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-2 -она
- 42 022705
Смесь 3,3-диметил-1-{4-[(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси] фенил}-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (258 мг) и 2н. НС1 в ЕЮН (5 мл) в ЕЮН (5 мл) перемешивают при 60°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из Е(ОН-ЛсОЕ1 с получением дигидрохлорида 1-[4-(1Н-бензимидазол2-илокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (152 мг).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 371,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 1,45 (6Н, с), 7,12-7,23 (3Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,49-7,72 (4Н, м), 7,87 (1Н, дд, 1=7,4, 1,7 Гц), 8,13 (1Н, дд, 1=5,3, 1,9 Гц), 8,67 (3Н, шир.с).
Пример 10. 3-[4-(1-Бензил-2-метил-1Н-бензимидазол-4-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси] метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
10а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
[2-(Хлорметокси)этил](триметил)силан (1,673 мл) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,0 г) и гидрида натрия (0,504 г) (60% в минеральном масле) в ДМФ (5,0 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. После реакции реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮЛс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил] -1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-она (2.75 г) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 448,1.
10Ь). 3-(4-Гидроксифенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
Методика из примера 74) с 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-оном (2,82 г) дает 3-(4-гидроксифенил)-1-{[2-(триметилсилил) этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (2,23 г) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР+): [М+Н]+ 358,4.
10с). Трифторметансульфонат 4-(2-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2-дигидро-3Н-
МФенил-бис(трифторметансульфонимид) (4,46 г) добавляют к раствору 3-(4-гидроксифенил)-1{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (2,23 г) и триэтиламина (8,69 мл) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 70°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 3 ч. Смесь нейтрализуют насыщ. водн. NаНСΟз при 0°С и экстрагируют ЕЮЛс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮЛс в гексане) с получением трифторметансульфоната 4-(2-оксо-1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенила (2,90 г) в виде ры- 43 022705 жевато-коричневого масла.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 490,3.
106). 3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3 -дигидро -2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Смесь трифторметансульфоната 4-(2-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2-дигидро-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенила (2,6 г), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,77 мл), триэтиламина (2,23 мл), аддукта дихлорметана [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) (0,218 г) и ТГФ (21,2 мл) нагревают при 100°С в течение 3 ч микроволнами. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,5 г) в виде темно-желтого масла.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 468,2.
10е). 3-[4-(1-Бензил-2-метил-1Н-бензимидазол-4-ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Бензилхлорид (1,527 мл) добавляют к раствору 4-бром-2-метил-1Н-бензимидазола (1,40 г) и гидрида натрия (0,531 г) в ДМФ (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 5-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-бензил-4-бром-2-метил-1Н-бензо[6]имидазола (1,88 г) в виде рыжевато-коричневого масла. Смесь 1бензил-4-бром-2-метил-1Н-бензо[6]имидазола (496 мг), 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (700 мг), Р6(РЬ3Р)4 (87 мг), карбоната натрия (476 мг) и ТГФ (18 мл)-воды (0,90 мл) нагревают при 100°С в течение 1 ч микроволнами. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(1-бензил-2-метил-1Н-бензимидазол-4-ил)фенил]-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (450 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 562,4.
Пример 11. 3 -(4-Хинолин-8-илфенил)-1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
Смесь трифторметансульфоната 4-(2-оксо-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,2-дигидро-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенила (500 мг), 8-хинолинбороновой кислоты (265 мг), Р6(РЬ3Р)4 (35,4 мг), 2М №-ьСО3 (1,02 мл) и Ο4^Ν (10 мл) нагревают при 150°С в течение 20 мин микроволнами. Смесь разбавляют насыщ. водн. №НСО3 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3-(4хинолин-8-илфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (410 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 469,1.
Пример 12. 1-Этил-3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
12а). 1-(4-Нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин
- 44 022705
К перемешиваемому раствору 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (300 мг) в ДМФ (3,0 мл) добавляют гидрид натрия (101 мг) (60% в минеральном масле) при охлаждении на льду. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 1-фтор-4-нитробензол (355 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь нагревают до 50°С. Смесь перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Добавляют карбонат цезия (821 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч и обрабатывают водой и АсОЕ!. Нерастворимый продукт отфильтровывают. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют АсОЕ!. Органический слой объединяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток применяют в следующей реакции.
12Ь). 4-(1Н-пиразоло [3,4-Ь] пиридин-1 -ил)анилин
Методика из примера 1с) с 1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, полученным в примере 12а) дает 4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)анилин (50 мг).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 211,1.
12с). 3-[4-(1Н-Пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь трет-бутил 2-хлорпиридин-3-илкарбамата (120 мг), Рй2(йЬа)3 (21,8 мг), Хап1р1ю5 (27,5 мг) и трет-бутоксида натрия (34,3 мг) в 2-пропаноле (8,0 мл) и толуоле (2,0 мл) перемешивают при 90°С в течение 16 ч, обрабатывают водой и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ДМСО/СΗ3СN и нерастворимый продукт собирают фильтрацией с получением 3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (40 мг). Фильтрат концентрируют и подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексан = 2/1. Удаление растворителя дает вторую партию (10 мг).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 329,0.
12й). 1-Этил-3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-он
Смесь 3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (50 мг) и йодэтана (10,5 мкл) перемешивают при 50°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя гексан/АсОЕ!=2/1-1/2. Продукт кристаллизуют из АсОЕ!/гексана с получением 1-этил-3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (13 мг).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 357,4.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,00 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,35-7,48 (1Н, м), 7,64-7,77 (1Н, м), 7,83-7,97 (2Н, м), 7,97-8,07 (1Н, м), 8,39-8,50 (3Н, м), 8,53 (1Н, с), 8,73 (1Н, дд, 1=4,5, 1,5 Гц).
Пример 13. 3-[1-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-этил-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н )
13а). трет-Бутил 5-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат
Вое
- 45 022705
К перемешиваемой смеси 5-нитроиндолина (5,0 г) и Вос2О (7,07 мл) в ТГФ (100 мл) добавляют ДМАП (0,5 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Смесь гасят водой, обрабатывают насыщ. водн. NаНСΟз и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
13Ь). трет-Бутил 5-амино-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат вое «λ.
В атмосфере Н2 смесь трет-бутил 5-нитро-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата, полученного в примере 13а), и 10% Рб-С (5 г) в ЕЮН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением трет-бутил 5-амино-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилата (6,80 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,47 (9Н, с), 2,91 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 3,79 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 4,73 (2Н, шир.с), 6,33 (1Н, дд, 1=8,7, 2,3 Гц), 6,43 (1Н, с), 6,95-7,53 (1Н, м).
13с). трет-Бутил 5-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат
Вое
Смесь трет-бутила 5-амино-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (4,10 г), трет-бутила 2хлорпиридин-3-илкарбамата (4,20 г), Рб2(бЬа)3 (0,48 г), Хап!ркок (0,608 г), трет-бутоксида натрия (2,52 г) в 2-пропаноле (64 мл) и толуоле (12 мл) перемешивают при 90°С в течение 40 ч и обрабатывают водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в €Ή30Ν и осадок собирают фильтрацией с получением трет-бутил 5-(2-оксо-1,2-дигидро-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (1,64 г). Фильтрат выпаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексан = 2/1 с получением второй партии (1,4 г).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 353,3.
13б). трет-Бутил 5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутила 5-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилата (900 мг), этилйодида (418 мг) и карбоната цезия (1,25 г) в ДМФ (10 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч, обрабатывают водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексан с получением трет-бутил 5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-1-карбоксилата (830 мг) в виде аморфного твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 381,2.
13е). 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
К перемешиваемому раствору трет-бутила 5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (100 мг) в ЕЮАс (2 мл) добавляют 4н. НС1 в растворе АсОЕ! (2,0 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают насыщ. водн. NаНСΟ3 и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она. Остаток применяют в следующей реакции.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 281,2.
13Г). 3-[1-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
- 46 022705 )
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она, полученного в примере 13е), и 2-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазола (108 мг) в NМΡ (2,0 мл) перемешивают при 120°С в течение 12 ч, обрабатывают насыщ. водн. NаНСΟз и экстрагируют АсОЕГ Органический слой сушат над М§§04 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ и кристаллизуют из АсОЕЕгексана с получением 3-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (12 мг).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 397,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,33-3,39 (2Н, м), 3,92-4,03 (2Н, м), 4,24 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 6,96-7,20 (3Н, м), 7,30-7,36 (1Н, м), 7,38-7,48 (3Н, м), 7,56-7,70 (1Н, м), 7,91-8,03 (1Н, м), 8,36 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 11,72 (1Н, с).
Пример 14. 9-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
14а). 4-Хлор-5-нитропиримидин
Смесь 5-нитропиримидин-4-ола (1,04 г) и оксихлорида фосфора (5,66 г) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (50 мл) и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл) и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, гептан до 1:3 этилацетат/гептан) с получением 4-хлор-5нитропиримидина (383 мг, 33%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 9,19 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
14Ь). ^(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4-диамин
Смесь 4-хлор-5-нитропиримидина (380 мг) и бензол-1,4-диамина (257 мг) в Ν-метилпирролидоне (5 мл) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После завершения реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 3:97 метанол/метиленхлорид) с получением ^(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4-диамина (260 мг) в виде коричневого масла.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 232.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 3,79 (шир.с, 2Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,92 (шир.с, 1Н).
14с). №1,3-Бензоксазол-2-ил-№-(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4-диамин
..... Όψζ
Смесь ^(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4-диамина (256 мг), 2-хлор-1,3-бензоксазола (110 мг) в Ν-метилпирролидоне (3 мл) перемешивают при 120°С в течение 45 мин. После завершения реакционную
- 47 022705 смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 1:3 этилацетат/метиленхлорид) с получением №1,3-бензоксазол-2-ил-№-(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4диамина (107 мг) в виде красного твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 349.
14б). ^-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]пиримидин-4,5-диамин
Смесь №1,3-бензоксазол-2-ил-№-(5-нитропиримидин-4-ил)бензол-1,4-диамина (54 мг) и 5% палладия на угле (22 мг, 50 мас.% воды) в метаноле (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода (баллон) в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением ^-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]пиримидин-4,5-диамина (49 мг) в виде коричневого твердого вещества.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 319.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 5,14 (шир.с, 2Н), 7,11 (тд, 1=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (тд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (с, 4Н), 7,76 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 10,52 (шир.с, 1Н).
14е). 9-[4-(1,3-Бензоксазол-2-иламино)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Смесь ^-[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]пиримидин-4,5-диамина (55 мг) и карбоната бис(2,5-диоксопирролидин-1-ила) (53 мг) в ДМФ (5 мл) перемешивают в течение ночи при 80°С, затем при 95°С в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), 5% водным хлоридом лития (50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией (двуокись кремния, метиленхлорид до 1:9 метанол/метиленхлорид), растворитель меняют на ацетонитрил и сушат вымораживанием из ацетонитрила/воды с получением 9[4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил]-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (19 мг) в виде беловатых кристаллов.
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 345.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 7,16 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,25 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,91 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 10,84 (шир.с, 1Н), 11,62 (шир.с, 1Н).
Пример 19. 1-Этил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол (500 мг) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (789 мг) и NаН (132 мг) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 150°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 050% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (950 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 386,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,17-1,45 (3Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,92-4,06 (2Н, м), 7,08-7,27 (3Н, м), 7,39-7,53 (2Н, м), 7,56-7,64 (2Н, м), 7,65-7,73 (1Н, м), 7,73-7,84 (2Н, м), 7,96-8,08 (1Н, м).
Рассчитано для С! 1\,О< С, 68,56; Н, 4,97; Ν, 18,17. Найдено: С, 68,40; Н, 5,00; Ν, 17,94.
Т.пл.: 184-186°С.
Пример 24. 3-[4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 48 022705
К смеси 3-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1 -ил)фенил] - 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (150 мг) и этилйодидо (0,1 мл) в ДМФ (4,0 мл) добавляют гидрид натрия (62 мг) (60% в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем добавляют Н2О. Осадок собирают и промывают МеОН с получением 3-[4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол1-ил)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (23 мг) в виде белого порошка.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 397,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2Гц), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,34-4,46 (2Н, м), 4,554,67 (2Н, м), 7,03-7,11 (2Н, м), 7,13-7,21 (1Н, м), 7,27-7,35 (1Н, м), 7,40-7,49 (1Н, м), 7,62-7,71 (3Н, м), 7,90-8,01 (3Н, м).
Пример 31. 1-Этил-3-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
31а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь трет-бутила 2-хлорпиридин-3-илкарбамата (12,5 г), гидрохлорида 4-бензилоксианилина (19,3 г), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (2,53 г), Рб2(йЬа)3 (2,0 г) и трет-бутоксида натрия (12,6 г) в толуоле (160 мл) - 2-пропаноле (40,0 мл) перемешивают при 100°С под Аг в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (12 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 318,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 5,18 (2Н, с), 7,02-7,22 (3Н, м), 7,29-7,59 (8Н, м), 7,86-7,94 (1Н, м), 11,11-11,64 (1Н, м).
31Ь). 3- [4-(Бензилокси)фенил] -1 -этил-1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,50 г), гидрида натрия (380 мг) и йодэтана (1,60 мл) в ДМФ (40 мл) перемешивают при 20°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ЫН силикагель, элюируют 0-30% Е(ОАс в гексане) с получением 3-[4(бензилокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (2,70 г) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 346,4.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,40 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,02 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,11 (2Н, с), 7,01-7,17 (3Н, м), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,29-7,49 (5Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 8,00-8,09 (1Н, м).
31с). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,70 г) и 10% палладия на угле (0,83 г) в Е(ОН (250 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,42 г) в виде белого твердого вещества.
- 49 022705
МС (АРН): [М+Н]+ 256,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,95 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,84-6,95 (2Н, м), 7,087,18 (1Н, м), 7,32-7,40 (2Н, м), 7,57-7,67 (1Н, м), 7,89-7,99 (1Н, м), 9,67-9,79 (1Н, м).
31б). Этил 2-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат
н-Бутиллитий (1,6М в гексане, 45,1 мл) добавляют к раствору 2-хлоримидазо[1,2-а]пиридина (10 г) в ТГФ (120 мл) при -78°С. После перемешивания в течение 30 мин к смеси добавляют этилхлоркарбонат (7,82 г) в ТГФ (10 мл) при той же температуре и перемешивают в течение 1 ч и затем 10 ч при комнатной температуре. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-50% Е1ОАс в гексане) с получением этил 2-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (13,20 г) в виде беловатого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 225,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,37 (3Н, м), 4,40 (2Н, м), 7,31 (1Н, с), 7,66 (1Н, с), 7,72-7,86 (1Н, м), 9,17-9,32 (1Н, м).
31е). 1-Этил-3-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-он
Смесь этил 2-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (220 мг), NаН (70 мг) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (255 мг) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 100°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (40 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 372,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,23-1,36 (3Н, м), 3,92-4,06 (2Н, м), 6,90-7,00 (1Н, м), 7,11-7,23 (1Н, м), 7,23-7,41 (3Н, м), 7,44-7,54 (1Н, м), 7,60-7,75 (4Н, м), 7,94-8,10 (1Н, м), 8,47-8,60 (1Н, м).
Пример 39. 1-Этил-3-(4-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
39а). Этил {2-[4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси]-1Н-бензимидазол-1 -ил}ацетат
Этилбромацетат (0,240 мл) добавляют к раствору 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-1-этил1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (400 мг) и гидрида натрия (86 мг) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (5 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением этил {2-[4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси]-1Н-бензимидазол1-ил}ацетата (480 мг) в виде беловатых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 458,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 5,18-5,28 (2Н, м), 7,11-7,25 (3Н, м), 7,42-7,60 (4Н, м), 7,65-7,72 (1Н, м), 7,74-7,83 (2Н, м), 7,96-8,05 (1Н, м).
- 50 022705
39Ь). 1-Этил-3-(4-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
Алюмогидрид лития (33,2 мг) добавляют к раствору этила {2-[4-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси]-1Н-бензимидазол-1-ил}ацетата (200 мг) в ТГФ (4 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 30 мин. Смесь гасят ЕЮАс и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-(4-{[1-(2-гидроксиэтил)-1Нбензимцдазол-2-ил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 416,5.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,75-3,88 (2Н, м), 3,99 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,234,37 (2Н, м), 4,98-5,07 (1Н, м), 7,09-7,28 (3Н, м), 7,39-7,65 (4Н, м), 7,65-7,87 (3Н, м), 7,95-8,08 (1Н, м).
Пример 40. 1-Этил-3-(4-{[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]окси}фенил)-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Бромметилмагний (3М в эфире, 1,924 мл) добавляют к раствору этила {2-[4-(1-этил-2-оксо-1,2дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси]-1Н-бензимидазол-1-ил}ацетата (220 мг) в ТГФ (40 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-(4-{[1-(2гидрокси-2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-2-ил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2она (130 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 444,4.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,24 (6Н, с), 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,11 (2Н, с), 4,79 (1Н, с), 7,07-7,26 (3Н, м), 7,37-7,46 (1Н, м), 7,50-7,64 (3Н, м), 7,65-7,81 (3Н, м), 7,96-8,05 (1Н, м).
Пример 48. 1 -Этил-3 -[1-(1 -метил-1Н -бензимидазол-2 -ил)-2,3 -дигидро -1Н -индол-5 -ил] -1,3 -дигидро 2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) и 2-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазола (101 мг) в ΝΜΓ (2 мл) перемешивают при 120°С в течение 10 ч, обрабатывают насыщенным раствором NаНСОз и экстрагируют АсОЕ1. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (2 мл) и затем добавляют йодметан (0,022 мл) и Св2СО3 (0,176 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в СН3С№ и осадок отфильтровывают. Остаток очищают преп. ВЭЖХ и затем подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ1/гексаном. Кристаллизация из АсОЕ1/гексана дает указанное в заголовке соединение (12 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 411,4.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,29 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,26 (2Н, т, 1=8,1 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,96 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 4,20 (2Н, т, 1=8,5 Гц), 7,06-7,25 (4Н, м), 7,27-7,36 (1Н, м), 7,43-7,54 (3Н, м), 7,59-7,71 (1Н, м), 7,87-8,05 (1Н, м).
Пример 62. Дигидрохлорид 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она
- 51 022705
62а). трет-Бутил {4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}карбамат
Смесь 2-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазола (8,7 г), трет-бутил 4гидроксифенилкарбамата (6,4 г) и карбоната цезия (20 г) в ДМФ (60 мл) перемешивают при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют δίΟ2, смесь выпаривают и затем остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил {4-[(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил} карбамата (14 г) в виде коричневого масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 456,2.
62Ь). 4-[(1-{[2-(Триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилин
Смесь трет-бутил {4-[(1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил} карбамата (14 г) и 4н. НС1/АсОЕ1 (30 мл) в ЕЮАс (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализуют 1н. водн. №ЮН и экстрагируют АсОЕй Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2ил)окси]анилина (5,4 г) в виде оранжевого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 356,2.
62с). 2-Хлор-4-метилпиридин-3-амин
Яг α ЫНг
Смесь 4-метилпиридин-3-амина (0,62 г), 12н. хлороводорода (3,8 мл) и 30% перекиси водорода (0,75 мл) перемешивают при от 0°С до комнатной температуры 1 ч. Смесь нейтрализуют К2СО3 и смесь экстрагируют АсОЕй Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением 2хлор-4-метилпиридин-3-амина (0,75 г) в виде оранжевого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 143,1.
62Д). трет-Бутил (2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)карбамат
К смеси 2-хлор-4-метилпиридин-3-амина (0,75 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 мл) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляют соль гексаметилдисилазана натрия (2М в ТГФ, 6,1 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Смесь нейтрализуют 1н. водн. НС1 и экстрагируют АсОЕй. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением третбутил (2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (1,2 г) в виде оранжевого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6) δ 1,34 (9Н, шир.с), 2,15 (3Н, с), 7,23 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,79 (1Н, шир.с).
62е). 7-Метил-3-{4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 52 022705
Смесь натрия 2-метилпропан-2-олата (0,16 г), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (0,054 г), трет-бутила (2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (0,28 г), 4-[(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилина (0,41 г) и Рб2(бЬа)3 (0,043 г) в толуоле (40 мл) и 2-пропаноле (10 мл) перемешивают при 100°С под Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 7-метил-3-{4-[(1-{[2(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,21 г) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 488,3.
62Г). Дигидрохлорид 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она
Смесь 7-метил-3-{4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,053 г) и 2н. НС1 в ЕЮН (5,0 мл) перемешивают при 60°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮН-АсОЕ1 с получением дигидрохлорида 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,030 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 358,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,37 (3Н, с), 4,57 (3Н, шир.с), 6,97 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,15 (2Н, дд, 1=6,1, 3,4 Гц), 7,40 (2Н, дд, 1=5,9, 3,2 Гц), 7,52-7,62 (2Н, м), 7,71-7,80 (2Н, м), 7,85 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 11,54 (1Н, с).
Пример 64. Дигидрохлорид 3-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она
64а). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил} -1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
Смесь 7-метил-3-{4-[(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,15 г), йодэтана (0,027 мл) и гидрида натрия (0,015 г) (60% в масле) в ДМФ (4,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К смеси добавляют Н2О и смесь экстрагируют АсОЕГ Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1этил-7-метил-3 -{4-[(1-{[2 -(триметилсилил)этокси] метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси] фенил} -1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (90 мг) в виде бледно-желтых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 516,3.
64Ь). Дигидрохлорид 3 -[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил] -1 -этил-7 -метил- 1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о на
- 53 022705
Смесь 1 -этил-7 -метил-3-{4-[( 1 -{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-бензимидазол-2-ил)окси] фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (0,090 г) и 2н. НС1 в ЕЮН (5,0 мл) перемешивают при 60°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮН-АсОЕ! с получением дигидрохлорида 3-[4-(1Н-бензимидазол-2илокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (0,040 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 386,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,20 (2Н, дд, 1=5,9, 3,2 Гц), 7,40-7,49 (2Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,72-7,81 (2Н, м), 7,87 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,12 (3Н, шир.с).
