KR20180056764A - 비아릴 키나제 억제제 - Google Patents

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amino
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조앤 제이. 브론슨
링 첸
조나단 엘. 디타
캐롤린 다이앤 드지에르바
프라사다 라오 잘라감
구앙린 루오
존 이. 마코르
타룬 쿠마르 마이샬
수쉴 제타난드 나라
람쿠마르 라자마니
라메쉬 쿠마르 시스틀라
수다마니 탕가벨
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 AAK1 (어댑터 연관 키나제 1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

비아릴 키나제 억제제
본 출원은 2015년 10월 1일 출원된 인도 가출원 일련 3169/DEL/15을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 단형 및 장형으로 명명되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 장형은 뇌 및 심장에서 우세하고 고도로 발현된다 (Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1은 시냅토솜 제제 중에 풍부하고, 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 공동-국재화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린 코팅된 세포내이입을 조정한다. AAK1은 수용체 화물을 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체인 AP2 복합체와 회합한다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제 활성을 자극한다 (Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하며, 이는 화물 수용체 상의 티로신 함유 분류 모티프에 대한 mu-2의 결합을 촉진한다 (Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). Mu2 인산화가 수용체 흡수에 요구되지는 않지만, 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다 (Motely et al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a (이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)로의 처리는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 일으킨다. 이들 처리는 형질 막 내 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 일으킨다 (Kuai et al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 및 ErbB4는 추정 정신분열증 감수성 유전자이다 (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). 상기 유전자 둘 다에서의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관되어 있다 (Greenwood et al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 제시한 바 있다 (Jaaro-Peled et al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관되어 있다 (Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 신경병증성 통증, 양극성 장애, 및 알츠하이머병의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00001
여기서:
A는 하기로부터 선택되며:
Figure pct00002
Figure pct00003
;
여기서 "
Figure pct00004
"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
B는 하기로부터 선택되며:
Figure pct00005
;
여기서 "*"는 R5에 대한 부착 지점을 나타내고, "**"는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 수소, 아미노, -CO2H, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 에틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸,
Figure pct00006
Figure pct00007
로부터 선택되고;
여기서 Ra는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, 시아노, -CH2OH, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -CH2N(CH3)2, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
R6은 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
단, A가
Figure pct00010
인 경우에,
B는
Figure pct00011
이거나; 또는
R1은
시클로프로필, 메톡시메틸,
Figure pct00012
로부터 선택되거나; 또는
R5는
Figure pct00013
로부터 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00014
제1 측면의 제2 실시양태에서, B는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00015
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은 A가 하기로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00016
제4 실시양태에서 B는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00017
제2 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 제4 측면의 제1 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병, 및 정신분열증으로부터 선택된다. 제2 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 제3 실시양태에서, 신경병증성 통증은 섬유근육통 또는 말초 신경병증이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 기재에서 찾을 수 있다.
개시내용의 측면은 도 1에 예시되어 있으며, 이는 AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼를 사용하는 포르말린 통증 모델로부터 수득된 결과를 제시한다. AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼와 비교하여 급성 및 긴장성 통증 반응 둘 다에서 명백한 감소를 제시한다.
본 개시내용은 부분적으로 AAK1 녹아웃 마우스가 통증에 대해 높은 내성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 그러한 발견은 궁극적으로 AAK1 억제제, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법의 발견으로 이어지는 연구를 촉발하였다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 개시내용에 의해 포괄된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 포함하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
일부 경우에, 임의의 특정한 기 내의 탄소 원자의 수는 기의 언급 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 나타낸다. 이들 표기가 있는 경우, 이는 본원에 함유된 모든 다른 정의에 우선한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 Br, Cl, F 및/또는 I를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 개시내용은 AAK1을 억제하는 능력을 갖는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포괄하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만, 질량수는 상이한 원자들을 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 개시내용의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로아이오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시 기를 적합한 염기 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급, 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
본 개시내용의 한 실시양태는 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 AAK1을 억제하는 방법을 포괄한다.
요법에서 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 개시내용은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하거나 또는 질환 또는 상태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이익을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 지칭한다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은, 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 방지하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는 것에 관계없이, 상기 용어는 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되어야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 킬로그램 체중당 약 0.01 내지 약 250 mg ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 결과를 제공할 것인 농도 수준으로 투여된다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 통상적으로 단독치료 요법으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재한다.
개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료에 사용되는 경우에, 가능한 추가의 작용제는 면역억제제, 항염증제, 및/또는 통증의 치료에 사용되는 다른 작용제를 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 면역억제제는 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 아미노프테린, 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 라파마이신, 술파살라진, 타크롤리무스 (FK506), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정한 면역억제제는 메토트렉세이트이다.
면역억제제의 추가의 예는 항-TNF 항체, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 및 인플릭시맙을 포함한다. 다른 것은 인터류킨-1 차단제, 예컨대 아나킨라를 포함한다. 다른 것은 항-B 세포 (CD20) 항체, 예컨대 리툭시맙을 포함한다. 다른 것은 T 세포 활성화 차단제, 예컨대 아바타셉트를 포함한다.