Пример 65. 1 -Этил-3-[4-(1Н-имидазо [ 1,2-а]бензимидазол-1 -ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5Ъ]пиридин-2-он
65а). 3-(4 - Амино фенил)-1 -этил-1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ъ] пиридин-2 -он
Смесь трет-бутила 2-хлорпиридин-3-илкарбамата (10,0 г), 4-нитроанилина (8,0 г), 9,9-диметил-4,5бис(дифенилфосфино)ксантена (2,53 г), Р62(6Ъа)3 (2 г) и трет-бутоксида натрия (12,5 г) в толуоле (160 мл) 2-пропаноле (40,0 мл) перемешивают при 100°С под Аг в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 3-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (4,0 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. Смесь 3-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин2-она (3,50 г), гидрида натрия (0,400 г) и йодэтана (2,0 мл) в ДМФ (40 мл) перемешивают при 20°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (NΗ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (2,70 г) в виде коричневого твердого вещества. Смесь 1-этил-3-(4-нитрофенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (2,70 г) и 10% палладия на угле (0,832 г) в ЕЮН (250 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 3-(4-аминофенил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (1,00 г) в виде коричневого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 255,1.
65Ъ). 2-Хлор-1-(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-бензимидазол
Смесь 2-хлор-1Н-бензимидазола (6,10 г), диэтилацеталя бромацетальдегида (7,22 мл), ЕЮН (70 мл) и 8М водного раствора №ЮН (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют АсОЕ!. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/АсОЕ! (10/1) с получением 2-хлор-1-(2,2диэтоксиэтил)-1Н-бензимидазола (5,50 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 269,1.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1); δ 1,10 (6Н, т, 1=7,2 Гц), 3,39 (2Н, дкв., 1=9,1, 7,2 Гц), 3,72 (2Н, дкв., 1=9,1, 7,2 Гц), 4,29 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 4,72 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 7,23-7,32 (2Н, м), 7,39-7,47 (1Н, м), 7,64-7,72 (1Н, м).
т.пл. 29-31°С.
Рассчитано для С13Н17СШ2О2: С, 58,10; Н, 6,38; Ν, 10,42, найдено: С, 57,80; Н, 6,31; Ν, 10,47.
- 54 022705
65с). 1-Этил-3-[4-(1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
Смесь 2-хлор-1-(2,2-диэтоксиэтил)-1Н-бензимидазола (860 мг) и 3-(4-аминофенил)-1-этил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (636 мг) нагревают при 150°С в течение 50 мин. Реакционную смесь разделяют между АсОЕйТГФ (1/1) и 1М водным раствором №ЮН. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают основной хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя ТГФ и перекристаллизовывают из ТГФ с получением 1-этил-3-[4-(1Н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-1-ил)фенил]-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (311 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 395,3.
'II ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,43 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,05 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,10 (1Н, дд, 1=7,9, 5,3 Гц), 7,17-7,22 (1Н, м), 7,29 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,32-7,37 (2Н, м), 7,44 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,91-7,96 (2Н, м), 8,08 (1Н, дд, 1=5,3, 1,5 Гц), 8,15-8,20 (2Н, м).
т.пл. 220-221°С.
Рассчитано для СаНц^О: С, 70,04; Н, 4,60; Ν, 21,31, Найдено: С, 70,12; Н, 4,63; Ν, 21,39.
Пример 66. 1-Этил-3-[1-(1,3-тиазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-он
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (75 мг), 2-хлортиазола (48,0 мг) и Ск2СО3 (17 4 мг) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 дней, обрабатывают насыщенным раствором NаНСΟ3 и экстрагируют АсОЕ). Органический слой отделяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп. ВЭЖХ и кристаллизуют из АсОЕЙгексана с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (27,0 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 362,0.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,00 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=3,4 Гц), 7,08-7,22 (1Н, м), 7,54-7,64 (2Н, м), 7,65-7,78 (2Н, м), 7,88-8,08 (3Н, м), 8,41-8,52 (1Н, м).
Пример 69. 3-[1 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил] -1 -этил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) и диоксида магния (439 мг) в толуоле (8 мл) перемешивают при 100°С в течение 5 ч, фильтруют, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕЙгексаном. Кристаллизация из АсОЕЙгексана дает указанное в заголовке соединение (28,0 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 395,2.
Пример 70. 1-Этил-3-[1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
70а). 1-(5 -Метилпиридин-2-ил) -1Н-индазол-5 -амин
- 55 022705
К перемешиваемому раствору 5-нитро-1Н-индазола (500 мг) в ДМФ (10 мл) добавляют 60% гидрид натрия (129 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 5-бром2-хлорпиридин (649 мг). Смесь облучают микроволнами при 230°С в течение 1 ч, обрабатывают насыщ. раствором хлорида аммония и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном с получением смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола.
К смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола добавляют метилбороновую кислоту (141 мг), Р6(РЬ3Р)4 (91 мг), ДМЭ (3 мл) и раствор С§2СО3 (766 мг) в Н2О (1 мл) последовательно. Смесь облучают микроволнами при 140°С в течение 1 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением смеси 1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро2Н-индазола.
Смесь 1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола растворяют в ЕЮН (20 мл) и добавляют 10% Р6/С (250 мг). В атмосфере Н2 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (76 мг).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,33 (3Н, с), 5,06 (2Н, с), 6,84 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=8,9, 2,1 Гц), 7,71-7,87 (2Н, м), 8,09 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,38-8,46 (1Н, м).
70Ь). 3-[1-(5-Метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
В атмосфере аргона смесь 1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-амина (71 мг), трет-бутил 2хлорпиридин-3-илкарбамата (80 мг), Р62(6Ьа)3 (29,0 мг), Хап1р1ю5 (36,6 мг) и трет-бутоксида натрия (33,5 мг) в 2-пропаноле (2 мл) и толуоле (0,5 мл) перемешивают при 90°С в течение 24 ч, обрабатывают водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (70,0 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 343,3.
70с). 1-Этил-3-[1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-он
Смесь 3-[1-(5-метилпиридин-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (70 мг) и йодэтана (35,1 мг) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном. Продукт кристаллизуют из АсОЕ!/гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (25,0 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 371,0.
Пример 71. 1-Этил-3-[1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
71а). 2 -Хлор-3 Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин
- 56 022705
2-(Метилтио)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (3,5 г) растворяют в конц. НС1 (10 мл) и затем смесь охлаждают до 0°С. Газообразный хлор барботируют через смесь в течение 2 ч на ледяной бане. Смесь выливают на лед и нейтрализуют до рН 7 водным раствором аммиака. Осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (1,0 г).
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 154,0.
71Ь). 1-Этил-3-[1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
В атмосфере азота смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (100 мг) и 2-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (60,3 мг) в NМР (4 мл) перемешивают при 150°С в течение 2 ч, обрабатывают водой и экстрагируют ЛсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп. ВЭЖХ. Кристаллизация из Е1ОН/Н2О дает указанное в заголовке соединение (18,0 мг).
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 398,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЕ) δ 1,29 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,36-3,41 (2Н, м), 3,97 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 4,194,34 (2Н, м), 6,98-7,10 (1Н, м), 7,12-7,20 (1Н, м), 7,39-7,49 (2Н, м), 7,62-7,72 (2Н, м), 7,93-8,01 (1Н, м), 8,02-8,17 (1Н, м), 8,41 (1Н, д, 1=9,1 Гц).
Пример 72. 3-[1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-(1-метилэтил)-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
72а). трет-Бутил 5-[1-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил]-2,3дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутила 5-(2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилата (1480 мг) и 2-йодпропана (714 мг) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 60°С в течение 4 ч, обрабатывают водой и экстрагируют ЛсОЕЕ
Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя ЛсОЕ1/гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (570 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 1,44-1,60 (15Н, м), 3,12 (2Н, т, 1=8,7 Гц), 3,92-4,01 (2Н, м), 4,65-4,74 (1Н, м), 7,07-7,15 (1Н, м), 7,31-7,45 (2Н, м), 7,72-7,79 (2Н, м), 7,90-7,99 (1Н, м).
72Ь). 3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
К перемешиваемой смеси трет-бутил 5-[1-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата в ЛсОЕ1/ЕЮН (1/1, 10 мл) добавляют 4н. НС1 в ЛсОЕ! (4 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч, выпаривают, обрабатывают насыщенным NаНСΟз и экстрагируют ЛсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ИПЭ и суспензию собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке со- 57 022705 единения в виде белых кристаллов (313 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 295,1.
72с). 3-[1-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-(1-метилэтил)-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Смесь 3 -(2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-1 -(1 -метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2она (200 мг) и 2-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (115 мг) в ЫМР (4 мл) перемешивают при 140°С в течение 1,5 ч, обрабатывают насыщенным NаНСОз и экстрагируют АсОЕ1. Органический слой сушат над Мд§О4, пропускают через слой целлита, покрытый активированным углем, и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп. ВЭЖХ. Продукт кристаллизуют из ЕЮН/гексана с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 412,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,51 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 3,38-3,45 (2Н, м), 4,20-4,35 (2Н, м), 4,72 (1Н, 8ер, 1=7,2 Гц), 6,97-7,17 (2Н, м), 7,36-7,50 (2Н, м), 7,60-7,81 (2Н, м), 7,96 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,01-8,18 (1Н, м), 8,34-8,47 (1Н, м), 12,20 (1Н, шир.с).
Пример 75. 1-Этил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
75а). 3-[4-(Бензилокси)фенил] -1 -этил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,50 г), гидрида натрия (0,378 г) и йодэтана (1,60 мл) в ДМФ (25 мл) перемешивают при 20°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (10 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,70 г) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 346,4.
Ή ЯМР (300 МГц, СЮСЕ) δ 1,40 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,02 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,11 (2Н, с), 7,01-7,17 (3Н, м), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,29-7,49 (5Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 8,00-8,09 (1Н, м).
5Ь). 1 -Этил-3 -(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,70 г) и 10% палладия на угле (0,832 г) в ЕЮН (250 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением
1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,42 г) в виде белого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 256,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,95 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,84-6,95 (2Н, м), 7,087,18 (1Н, м), 7,32-7,40 (2Н, м), 7,57-7,67 (1Н, м), 7,89-7,99 (1Н, м), 9,67-9,79 (1Н, м).
75с). 1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -тиол
К раствору пиридин-2,3-диамина (5 г) в ЕЮН (150 мл) добавляют сероуглерод (23 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 40°С под Аг в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной
- 58 022705 температуры. Полученное твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром с получением 1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиола (5,61 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 152,2.
'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 7,13 (1Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 7,97-8,36 (1Н, м), 12,72 (1Н, шир.с), 13,13 (1Н, шир.с).
756). 2-(Метилсульфанил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
ОИ
N п
К раствору 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиола (2 г) в ацетоне (30 мл) добавляют Ме1 (0,910 мл) и К2СО3 (5,48 г) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ПН-силикагель, элюируют 10-100% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(метилсульфанил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (1,0 г) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 166,3.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,71 (3Н, с), 6,83-7,34 (1Н, м), 7,68-8,02 (1Н, м), 8,02-8,32 (1Н, м), 12,68-13,33 (1Н, м).
75е). 2-(Метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Γτν
К раствору 2-(метилсульфанил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (500 мг) в ЕЮАс (10 мл) добавляют мХПБК (1393 мг) при 0°С. После перемешивания в течение 10 ч смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата с получением 2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (593 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 198,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-6)6 δ 3,52 (3Н, с), 7,32-7,41 (1Н, м), 7,50-7,61 (1Н, м), 7,67-7,76 (1Н, м), 8,53-8,63 (1Н, м).
75Γ). 2-(Метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин \/
2ίС
Гидрид натрия (146 мг) добавляют к раствору 2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (600 мг) и [2-(хлорметокси)этил]триметилсилана (609 мг) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (2 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(метилсульфонил)-1-[{2(триметилсилил)этокси}метил]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (250 мг) в виде светло-коричневого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 328,3.
75д). 1-Этил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (281 мг), 2(метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (240 мг) и NаН (35,2 мг) в ДМФ (сухом) (3 мл) нагревают при 200°С в течение 3 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 6н. НС1. Смесь нейтрализуют водн. NаНСОз при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-[4-(3Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (40 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 373,1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 3,99 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 7,10-7,26 (2Н, м), 7,55- 59 022705
7,64 (2Н, м), 7,66-7,72 (1Н, м), 7,73-7,84 (3Н, м), 7,97-8,06 (1Н, м), 8,11-8,23 (1Н, м).
Пример 85. 1-Этил-3-{4-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
85а). Д-бензил-Д-метил-2-нитропиридин-3 -амин
Смесь Ν-метилбензиламина (6,085 мл), ТЭА (13,19 мл) и 3-хлор-2-нитропиридина (5 г) перемешивают при 60°С под Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% Е!ОАс в гексане) с получением Д-бензил-Дметил-2-нитропиридин-3-амина (2,6 г) в виде темно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 244,1.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 2,75 (3Н, с), 4,44 (2Н, с), 7,16-7,47 (5Н, м), 7,51-7,62 (1Н, м), 7,727,82 (1Н, м), 7,92-8,02 (1Н, м).
85Ь). Д3-метилпиридин-2,3-диамин
Смесь Д-бензил-Д-метил-2-нитропиридин-3-амина (2,6 г) и 10% Рй-С (0,569 г) в Е!ОН (50 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение выходных дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением Д3-метилпиридин-2,3-диамин (1,14 г) в виде бледно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ не определен.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 2,68 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 4,85 (1Н, кв., 1=4,9 Гц), 5,35 (2Н, с), 6,41-6,58 (2Н, м), 7,21-7,32 (1Н, м).
85с). 1 -Метил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
СЭ1 (2,251 г) добавляют к раствору Д3-метилпиридин-2,3-диамина (1,14 г) в ТГФ (сухом) (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаО2 трубка) в течение выходных дней. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% Е!ОАс в гексане) с получением 1-метил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,1 г) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ не определен.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,29 (3Н, с), 7,02 (1Н, дд, 1=7,9, 5,3 Гц), 7,40 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,90 (1Н, дд, 1=5,3, 1,5 Гц), 11,51 (1Н, шир.с).
85й). 2 -Хлор- 1-метил-1Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин
Смесь 1-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (1,1 г) и оксихлорида фосфора (6,87 мл) перемешивают при 100°С в сухой атмосфере (СаСЕ трубка) в течение 5 ч. Смесь нейтрализуют насыщ. NаΗСОз при 0°С и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ДН силикагель, злюируют 0-50% Е!ОАс в гексане) с получением 2-хлор-1-метил-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (600 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 168,0.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,83 (3Н, с), 7,34 (1Н, дд, 1=8,1, 4,9 Гц), 8,06 (1Н, дд, 1=8,1, 1,7 Гц), 8,42 (1Н, дд, 1=4,9, 1,7 Гц).
85е). 1-Этил-3-{4-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо
- 60 022705 [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь гидрида натрия (14,32 мг), 2-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (100 мг) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (152 мг) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 180°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 20 мин. Смесь нейтрализуют 1н. НС1 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(1-метил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (150 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АИ+): [М+Н]+ 387,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,14-7,28 (2Н, м), 7,60-7,68 (2Н, м), 7,66-7,74 (1Н, м), 7,78-7,86 (2Н, м), 7,87-7,95 (1Н, м), 7,96-8,06 (1Н, м), 8,218,35 (1Н, м).
Пример 86. 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
86а). ^бензилШ-метил-3-нитропиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (15 г), №-ьСО3, (10,03 г) и Ν-метилбензиламина (24,42 мл) в ТГФ (150 мл) перемешивают при 80°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение ночи. Смесь нейтрализуют 1н. НС1 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением ^бензилШ-метил-3нитропиридин-2-амина (19 г) в виде желтого масла.
МС (АИ+): [М+Н]+ не определен.
'II ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 2,81 (3Н, с), 4,94 (2Н, с), 6,59-6,82 (1Н, м), 7,21-7,44 (5Н, м), 8,09-8,18 (1Н, м), 8,27-8,43 (1Н, м).
86Ь). У-метилпиридин-2,3-диамин
ОС
Ν ΝΗ I
Смесь ^бензилШ-метил-3-нитропиридин-2-амина (15 г) и 10% Рб-С (6,56 г) в ЕЮН (300 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение выходных дней. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением У-метилпиридин-2,3-диамина (7,00 г) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
МС (АИ+): [М+Н]+ не определен.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,81 (3Н, д, 1=4,9 Гц), 4,60 (2Н, с), 5,56 (1Н, кв., 1=4,9 Гц), 6,32 (1Н, дд, 1=7,2, 4,9 Гц), 6,64 (1Н, дд, 1=7,2, 1,7 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=4,9, 1,7 Гц).
86с). 3 -Метил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
Раствор У-метилпиридин-2,3-диамина (7 г) и СШ (13,82 г) в ТГФ (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 3-метил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (7 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС (АИ+): [М+Н]+ не определен.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,30 (3Н, с), 6,96-7,01 (1Н, м), 7,24-7,34 (1Н, м), 7,90-7,98 (1Н, м).
- 61 022705
86Д). 2-Хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
Смесь 3-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,0 г) в оксихлориде фосфора (10 г) перемешивают при 100°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 5 ч. Смесь нейтрализуют насыщ. NаНСΟз при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 2-хлор-3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (230 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 168,0.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д.) δ 3,80 (3Н, с), 7,33 (1Н, дд, 1=8,0, 4,9 Гц), 8,04 (1Н, дд, 1=8,0, 1,5 Гц), 8,39 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
86е). 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
2-Хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (150 мг) добавляют к раствору 1-этил-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (228 мг) и NаН (39,4 мг) в ДМФ (2 мл) при 100°С. Смесь перемешивают при 180°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют 1н. НС1 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(3метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (200 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 387,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д.) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,14-7,27 (2Н, м), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,67-7,74 (1Н, м), 7,76-7,86 (3Н, м), 7,97-8,06 (1Н, м), 8,16-8,28 (1Н, м).
Пример 96. 3,3-Диметил-1-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он
О
96а). 3 -Метил-2-(метилсульфонил) -3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин
ΜеI (44,7 мл) добавляют к смеси К2СО3 (148 г) и 1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-тиола (54 г) в ДМФ (500 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение ночи. Смесь выливают в воду при комнатной температуре и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением 3-метил-2-(метилсульфанил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина в виде неочищенного продукта (12 г).
Смесь 3-метил-2-(метилсульфанил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (12 г) и мХПБК (33,0 г) в ЕЮАс (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 3 ч. Смесь нейтрализуют насыщ. NаНСΟ3 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (10 г) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 212,1.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д.) δ 3,66 (3Н, с), 4,12 (3Н, с), 7,43-7,56 (1Н, м), 8,25-8,38 (1Н, м), 8,568,67 (1Н, м).
96Ь). 3,3-Диметил-1-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нпирроло [2,3-Ь] пиридин-2 -он
- 62 022705
о
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (90 мг) добавляют к раствору 1-(4гидроксифенил)-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (119 мг) и №-)Н (20,45 мг) в ДМФ (2 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% Е1ОАс в гексане) с получением 3,3-диметил-1-{4-[(3-метил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (120 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 386,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,46 (6Н, с), 3,77 (3Н, с), 7,09-7,28 (2Н, м), 7,55-7,69 (4Н, м), 7,757,92 (2Н, м), 8,13 (1Н, м), 8,17-8,28 (1Н, м).
Пример 97. 3-{4-[(3-Метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1-пропил-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
97а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
№Н (1,260 г) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (5 г) и 1-йодпропана (3,07 мл) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% Е1ОАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-пропил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,5 г) в виде темно-желтого масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 360,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0,71-1,12 (3Н, м), 1,60-1,88 (2Н, м), 3,76-4,02 (2Н, м), 5,19 (2Н, с), 7,08-7,23 (3Н, м), 7,28-7,58 (7Н, м), 7,59-7,69 (1Н, м), 7,89-8,00 (1Н, м).
97Ь). 3-(4-Гидроксифенил)-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,5 г) и 10% Рб-С (0,444 г) в Е1ОН (40 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 3-(4гидроксифенил)-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,05 г) в виде светлокоричневого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 270,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 0,83-0,98 (3Н, м), 1,63-1,82 (2Н, м), 3,77-3,95 (2Н, м), 6,82-6,97 (2Н, м), 7,07-7,20 (1Н, м), 7,29-7,44 (2Н, м), 7,57-7,69 (1Н, м), 7,87-8,00 (1Н, м), 9,21-10,52 (1Н, м).
97с). 3-{4-[(3-Метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1-пропил-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (320 мг) добавляют к раствору 3-(4гидроксифенил)-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (4 00 мг) и №-)Н (65,3 мг) в ДМФ
- 63 022705 (5 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1-пропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 401,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-йе) δ 0,88-1,00 (3Н, м), 1,68-1,86 (2Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,86-3,97 (2Н, м), 7,137,29 (2Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м), 7,67-7,73 (1Н, м), 7,74-7,86 (3Н, м), 7,95-8,06 (1Н, м), 8,14-8,29 (1Н, м).
Пример 98. 1-(1-Метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
98а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
NаН (1,260 г) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (5 г) и 2-йодпропана (3,15 мл) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-(1-метилэтил)1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,5 г) в виде темно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 360,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 1,50 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 4,64-4,80 (1Н, м), 5,19 (2Н, с), 7,05-7,24 (3Н, м), 7,28-7,59 (7Н, м), 7,70-7,79 (1Н, м), 7,87-8,00 (1Н, м).
98Ь). 3-(4-Гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Η°--θ-4
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,5 г) и 10% Р'-С (0,444 г) в ЕЮН (40 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 3-(4гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (670 мг) в виде светлокоричневого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 270,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 1,40-1,59 (6Н, м), 4,62-4,80 (1Н, м), 6,81-6,94 (2Н, м), 7,04-7,19 (1Н, м), 7,29-7,42 (2Н, м), 7,63-7,81 (1Н, м), 7,87-8,02 (1Н, м), 9,52-9,91 (1Н, м).
98с). 1-(1-Метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
ОхО гЧХа
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (270 мг) добавляют к раствору 3-(4гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (330 мг) и №-)Н (53,9 мг) в ДМФ (5 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МЕОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (150 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 401,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 1,43-1,67 (6Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,64-4,91 (1Н, м), 7,08-7,31 (2Н, м), 7,54-7,70 (2Н, м), 7,70-7,89 (4Н, м), 7,93-8,07 (1Н, м), 8,18-8,28 (1Н, м).
Пример 99. 1-Циклопропил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3- 64 022705 дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
99а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-циклопропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг), циклопропилбороновой кислоты (731 мг), ТЭА (1976 мкл), пиридина (1835 мкл), ацетата меди(П) (1030 мг) и ТГФ (4727 мкл) нагревают при 140°С в течение 30 мин микроволнами. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-циклопропил-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (120 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 358,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,91-1,01 (2Н, м), 1,01-1,11 (2Н, м), 2,92-3,07 (1Н, м), 5,18 (2Н, с), 7,08-7,21 (3Н, м), 7,30-7,46 (3Н, м), 7,45-7,53 (4Н, м), 7,53-7,62 (1Н, м), 7,89-8,00 (1Н, м).
99Ь). 1-Циклопропил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-циклопропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (120 мг) и 10% Рй-С (17,87 мг) в Е(ОН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1циклопропил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (89 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 2 68,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,89-1,00 (2Н, м), 1,01-1,11 (2Н, м), 2,92-3,07 (1Н, м), 6,83-6,95 (2Н, м), 7,07-7,20 (1Н, м), 7,28-7,40 (2Н, м), 7,50-7,62 (1Н, м), 7,87-8,00 (1Н, м), 9,76 (1Н, шир.с).
99с). 1-Циклопропил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (79 мг) добавляют к раствору 1циклопропил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) и №-1Н (17,96 мг) в ДМФ (2 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-циклопропил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (80 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 399,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,94-1,03 (2Н, м), 1,03-1,13 (2Н, м), 2,93-3,10 (1Н, м), 3,78 (3Н, с), 7,16-7,27 (2Н, м), 7,58-7,67 (3Н, м), 7,70-7,87 (3Н, м), 7,94-8,06 (1Н, м), 8,15-8,27 (1Н, м).
Пример 100. 1-(Дифторметил)-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
100а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(дифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 65 022705
Натриевую соль дифторхлоруксусной кислоты (1,922 г) добавляют к раствору 3-[4(бензилокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2 г), бромида лития (1,095 г) и NаН (0,290 г) в ДМФ(20 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 140°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (МН силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4(бензилокси)фенил]-1-(дифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (420 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 368,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 5,20 (2Н, с), 6,99-8,28 (13Н, м).
100Ь). 1-(Дифторметил)-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-(дифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (420 мг) и 10% Рб-С (60,8 мг) в ЕЮН (50 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1(дифторметил)-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 278,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 6,85-6,98 (2Н, м), 7,16-7,29 (1Н, м), 7,32-7,45 (2Н, м), 7,60-8,04 (2Н, м), 8,05-8,16 (1Н, м), 9,82 (1Н, с).
100с). 1-(Дифторметил)-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь] пиридин-2 -о н
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол (70 мг) добавляют к раствору 1-(дифторметил)-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (122 мг) и КаН (25,2 мг) в ДМФ (3 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (N4 силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-(дифторметил)-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (80 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 408,1.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,77 (3Н, с), 7,08-7,34 (3Н, м), 7,37-7,54 (2Н, м), 7,57-7,67 (2Н, м), 7,66-8,09 (4Н, м), 8,12-8,19 (1Н, м).
Пример 101. 1-(Дифторметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (90 мг) добавляют к раствору 1(дифторметил)-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (124 мг) и КаН (25,6 мг) в ДМФ (3 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-(дифторметил)-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (50 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 409,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,78 (3Н, с), 7,07-7,37 (2Н, м), 7,54-8,37 (9Н, м).
Пример 102. 3,3-Диметил-1-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н- 66 022705 пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-он
№-)Н (17,28 мг) добавляют к раствору 1-[4-(1Н-бензимидазол-2-илокси)фенил]-3,3-диметил-1,3дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (40 мг) и Ме1 (10,13 мкл) в ДМФ(1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (N4 силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3,3-диметил-1-{4-[(1метил-1Н-бензимцдазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-она (35 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 385,2.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,45 (6Н, с), 3,76 (3Н, с), 7,09-7,25 (3Н, м), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,537,66 (4Н, м), 7,80-7,93 (1Н, м), 8,06-8,20 (1Н, м).
Пример 103. 1-Циклопропил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол (15 мг) добавляют к раствору 1-циклопропил-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (24,06 мг) и NаН (5,40 мг) в ДМФ (1 мл) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 1 ч микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (N4 силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 1-циклопропил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (5,0 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 398,2.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,94-1,04 (2Н, м), 1,04-1,13 (2Н, м), 2,96-3,08 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 7,10-7,29 (3Н, м), 7,38-7,51 (2Н, м), 7,54-7,67 (3Н, м), 7,67-7,79 (2Н, м), 7,95-8,06 (1Н, м).
Пример 106. 6-Хлор-1-этил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
106а). трет-Бутил (2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбамат .И ν а
Вос2О (17,05 мл) добавляют к раствору 2,5-дихлорпцридин-3-амина (11,4 г) и NаНΜ^§ (1,9М, 81 мл) в ТГФ (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют 1н. НС1 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-20% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутил (2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбамата (15,6 г) в виде бесцветного масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ не определен.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,48 (9Н, с), 8,20-8,23 (1Н, м), 8,23-8,26 (1Н, м), 9,07-9,11 (1Н, м).
106Ь). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-6-хлор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он θ-^-Ο-'χ,Ν
Смесь трет-бутил (2,5-дихлорпиридин-3-ил)карбамата (7,0 г), 4-(бензилокси)анилина (7,95 г), 9,9диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (1,231 г), Ра2(аЬа)3 (0,974 г) и трет-бутоксида натрия (3,58 г) в толуоле (160 мл) - 2-пропаноле (40,0 мл) перемешивают при 100°С под Аг в течение ночи. Реакцион- 67 022705 ную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению в ДМФ (100 мл) добавляют NаН (3,19 г) и этилйодид (20,75 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (МН силикагель, элюируют 050% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-хлор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он (2 г) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 380,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,21-1,36 (3Н, м), 3,88-4,02 (2Н, м), 5,18 (2Н, с), 7,10-7,21 (2Н, м), 7,29-7,56 (7Н, м), 7,85-7,93 (1Н, м), 7,94-8,00 (1Н, м).
106с). 6-Хлор-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он ““О-· да
О
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-хлор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (500 мг) и 10% Рб-С (140 мг) в ЕЮАс (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 3 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 6-хлор-1этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (70 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 290,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,22-1,32 (3Н, м), 3,86-4,01 (2Н, м), 6,83-6,96 (2Н, м), 7,26-7,46 (2Н, м), 7,84-7,94 (1Н, м), 7,92-8,04 (1Н, м), 9,74 (1Н, с).
106б). 6-Хлор-1-этил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол (50 мг) добавляют к раствору 6-хлор-1-этил-3-(4гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (90 мг) и МН (13,2 мг) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 6-хлор-1-этил-3-{4-[(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 420,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,25-1,34 (3Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,92-4,04 (2Н, м), 7,09-7,29 (2Н, м), 7,37-7,52 (2Н, м), 7,54-7,65 (2Н, м), 7,69-7,81 (2Н, м), 7,93-7,99 (1Н, м), 7,99-8,07 (1Н, м).
Рассчитано для С22Н18М5О2С1: С, 62,93; Н, 4,32; Ν, 16,68; С1, 8,44. Найдено: С, 62,74; Н, 4,38; Ν, 16,40.
Т.пл.: 208-210°С.
Пример 107. 6-Хлор-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (90 мг) добавляют к раствору 6-хлор-1этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (127 мг) и NаН (18,74 мг) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 6-хлор-1-этил-3-{4-[(3метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (40 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 421,1.
- 68 022705 'ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,24-1,41 (3Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,93-4,03 (2Н, м), 7,15-7,28 (1Н, м), 7,60-7,68 (2Н, м), 7,72-7,86 (3Н, м), 7,94-7,99 (1Н, м), 7,99-8,08 (1Н, м), 8,18-8,27 (1Н, м).
Пример 108. 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3дигидро -1Н -имидазо [4,5-Ъ] пиридин-6 -карбонитрил
108а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-хлор-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (1 г), цианида цинка (2,474 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенила (0,216 г), Р62(6Ъа)3 (0,241 г) и ДМФ (20 мл) нагревают при 150°С в течение 1 ч микроволнами. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% Е!ОАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-2-оксо-2,3дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрила (710 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 371,2.
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,25-1,35 (3Н, м), 3,85-4,09 (2Н, м), 5,19 (2Н, с), 7,08-7,24 (2Н, м), 7,28-7,57 (7Н, м), 8,11-8,22 (1Н, м), 8,38-8,50 (1Н, м).
108Ъ). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрила (500 мг) и 10% Р6-С (71,8 мг) в Е!ОАс (50 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% Е!ОАс в гексане) с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрила (90 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 281,2.
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,24-1,34 (3Н, м), 3,90-4,01 (2Н, м), 6,81-6,99 (2Н, м), 7,29-7,39 (2Н, м), 8,12-8,19 (1Н, м), 8,38-8,48 (1Н, м), 9,71-9,84 (1Н, м).
108с). 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин (45 мг) добавляют к раствору 1-этил-3-(4гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрила (61,5 мг) и NаΗ (9,0 мг) в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ЫН силикагель, элюируют 0-50% Е!ОАс в гексане) с получением 1-этил-3{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-6-карбонитрила (11 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 412,2.
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,27-1,40 (3Н, м), 3,78 (3Н, с), 3,94-4,08 (2Н, м), 7,14-7,26 (1Н, м), 7,60-7,71 (2Н, м), 7,71-7,88 (3Н, м), 8,18-8,30 (2Н, м), 8,44-8,54 (1Н, м).
Пример 109. 1-Этил-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонитрил
- 69 022705
2-Хлор-1-метил-1Н-бензимидазол (15 мг) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрила (25,5 мг) и гидрида натрия (4,0 мг) в ДМФ (1,0 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонитрил (5 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 411,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,27-1,36 (3Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,92-4,09 (2Н, м), 7,08-7,33 (2Н, м), 7,38-7,53 (2Н, м), 7,55-7,67 (2Н, м), 7,68-7,82 (2Н, м), 8,12-8,31 (1Н, м), 8,41-8,59 (1Н, м).
Пример 112. 1-Этил-3-{4-[(1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
112а). 2-(метилсульфанил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол
К раствору 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-тиола (500 мг) в ацетоне (5 мл) добавляют К2СО3 (1344 мг) и Ме1 (0,223 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 40-90% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(метилсульфанил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (545 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 169,0.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,69 (4Н, шир.с), 2,47-2,65 (4Н, м), 3,33 (3Н, с), 11,43-11,98 (1Н, м).
112Ь). 2-(Метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол
К раствору 2-(метилсульфанил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (280 мг) в ЕЮАс (5 мл) добавляют мХПБК (766 мг) при 0°С. После перемешивания в течение 10 ч смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 20-80% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (200 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 201,0.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,67-1,88 (4Н, м), 2,51-2,65 (4Н, м), 3,23 (3Н, с), 13,17 (1Н, нет).
112с). 1-Метил-2-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол
Натрия гидрид (55,8 мг) (60% в минеральном масле) добавляют к раствору 2-(метилсульфонил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (233 мг) и Ме1 (0,080 мл) в ДМФ (сухом) (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (2 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением 1-метил-2(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазола (200 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 215,0.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,59-1,93 (3Н, м), 2,50 (5Н, шир.с), 3,18-3,43 (6Н, м).
112б). 1-Этил-3-{4-[(1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 70 022705
1-Метил-2-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол (84 мг) добавляют к раствору 1этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг) и №аН (18,8 мг) (60% в минеральном масле) в ДМА (3 мл) в микроволновом реакторе. Реактор герметично закрывают и облучают микроволнами (при 120°С, установленной ИК датчиком, фиксированное время удерживания: вкл., уровень абсорбции: высокий) в течение 1 ч в Вю!аде Iη^ΐ^аΐо^ 60ЕХР. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 20-100% ЕЮЛс в гексане) с получением 1-этил-3-{4-[(1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нбензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (8,90 мг) в виде белых кристаллов.
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 390,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 1,29 (4Н, с), 1,64-1,83 (5Н, м), 2,31-2,40 (3Н, м), 2,42-2,47 (2Н, м), 3,353,40 (1Н, м), 3,90-4,03 (2Н, м), 7,11-7,22 (1Н, м), 7,28-7,39 (1Н, м), 7,59-7,72 (3Н, м), 7,93-8,02 (1Н, м).
Пример 115. 1-Этил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
115а). 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-тиол
К раствору пиридин-3,4-диамина (5 г) в ЕЮН (80 мл) добавляют сероуглерод (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 40°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают простым эфиром с получением 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-тиола (6,1 г) в виде белого твердого вещества.
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 152,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 7,17 (1Н, д, 1=5,29 Гц), 8,25 (1Н, д, 1=5,67 Гц), 8,38 (1Н, с), 12,87 (2Н, шир.с).
115Ь). 2-(Метилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
н
К раствору 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-тиола (4 г) в ацетоне (50 мл) добавляют карбонат калия (11 г) и МеI (1,8 мл). После перемешивания в течение 3 ч смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-70% ЕЮЛс в гексане) с получением 2-(метилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (4,07 г) в виде желтого твердого вещества.
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 166,0.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 2,72 (3Н, с), 7,42-7,52 (1Н, м), 8,09-8,27 (1Н, м), 8,77 (1Н, с).
115с). 2-(Метилсульфонил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
К раствору 2-(метилсульфанил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (4 г) в ЕЮЛс (50 мл) добавляют мХПБК (11,14 г) при 0°С. После перемешивания в течение 10 ч смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата с получением 2-(метилсульфонил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридина (1,100 г) в виде белого твердого вещества.
МС (ЛИ+): [М+Н]+ 198,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 3,39 (3Н, с), 7,76-8,03 (1Н, м), 8,21-8,31 (1Н, м), 9,23 (1Н, с), 13,93- 71 022705
14,52 (1Н, м).
1156). 2-(Метилсульфонил)-1-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин
№)Н (122 мг) (60% в минеральном масле) добавляют к раствору 2-(метилсульфонил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридина (500 мг) и хлорида 2-(триметилсилил)этоксиметила (0,538 мл) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН (2 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% Е!ОАс в гексане) с получением 2(метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (330 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 328,1.
115е). 1-Этил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
2-(Метилсульфонил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (350 мг) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (220 мг) и №)Н (41,4 мг) (60% в минеральном масле) в ТГФ (1 мл) в микроволновом реакторе. Реактор герметично закрывают и облучают микроволнами (при 120°С, установленной ИК датчиком, фиксированное время удерживания: вкл., уровень абсорбции: высокий) в течение 30 мин в Вю!аде ПибаЮг 60ЕХР. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-20% МеОН в Е!ОАс) с получением промежуточного соединения (230 мг) в виде белого твердого вещества. К раствору промежуточного соединения (120 мг) в ТГФ (2 мл) добавляют ФТБА (0,955 мл) в микроволновом реакторе. Реактор герметично закрывают и облучают микроволнами (при 100°С, установленной ИК датчиком, фиксированное время удерживания: вкл., уровень абсорбции: нормальный) в течение 1 ч в Вю!аде 1т6а!ог 60ЕХР. Смесь выливают в воду, смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором соли (20 млх2), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉсиликагель, элюируют 0-5% метанол в Е!ОАс; затем силикагель, элюируют 0-5% метанол в Е!ОАс) с получением 1-этил-3-[4-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (32,8 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 373,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,32 (3Н, нет), 3,91-4,10 (2Н, м), 7,13-7,26 (1Н, м), 7,43-7,56 (3Н, м), 7,62-7,77 (3Н, м), 7,95-8,03 (1Н, м), 8,03-8,14 (1Н, м), 8,54-8,67 (1Н, м).
Пример 118. 1-Этил-6-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
118а). ^[4-(бензилокси)фенил]-5-метил-3-нитропиридин-2-амин
К смеси гидрохлорида 4-(бензилокси)анилина (4,10 г) и 2-хлор-5-метил-3-нитропиридина (3,0 г) в ДМФ (30 мл) добавляют ТЭА (7,27 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нагревают до 60°С. После перемешивания при 60°С в течение ночи, к смеси добавляют К2СО3 (4,81 г). Смесь нагревают до 100°С и перемешивают при 100°С в течение ночи. Смесь выливают в воду и смесь экстрагируют АсОЕ!. Объединенный органический слой промы- 72 022705 вают насыщенным раствором соли, сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (сухая загрузка, силикагель, элюируют 5-30% АсОЕ1 в гексане) с получением N-[4-(бензилокси)фенил]-5-метил-3-нитропиридин-2-амина (1,33 г) в виде красного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,26 (3Н, с), 5,11 (2Н, с), 6,96-7,05 (2Н, м), 7,29-7,54 (7Н, м), 8,328,38 (2Н, м), 9,78 (1Н, с).
118Ь). N2-[4-(бензилокси)фенил]-5-метилпиридин-2,3-диамин
К раствору N-[4-(бензилокси)фенил]-5-метил-3-нитропиридин-2-амина (1,33 г) в уксусной кислоте (10 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют цинк (2,59 г) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют АсОЕ1, промывают насыщ. NаНСОз, сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 550% АсОЕ1 в гексане) с получением N2-[4-(бензилокси)фенил]-5-метилпиридин-2,3-диамина (0,63 г) в виде голубого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 306,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,08 (3Н, с), 4,93 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,89 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,23-7,54 (9Н, м).
118с). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
О
Раствор N2-[4-(бензилокси)фенил]-5-метилпиридин-2,3-диамина (0,63 г) и ί',ΌΙ (0,67 г) в ТГФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывают АсОЕ1 с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,64 г) в виде беловатого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 332,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,30 (3Н, с), 5,18 (2Н, с), 7,09-7,78 (11Н, м), 11,23 (1Н, шир.с).
118б). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,64 г), йодэтана (0,20 мл) и карбоната цезия (1,26 г) в ДМФ (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 4 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение выходных дней, смесь выливают в воду и смесь экстрагируют АсОЕЕ Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над ^гБОд, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-метил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,68 г) в виде коричневого масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 360,2.
118е). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,68 г) и 10% палладия на угле (0,30 г) в МеОН (15 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,50 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 270,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,33 (3Н, с), 3,92 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,83-6,91 (2Н, м), 7,31-7,39 (2Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,74-7,81 (1Н, м).
118ί). 1-Этил-6-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 73 022705
о
К раствору 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (156 мг) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (166 мг) в ДМФ (3 мл) добавляют ДаН (30 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 150°С микроволнами в течение 2 ч. Смесь разделяют между водой и АсОЕ!. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Да28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (сухая загрузка, ДН силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ! в гексане) и хроматографией на колонке (сухая загрузка, силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ! в гексане) и перекристаллизовывают из МеОН с получением 1-этил-6-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (43 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 401,3.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,37 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,96 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,54-7,66 (3Н, м), 7,75-7,87 (4Н, м), 8,21 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Т.пл. 217-219°С.
Рассчитано для С22Н20Д6О2: С, 65,99; Н, 5,03; Ν, 20,99. Найдено: С, 65,93; Н, 5,16; Ν, 20,89.
Пример 119. 1-Этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
119а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -6-хлор-1-этил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (190 мг), Рй2йЬа3 (23 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (48 мг) и КОН (145 мг) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Аг в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют бромид цетилтриметиламмония (50 мг) и йодметан (0,034 мл). После перемешивания при 100°С в течение 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. К смеси добавляют йодметан (0,034 мл). После перемешивания при комнатной температуре смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Да28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 5-40% АсОЕ! в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (125 мг) в виде темно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 376,3.
!Н ЯМР (300 МГц, СПСК) δ 1,39 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,88 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв., 1=7,4 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,06-7,15 (2Н, м), 7,29-7,49 (5Н, м), 7,53-7,62 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
119Ь). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
СГ о
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (120 мг) и 10% палладия на угле (40 мг) в МеОН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (75 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 286,1.
!Н ЯМР (300 МГц, СПСК) δ 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,89 (3Н, с), 4,00 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,76 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,16 (1Н, шир.с), 7,29 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
119с). 1-Этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 74 022705
К раствору 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (67 мг) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-6-метокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (75 мг) в ДМФ (3 мл) добавляют №-)Н (13 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 150°С микроволнами в течение 2 ч. Смесь разделяют между водой и АсОЕ1. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (сухая загрузка, ΝΉ силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ1 в гексане) и хроматографией на колонке (сухая загрузка, силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ1 в гексане) и перекристаллизовывают из МеОН с получением 1-этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (17 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 417,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,58-7,65 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,76-7,84 (3Н, м), 8,21 (1Н, дд, 1=4,9, 1,3 Гц).
Рассчитано для С22Н20^О3: С, 63,45; Н, 4,84; Ν, 20,18. Найдено: С, 63,52; Н, 4,86; Ν, 20,12.
Т.пл.: 197-198°С.
Пример 120. 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Способ А.
120а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь трет-бутил (2-хлор-4-метилпиридин-3-ил)карбамата (2,00 г), гидрохлорид 4(бензилокси)анилина (2,91 г), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (381 мг), трет-бутоксид натрия (1,90 г) и Рб2(бЬа)3 (302 мг) в 2-пропаноле (6 мл) и толуоле (24 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в МеОН и осадок удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 15-50% АсОЕ1 в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-7метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (988 мг) в виде бесцветного твердого вещества. МС (АИ+): [М+Н]+ 332,3.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 2,39 (3Н, с), 5,12 (2Н, с), 6,87 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,12 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,28-7,50 (5Н, м), 7,57 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 9,93 (1Н, шир.с).
120Ь). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Йодэтан (0,289 мл) добавляют к смеси 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (998 мг) и карбоната цезия (1,96 г) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой при комнатной температуре и экстрагируют АсОЕ1. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 15-30% АсОЕ1 в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (801 мг) в виде беловатого твердого вещества.
МС (АРН): [М+Н]+ 360,4.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 4,19 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,81 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,30-7,47 (5Н, м), 7,53 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,91 (1Н, д, 1=5,3 Гц).