다른 면역억제제는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®) 및 미코페놀산 (마이포르틱(Myfortic)®)을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항염증 약물은 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 글루코코르티코이드 및 NSAID를 포함한다. 글루코코르티코이드의 예는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 데옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
NSAID의 예는 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 페이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴알칸산 (예를 들어, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴프로피온산 (예를 들어, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴안트라닐산 (예를 들어, 메클로페남산, 메페남산, 및 그의 제약상 허용되는 염), 피라졸리딘 유도체 (예를 들어, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 술핀프라존, 및 그의 제약상 허용되는 염), 옥시캄 (예를 들어, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 및 그의 제약상 허용되는 염), 및 술폰아닐리드 (예를 들어, 니메술리드 및 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다.
통증 (신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용된 다른 작용제는 프레가발린, 리도카인, 둘록세틴, 가바펜틴, 카르바마제핀, 캡사이신, 및 다른 세로토닌/노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, 및 오피에이트 (예컨대 옥시콘틴, 모르핀, 및 코데인)와 같은 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
공지된 질환 또는 상태, 예컨대 당뇨병, 감염 (예를 들어, 대상 포진 또는 HIV 감염), 또는 암에 의해 유발된 통증의 치료에서, 개시내용의 화합물은 기저 질환 또는 상태에서 지시된 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 치료하는데 사용되는 경우에, 개시내용의 화합물은 1종 이상의 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질강하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 및 식욕 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 및 소듐-글루코스 공동-수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 및 LX-4211)를 포함한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하, 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내, 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 파분쇄하고, 유사하게 파분쇄된 제약 담체 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 만들어진다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 파분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제 예컨대 베토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 밀어넣어 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽, 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 한 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 향미 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저, 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체, 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓는 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애를 앓는 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
용어 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감하는 것, 즉, 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 합성 공정에 의해, 또는 인간 또는 동물 신체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 포함한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 (I)을 갖는 화합물을 포괄하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하고자 하지는 않는다. 반대로, 본 개시내용은 청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 개념 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기재인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
특히 이어지는 예시적인 반응식 및 실시예를 포함한 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 하기와 같다: MeOH는 메탄올; min은 분, EtOAc 또는 ETOAC는 에틸 아세테이트; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; Ph3P는 트리페닐포스핀, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR은 체류 시간; EtOH는 에탄올; DMSO는 디메틸술폭시드; THF는 테트라히드로푸란; dppf는 디페닐포스피노페로센; TFA는 트리플루오르아세트산; NMP는 N-메틸피롤리딘; CBz 또는 Cbz는 벤질옥시카르보닐; DCM은 디클로로메탄; IPA는 이소프로필 알콜; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; BOC 또는 Boc는 tert-부톡시카르보닐; (BOC)2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; OAc는 아세테이트; Cbz는 카르보벤질옥시; TMS는 트리메틸실란; LDA는 리튬 디이소프로필아미드; MOM-Cl은 클로로메틸 메틸 에테르; KHMDS는 포타슘 헥사메틸디실라지드; KOtBu는 포타슘 tert-부톡시드; DAST는 디에틸아미노황 트리플루오라이드; BuOH는 n-부탄올; n-BuLi는 n-부틸리튬; 및 NBS는 N-브로모숙신이미드; LAH는 수소화알루미늄리튬; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; TosMIC 또는 TOSMIC는 토실메틸 이소시아나이드; TEA는 트리에틸아민; PMB는 p-메톡시벤질; Ac는 아세틸; DDQ는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; 및 AIBN은 2,2'-아조이소부티로니트릴.
본 개시내용의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 대해 적절한 용매 중에서 수행되고, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 그에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다. 2개의 주요 반응인 스즈키 커플링 및 에테르 형성이 상업적으로 입수가능한 출발 물질에 따라 제시된 바와 같이 교대로 일어날 수 있다. 스즈키 커플링 기재인 보론산/보로네이트는 상업적으로 입수가능하거나 또는 다양한 표준 문헌 조건으로 상응하는 할로겐 중간체 (Cl/Br/I)로부터 제조된다. 에테르 형성은 플루오린 중간체 (화학식 IV)가 이용가능한 경우에 SNAR에 의해, OH가 이용 가능한 경우에 (화학식 III/V) 미츠노부 반응 또는 적합한 아미노 알콜과의 알킬화에 의해, 및 Cl 중간체 (화학식 III/V)가 이용가능한 경우에 부흐발트 Pd-촉매된 에테르 형성 반응에 의해 달성될 수 있다. R5가 H보다 큰 경우에, 아미노 알콜의 활성화 형태 (화학식 VII)를 OH-알킬화 시약으로서 사용하였다. 때때로 NH2 및 OH를 반응 순서 동안 보호 및 탈보호하였다.
반응식 I:
Figure pct00018
X/Y = Cl, Br, I 또는 보론산/보로네이트; A/B = C 또는 N (페닐 또는 피리딘)
Figure pct00019
R5가 H가 아닐 경우에, 에테르 형성을 위한 통상의 활