120с). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 75 022705
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (800 мг) и 10% Рб-С (118 мг) в ЕЮН (20 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она в виде бесцветного твердого вещества. К смеси этого твердого вещества и 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (480 мг) в ДМФ (10 мл) добавляют 60% гидрид натрия (58,9 мг) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 3050% АсОЕ! в гексане и силикагель, элюируют 15-30% АсОЕ! в гексане). Неочищенные продукты очищают ВЭЖХ (С18, элюируют Н2О/МеСК содержащим 0,1% трифторуксусную кислоту). К полученному раствору добавляют насыщ. водн. NаНСΟз, смесь экстрагируют АсОЕ! и экстракт сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (119 мг) в виде бесцветных кристаллов (форма А).
МС (АИ+): [М+Н]+ 401,3.
Альтернативный способ для 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (способ В-Ρ) описан ниже.
Способ В.
120б). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -1 -этил-7-метил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (21,4 г) и 10% Рб-С (3,17 г) в Е!ОН (400 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердое вещество промывают ТГФ-гексаном с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-оном (10,90 г) в виде твердого вещества.
МС (АИ+): [М+Н]+ 270,4.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,44 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 2,65 (3Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 6,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=5,3 Гц).
120е). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
К раствору 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (1,0 г) и 1-этил-3-(4гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,3 г) в ДМФ (10 мл) добавляют 60% Ν;·ι4 (0,23 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивают при 180°С микроволнами в течение 30 мин. К смеси добавляют Е!ОН (10 мл). Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают Е!ОН. Эту микроволновую реакцию повторяют еще два раза с тем же количеством исходного материала. Объединенные кристаллы перекристаллизовывают из Е!ОН, содержащий 5% дистиллированную воду (270 мл) и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (3,3 г) в виде белых кристаллов (форма А).
МС (АИ+): [М+Н]+ 401,3.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,61 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,12 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 7,80 (1Н, дд, 1=7,9, 1,1 Гц), 7,87 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С22Н2(Ц6О2: С, 65,99; Н, 5,03; Ν, 20,99. Найдено: С, 65,76; Н, 5,07; Ν, 20,85.
Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД).
Форма А характеризуется рентгенограммой ПРД с применением рентгеновского облучения СиКа, имеющей пики, выбранные из следующего списка:
- 76 022705
9,302 ангстрем средний
8,1102 ангстрем г средний
5,6255 ангстрем высокий
5, 487 ангстрем средний
4,8439 ангстрем / высокий
4, 371 ангстрем высокий
3,7479 ангстрем низкий
3,6043 ангстрем 7 высокий
3,5092 ангстрем средний
3,2178 ангстрем высокий
й-значение.
Способ Ό.
1201) .1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (100 мг, форма А) растворяют в ЕЮН (20 мл) при 80°С и раствор охлаждают до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 350 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (50 мг) в виде кристаллов (форма О).
Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (40,0 г, форма А) растворяют в ДМСО (400 мл) при 95°С и раствор охлаждают до 85°С. К раствору медленно добавляют ЕЮН (400 мл) при 85°С и затем смесь охлаждают до 80°С. К раствору добавляют затравочные кристаллы (форма О: 50 мг) при 80°С. Смесь перемешивают и выдерживают при 73°С в течение 20 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ЕЮН (500 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (19,5 г) в виде белых кристаллов (форма О).
Способ Е.
120т). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Кристаллы 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (600 мг, форма А) перемешивают в Е(ОН (60 мл) при комнатной температуре в течение 168 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (350 мг) в виде кристаллов (форма О).
МС (ΑΓΙ+): [М+Н]+ 401,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,25-1,38 (3Н, м), 2,61 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,04-4,18 (2Н, м), 6,967,04 (1Н, м), 7,17-7,25 (1Н, м), 7,59-7,66 (2Н, м), 7,71-7,77 (2Н, м), 7,78-7,83 (1Н, м), 7,85-7,91 (1Н, м), 8,16-8,28 (1Н, м).
Рассчитано для С^Н^О^ С, 65,99; Н, 5,03; Ν, 20,99. Найдено: С, 65,73; Н, 5,12; Ν, 20,85.
Способ Р.
120и). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (3,0 г), полученные в 120к', растворяют в ДМСО (33 мл) при 90°С. К раствору медленно добавляют ЕЮН (30 мл) при 80-90°С. К раствору добавляют кристаллы (форма О), полученные в 120т, в качестве затравочных кристаллов при 80-90°С. Смесь перемешивают при 60-65°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ЕЮН (15 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1,3 г) в виде белых кристаллов (форма О).
Способ О.
120р). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Кристаллы 1 -этил-7-метил-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (3,0 г), полученные в 120к', растворяют в ДМСО (33 мл) при 90-95°С. К раствору медленно добавляют АсОЕ( (30 мл) при 70-90°С. К раствору добавляют кристаллы (форма О), полученные в 120и, в качестве затравочных кристаллов при 80-90°С. Смесь перемешивают при 45-50°С в течение 25 мин и при 70-75°С в течение 3 ч. Смесь постепенно охлаждают до 0-5°С и пе- 77 022705 ремешивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают АсОЕй (15 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (2,6 г) в виде белых кристаллов (форма О).
Способ Н.
120ц). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (20,4 г, 96,55 ммоль) в ДМА (117 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-она (26,0 г, 96,55 ммоль) и трет-бутоксида калия (11,4 г) в ДМА (96 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 95-100°С в течение 1,5 ч. Добавляют воду (221 мл) при 80-100°С. Осадок собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (35,8 г) в виде неочищенного продукта. Полученный неочищенный 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (10,0 г) растворяют в ДМСО (150 мл) при 90-100°С. Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают ДМСО (10 мл). Объединенный фильтрат медленно добавляют к смеси кристаллов (форма О: 100 мг), полученной в 120р, в качестве затравочных кристаллов в АсОЕй (100 мл) при 5-30°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч смесь перемешивают при 70°С в течение 1 ч. Смесь постепенно охлаждают до 25°С и перемешивают в течение 2 ч. Смесь перемешивают при 0-10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат при 50°С при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (8,0 г) в виде белых кристаллов (форма О).
Способ I.
120г). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (40,8 г, 193,09 ммоль) в ДМА (234 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (52,0 г, 193,09 ммоль) и трет-бутоксида калия (22,8 г) в ДМА (192 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90-100°С в течение 1 ч. Добавляют воду (442 мл) при 80-100°С. Осадок собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (72,4 г) в виде неочищенного продукта. Неочищенный 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (60,0 г) растворяют в ДМСО (900 мл) при 90-100°С. Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают ДМСО (60 мл). Объединенный фильтрат медленно добавляют к смеси кристаллов (форма О: 600 мг), полученных в 120ц, в качестве затравочных кристаллов в АсОЕй (600 мл) при 0-30°С. Смесь перемешивают при 70°С в течение 0,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь перемешивают при 0-10°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат при 50°С при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (47,9 г) в виде белых кристаллов (форма О).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 401,2.
!Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 1,42 (3Н, т), 2,62 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,15-4,27 (2Н, м), 6,81-6,92 (1Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 7,52-7,61 (2Н, м), 7,73-7,80 (1Н, м), 7,82-7,87 (2Н, м), 7,91-7,95 (1Н, м), 8,20-8,29 (1Н, м).
Способ I
120§). 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он (кристаллы формы О).
120δ'). Раствор 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (78,4 г, 371,33 ммоль) в ДМА (42 0 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (100,0 г, 371,33 ммоль) и трет-бутоксида калия (51,5 г) в ДМА (370 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90-100°С в течение 1 ч. Воду (780 мл) добавляют при 90-100°С. Осадок собирают при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении с получением 1-этил-7метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (127,7 г) в виде кристаллов. Полученные кристаллы (125,0 г) растворяют в ДМСО (1375 мл) при 90-95°С. К раствору медленно добавляют ЕйОН (1250 мл) при 80-95°С и затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ЕйОН (625 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (103,9 г) в виде кристаллов.
120δ''). Смесь полученных кристаллов (55,0 г) в растворе ДМСО (275 мл) и ЕйОН (275 мл) перемешивают при 70-75°С в течение 0,5 ч и затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество собирают фильтрацией и промывают ЕйОН (165 мл) с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил- 78 022705
3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (52,2 г) в виде кристаллов (форма А). Полученные кристаллы (5,0 г) растворяют в ДМСО (50 мл) при 95°С. Раствор фильтруют через фильтровальную бумагу и промывают ДМСО (5 мл). К объединенному фильтрату добавляют ЕЮН (50 мл) медленно при 73-95°С. К раствору добавляют кристаллы (форма О: 5 мг), полученные в 120р, в качестве затравочных кристаллов при 73°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при 70-75°С в течение 7 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при 70-75°С в течение 8 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания при 70-75°С в течение 2 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при 0-10°С в течение 1 ч. Твердые вещества собирают фильтрацией и сушат при 50°С при пониженном давлении с получением 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (4,5 г) в виде белых кристаллов (форма О).
Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД).
Форма О характеризуется рентгенограммой ПРД с применением рентгеновского облучения СиКа, имеющей пики, выбранные из следующего списка:
9,2245 ангстрем ; средний
7,8796 ангстрем ; высокий
6, 763 ангстрем ; средний
6,2059 ангстрем ; средний
6,1289 ангстрем ; средний
5,7268 ангстрем ; высокий
5,1275 ангстрем ; средний
4, 638 ангстрем ; средний
4,2 67 ангстрем ; средний
3,9939 ангстрем ; средний
3,9345 ангстрем ; средний
3,7921 ангстрем ; высокий
3,7479 ангстрем ; высокий
3,0579 ангстрем ; средний
б-значение.
Пример 121. 7-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
121а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-7-метил-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Суспензию 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (360 мг), 2-йодпропана (0,217 мл) и карбоната калия (180 мг) в ДМФ (10 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют АсОЕ1. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над МдЗО4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 15-20% АсОЕ1 в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 374,3.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЮ δ 1,68 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,60 (3Н, с), 4,72-4,88 (1Н, м), 5,11 (2Н, с), 6,78 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,06-7,13 (2Н, м), 7,28-7,47 (5Н, м), 7,47-7,55 (2Н, м), 7,88 (1Н, д, 1=5,3 Гц).
121Ь). 7-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 79 022705
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -7-метил-1-(1 -метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2она (215 мг) и 10% Р6-С (30,6 мг) в ЕЮН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она в виде бесцветного твердого вещества. К раствору этого твердого вещества в ДМФ (10 мл) добавляют гидрид натрия (27,8 мг) и 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (164 мг) при 100°С. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Осадок собирают фильтрацией и промывают АсОЕ1 и МеОН с получением указанного в заголовке соединения (175 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 415,4.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,60 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,62 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,83 (1Н, квин. 1=6,8 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,57-7,64 (2Н, м), 7,68-7,75 (2Н, м), 7,80 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Т.пл. 270-271°С.
Пример 122. 6-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
122а). 3-[4-(Бензилокси)фенил] -6-метил-1-( 1 -метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
ЕаН (84 мг) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он (346 мг) и 2-йодпропана (0,208 мл) в ДМФ (сухом) (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (283 мг) в виде желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 374,2.
122Ь). 3 -(4-Г идроксифенил)-6-метил-1-(1 -метилэтил)-1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -6-метил-1-(1 -метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2она (283 мг) и 10% палладия на угле (50% влажный) (87 мг) в МеОН (4,2 мл) и ЕЮАс (4,2 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество фильтруют и промывают МеОН (10 мл) для удаления катализатора. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (210 мг) в виде серого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,59 (5Н, д, 1=7,2 Гц), 2,40 (3Н, с), 4,82 (1Н, т, 1=7,0 Гц), 6,60-6,90 (2Н, м), 7,25 (2Н, с), 7,27-7,32 (2Н, м), 7,87 (1Н, с).
122с). 6-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
К смеси 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (198 мг) и 3-(4-гидроксифенил)- 80 022705
6-метил-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (177 мг) в ДМФ (1,5 мл) добавляют КаН (40,0 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Смесь выливают в воду и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 415,1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,52 (6Н, д, 1=7,2 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,71 (1Н, квин., 1=6,9 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,53-7,71 (3Н, м), 7,71-7,86 (4Н, м), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С^Н^Оу С, 66,65; Н, 5,35; Ν, 20,28. Найдено: С, 66,55; Н, 5,44; Ν, 20,23.
Т.пл. 252°С.
Пример 123. 1- [4-(Имидазо [1,2-а] пиридин-2 -ило кси)фенил]-3,3 -диметил-1,3 -дигидро -2Н-пирроло [2,3-Ъ] пиридин-2 -о н
123а). 1-[4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-он
Этил 2-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (2,00 г) добавляют к раствору р-бромфенола (1,617 г) и NаΗ (0,427 г) в ДМФ (сухом) (10 мл) при 100°С. Смесь перемешивают при 100°С в сухой атмосфере в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% Е!ОАс в гексане) с получением этил 2-(4-бромфенокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (1,5 г) в виде бесцветного твердого вещества и 2-(4-бромфенокси)имидазо[1,2-а]пиридина (530 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Смесь 2-(4бромфенокси)имидазо[1,2-а]пиридина (410 мг), 1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-она (164 мг), транс-И,№-диметилциклогексан-1,2-диамина (174 мг), йодида медиД) (116 мг), К2СО3 (338 мг) и ТГФ (сухого) (5 мл) нагревают при 180°С в течение 3 ч микроволнами. Твердое вещество удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг) в виде оранжевого твердого вещества (смесь с 1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-оном, чистота около 20%).
Этот продукт применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
МС (АРН): [М+Н]+ 343,1.
123Ъ). 1-[4-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3Ъ]пиридин-2-он
Смесь 1-[4-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил] - 1,3-дигидро-2Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-2-она (72 мг, смесь с 1,3-дигидро-2Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-2-оном, чистота около 20%), йодметана (0,110 мл) и гидрида натрия (70,8 мг) в ДМФ (1 мл) перемешивают при 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, Е!ОАс/гексан) и хроматографией на колонке (ИН силикагель, Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,40 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 371,3.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 1,46-1,55 (6Н, м), 6,81 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=7,6, 5,3 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,29-7,41 (2Н, м), 7,48-7,59 (4Н, м), 8,03 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 8,17 (1Н, дд, 1=5,3, 1,5 Гц).
Пример 124. 1-Этил-3-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-он
- 81 022705
124а). Этил 2-[4-(1-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси]
Смесь этил 2-хлоримидазо[1,2-а]пцридин-3-карбоксилата (504 мг), 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-6метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (302 мг) и N84 (67,3 мг) в ДМЭ (4 мл) нагревают при 50°С в течение 1 ч. Смесь нагревают при 200°С в течение 3 ч микроволнами. Смесь выливают в насыщ. NаНСОз и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (62,0 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 458,2.
124Ь). 1-Этил-3-[4-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илокси)фенил]-6-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
К раствору этил 2-[4-(1-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)фенокси] имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (62 мг) в ЕЮН (4 мл) добавляют гидроксид натрия (1,084 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. К смеси добавляют хлористо-водородную кислоту (2,168 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 10 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (42,0 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 386,2.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,41 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,40 (3Н, с), 4,00 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,76-6,86 (1Н, м), 7,10 (2Н, с), 7,13-7,22 (1Н, м), 7,30-7,40 (2Н, м), 7,51 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,68-7,75 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 8,02 (1Н, д, 1=6,4 Гц).
Рассчитано для СиН^О^^НЮ: С, 67,06; Н, 5,11; N 17,77. Найдено: С, 67,25; Н, 5,16; N 17,71.
Пример 125. 7-Этил-9-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
125а). 2-(4-Бромфенокси)-1-метил-1Н-бензимидазол
Триэтиламин (18 мл) добавляют к смеси 2-хлор-1-метил-1Н-бензимидазола (7,2 г) и п-бромфенола (22,5 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 120°С в течение 6 ч. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают 1н. водн. №ЮН и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (N4 силикагель, элюируют 10-15% ЕЮАс в гексане) с получением 2-(4бромфенокси)-1-метил-1Н-бензимидазола (3,2 г) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 304,92.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 3,73 (3Н, с), 7,13-7,35 (5Н, м), 7,50-7,61 (3Н, м).
125Ь). Ш(дифенилметилиден)-4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилин
- 82 022705
К суспензии 2-(4-бромфенокси)-1-метил-1Н-бензимидазола (1,0 г), Р42(4Ьа)3 (0,076 г), третбутоксида натрия (0,48 г) и хайрЬок (0,19 г) в диоксане (10 мл) добавляют имин бензофенона (0,83 мл) и смесь перемешивают при 100°С в атмосфере Аг в течение 6 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшиеся кристаллы промывают АсОЕ1 с получением М(дифенилметилиден)-4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилина (0,81 г) в виде бледножелтых кристаллов.
МС (АИ+): [М+Н]+ 404,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 3,67 (3Н, с), 6,74-6,82 (2Н, м), 7,07-7,26 (6Н, м), 7,33-7,59 (8Н, м), 7,64-7,71 (2Н, м).
125с). 4-[(1-Метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилин
К суспензии М(дифенилметилиден)-4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилина (810 мг) в ТГФ (10 мл) добавляют 1н. водн. НС1 (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют насыщ. водн. NаНСΟз и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над №28О4 фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 5-100% АсОЕ1 в гексане) с получением 4-[(1-метил-1Нбензимидазол-2-ил)окси]анилина (440 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АИ+): [М+Н]+ 240,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46) δ 3,68 (3Н, с), 5,06 (2Н, с), 6,55-6,64 (2Н, м), 6,99-7,18 (4Н, м), 7,307,43 (2Н, м).
1254). 6-ХлорШ-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-5-нитропиримидин-4-амин
К раствору 4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]анилина (0,30 г) и ТЭА (0,26 мл) в ТГФ (15 мл) добавляют 4,6-дихлор-5-нитропиримидин (0,24 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (сухая загрузка, силикагель, элюируют 5-50% АсОЕ1 в гексане) с получением 6-хлорШ-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-5-нитропиримидин-4амина (0,24 г) в виде желтого твердого вещества.
МС (АИ+): [М+Н]+ 397,3.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 3,75 (3Н, с), 7,17-7,26 (3Н, м), 7,43-7,51 (2Н, м), 7,54-7,65 (3Н, м), 8,48 (1Н, с), 9,22 (1Н, с).
125е). М,-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамин
Смесь 6-хлорШ-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-5-нитропиримидин-4-амина (240 мг) и 10% палладия на угле (160 мг) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют ТЭА (0,50 мл). Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-5% МеОН в АсОЕ!) с получением ^-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (80 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (АИ+): [М+Н]+ 333,4.
125Г). 9-{4-[(1-Метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
- 83 022705
Раствор У-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}пиримидин-4,5-диамина (80 мг) и СЭ1 (39 мг) в ТГФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К смеси добавляют СЭ1 (39 мг). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывают АсОЕ1 с получением 9-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (56 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 359,3.
125д). 7-Этил-9-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он
Смесь 9-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (56 мг), йодэтана (20 мкл) и карбоната цезия (120 мг) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из АсОЕ1 с получением 7-этил-9-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-7,9-дигидро-8Нпурин-8-она (40 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 387,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-'6) δ 1,34 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,77 (3Н, с), 4,01 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,11-7,24 (2Н, м), 7,40-7,51 (2Н, м), 7,58-7,66 (2Н, м), 7,72-7,79 (2Н, м), 8,64 (1Н, с), 8,65 (1Н, с).
Т.пл. 242-243°С.
Рассчитано для С21Н18^О2: С, 65,27; Н, 4,70; Ν, 21,75. Найдено: С, 64,99; Н, 4,77; Ν, 21,70.
Пример 126. 6-Хлор-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
126а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-6-хлор-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
ди-трет-Бутил дикарбонат (17,05 мл) добавляют к раствору 2,5-дихлорпиридин-3-амина (11,4 г) и №НМО8 (81 мл) в ТГФ (сухом) (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в сухой атмосфере в течение 1 ч. Смесь нейтрализуют 1н. НС1 при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ЫН силикагель, элюируют 0-20% ЕЮАс в гексане) с получением трет-бутила 2,5-дихлорпиридин-3-илкарбамата (15,6 г) в виде бесцветного масла. Смесь третбутила 2,5-дихлорпиридин-3-илкарбамата (7,5 г), гидрохлорида 4-бензилоксианилина (10,08 г), 9,9диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (1,319 г), Р'2('Ьа)3 (1,044 г) и трет-бутоксида натрия (6,57 г) в толуоле (160 мл) - 2-пропаноле (40,0 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Аг в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению в ДМФ (100 мл) добавляют 2-йодпропан (5,69 мл) и №-)Н (2,280 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (МН силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-хлор-1-(1-метилэтил)-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (560 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 394,2.
- 84 022705 'ΐ I ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,41-1,57 (6Н, м), 4,57-4,78 (1Н, м), 5,18 (2Н, с), 7,09-7,21 (2Н, м), 7,26-7,60 (7Н, м), 7,81-8,08 (2Н, м).
126Ь). 6-Хлор-3-(4-гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-хлор-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она (600 мг) и 10% Рб-С (162 мг) в ЕЮАс (50 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 6-хлор-3-(4-гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (200 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 304,1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,38-1,65 (6Н, м), 4,54-4,82 (1Н, м), 6,84-6,96 (2Н, м), 7,30-7,41 (2Н, м), 7,89-7,94 (1Н, м), 7,93-7,98 (1Н, м), 9,74 (1Н, с).
126с). 6-Хлор-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (100 мг) добавляют к раствору 6-хлор-3(4-гидроксифенил)-1-(1-метилэтил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (148 мг) и NаН (20,83 мг) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-50% ЕЮАс в гексане) с получением 6-хлор-1-(1метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (120 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 435,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,38-1,64 (6Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,71 (1Н, с), 7,15-7,28 (1Н, м), 7,577,67 (2Н, м), 7,69-7,86 (3Н, м), 7,90-8,10 (2Н, м), 8,16-8,27 (1Н, м).
Пример 127. 6-(Дифторметокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил} -1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
127а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-6-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -6-хлор-1-этил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (1,72 г), Рб2бЬа3 (0,21 г), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (0,44 г) и КОН (1,10 г) в диоксане (15 мл) и воде (15 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере Аг в течение 3 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь подкисляют 1н. водн. НС1 (11 мл) и разбавляют водой. Смесь экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-70% АсОЕ! в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он (1,31 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС (АР1+): [М+Н]+ 362,3.
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,25 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,90 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,17 (2Н, с), 7,08-7,17 (3Н, м), 7,30-7,56 (8Н, м), 9,58 (1Н, шир.с).
127Ь). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-6-(дифторметокси)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-он
- 85 022705
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-гидрокси- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг), хлордифторацетата натрия (253 мг), К2СО3 (172 мг), ДМФ (3 мл) и воды (0,60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду и смесь экстрагируют АсОЕ!. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-40% АсОЕ! в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-(дифторметокси)-1-этил-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (110 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 412,1.
Ή ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 1,39 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,10 (2Н, с), 6,50 (1Н, т, 1=73,3 Гц), 7,04-7,17 (3Н, м), 7,27-7,49 (5Н, м), 7,50-7,61 (2Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=2,3 Гц).
127с). 6-(Дифторметокси)-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил] -6-(дифторметокси)-1 -этил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин2-она (110 мг) и 10% палладия на угле (40 мг) в МеОН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 6-(дифторметокси)-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (86 мг) в виде бледно-желтого масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 322,3.
127б). 6-(Дифторметокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
К раствору 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (62 мг) и 6-(дифторметокси)1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (86 мг) в ДМФ (3 мл) добавляют NаН (13 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 180°С микроволнами в течение 30 мин. Смесь разделяют между водой и АсОЕ!. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (сухая загрузка, ΝΉ силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ! в гексане) и перекристаллизовывают из АсОЕ!/гексана с получением 6-(дифторметокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (56 мг) в виде белых кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 453,4.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (3Н, т, 3=7,2 Гц), 3,77 (3Н, с), 4,00 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,24 (1Н, т, 1=74,0 Гц), 7,59-7,67 (2Н, м), 7,73-7,84 (4Н, м), 7,92 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С22Н1!8Н6О3Р2: С, 58,41; Н, 4,01; Ν, 18,58. Найдено: С, 58,30; Н, 4,15; Ν, 18,43.
Т.пл.: 195-197°С.
Пример 128. 6-(2,2-Дифторэтокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил} -1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
128а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-6-(2,2-дифторэтокси)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 86 022705
2,2-Дифторэтил трифторметансульфонат (213 мг) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]-1этил-6-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг) и карбоната калия (229 мг) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 3 ч. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 15-50% АсОЕ! в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-(2,2-дифторэтокси)-1-этил-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (301 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АР1+): [М+Н]+ 426,4.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,39 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 3,98 (2Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,24 (2Н, тд, 1=13,0, 4,0 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,10 (1Н, тт, 1=55,0, 4,0 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28-7,48 (5Н, м), 7,56 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
128Ь). 6-(2,2-Дифторэтокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-6-(2,2-дифторэтокси)-1-этил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг) и 10% Р6-С (37,5 мг) в Е!ОН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 6-(2,2-дифторэтокси)-1-этил-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она в виде бесцветного твердого вещества. К раствору этого продукта и 3-метил-2(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (153 мг) в ДМФ (5 мл) добавляют гидрид натрия (34,1 мг) при 100°С и смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой отделяют, промывают насыщ. водн. NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 15-50% АсОЕ! в гексане) с получением 6-(2,2дифторэтокси)-1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (264 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Твердое вещество кристаллизуют из АсОЕ!-гексана.
МС (АР1+): [М+Н]+ 467,3.
'Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,42 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,84 (3Н, с), 4,01 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, тд, 1=13,0, 4,1 Гц), 6,12 (1Н, тт, 1=55,0, 4,0 Гц), 6,98 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,15 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,56 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,72-7,82 (2Н, м), 7,88 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 8,25 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С23Н2(Ц6О3Р2-0,5Н2О: С, 58,10; Н, 4,45; N,17,68; Р, 8,15. Найдено: С, 58,20; Н, 4,39; Ν, 17,65.
Т.пл. 171-172°С.
Пример 129. 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-6-(2,2,2-трифторэтокси) -1,3 -дигидро -2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
129а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 87 022705
2,2,2-Трифторэтил трифторметансульфонат (0,144 мл) добавляют к раствору 3-[4(бензилокси)фенил]-1-этил-6-гидрокси-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (300 мг) и карбоната калия (229 мг) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 3 ч. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют АсОЕб Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над МдБО4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 15-50% АсОЕ1 в гексане) с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-(2,2,2трифторэтокси)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (308 мг) в виде бесцветного масла.
МС (АРН): [М+Н]+ 444,4.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,40 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 3,99 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,40 (2Н, кв., 1=7,9 Гц), 5,11 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,11 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28-7,49 (5Н, м), 7,55 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,74 (1Н, д, 6=2,6 Гц).
129Ь). 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-6-(2,2,2-трифторэтокси)1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (305 мг) и 10% Рб-С (36,6 мг) в ЕЮН (10 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2(3Н)-она в виде бесцветного твердого вещества. К раствору этого продукта и 3-метил-2(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (149 мг) в ДМФ (5 мл), добавляют гидрид натрия (33,1 мг) при 100°С и смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Смесь гасят водой при комнатной температуре и экстрагируют АсОЕб. Органический слой отделяют, промывают насыщ. водн. NаНСОз и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 15-50% АсОЕб в гексане) с получением 1этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-6-(2,2,2-трифторэтокси)-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (262 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Твердое вещество кристаллизуют из АсОЕб-гексана.
МС (ΛΓΙ+): [М+Н]+ 485,3.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 1,42 (3Н, т, 6=7,3 Гц), 3,85 (3Н, с), 4,01 (2Н, кв., 6=7,3 Гц), 4,43 (2Н, кв., 6=8,0 Гц), 7,02 (1Н, д, 6=2,3 Гц), 7,15 (1Н, дд, 6=7,9, 4,9 Гц), 7,56 (2Н, д, 6=9,0 Гц), 7,75-7,82 (2Н, м), 7,87 (2Н, д, 6=9,4 Гц), 8,25 (1Н, дд, 6=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С2зН19N6ОзΡз·0,5Н2О: С, 55,98; Н, 4,09; Ν, 17,03. Найдено: С, 55,88; Н, 4,19; Ν, 16,94.
Т.пл. 178-179°С.
Пример 130. 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
К смеси 2-фтор-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,06 г) и К2СО3 (0,701 г) в ДМФ (сухом) (10 мл) добавляют МеI (0,317 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3
- 88 022705
ч. Смесь сразу очищают хроматографией на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, содержит ЕЮАс и гексан, чистота около 75%).
МС (АРН): [М+Н]+ 224,0.
130Ь). Метил 2-{[4-(бензилокси)фенил]амино}-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилат
Смесь 4-(бензилокси)анилина (1010 мг), ДИЭА (1,771 мл) и метила 2-фтор-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата (1130 мг) в ЯМР (10 мл) перемешивают при 150°С в течение 2 ч и при 200°С в течение 1 ч микроволнами. Смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 403,3.
130с). 2-{[4-(Бензилокси)фенил]амино}-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновая кислота
К смеси метила 2-{[4-(бензилокси)фенил]амино}-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата (255 мг) в МеОН (5 мл) добавляют 1н. №ЮН (2,54 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. Затем МеОН выпаривают, в водную фазу добавляют 1н. НС1 (рН около 2). Осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (221 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 389,3.
130б). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
К раствору 2-{[4-(бензилокси)фенил]амино}-4-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (221 мг) и Βί3Ν (0,238 мл) в толуоле (15 мл) добавляют азид дифенилфосфорила (0,245 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения растворитель выпаривают и осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 386,2.
130е). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1-этил-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
К смеси NаН (40,9 мг), 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (197 мг) в ДМФ (сухом) (3 мл) добавляют йодэтан (0,082 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют насыщ. водн. NаНСОз и смесь экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (197 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 414,1.
130ί). 1-Этил-3-(4-гидроксифенил)-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1-этил-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она (197 мг) и 10% палладия на угле (50% влажный, 68 мг) в МеОН (6,5 мл) и ЕЮАс (6,5 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердое вещество фильтруют и промывают МеОН (10 мл) для удаления катализатора. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (103 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 324,2.
130д). 1-Этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-7-(трифторметил)-1,3- 89 022705 дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
К смеси 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (81 мг) и 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-(трифторметил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (103 мг) в ДМФ (сухом) (1,5 мл) добавляют №Н (19,12 мг) и смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь нагревают при 180°С в течение 30 мин микроволнами. Смесь выливают в воду и экстрагируют Е1ОАс. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (62,2 мг).
МС (АИ+): [М+Н]+ 455,3.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,00-4,10 (2Н, м), 7,21 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,48 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,60-7,69 (2Н, м), 7,72-7,78 (2Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 8,22 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
Рассчитано для С22Н17^О2Р3: С, 58,15; Н, 3,77; Ν, 18,49. Найдено: С, 58,05; Н, 3,84; Ν, 18,33.
Т.пл. 244-246°С.
Пример 132. 1-Этил-6-фтор-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
132а). ^-[4-(бензилокси)фенил]-5-фторпиридин-2,3-диамин
Смесь 4-(бензилокси)анилина (2,26 г), 2-хлор-5-фтор-3-нитропиридина (2 г) и К2СО3 (3,13 г) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 120°С в течение 5 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ1. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ИПЭ и собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество растворяют в Е1ОН (20 мл) и добавляют Р1/С (2 г). В атмосфере Н2 смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/АсОЕ1 с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 5,04 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 6,69-6,80 (1Н, м), 6,86-6,94 (2Н, м), 7,297,50 (8Н, м), 7,54 (1Н, с).
132Ь). 1-Этил-6-фтор-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь ^-[4-(бензилокси)фенил]-5-фторпиридин-2,3-диамина (0,85 г) и 1,1'-карбонилбис(1Нимидазола) (0,45 г) в ДМЭ (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч и затем последовательно добавляют Ск2СО3 (0,90 г) и 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол) (0,892 г). Смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (10 мл) и затем последовательно добавляют Ск2СО3 (3,58 г) и йодэтан (1,29 г). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Е1ОН (30 мл) и добавляют Рб/С (1,5 г). В атмосфере Н2 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕЙгексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 274,3.
- 90 022705
132с). 1-Этил-6-фтор-3-{4-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
К перемешиваемому раствору 1-этил-6-фтор-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (100 мг) в ДМФ (4 мл) добавляют 60% гидрид натрия (13,2 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 2-хлор-1метил-1Н-бензимидазол (67,1 мг). Смесь облучают микроволнами при 180°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на ΝΉ-силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном. Кристаллизация из АсОЕ!/гексан дает указанное в заголовке соединение (104 мг).
МС (АИ+): [М+Н]+ 404,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,09-7,25 (2Н, м), 7,39-7,52 (2Н, м), 7,56-7,64 (2Н, м), 7,73-7,79 (2Н, м), 7,83-7,91 (1Н, м), 7,96-8,01 (1Н, м).
Пример 133. 1-Этил-6-фтор-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
133а). У-[4-(бензилокси)фенил]-5-фторпиридин-2,3-диамин
Смесь 4-(бензилокси)анилина (2,26 г), 2-хлор-5-фтор-3-нитропиридина (2 г) и К2СО3 (3,13 г) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 120°С в течение 5 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ИПЭ и собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество растворяют в Е!ОН (20 мл) и добавляют Р!/С (2 г). В атмосфере Н2 смесь перемешивают в течение 1 ч, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 5,04 (2Н, с), 5,39 (2Н, с), 6,69-6,80 (1Н, м), 6,86-6,94 (2Н, м), 7,297,50 (8Н, м), 7,54 (1Н, с).
3Ь). 1 -Этил-6-фтор-3 -(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь У-[4-(бензилокси)фенил]-5-фторпиридин-2,3-диамина (0,85 г) и 1,1'-карбонилбис(1Нимидазола) (0,45 г) в ДМЭ (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 ч и затем последовательно добавляют Ск2СО3 (0,90 г) и 1,1'-карбонилбис(1Н-имидазол) (0,892 г). Смесь перемешивают при 100°С в течение 10 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМФ (10 мл) и затем последовательно добавляют Ск2СО3 (3,58 г) и йодэтан (1,29 г). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в Е!ОН (30 мл) и добавляют Рб/С (1,5 г). В атмосфере Н2 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).
МС (АИ+): [М+Н]+ 274,3.
133с). 1-Этил-6-фтор-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он.
К перемешиваемому раствору 1-этил-6-фтор-3-(4-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5- 91 022705
Ь]пиридин-2-она (100 мг) в ДМФ (4 мл) добавляют 60% гидрид натрия (13,2 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 3-метил-2(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (85 мг). Смесь облучают микроволнами при 180°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на ДН-силикагеле, элюируя АсОЕ1/гексаном. Кристаллизация из АсОЕЕгексана дает указанное в заголовке соединение (96 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 405,2.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,57-7,66 (2Н, м), 7,72-7,91 (4Н, м), 7,95-8,05 (1Н, м), 8,18-8,24 (1Н, м).
Пример 134. 3-[4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо[2',1':2,3]имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1-этил-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
134а). Этил Д-(3-нитропиридин-2-ил)глицинат
К раствору 2-хлор-3-нитропиридина (25,3 г) в Е!ОН (300 мл) добавляют этил гидрохлорид 2аминоацетата (28,7 г) и триэтиламин (28,9 мл) при комнатной температуре и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы удаляют фильтрацией и промывают АсОЕ!. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 20-70% АсОЕ! в гексане). Оставшиеся кристаллы удаляют фильтрацией и промывают ИПЭ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,9 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СПСЬ) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,38 (2Н, д, 1=5,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, 1=8,3, 4,5 Гц), 8,40 (1Н, дд, 1=4,5, 1,9 Гц), 8,44 (1Н, дд, 1=8,3, 1,9 Гц), 8,50 (1Н, шир.с).
134Ь). Этил Д-(3-аминопиридин-2-ил)глицинат
Смесь этил Д-(3-нитропиридин-2-ил)глицината (26 г) и 10% палладия на угле (50% влажный, 7,3 г) в АсОЕ! (250 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 8 ч. Катализатор удаляют фильтрацией. К фильтрату добавляют триэтиламин (5,0 мл) и 10% палладий на угле (50% влажный, 7,3 г). Смесь гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-50% АсОЕ! в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (18 г).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,17 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,98-4,13 (4Н, м), 4,72 (2Н, с), 6,07 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 6,38 (1Н, дд, 1=7,3, 5,1 Гц), 6,70 (1Н, дд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
134с). Этил (2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил) ацетат
К раствору этил Д-(3-аминопиридин-2-ил)глицината (18 г) в ТГФ (200 мл) добавляют СЭ1 (15 г) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы промывают АсОЕ! с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г).
!Н ЯМР (300 МГц, СПСЕ) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,77 (2Н, с), 7,02 (1Н, дд, 1=7,6, 5,3 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=7,6, 1,1 Гц), 8,05 (1Н, дд, 1=5,3, 1,1 Гц), 9,70 (1Н, шир.с).
- 92 022705
1346). Этил (2-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)ацетат 'Ν
Смесь этил (2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)ацетата (14,5 г) и хлорида фосфорила (100 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи. Смесь выливают в лед, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбонатом натрия и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют АсОЕ! и нерастворимые кристаллы удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 10-40% АсОЕ! в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,46 г).
11 ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,29 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,26 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,07 (2Н, с), 7,23-7,32 (1Н, м), 7,99 (1Н, дд, 1=8,1, 1,5 Гц), 8,36 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
134е). Этил {2-[(4-нитрофенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}ацетат
Смесь этил (2-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)ацетата (2,8 г) и 4-нитроанилина (1,6 г) перемешивают при 150°С в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г).
11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 4,18 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,21 (2Н, с), 7,20 (1Н, дд, 1=7,6, 4,9 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 8,06-8,20 (3Н, м), 8,23-8,34 (2Н, м), 9,98 (1Н, шир.с).
134Γ). 2-{2-[(4-Нитрофенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил} этанол
К суспензии этил {2-[(4-нитрофенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил} ацетата (3,6 г) в ТГФ (120 мл) добавляют боргидрид лития (0,77 г) при комнатной температуре и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и экстрагируют АсОЕЕ Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 50-100% АсОЕ! в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г).
11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 3,80 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 4,45 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=7,6, 4,9 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=7,6, 1,1 Гц), 8,06-8,19 (3Н, м), 8,23-8,33 (2Н, м).
134д). 1-(4-Нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[2',1':2,3]имидазо[4,5-Ь]пиридин
К раствору 2-{2-[(4-нитрофенил)амино]-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил}этанола (2,2 г) и триэтиламина (10 мл) в ТГФ (100 мл) добавляют метансульфонилхлорид (1,1 мл) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Смесь остатка и карбоната калия (3,1 г) в NМР (30 мл) перемешивают при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой. Полученные кристаллы собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 4,40-4,51 (2Н, м), 4,64-4,75 (2Н, м), 7,16 (1Н, дд, 1=8,0, 4,9 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,03 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,35 (2Н, д, 1=9,1 Гц).
134Ь). 4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо[2',1':2,3]имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)анилин
- 93 022705
Смесь 1-(4-нитрофенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[2',1':2,3]имцдазо[4,5-Ь]пцридина (1,7 г) и 10% палладия на угле (50% влажный, 1,0 г) в МеОН (150 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 1 дня. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
МС (АР1+): [М+Н]+ 252,4.
134ΐ). 3-[4-(2,3-Дигидро-1Н-имидазо[2',1':2, 3]имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о н
Смесь 2-хлор-3-нитропиридина (189 мг), 4-(2,3-дигидро-1Н-имидазо[2',1':2,3]имидазо[4,5ЭДпиридин-Еил^илина (300 мг) и ДИПЭА (1,0 мл) в ДМСО (5 мл) перемешивают при 120°С в течение 4 ч. Смесь разбавляют АсОЕ1 и ТГФ и промывают водой. Органический слой сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Смесь остатка и 10% палладия на угле (50% влажный, 0,20 г) в МеОН (30 мл) гидрируют под давлением баллона при комнатной температуре в течение 1 дня. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.
Раствор остатка и СЭ1 (193 мг) в ТГФ (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К смеси добавляют СЭ1 (193 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученный осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (165 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 4,38-4,49 (2Н, м), 4,58-4,70 (2Н, м), 7,05-7,14 (2Н, м), 7,40 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 7,67 (2Н, д, 1=9,1 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=7,7, 1,3 Гц), 7,91-7,99 (3Н, м), 8,02 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц), 11,36 (1Н, с).
134_|). 3-[4-(2,3 -Дигидро -1Н -имидазо [2',1':2,3] имидазо [4,5-Ь] пиридин-1 -ил) фенил]-1 -этил-1,3 -дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(2,3-дигидро-1Н-имцдазо[2',1':2,3]имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)фенил]-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (165 мг), йодэтана (0,054 мл) и карбоната цезия (291 мг) в ДМФ (3 мл) перемешивают при 50°С в течение 6 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют АсОЕ1. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы растворяют в ТГФ и раствор фильтруют через NН-силикагель. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения (94 мг).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,98 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,37-4,49 (2Н, м), 4,574,71 (2Н, м), 7,10 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=7,7, 5,1 Гц), 7,62-7,71 (3Н, м), 7,74 (1Н, дд, 1=7,7,
1,3 Гц), 7,91-8,06 (4Н, м).
МС (ИЭР+): [М+Н]+ 398,1.
Т.пл. 255-256°С
Рассчитано для С22Н19ШО: С, 66,49; Н, 4,82; N 24,67. Найдено: С, 66,24; Н, 4,85; N 24,41.
Пример 135. 1,7-Диметил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
135а). 3-[4-(Бензилокси)фенил]-1,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
- 94 022705
МеI (0,377 мл) добавляют к раствору 3-[4-(бензилокси)фенил]-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-2-она (2,0 г) и №Н (0,362 г) в ДМФ (20 мл) при 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в сухой атмосфере в течение 1 ч. Смесь разбавляют насыщ. NаΗСОз при 20°С и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-2-она (2,0 г). Этот продукт применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
5Ъ). 3 -(4-Г идроксифенил)-1,7-диметил- 1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-2-он
Смесь 3-[4-(бензилокси)фенил]-1,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (2,0 г) и 10% Р6-С (0,308 г) в ДМФ (10 мл) - Е!ОАс (100 мл) гидрируют под давлением баллона при 20°С в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (КН силикагель, элюируют 50-100% Е!ОАс в гексане) с получением 3-(4гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (1,30 г) в виде светлокоричневого твердого вещества. Этот продукт применяют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
135с). 1,7-Диметил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-он
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин (600 мг) добавляют к раствору 3-(4гидроксифенил)-1,7-диметил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (725 мг) и трет-бутоксида калия (351 мг) в ДМА (4 мл) при 20°С. Смесь перемешивают при 150°С в сухой атмосфере в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (НН силикагель, элюируют 0-50% Е!ОАс в гексане) с получением 1,7-диметил-3-{4-[(3метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (150 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АРН): [М+Н]+ 387,1.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ 2,59-2,69 (3Н, с), 3,66 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,91-7,06 (1Н, м), 7,137,28 (1Н, м), 7,56-7,66 (2Н, м), 7,70-7,76 (2Н, м), 7,77-7,83 (1Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м), 8,15-8,28 (1Н, м).
Пример 136. 4-Оксид 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)окси]фенил}1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ъ] пиридин-2 -она
Хлорид триизопропилсилила (2,384 мл) добавляют к раствору 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (2 г) и NаΗ (0,594 г) в ДМФ (20мл) при 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 1 ч. Смесь выливают в насыщ. NаΗСОз при 0°С и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке ЩН силикагель, элюируют 0-25% Е!ОАс в гексане) с получением 1-этил-7-метил-3-(4-{[трис(1метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (4,0 г) в виде светлокоричневых кристаллов.
Трифторуксусный ангидрид (3,92 мл) добавляют к суспензии 1-этил-7-метил-3-(4-{[трис(1метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-она (4 г) и гидроперекиси мочевины (2,74 г) в Е!ОАс (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмо- 95 022705 сфере (СаС12 трубка) в течение ночи. Смесь нейтрализуют насыщ. NаНСΟз при 0°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4-оксида 1-этил-7-метил-3-(4-{[трис(1метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (250 мг) в виде бесцветных кристаллов.
Фторид тетрабутиламмония (0,566 мл) добавляют к раствору 4-оксида 1-этил-7-метил-3-(4{[трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (250 мг) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4-оксида 1-этил3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (170 мг) в виде бесцветного твердого вещества. 3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (126 мг) добавляют к раствору 4-оксида 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (170 мг) и NаН (23,83 мг) в ДМА (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 150°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 50-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4оксида 1-этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 417,2.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,23-1,40 (3Н, м), 2,58 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,01-4,19 (2Н, м), 6,967,05 (1Н, м), 7,15-7,29 (1Н, м), 7,40-7,57 (4Н, м), 7,75-7,90 (2Н, м), 8,15-8,29 (1Н, м).
Пример 137. Ацетат (1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-2-оксо2,3 -дигидро -1Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -ил)метила
Смесь 4-оксида 1-этил-7-метил-3-(4-{ [трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (500 мг) в уксусном ангидриде (10 мл) перемешивают при 80°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 0-30% ЕЮАс в гексане) с получением ацетата [1этил-2-оксо-3-(4-{[трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил]метила (300 мг) в виде бесцветного масла.
Фторид тетрабутиламмония (1,241 мл) добавляют к раствору ацетата [1-этил-2-оксо-3-(4-{[трис(1метилэтил)силил]окси}фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил] метила (300 мг) в ТГФ (сухом) (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюируют 20-100% ЕЮАс в гексане) с получением ацетата [1этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил]метила (170 мг) в виде белого твердого вещества.
3-Метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (110 мг) добавляют к раствору ацетата [1этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил]метила (170 мг) и третбутоксида калия (69,9 мг) в ДМА (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 100°С в сухой атмосфере (СаС12 трубка) в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (ΝΉ силикагель, элюируют 0-100% ЕЮАс в гексане) с получением ацетата (1-этил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-2-оксо-2,3-дигидро1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)метила (10 мг) в виде бесцветных кристаллов.
МС (АР1+): [М+Н]+ 459,2.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,28-1,41 (3Н, м), 2,14 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,00-4,18 (2Н, м), 5,40 (2Н, с), 7,15-7,26 (2Н, м), 7,56-7,87 (5Н, м), 7,95-8,04 (1Н, м), 8,12-8,28 (1Н, м).
Пример 138. 1 -Этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3 -метил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси] фенил} -1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-он
К перемешиваемой смеси ацетата [1-этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5- 96 022705
Ь]пиридин-7-ил]метила (150 мг) и ЕЮН (3 мл) добавляют 1н. №ЮН (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, обрабатывают насыщенным раствором ЫН4С1 и экстрагируют АсОЕ(. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМА (4 мл) и КОШи (52 мг) добавляют при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 мин и затем добавляют 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (97 мг). Смесь перемешивают при 150°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ(. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на ΝΉ-силикателе, элюируя АсОЕСМеОН = 20/1. Продукт кристаллизуют из АсОЕСгексана с получением 1-этил-7-(гидроксиметил)3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2она (46 мг).
МС (АРН): [М+Н]+ 417,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,80 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 5,67 (1Н, т, 1=5,5 Гц), 7,14-7,26 (2Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,71-7,87 (3Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,17-8,28 (1Н, м).
Альтернативный способ получения 1-этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она описан ниже.
8а). 1 -Этил-7 -метил-3 -(4-{ [трис( 1 -метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-он
К перемешиваемой смеси 1-этил-3-(4-гидроксифенил)-7-метил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-она (10 г) и 1Н-имидазола (3,79 г) в ДМФ (100 мл) добавляют хлорид триизопропилсилила (9,54 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ(. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (АсОЕ(/гексан = 1/10) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 426,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,05-1,19 (18Н, м), 1,23-1,37 (6Н, м), 2,59 (3Н, с), 4,08 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 6,89-7,05 (3Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,80-7,86 (1Н, м).
8Ь). 4-Оксид 1 -этил-7 -метил-3 -(4-{ [трис( 1 -метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -о на
К перемешиваемой смеси 1-этил-7-метил-3-(4-{[трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (5 г) и гидроперекиси мочевины (2,32 г) в СН2С12 (50 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (3,32 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и обрабатывают насыщенным раствором NаНСΟз. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют АсОЕ(. Органический слой объединяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΉ, АсОЕ() с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 442,3.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 0,99-1,17 (18Н, м), 1,22-1,36 (6Н, м), 2,56 (3Н, с), 4,06 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 6,82-6,91 (2Н, м), 6,92-7,00 (1Н, м), 7,14-7,24 (2Н, м), 7,73 (1Н, д, 1=6,8 Гц).
8с). Ацетат [ 1 -этил-2-оксо-3 -(4-{ [трис(1 -метилэтил)силил]окси}фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -ил] метила
Смесь 4-оксида 1-этил-7-метил-3-(4-{ [трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (1 г) и Ас2О (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (АсОЕСгексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г).
МС (АРН): [М+Н]+ 484,3.
- 97 022705
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,03-1,15 (18Н, м), 1,24-1,39 (6Н, м), 2,13 (3Н, с), 4,03 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,37 (2Н, с), 6,91-7,09 (2Н, м), 7,07-7,29 (1Н, м), 7,45-7,50 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=5,3 Гц).
138б). Ацетат [1-этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил]метила
К перемешиваемому раствору ацетата [1-этил-2-оксо-3-(4-{[трис(1-метилэтил)силил]окси}фенил)2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил]метила (480 мг) в ТГФ (5 мл) добавляют раствор фторида тетрабутиламмония (778 мг) в ТГФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (АсОЕ!/гексан = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (276 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 328,1.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,12 (3Н, с), 4,03 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,36 (2Н, с), 6,80-6,95 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,28-7,41 (2Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 9,71 (1Н, с).
138е). 1-Этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро -2Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-2 -он
К перемешиваемой смеси ацетата [1-этил-3-(4-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-7-ил]метила (150 мг) и Е!ОН (3 мл) добавляют 1н. №ЮН (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, обрабатывают насыщенным раствором МН4С1 и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ДМА (4 мл) и добавляют КО!Ви (52 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 2 мин и затем добавляют 3-метил-2-(метилсульфонил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин (97 мг). Смесь перемешивают при 150°С в течение 30 мин, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (ΝΉ, АсОЕ!/МеОН = 20/1) и кристаллизуют из АсОЕ!/гексана с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
МС (АР1+): [М+Н]+ 417,2.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,13 (2Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,80 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 5,67 (1Н, т, 1=5,5 Гц), 7,14-7,26 (2Н, м), 7,59-7,68 (2Н, м), 7,71-7,87 (3Н, м), 7,97 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,17-8,28 (1Н, м).
Пример 139. 1-Этил-3-[2-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
139а). 1-(5 -Метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5 -амин
К перемешиваемому раствору 5-нитро-1Н-индазола (500 мг) в ДМФ (10 мл) добавляют 60% гидрид натрия (129 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 5-бром2-хлорпиридин (649 мг). Смесь облучают микроволнами при 230°С в течение 1 ч, обрабатывают насыщ. раствором хлорида аммония и экстрагируют АсОЕ!. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕ!/гексаном с получением смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола.
К смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола добавляют метилбороновую кислоту (141 мг), Рб(Рк3Р)4 (91 мг), ДМЭ (3 мл) и раствор Ск2СО3 (766 мг) в Н2О (1 мл) последовательно. Смесь облучают микроволнами при 140°С в течение 1 ч, обраба- 98 022705 тывают водой и экстрагируют АсОЕб. Органический слой сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме с получением смеси 1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро2Н-индазола.
Смесь 1-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-1Н-индазола и 2-(5-метилпиридин-2-ил)-5-нитро-2Ниндазола растворяют в ЕбОН (20 мл) и добавляют 10% Рб/С (250 мг). В атмосфере Н2 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕб/гексан с получением указанного в заголовке соединения (61 мг).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 2,36 (3Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,58 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 6,86 (1Н, дд, 1=9,1, 1,9 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,75-7,90 (1Н, м), 7,95-8,06 (1Н, м), 8,35 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 8,72 (1Н, д, 1=0,8 Гц).
139Ь). 3-[2-(5-Метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
В атмосфере аргона смесь 1-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5-амина (60 мг), трет-бутил 2хлорпиридин-3-илкарбамата (67,3 мг), Рб2(бЬа)3 (24,5 мг), ХаибрНо8 (31,0 мг) и трет-бутоксида натрия (28,3 мг) в 2-пропаноле (2 мл) и толуоле (0,5 мл) перемешивают при 90°С в течение 24 ч, обрабатывают водой и экстрагируют ЕбОАс. Органический слой отделяют, сушат над МдБО4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕб/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (31 мг).
МС (АИ+): [М+Н]+ 343,3.
139с). 1-Этил-3-[2-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он
Смесь 3-[2-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-индазол-5-ил]-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (31 мг) и йодэтана (15,5 мг) в ДМФ (2 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч, обрабатывают водой и экстрагируют АсОЕб. Органический слой сушат над МдБО4 и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюируя АсОЕб/гексан. Продукт кристаллизуют из АсОЕб/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов (5,4 мг).
МС (АИ+): [М+Н]+ 371,0.
Примеры соединений, показанные в представленных ниже табл. 1-12 (включая соединения, не указанные в представленных выше примерах), получают самим способом или способом, подобным способу, указанному в представленных выше примерах, или аналогичным ему способом.
Особенно примеры соединений, описанные в столбце ссылочный пример № в табл. 1-12, получают способом синтеза, описанным в ссылочном примере.
Кроме того, соединение из каждого примера в табл. 1-12 синтезируют с применением соединения, указанного в столбце исходный материал.
- 99 022705
Таблица 1
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
14 345 9“[4- (1,3-бензоксазол- 2-иламино)фенил]-7,9- ди г идро-8 Н-пурин-8-он 1 4-хлор-5-ни тро пиримидин
15 383 у о» 3-(4-(3,4- дигидропиримидо[1,2- a] бензимидазол-1(2Н)- ил)фенил]-1, 3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- b] лиридин-2-он 2 1,3-дибромпропан
16 397 <0 °А 3-(4-(2,3,4,5- тетрагидро-1Н- [1,3]диазепино(1, 2- a] бензимидазол-1- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо(4,5- b] пиридин-2-он 2 1,4-дийодбутан
17 358 σξ· & 3-(4-(1,3-бензоксазол- 2-иламино)фенил]-1- метил-1,3-дигидро-2Н- имидазо(4,5-Ь]пиридин- 2-он 12с, 3, 1с, 1а 12с) трет-бутил 2- хлорпиридин-3- илкарбамат, 4- нитроанилин
18 502,1 -ΧΑ-А 1- этил-З-{4-[(1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1Н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он 12а 3-{4-[ (1-{ [2- (триметилсилил)этокси]- метил]-1Н-бензимидазол- 2-ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
19 386,2 1-этил-З-(4-[(1-метил- 1Н-бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо(4, 5- Ь]пиридин-2-он 3 гидрохлорид 3-(4-(1Н- бензимидазол-2- илокси)фенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2- она
Α η 3-[4-(1Н-0ензимидазол- 2-иламино)фенил]-1- 3-(4-аминофенил)-1-этил- 1,3-дигидро~2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-
20 371,3 этил-1,3-дигидро-2Н- - он, фенилендиамин, 1,1'-
имидазо[4,5-Ь]пиридин- тиокарбонилдиимидазол,
2-он Ν,Ν' -
дициклогексилкарбодиимид
Таблица 2
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
21 400, 1 3-(4-( (1-метил-ΙΗ- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1-(1- метилэтил)-1,3- дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 3 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)фенил]-1-(1- метилэтил)-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
- 100 022705
Таблица 3
Пр, № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
23 404, 3 1- этил-З-{4 —[(б-фтор- 1.3- бензоксазол-2- ил)(метил)амино]фенил}- 1.3- дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2- он 3 1-этил-З-{4-((6-фтор- 1,З-бензоксазол-2- ил)амино]фенил}-1, 3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
29 422,3 3-{4-[(5,б-дифтор-1- метил-1Н-бензимидазол- 2-ил)окси]фенил 1-1- этил-1, 3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7е 2-хлор-5,6-дифтор-1- метил-1Н-бензимидазол, 1-этил-З-(4- гидроксифенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он, ЫаН, ДМФ, микроволны, 200 °С
- 101 022705
30 444, 4 Чсн, этил 2-[4-(1-этил-2- оксо-1,2-дигидро-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- з- ил) фенокси]имидазо[1,2- а]пиридин-З-карбоксилат 7е этил 2-хлоримидазо[1, 2- а]пиридин-З-карбоксилат
31 372,4 0 ц 1- этил-З-[4- (имидазо[1,2-а]пиридин- 2- илокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он - этил 2-[4-(1-ЭТИЛ-2- оксо-1,2-дигидро-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 3- ил)фенокси]имидазо[1,2- а]пиридин-З- карбоксилат, ДМФ, 200°С
32 404 1- этил-3-{4- [ (б-фтор-1- метил-1Н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 29 2-хлор-6-фтор-1-метил- 1Н-0ензимидазол (452003/166637) , 1- этил-3-(4- гидроксифенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
33 404 1- этил-З-(4-[(5-фтор-1- метил-1Н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил}-1, 3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он 29 2-хлор-5-фтор-1-метил- 1Н-бензимидазол, 1- этил-3-(4- гидроксифенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
34 430, 1 ’ίς см 1- (2-гидрокси-2- метилпропил)-3-{4-[(1- метил-1Н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 25, 1С, 29 25) 3—[4— (бензилокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он, 29) 2- хлор-1-метил-ΙΗ- бензимидазол, МеМдВг
Таблица 4
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
35 402,1 1-(2-гидроксиэтил)-3- (4-[(1-метил-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 25, 1с, 29, 26 25) 3-[4- (бензилокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он, 29) 2- хлор-1-метил-ΙΗ- бензимидазол
36 384,2 1-этил-З-[4- (хиноксалин-2- илокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7е 2-хлорхинокс алин, 1- этил-3(4- гидроксифенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он
37 428,5 3- [ 4-[ (1-бутил-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7£ 1- этил-3-(4-[(1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
33 414,4 3-[4-[(1-ацетил-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он - 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)фенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он, ацетилхлорид, триэтиламин, ТГФ
- 102 022705
39 416, 5 1-этил-З-(4-{[1-(2- гидроксиэтил)— 1Н- бензимидазол-2- ил]окси}фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 25, 26 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)фенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ъ]пиридин- 2-он
40 444, 4 1-этил-З-(4-[[1-(2- гидрокси-2- метилпропил)-1Н- бензимидазол-2- ил]окси)фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]лиридин-2-он 39 этил {2-[4-(1-ЭТИЛ-2- оксо-1,2-дигидро-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 3-ил)фенокси]-1Н- бензимидазол-1- ил)ацетат, МеМдВг, ТГФ
41 386, 3 гидрохлорид 3-[4-(1Н- бензимидазол-2-илокси)- 3-метилфенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4, 5-Ь]пиридин- 2-она 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)-3- ме тиланилин
Таблица 5
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
42 400,1 V ° 6<, 1-этил-З-{3-метил-4- [(1-метил-1Н— бензимидазол-2- ил)окси]фенил]-1, 3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 3 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)-3- метилфенил]-1-этил-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он
1-этил-З-{З-фтор-4-[(1- 7а) 4-(бензилокси)-3-
метил-1Н-бензимидазол- 7а, 7Ь, фторанилин, 7е) 1-
43 404, 3 2-ил)окси]фенил}-1,3- 7с, 3, метил-2-
тог/ дигидро-2Н-имидазо[4,5- 1с, 7е (метилсульфонил)-1Н-
Ь]пиридин-2-он бензимидазол
1- [4-(2-оксо-З- 5а) 1,4-дийодбензол, 1-
44 371,4 /ι 1 Гн фенилимидазолидин-1- ил)фенил]-1,3-дигидро- 5а затем 5а фенилимидазолидин-2-он, затем 5а) 1,3-дигидро-
2Н-пирроло[2,3- 2Н-пирроло[2,3-
Ь]пиридин-2-он Ь]пиридин-2-он
О 1-[4-(2,3-дигидро-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин- 1,4-дийодбензол, 2,3-
45 329, 4 1-ил)фенил]-1,3- 44 дигидро-1Н-пирроло[2,3-
дигидро-2Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-2-он Ь]пиридин
1-этил-З-[4- 1-этил-З-(4-
([1,2,4]триазоло[1,5- гидроксифенил)-1, 3-
46 373,3 а]пиридин-2- илокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- 29 дигидро-2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он, 2-хлор- [1,2,4]триазоло[1,5-
Ь]пиридин-2-он а]пиридин
1-этил-З-(4-
гидроксифенил)-1,3-
1-этил-З-{4-[(7-фтор- дигидро-2Н-имидазо[4,5-
Ο-, о 1Н-бензимидазол-2- Ь]пиридин-2-он, 4-фтор-
47 390, 4 ил)окси]фенил]-1,3- 29, 8 2-(метилсульфонил)-1-
дигидро-2Н-имидазо[4,5- ( (2-
Ь]пиридин-2-он (триметилсилил)этокси)-
метил)—1Н—
бензо [<3]имидазол
- 103 022705
Таблица 6
48 411,4 1- этил-З-[1-(1-метил- 1Н-бензимидазол-2-ил)- 2,3-дигидро-1Н-индол-5- ил]-1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2- он 3 3-[1-(1Н-бензимидазол- 2-ил)-2,3-дигидро-1Н- индол-5-ил]-1-этил-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
Пр, № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример Ν* Исходный материал, условия
49 386, 3 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)-2- метилфенил)-1-этил-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)-2- метиланилин
50 412,3 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)-2- метилфенил]-1- (циклопро пилме тип)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 49 (бромметил)циклопропан
51 400,4 1-этил-З-{2-метил-4- [(1-метил-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он 3 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси,-2- метилфенил]-1этил-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он
52 432,1 ο-έ-οί? 3- [4-(1-бензил-2-метил- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь)пиридин-2-он 8 3-[4-(1-бензил-2-метил- 1н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он
53 460,1 3- [4-(1-бензил-2-метшт- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1-ЭТИЛ-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 12ά 3-[4-(1-бензил-2-метил- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он
54 370, 1 ° сн, 1-этил-З-[4-(2-метил- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он 1с 3-[4-(1-бензил-2-метил- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1-ЭТИЛ-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2-он
55 339, 4 3-(4-ХИНОЛИН-8- илфенил)-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 8 3-(4-ХИНОЛИН-8- илфенил)-1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил)-1,3-дигидро^2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он
- 104 022705
Таблица 7
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
56 367/3 1-этил-З-(4-хинолин”8- илфенил)-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 8 3- (4-ХИНОЛИН-8- илфенил)-1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он
57 399, 2 1- {4-[ (1-ЭТИЛ-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-3,3- диметил-1,3-дигидро-2Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин- 2- он 9 йодэтан
5В 374, 1 фенилкарбамат 4-(3,3- диметил-2-оксо-2,3- дигидро-1Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-1-ил)фенила 9 фенил изоцианат
59 388, 2 метил(фенил)карбамат 4- (3,З-диметил-2-оксо- 2,3-дигидро-1Н- пирроло[2,3-Ь]пиридин- 1-ил)фенила 9 фенил изоцианат
60 402,2 2НС1 3- [4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)фенил]-1-этил- 5-метокси-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
61 374,1 2НС1 3-[4-{1Н-0ензимидазол- 2-илокси)фенил]-7- метокси-1,3-дигидро-2н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
63 402,1 2НС1 3-[4-(1Н-бензимидазол- 2-илокси)фенил]-1-этил- 7-метокси-1,3-дигидро- 2Н-имидазо(4,5- Ь}пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
Таблица 8
Пример № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
бб 362 1-этил-З-[1-(1,3— тиазол-2-ил)-1Н-ИНДОЛ- 5-ил]-1,3-дигидро-2Н- 13ί 2-хлортиазол
3 1 и СН, имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он
- 105 022705
67 404,3 1- этил-3-{2-фтор-4-[ίί- метил- 1Н-бензимидазол- 2- ил)окси]фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)-2- фторанилин
68 412,3 3-[1-(1,3-бензотиазол- 2-ил)-1Н-ИНД0Л-5-ИЛ}-1- этил-1,3-дигидро-2Н- имидазо[4, 5-Ь]пиридин- 2-он 13Ё 2-хлорбензотиазол
73 367,3 3-{4-[ (5-хлорпиридин-2- ил)окси]фенил}-1-этил- 1,3-дигидро-2н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 75 2,5-дихлорпиридин
74 401,3 1- этил-З-(4-{[5- (трифторметил)пиридин- 2- ил]окси]фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 75 2-хлор-5- трифторметилпиридин
1-этил-З-{4-[(1-метил4-фенил-1Н-имидазол-2ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-он
4-фенил-1Н-имидазол-2тиол
Таблица 9
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
77 486,1 ί 3-{4-[ (1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1Н-бензимидазол- 2-ил)карбонил]фенил}- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]лиридин- 2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 трет-бутил 4- аминобензоат
78 472, 1 3-[4-(1-метил-1Н- бензимида з ол-4- ил)фенил]-1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил]-1,3-дигидро-2Н- имидазо 14,5-Ь]пиридин- 2-он 12ά 4-бром-1-метил-1Н- бензимидазол
79 514,3 # к, 1- ЭТИЛ-3-{4-[(1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил}-1Н-бензимидазол- 2- ил)карбонил]фенил}- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 трет-бутил 4- аминобензоат
80 384, 1 3-[4-(1Н-0ензимидазол- 2-илкарбонил)фенил]-1- этил-1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 трет-бутил 4- аминобензоат
- 106 022705
81 370,2 й%© 1-этил-З-[4-(1-метил- 1Н-бензимидазол-7- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он 12(3 7-бром-1-метил-1Н- бензимидазол
82 370,2 1-этил-З-[4-(1-метил- 1Н-бензимидазол-4- ил)фенил]-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 12ά 4-бром-1-метил-1Н- бензимидазол
83 398,2 1-этил-З-{4- [ (1-метил- 1Н-бензимидазол-2- ид)карбонил]фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 трет-бутил 4- амино бе нзо ат
Таблица 10
Пр. Ν’ МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
84 429,2 этил 3-[4- (1-этил-2- оксо-1,2-дигидро-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 3-ил)фенил]фуро[2,3- Ь]пиридин-б-карбоксилат 12а этил 3-бромфуро[3,2- Ь]пиридин-б-карбоксилат
87 443,2 этил 2-[4-(3,3-диметил- 2-оксо-2,3-дигидро-1Н- пирродо[2,3-Ь]пиридин- 1- ил) фенокси] имидазо [1,2- а]пиридин-З-карбоксилат 75 этил 2- хлоримидазол[1,2- а]пиридин-З-карбоксилат
88 405,1 3-{4-[(4,5-дихлор-1- метил-1Н-имидазол-2- ил)окси]фенил}-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 75 2,4,5-трихлор-1-метил- 1Н-имидазол
89 386 9 Λ 1-этил-З- { 4- [ (7-метил- 1Н-бензимидазол-2- ил)окси]фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 75 7-меТИД-2- (метилсульфонил)-1Н- бензимидазол
90 386,2 1-этил-З-{4-[(б-метил- 1Н-бензимидазол-2- ил)окси]фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 75 б-метил-2- (метилсульфонил)-1Н- бензимидазол
91 404,2 1-этил-З-(4-{[1-метил- 4-(трифторметил)-1Н- имидазол-2- ил]окси)фенил)-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 75 4-(трифторметил)-1Н- имидазол-2-тиол
92 494, 1 «ч 3-{4- [ (4,5-дибром-1- ме тил-1Н—имида зол-2- ил)окси]фенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 75 2,4,5-трибром-1-метил- 1Н-имидазол
- 107 022705
Таблица 11
пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
93 336,1 1-этил-З-{4- [(1-метил- 1Н-имидазол-2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 75 2-бром-1-ме тил-ΙΗ- имидазол
94 358,1 1- {4-[(3-метил-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-пирроло[2,3- Ь]пиридин-2-он 5,75 4-бромфенол
95 398,2 1'-{4-[(3-метил-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-ил)окси]фенил]спиро- [циклобутан-1,3'- пирроло[2,3-Ь]пиридин- 2' (ГН) -он 5, 75 4-бромфенол
96 386,2 3, З-диметил-1-{4-[(3- метил-ЗН-имидазо[4, 5- Ь]пиридин-2- ил)окси]фенил}-1, 3- дигидро-2Н-пирроло[2, 3- Ь]пиридин-2-он 5,75 4-бромфенол
104 400,3 Ог Ъ 1-этил-5-метил-3-{4- [(1-метил-1Н- бензимидазол-2- ил)окси]фенил}-1, 3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
105 401,3 ® сн, 1- этил-5-метил-3-{4- [(З-метил-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
110 420 3-{4-[(З-бром-1,2, 4- тиадиазол-5- ил)окси]фенил]-1-этил- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
Таблица 12
Пр. № МС Структура Соль Наименование соединения Ссылочный пример № Исходный материал, условия
111 508,2 Иг 1-этил-З-{4-[(1-{[2- (триметилсилил)этокси]- метил]-1Н-тиено[3,4- б]имидазол-2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо(4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(Оензилокси)анилин
113 378,1 1-этил-З-[4-(1Н- тиено[3,4-ё]имидазол-2- илокси)фенил]-1,3- дигидро-2Н-имидазо[4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
- 108 022705
114 503, 2 ί®. л 1-этил-3-{4-[(3-{ (2- (триме тилсилил)этокси]- метил}-ЗН-имидазо[4,5- с]пиридин-2- ил)окси]фенил}-1,3- дигидро-2Н-имидазо(4,5- Ь]пиридин-2-он 7а, 7Ь, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
116 453, 1 этил 2-(4-(1-(1- метилэтил)-2-оксо-1,2- дигидро-ЗН-имидазо[4,5- Ь]лиридин-3- ил]фенокси}имидазо[1,2- а]пиридин-3-карбоксилат 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
117 386 3- [ 4-(имидазо[1,2- a] лиридин-2- илокси)фенил]—1—(1— метилэтил)-1,3-дигидро- 2Н-имидазо[4, 5- b] пиридин-2-он 7а, 7Ъ, 7с, 22 4-(бензилокси)анилин
131 357 Ее® 1- этил-З-(1-пиримидин- 2- ил-1Н-индол-5-ил)- 1,3-дигидро-2Н- имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-он 69 2-хлорпиримидин
Ссылочный пример.
Примеры соединений, обладающих ингибирующим ФДЭ10А действием, включают соединения, описанные в ссылочных примерах 1-223 в представленных ниже табл. 13-39. Соединения из ссылочных примеров 1-223 могут быть получены методами синтеза, описанными в примерах в соответствии с данным изобретением или аналогичными им методами. Более того, соединения из ссылочных примеров могут быть получены методами синтеза соединений, описанными в \УО 2008/004117, \УО 2010/0057121, \УО 2010/57126, \УО 2006/072828, \УО 2008/001182 или \УО 2010/090737, или аналогичными им методами.
Соединения из ссылочных примеров 1-223 применяют в качестве ингибиторов ФДЭ10А или лекарственных средств для профилактики или лечения психических заболеваний, таких как шизофрения и подобные.
Таблица 13
№ ссыл. примера Соединение Наименование соединения
1 0 I-[2-фтор-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
2 0 1- [2-метокси-4-(морфолин-4-ил)фенил]-3- (1—фенил—1Н—пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
3 А0 ό Ύ7 1- [2-фтор-4-(3, 3, 4, 4- тетрафторпирролидин-1-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 109 022705
4 4¾ 1-[2-метокси-4-(3,3,4,4- тетрафторпирролидин-1-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н>-он
5 £ 1-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
6 φ 1- [4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
7 1-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
8 1 —[4-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2- метоксифенил1-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 14
9 1-(2—фтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
10 1-{2-метокси-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
11 “р 1-(4-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
12 7 1-(4-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
13 ЙгГ N й 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
14 о 1-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
15 т Ν-Ν Г 1- (4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
16 Яя я 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- метоксифенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 110 022705
Таблица 15
17 7¾ 0° И*~^уИе М-0 1-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил) пиридазин-4 (1Н) -он
1-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-
18 метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-
*-2г ил)пиридазин-4(1Н)-он
,0¾ 1- [2-фтор-4-{1-метил-1Н-пиразол-4-
19 ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-
А Μ-Ν Μ* ил)пиридазин-4(1Н)-он
20 На 1-[2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
21 ДАТ (Г 1-[2-фтор-4-(2-ОКСО-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Ή)-он
22 ддд Фг° 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1, 3-оксазолидин- 3-ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
23 ДА? 1-[4-(5,5-диметил-2-оксо-1, 3- оксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
24 1-(4-(5,5-диметил-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил)-2-метоксифенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
25 № 1-[4-(4,4-диметил-2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил)-2-фторфенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 16
26 0¾ “Л ° 1-[4-(4,4-диметил-2-оксо-1, 3- оксазолидин-3-ил)-2-метоксифенил]-3-(1- фенил-1н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
27 6¾ ί 1-[2-фтор-4-(2-оксопирролидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 111 022705
28 1— {2-метокси-4-(2-оксопирролидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
29 Ме 1-[4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1- ил)-2-фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
30 /к 47° Ι*Γ 1-[4-(4,4-диметил-2-оксопирролидин-1- ил)-2-метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
31 φ% ά £&° 1- [4- (2,2-диметил-5-оксопирролидин-1- ил)-2-фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
32 4¾ 2ό- 1-[4-(2,2-диметил-5-оксопирролидин-1- ил)-2-метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
33 ά% V 1-[4-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1- ил)-2-фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
34 Η» 1-[4-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1- ил)-2-метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 17
35 у Ме 1-[2-фтор-4-(3-метил-2-оксопирролидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 112 022705
36 $=° Μβ 1-[2-метокси-4-(З-метил-2- оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-(1-фенил- 1Н-лиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
37 1-[2-фтор-4-(2-метил-5-оксопирролидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
38 4¾ шах V 1-[2-метокси-4-(2-метил-5- оксопирролидин-1-ил)фенил]-3-(1-фенил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
39 0¾ Ίφ ° 6-{З-фтор-4-[4-оксо-З-(1-фенил-ΙΗ- пиразол- 5-ил) пиридазин-1 (4Н)-ил]фенил]- 4-окса-б-азаспиро[2,4]гептан-5-он
40 ~ф ° & б-{З-метокси-4-[4-оксо-З-(1-фенил-ΙΗ- пиразол- 5-ил) пиридазин-1 (4Н)-ил]фенил)- 4-окса-6-азаспиро[2,4]гептан-5-он
41 м м/м· 1-[4-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1- ил)-2-фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
42 -ф и £г° ЛГ 1-[4-(3-трет-Оутил-2-оксоимидазолидин-1- ил)-2-метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 18
43 Ίφϋ А=° ν-ΜΗ 1-[2-фтор-4-(2-оксоимидазолидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
44 1-[2-метокси-4-(2-оксоимидазолидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
45 £г° и· 1-[2-фтор-4-(З-метил-2-оксоимидазолидин- 1-ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
46 «Уф Ίφ V Сг Ме 1-[2-метокси-4-(З-метил-2- оксоимидазолидин-1-ил)фенил]-3-(1-фенил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
47 % I-{4-[3-(дифторметил)-2- оксоимидазолидин-1-ил]-2-фторфенил}-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
48 1-{4-[3-(дифторметил)-2- оксоимидазолидин-1-ил]-2-метоксифенил}- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
49 Уф ф υ Ч 1- [4-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 113 022705
Таблица 19
50 ч 1-[4-(4-хлор-1н-пиразол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4{1Н)-он
51 ζ 1-[2-фтор-4-(4-фтор-1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
52 1-[4-(4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
53 1- [2-фтор-4-(5-гидрокси-1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
54 •Ст’ 1- [4- (5-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
55 «Уб Уу^ 1—{4—[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол- 5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
56 Ур •Сгу 1-{4-(5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
57 м Λ рУУ° 1-{4-[2-(дифторметил)-5-оксо-2,5- дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-2-фторфенил}-3- (1-фенил-1Н-пира зол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
53 до ιό 79 1-{4-[2-(дифторметил)-5-оксо-2,5- дигидро~1Н-пиразол-1-ил]-2- метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 114 022705
Таблица 20
59 $0 ύ 1-[2-фтор-4-{1Н-пиррол-1-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
€0 1-[2-метокси-4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4 (1Н)-он
61 ж я 1-(4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил_1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
62 7 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
63 Я 1—[2—фтор-4—(1,З-оксазол-2-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
64 ф& **Л 1-[2-метокси-4-(1,3-оксазол-2-ил)фенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
65 1-[2-фтор-4-(1,3-тиазол-2-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
66 0¾ “Г \=/ 1-[2-метокси-4-(1,З-тиазол-2-ил)фенил]- 3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
67 \)υ & 1-[2-фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
- 115 022705
Таблица 21
68 -όν 1-(4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксифенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
69 г 1-{2-фтор-4-[3-(трифторметил)пирролидин- 1-ил]фенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
70 0¾ г 1-{2-метокси-4-[3- (трифторметил}пирролидин-1-ил]фенил}-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
71 0° ό 1-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
72 0¾ У 1-[4-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1~ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
73 0¾ Си Ρ 1-[4-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
74 0 Ск Р 1 - [ 4 - (3,3-дифторпиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
75 а 4-{3-фтор-4-[4-оксо-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)- ил]фенил]морфолин-3-он
76 а 4-{З-метокси-4-[4-оксо-З-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-1(4Н)- ил]фенил}морфолин-3-он
Таблица 22
77 1-[4-(Зг З-дифторазетидин-1-ил)-2- фторфениг]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
78 4¾ 1- [4- (3г З-дифторазетидин-1-ил)-2- метоксифенил)-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
79 ί 1- [2-фтор-4-(З-фторазетидин-1-ил)фенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
80 “ώϋ 1- [4- (З-фторазетидин-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
81 <й> γ •6=0 1- [2-фтор-4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]- 3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
- 116 022705
82 “ά ° <ϊ«> 1-[2-метокси-4-(2-оксоазетидин-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
83 1-(4-(3,З-дифторпиперидин-1-ил)-2- фторфенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
84 4¾ Си Ρ 1-[4-(3,З-дифторпилеридин-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
85 Ά 1- (4-циклопропил-2-фторфенил)-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 23
86 4¾ 1-(4-циклопропил-2-метоксифенил)-3-ίί- фенил-1Н-пиразол-5-ил) пиридазин-4(1Н)-он
87 1-[2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
88 РГ” ά 1-[2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
89 1-[2-фтор-4-(пиридин-3-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
90 у 1-[2-метокси-4-(пиридин-3-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
91 1-[2-фтор-4-(пиридин-4-ил)фенил]-3-ίί- фенил-1Н-пиразол-5-ил) пиридазин-4 (1Н)-он
92 у 1-[2-метокси-4-(пиридин-4-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4 (1Н)-он
93 д 1- {4- [ (2Е, 65) -2, 6-диметилморфолин-4-ил] - 2- фторфенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
94 ДД Λ 1- {4-[(2Е,65)-2,б-диметилморфолин-4-ил]- 2- метоксифенил}-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 117 022705
Таблица 24
95 й 1-[2-фтор-4-(8-окса-З- азабицикло[3,2,1]окта-3-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
96 *°φ й 1-[2-метокси-4-(8-окса-З- азабицикло[3,2,1]окта-3-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразог-5-ил)пиридазин-4 (1Н)-он
97 0¾ V 0 1-[2-фтор-4-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
98 ·> 0 1-[2-метокси-4-(1,4-оксазепан-4- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
99 1-{4-[5-(циклопропилметокси)-1Н-пиразол- 1-ил]-2-фторфенил}-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
100 1-{4-[5-(циклопропилметокси)-1Н-пиразол- 1-ил]-2-метоксифенил}-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
101 V 1-{2-фтор-4-[5-(2,2,2-трифторзтокси)-1Н- пиразол-1-ил]фенил}-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
102 у® 1-{2-метокси-4-[5-(2,2,2-трифторэтокси)- 1Н-пиразол-1-ил]фенил)-3-(1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н>-он
103 0¾ О·· 1-[2-фтор-4-(5-метокси-1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 25
104 О°“ 1- [2-метокси-4-(5-метокси-1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
105 о. 1-[2-фтор-4-(4-гидрокси-4- метилпиперидин-1-ил)фенил]-3-(1-фенил- 1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
- 118 022705
106 «ж & 1- [4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)- 2- метоксифенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
107 у м^м Μ 1-[2-фтор-4-(пиримидин-2-ил)фенил]—3—{1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
108 4¾ 1-[2-метокси-4-(пиримидин-2-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
109 1- [2-фтор-4-(пиразин-2-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
110 2¾¾ 1- [2-метокси-4-(пиразин-2-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
111 /¾ 1-[2-фтор-4-(пиримидин-5-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 26
112 1- [2-метокси-4-(пиримидин-5-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4 (1Н)-он
113 м $ 1-[2-фтор-4-(пиримидин-4-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
114 «ай) 1-[2-метокси-4-(пиримидин-4-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4 (1Н)-он
115 о 1-[2-фтор-4-(пиридазин-3-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
116 ^1¾ 1-[2-метокси-4-(пиридазин-3-ил)фенил]-3- (1-фенил-1н-пира з ол-5-ил)пирида зин- 4(1Н)-он
117 <Уг> σ®' 1“[2-фтор-З-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
118 1-[2-метокси-З-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
119 1-[2-фтор-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
120 у 1- [2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
- 119 022705
Таблица 27
121 ф 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [2-фтор-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]пиридазин-4{ХН)-он
122 Ф 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [2-метокси-4-(1Н-пиразол-1- ил) фенил] пиридазин-4(1Н)-он
123 Ό Ф 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
124 .Ж. Ф 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(1-(3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол- 5-ил]пиридазин-4(1Н)-он
125 Л/? ф 1 —(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {1-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол- 5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
126 ф 1-(2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(1-(3-(трифторметокси)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н>-он
127 χί У 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (3-метил-1-фе нил-1Н-пир а зол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
128 -$ώ Ф 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
129 -Яе- м. х> ф 3-[1- (3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
- 120 022705
Таблица 28
130 .Ж 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
131 δ 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {3-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
132 άΐ Мескф X 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-{З-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
133 ж. 1-(2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {З-метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
134 МесАк АЛоСР, δ 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-{З-метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]- 1Н-пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
135 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
136 ·> δ 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-(4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
Μ*. 3-[1-(3-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-5-
137 χΑ -л ил]-1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 29
138 -δ 3-[1-(3-хлорфенил)-4-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
139 ж ‘ί®’ ύ 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {4-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
140 А О-СГ, δ 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-{4-метил-1-(3-(трифторметил)фенил]-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
141 δ 1-[2-фтор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- {4-метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
142 л'.', X 1-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]- 3-{4-метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]- 1Н-пиразол-5-ил]пиридазин-4(1Н)-он
143 А о ύ 1-[2-хлор-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
- 121 022705
144 0¾ 3-(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[4-(ΙΗ— пиразол-1-ил)-2- (трифторметил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
145 ·~φυ •й 3-{1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-1-[4-(1Н- пиразол-1-ил)-2- (трифторметокси)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
146 «ж Й 1-[2-этокси-4-(ΙΗ-пирэзол-1-ил)фенил)-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
Таблица 30
147 Τώ у 1-[2-(дифторметокси)-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-(1-фекил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
148 ту А 1- [2-(циклопропилметокси)-4-(1Н-пиразол- 1-ил)фенил]-3-(1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4 <1Н)-он
149 й 1- [2-метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
150 у й 1- [2-ЭТИЛ-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-3- (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил}пиридазин- 4(1Н)-он
151 1-[2-(1-метилэтил)-4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил]-3-{1-фенил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
152 1-[2-фтор-4-(З-окса-8- азабицикло[3,2,1]οκτ-8-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
153 1-[2-метокси-4-(З-окса-8- азабицикло ί3,2,1]окт-8-ил)фенил]-3-(1- фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
154 50 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [2-фтор-4-(2-оксо-1/З-оксазолидин-З- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
155 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [2-метокси-4-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
- 122 022705
Таблица 31
156 1-(2-фтор-4-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-{1 —[3—(трифторметил)фенил]- 1Н-пиразол-5-ил]пиридазин-4(1Н)-он
157 & 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)фенил]-3—{1-[3— (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
158 1-(2-фтор-4-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-{1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4 <1Н)-он
159 •*°чА '^Λοορι Сг 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)фенил]-3-{1-[3- (трифторметокси)фенил]-ХН-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
160 -Яй--1 (У 1-[2-фтор-4-(2-ОКСО-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-(3-метил-1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
161 С/3 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)фенил]-3-(3-метил-1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н>-он
162 сг 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол- 5-ил]-1-[2-фтор-4-(2-оксо-1,3- оксаэолидин-3-ил)фенил]пиридазин-4(1Н)- он
163 О=° 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1н-пиразол- 5-ил]-1-[2—метокси—4-(2-оксо-1,3- оксазолидин-3-ил)фенил]пиридазин-4(1Н)- он
Таблица 32
164 χί νλ Ύ) 1- [2-фтор-4-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-{З-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-оы
165 0г° 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)фенил1-3-(З-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
166 бг° 1- [2-фтор-4-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З- ил)фенил]-3-{З-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
- 123 022705
167 -А 1-[2-метокси-4-(2-оксо-1,3-оксазолидин- 3-ил)фенил]-3-{З-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н]-он
168 5-г 3-(1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2- фторфенил]пиридазин-4(1Н)-он
169 ж 3- [1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2- метоксифенил}пиридазин-4(1Н)-он
170 лл 'ώ 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-(1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
171 Т<7 л Ар 1- (4-(1- (дифторметил) -1Н-пиразол-4-ил] - 2- метоксифенил}-3-{1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 33
172 А 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-{1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
6¾ 1-{4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-
1М1 ©-ОСГ, 2-метоксифенил}-3-{1- [3-
173
А (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5-
ил}пиридазин-4(1Н)-он
- 124 022705
174 Μ Λ» 1- {4- [1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-(3-метил-1-фенил-ΙΗ- пиразол- 5-ил) пиридазин-4(1Н)-он
175 4¾ Ί 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- метоксифенил}-3-(3-метил-1-фенил-ΙΗ- пиразол- 5-ил) пиридазин-4 (1Н)-он
176 3- [1- (3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол- 5-ил]-1-{4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол- 4- ил]-2-фторфенил}пиридазин-4(1Н)-он
177 -Κ 3- [1- (3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол- 5-ил]-1-{4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол- 4- ил]-2-метоксифенил}пиридазин-4 (1Н)-он
178 Μ.. 1- {4- [1- (дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-{З-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 34
179 4ъ- 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- метоксифенил}-3-{З-метил-1-[3- {трифторметил)фенил]-1К-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
180 X 1— {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- фторфенил}-3-{З-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
181 1- {4-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]- 2- метоксифенил}-3-{З-метил-1-{3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
182 м. 3- [1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [4- (3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]пиридазин-4(1Н)-он
183 А 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]пиридазин-4(1Н)-он
184 А 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол~1-ил)-2- фторфенил]-3—{1-[3-(трифторметил)фенил]- 1Н-пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
185 1- [4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-{1—[3— (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
186 А 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-{1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
- 125 022705
Таблица 35
187 А 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-{1—[3— (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
188 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-(3-метил-1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридаэин-4(1Н)-он
189 ¥ & 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-(3-метил-1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
190 А 3-[1-(3-хлорфекил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]пиридазин-4(1Н)-он
191 ^ϊ. А 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]—1—[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]пиридазин-4(1Н)-он
192 А 1- [4- (3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-{3-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н >-он
193 А 1-[4-(3, 4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-{3-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
194 А 1-[4-(3,4-дифтор~1Н-пиррол-1-ил)-2- фторфенил]-3-{3-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
- 126 022705
Таблица 36
195 А 1-[4-(3,4-дифтор-1Н-пиррол-1-ил)-2- метоксифенил]-3-{3-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-Бил }пиридазин-4(1Н)-он
196 *ό 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- {4-(5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1-ил)- 2-фторфенил}пиридазин-4(1Н)-он
197 ~ж у 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- (4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1-ил]- 2-метоксифенил}пиридазин-4(1Н)-он
198 Μ лЧи 1-(4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-{1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
199 &γ 1—{4—(5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-метоксифенил}-3-(1—[3— (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
200 </γ 1—{4—[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-(1-[3- (Трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4{1Н)-он
201 4%-, &γ 1-{4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-метоксифенил}-3-{1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
202 1-(4-(5- (дифторметокси)-ΙΗ-пиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-(3-метил-1-фенил-1Н- пиразол-5-ил)пиридазин-4(1Н)-он
Мс 1-(4-(5- (дифторметокси)-1Н-пиразол-1-
203 ил]-2-метоксифенил}-3-(З-метил-1-фенил-
1Н-пиразол-5-ил)пиридазин-4{1Н)-он
- 127 022705
Таблица 37
204 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил] -1-{4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол- 1-ил)-2-фторфенил}пиридазин-4(1Н)-он
205 3-[1-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил] -1-{4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол- 1-ил}-2-метоксифенил}пиридазин-4(1Н}-он
206 •ρ ' ό-γ 1-{4-(5-(дифторметокси)-1Н-лиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-{3-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
207 “Υ} δγ 1-{4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-метоксифенил}-3-{3-метил-1-[3- (трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
208 γ φύ 1-{4-[5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-фторфенил}-3-{З-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил]пиридазин-4(1Н)-он
209 ίγ I- 14-}5-(дифторметокси)-1Н-пиразол-1- ил]-2-метоксифенил}-3-{З-метил-1-[3- (трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
210 Μ. δ 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- (2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]пиридазин- 4(1Н)-он
211 -τΛ 3-[1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил]-1- [2-метокси-4-(пиридин-2- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 38
212 1-[2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]—3—{1— [3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
213 1-[2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3- {1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
214 1-[2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3-{1- [3-(трифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-5- ил}пиридазин-4(1Н)-он
215 1-(2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3- {1-[3-(трифторметокси)фенил1-1Н-пиразол- 5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
216 1-[2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3-(3- метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиридазин- 4(1Н)-он
- 128 022705
217 т 1-[2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил)-3- (3-метил-1-феыил-1Н-пиразол-5- ил)пиридазин-4(1Н)-он
218 3-[1-(З-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[2-фтор-4-(пиридин-2- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
219 3- (1- (3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-5- ил]-1-[2-метокси-4-(пиридин-2- ил)фенил]пиридазин-4(1Н)-он
220 1-[2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3-{3- метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н- пиразол-5-ил]пиридазин-4(1Н)-он
Таблица 39
221 6^ “0 1- [2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3- {З-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-ΊΗ- пиразол- 5-ил} пиридазин-4 (1Н)-он
222 1- [2-фтор-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3-{3- метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]-ΊΗ- пиразол- 5-ил} пиридазин- 4 (1Н)-он
223 4$~. 1-[2-метокси-4-(пиридин-2-ил)фенил]-3- {З-метил-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1Н- пиразол-5-ил}пиридазин-4(1Н)-он
Экспериментальный пример 1.Ингибирование фермента ФДЭ.
Человеческий фермент ФДЭ10А получают из клеток §19 или СО§-7, трансфицированных полноразмерным геном. Клонированный фермент экстрагируют из лепешек гомогенизированных клеток. Экстрагированный фермент из клеток δ19 частично очищают с применением колонки для аффинной хроматографии Μίδ-Είβ. Фермент хранят при -70°С до использования. Активность ФДЭ измеряют с применением САС (сцинтилляционного анализа сближения) (ОЕ НеаИЪсаге). Для оценки ингибирующего действия 10 мкл серийно разведенных соединений инкубируют с 20 мкл фермента ФДЭ в буфере для исследования (50 мМ НЕРЕ§-ЫаОН, 8,3 мМ М§С12, 1,7 мМ ЕОТА, 0,1% АБС (рН 7,4)) в течение 30 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ДМСО в исследовании составляет 1% при тестировании соединений дважды в 96-луночных микропланшетах с половинным объемом лунок (Согтпд). Для начала реакции 10 мкл субстрата [3Н] цГМФ (25 или 50 нМ; включен в наборы САС от ОЕ Неа1йксаге или куплен у РегкйпЕ1тег соответственно) добавляют до конечного объема анализа 40 мкл. Через 60 мин инкубирования при комнатной температуре добавляют иттриевые САС шарики, содержащие сульфат цинка (20 мкл при 6 мг/мл) для окончания реакции ФДЭ. После выстаивания в течение 60 мин аналитические планшеты подсчитывают на сцинтилляционном счетчике (Регк1пЕ1тег) для расчета скорости ингибирования. Скорость ингибирования рассчитывают на основании 0% контрольных лунок с ДМСО и 100% контрольных лунок без фермента. Результаты показаны в табл. 40.
- 129 022705
Таблица 40
Пример № Процент ингибирования (10 мкМ) Процент ингибирования (1 мкМ) Процент ингибирования (0,1 мкМ)
1 100 98
2 103 104
3 99
8 98
9 99 99
12 99 93
13 101 100
24 98
27 102
31 98 99
39 101 100
40 101 99
48 100 96
64 101 100
65 101 100
71 97 99
72 110 104
75 101 98
85 99 95
86 98 97
97 98 97
98 101 99
99 105 100
100 100 99
101 99 101
102 106 99
103 103 101
106 102 103
107 102 103
108 102 100
109 102 99
112 98 99
115 97 100
118 104 102
119 103 99
120 106 109
121 99 103
122 107 109
123 101 96
124 99 99
125 101 99
126 100 98
127 101 101
128 91 94
129 96 89
130 98 95
132 107 104
133 101 104
134 104 101
135 99 94
136 98 81
137 98 88
138 105 93
- 130 022705
Экспериментальный пример 2.
(1) Животные.
Самцов мышей 1СК покупают у СЬЕА 1араи, 1пс. (1арап). После прибытия в виварий животным дают более 1 недели на акклиматизацию. Их помещают в цикл 12 ч - 12 ч свет/темнота в лабораторию с контролируемой температурой и влажностью и дают пищу и воду без ограничений. Уход и использование животных и экспериментальные протоколы, применяемые в данном исследовании, одобрены Ехрептеп1а1 Атта1 Саге апб Ике СоттШее о£ Такеба РЬагтасеийса1 Сотрапу, Иб. (Окака, 1арап).
(2) Введение лекарственного средства.
Соединения суспендируют в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозе в дистиллированной воде и суспензию вводят перорально. МК-801 гидромалеат, малеат ((5К,103)-(+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо [а,б]циклогептен-5,10-имина, 31дта-А1бг1сЬ, 31 Ьошк, МО) растворяют в физиологическом растворе и вводят подкожно (п.к.). Все лекарственные средства дают в объеме 20 мл/кг массы тела на мышь.
(3) Измерение циклических нуклеотидов полосатого тела.
Самцов мышей (28-42 г) умерщвляют фокусированным облучением микроволнами мозга через 60 мин после введения соединений. Полосатое тело выделяют и гомогенизируют в 0,5н. НС1, затем центрифугируют. Надосадочные концентрации циклических нуклеотидов измеряют с применением наборов для ферментного иммуноанализа (Саутап СНеписак Апп АгЬог, М1). Значения выражают как процент от среднего для обработанных носителем образцов. Все данные представлены как средние значения плюс стандартные ошибки средних (п=8). Несоответствие данных оценивают тестом Барлетта. Статистическую значимость определяют т-тестом Даннетта (для гомогенных данных) или тестом Стила (для негомогенных данных), значимость устанавливают как #Р <0,05.
(4) Ингибирование вызванной МК-801 гиперлокомоции.
Широко применяемые животные модели психоза являются мерилом длительности гиперлокомоции, вызванной психостимуляторами (например, амфетаминами, кокаином, метамфетамином, МК-801 и фенциклидином) у грызунов (ЗсЫ/орНгеша Ви11ейп 2010, уо1. 36: 1066-1072; Ркускоркагтасо1о§у 1999, уо1. 145: 237-250). Соединения тестируют на их способность антагонизировать вызванную МК-801 гиперлокомоцию у мышей. Самцов мышей 1СК (28-42 г) помещают в двигательные камеры с инфракрасными датчиками (Вгаш Заепсе 1беа Со., Ыб. 1арап) более чем на 60 мин. Животных вынимают из каждой камеры и обрабатывают либо носителем, либо тестируемыми соединениями (п.о.) и сразу же возвращают в камеру. Через 60 мин животных снова вынимают из камер и обрабатывают либо физиологическим раствором, либо МК-8 01 (0,3 мг/кг, п.к.) и затем сразу же возвращают в тестовую камеру. Активность записывают каждую 1 мин общую активность измеряют в течение 120 мин после введения МК-801. Данные представляют как средние значения плюс стандартные ошибки средних (п=8-9). Статистический анализ проводят с применением т-теста Уэлша для сравнения контрольной группы и обработанной МК-801 + носителем группы со значимостью ***р <0,001 и теста Даннета для сравнения с обработанной носителем группой со значимостью #Р <0,05.
Соединения на фигурах (фиг. 1 и 2) соответствуют соединениям из следующих примеров.
Соединение А: пример 118.
Соединение В: пример 119.
Соединение С: пример 120.
Соединение Ό: пример 122.
Соединение Е: пример 133.
Соединение Р: пример 135.
Соединение О: пример 138.
Пример композиции 1 (1) Соединение из примера 1 10,0 г.
(2) Лактоза 70,0 г.
(3) Кукурузный крахмал 50,0 г.
(4) Растворимый крахмал 7,0 г.
(5) Стеарат магния 3,0 г.
После гранулирования 10,0 г соединения из примера 1 и 3,0 г стеарата магния в 70 мл водного раствора растворимого крахмала (7,0 г в виде растворимого крахмала) и затем сушат, полученную смесь смешивают с 70,0 г лактозы и 50,0 г кукурузного крахмала (лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния соответствуют .Гарапеке РЬагтасорое1а 14'1' ЕбИюп). Смесь прессуют с получением таблетки.

Claims (16)

1. Соединение, представленное формулой (I)
- 131 022705 где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1.6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1.6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1.6 алкильными группами, необязательно замещенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ3-, где Ка является атомом водорода или Ь и К1 вместе необязательно образуют щей каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включаю(а) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (в) оксогруппу;
кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соль.
2. Соединение по п.1, где частичная структура формулы (I)
- 132 022705 о
является группой, представленной формулой где Υ1 является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С3-6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С3-6 алкоксигруппу, (ш) С3-7 циклоалкилом, кольцо А1 является пиридиновым кольцом, которое необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С3-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1.6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, или его соль.
3. Соединение по п.2, где частичная структура формулы (I)
О является группой, представленной формулой где К3 является (A) атомом галогена, (B) циано, (C) С1.6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (Ό) С1.6 алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
Υ1 такой, как определен в п.2, или его соль.
4. Соединение по п.1, где К1 является группой, представленной формулой
К* К* или где Кх является атомом водорода или С3-6 алкильной группой, или его соль.
- 133 022705
5. 1-Этил-6-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
6. 1-Этил-6-метокси-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
7. 1-Этил-7-метил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
8. 6-Метил-1-(1-метилэтил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
9. 1-Этил-6-фторо-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
10. 1,7-Диметил-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3-дигидро-2Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
11. 1-Этил-7-(гидроксиметил)-3-{4-[(3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)окси]фенил}-1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-он или его соль.
12. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей фосфодиэстеразу 10А активностью, содержащее соединение по п.1, или его соль.
13. Лекарственное средство по п.12, пригодное для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
14. Способ профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения, представленного формулой (I) где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С;-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1.6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1-6 алкильными группами, (3) -ЫКс-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является каждая из которых необязательно замещена 1-3 С;-6 алкильными группами, необязательно заме- 134 022705 щенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ\ где Ка является атомом водорода, или Ь и К1 вместе необязательно образуют каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (a) С1.6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу;
кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли млекопитающему.
15. Применение соединения, представленного формулой (Ι) где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1.6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1.6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1.6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1 -3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1.6 алкильными группами, (3) -ΝΚΑ, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С(-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1 -3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С^б алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является каждая из которых необязательно замещена 1-3 С(-6 алкильными группами, необязательно замещенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ&-, где Ка является атомом водорода, или Ь и К1 вместе необязательно образуют
- 135 022705 каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (a) С1.6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу; и кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
16. Применение соединения, представленного формулой (I) где кольцо А является пиридиновым кольцом или пиримидиновым кольцом, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (A) атома галогена, (B) циано, (C) С1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) атом галогена, (2) гидрокси и (3) С1-6 алкилкарбонилоксигруппу, и (Ό) С1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Ζ1 является -Ν= и Ζ2, Ζ3 и Ζ4 являются -СН=; или Ζ1 и Ζ3 являются -Ν= и Ζ2 и Ζ4 являются -СН=; атом азота -Ν= для Ζ1 может быть окислен;
Υ является (1) атомом кислорода, (2) метиленовой группой, которая необязательно замещена 1-2 С1.6 алкильными группами, (3) -ΝΚ°-, где Кс является (ί) атомом водорода, (ίί) С1.6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена и триметилсилил-С1-6 алкоксигруппу, (ίίί) С3-7 циклоалкилом, и
К является группой, представленной формулой где К1 является каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6 алкильными группами, необязательно замещенными одним или более гидроксигруппами,
Ь является атомом кислорода или -ΝΚ1-, где Ка является атомом водорода, или Ь и К1 вместе необязательно образуют
- 136 022705 щей каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, включаю(a) С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 арильной группой, и (b) оксогруппу;
кольцо В1 является бензольным кольцом, или его соли для профилактики или лечения шизофрении, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, ожирения, привыкания к химическим средствам или расстройства дефицита внимания/гиперактивности.
# #
Фиг. 1А
- 137 022705
EA201390022A 2010-06-24 2011-06-22 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (фдэ) EA022705B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35812110P 2010-06-24 2010-06-24
US42284510P 2010-12-14 2010-12-14
PCT/US2011/041443 WO2011163355A1 (en) 2010-06-24 2011-06-22 Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201390022A1 EA201390022A1 (ru) 2013-05-30
EA201390022A8 EA201390022A8 (ru) 2013-08-30
EA022705B1 true EA022705B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=44317888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390022A EA022705B1 (ru) 2010-06-24 2011-06-22 Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (фдэ)

Country Status (27)

Country Link
US (4) US8846713B2 (ru)
EP (1) EP2585462B1 (ru)
JP (1) JP5739526B2 (ru)
KR (1) KR101875238B1 (ru)
CN (1) CN103153995B (ru)
AR (1) AR081976A1 (ru)
AU (1) AU2011270994B2 (ru)
BR (1) BR112012032087A2 (ru)
CA (1) CA2803156C (ru)
CL (1) CL2012003602A1 (ru)
CO (1) CO6670576A2 (ru)
CR (1) CR20130024A (ru)
DO (1) DOP2012000318A (ru)
EA (1) EA022705B1 (ru)
EC (1) ECSP13012405A (ru)
GE (1) GEP201606507B (ru)
IL (1) IL223631A (ru)
MA (1) MA34385B1 (ru)
MX (1) MX341446B (ru)
MY (1) MY165585A (ru)
NZ (1) NZ605889A (ru)
PE (1) PE20130346A1 (ru)
SG (1) SG186341A1 (ru)
TN (1) TN2012000614A1 (ru)
TW (1) TWI546302B (ru)
UY (1) UY33463A (ru)
WO (1) WO2011163355A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX337714B (es) * 2010-09-10 2016-03-16 Shionogi & Co Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina (amk).
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
EP2677869B1 (en) * 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2687529B1 (en) * 2011-03-16 2016-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
US9806270B2 (en) * 2011-03-25 2017-10-31 Udc Ireland Limited 4H-imidazo[1,2-a]imidazoles for electronic applications
TWI570122B (zh) * 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
AR105025A1 (es) * 2015-06-19 2017-08-30 Astellas Pharma Inc Compuesto de imidazodiazepina
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
JP7237973B2 (ja) * 2018-01-29 2023-03-13 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド １Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン系化合物の結晶形及びその製造方法
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
AR119140A1 (es) 2019-06-13 2021-11-24 Pi Industries Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados y su uso como agentes de control de plagas
MX2022004874A (es) 2019-10-25 2022-05-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de glp-1r.
EP3901152A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Kv3 enhancers for the treatment of cognitive disorders
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
MX2023012418A (es) 2021-04-21 2023-10-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de modulacion de glp-1r de carboxi-bencimidazol.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701819A2 (en) * 1994-09-14 1996-03-20 Pfizer Inc. Novel compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2007093364A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE422799B (sv) 1975-05-28 1982-03-29 Merck & Co Inc Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner
DE69427289T2 (de) 1993-03-16 2001-09-06 Pfizer Naphtalinderivate
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2003505376A (ja) * 1999-07-21 2003-02-12 藤沢薬品工業株式会社 ベンズイミダゾロン誘導体およびそのホスホジエステラーゼ阻害剤としての用途
IL150594A0 (en) 2000-01-07 2003-02-12 Ustav Ex Botan Adademie Ved Ce Purine derivatives, process for their preparation and use
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AU2005323794B2 (en) 2005-01-07 2012-07-19 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors
JP2009541481A (ja) 2006-06-26 2009-11-26 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ１０阻害剤としての三環式ヘテロアリール化合物
ATE549336T1 (de) 2006-10-19 2012-03-15 Signal Pharm Llc Heteroarylverbindungen,zusammensetzungen daraus und ihre verwendung als proteinkinasehemmer
CA2680769C (en) 2007-04-18 2015-10-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated fused ring derivative, pharmaceutical composition comprising the same, and use of the same for medical purposes
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
EP2326631A4 (en) 2008-08-18 2012-03-21 Univ Yale MODULATORS OF MIF
AR074343A1 (es) 2008-11-14 2011-01-12 Amgen Inc Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10
TWI396689B (zh) 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
PE20110991A1 (es) 2009-02-05 2012-02-06 Takeda Pharmaceutical Compuestos de fenil-piridazinona-pirazol-fenilo como inhibidores de pde
WO2011163518A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
CA2802897A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX337714B (es) 2010-09-10 2016-03-16 Shionogi & Co Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina (amk).

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0701819A2 (en) * 1994-09-14 1996-03-20 Pfizer Inc. Novel compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
WO2006038111A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Pfizer Products Inc. Benzoimidazole derivatives useful as antiproliferative agents
WO2007093364A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLARK R.L. ET AL.: "SYNTHESIS AND ANALGESIC ACTIVITY OF 1,3-DIHYDRO-3-(SUBSTITUTED PHENYL)IMIDAZOÄ4.5-BÜPYRIDIN-2-ONES AND 3-(SUBSTITUTED PHENYL)-1,2,3-TRIAZOLOÄ4,5-BÜPYRIDINES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 21, no. 9, 1 January 1978 (1978-01-01), pages 965-978, XP001191133, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00207A023 page 969; compounds 1-81 *
KUETHE J.T. ET AL.: "Synthesis of disubstituted midazo[4,5-b]pyridin-2-ones", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US, vol. 69, no. 22, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 7752-7754, XP002605487, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/J0048887V [retrieved on 2004-09-25] page 7753; compound 24 *
YU M. YUTILOV ET AL.: "Synthesis of 1- and 3-substituted midazo[4,5-b]pyridin-2-ones", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, NAUKA/INTERPERIODICA, MO, vol. 42, no. 6, 1 June 2006 (2006-06-01), pages 897-900, XP019407499, ISSN: 1608-3393, DOI: 10.1134/S1070428006060145 page 897; compound III *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI546302B (zh) 2016-08-21
KR20130098286A (ko) 2013-09-04
CA2803156C (en) 2019-01-08
GEP201606507B (en) 2016-07-11
US20130172328A1 (en) 2013-07-04
MY165585A (en) 2018-04-05
BR112012032087A2 (pt) 2016-11-16
CL2012003602A1 (es) 2013-04-05
WO2011163355A1 (en) 2011-12-29
AU2011270994A2 (en) 2013-03-14
IL223631A (en) 2016-11-30
UY33463A (es) 2012-01-31
SG186341A1 (en) 2013-01-30
TN2012000614A1 (en) 2014-04-01
EP2585462B1 (en) 2020-02-26
AU2011270994A1 (en) 2013-02-07
EA201390022A1 (ru) 2013-05-30
MX341446B (es) 2016-08-19
TW201213324A (en) 2012-04-01
ECSP13012405A (es) 2013-03-28
US20140228320A1 (en) 2014-08-14
MA34385B1 (fr) 2013-07-03
MX2012015098A (es) 2013-05-28
EP2585462A1 (en) 2013-05-01
PE20130346A1 (es) 2013-03-30
NZ605889A (en) 2014-10-31
KR101875238B1 (ko) 2018-07-05
CA2803156A1 (en) 2011-12-29
JP5739526B2 (ja) 2015-06-24
US20130303553A1 (en) 2013-11-14
DOP2012000318A (es) 2013-02-15
US20110319394A1 (en) 2011-12-29
CO6670576A2 (es) 2013-05-15
JP2013533242A (ja) 2013-08-22
CN103153995A (zh) 2013-06-12
AU2011270994B2 (en) 2015-12-10
EA201390022A8 (ru) 2013-08-30
US8563575B2 (en) 2013-10-22
US8940758B2 (en) 2015-01-27
US9226921B2 (en) 2016-01-05
AR081976A1 (es) 2012-10-31
CR20130024A (es) 2013-05-15
US8846713B2 (en) 2014-09-30
CN103153995B (zh) 2016-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022705B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве ингибиторов фосфодиэстераз (фдэ)
US10308637B2 (en) Therapeutic inhibitory compounds
CN114945366A (zh) Hpk1拮抗剂和其用途
KR20190135029A (ko) Hpk1의 억제제인 이소퀴놀린
US11987584B2 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38
EP2601192B1 (en) Fused heterocyclic compounds
CZ20033128A3 (cs) Nové pyrrolové deriváty, farmaceutický přípravek s jejich obsahem a použití
US11667624B2 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
JPWO2008072634A1 (ja) 縮合複素環化合物
KR20180056764A (ko) 비아릴 키나제 억제제
WO2013053273A1 (zh) 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
US20220306640A1 (en) Hydantoin derivative
KR20210083293A (ko) 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
US20230348439A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU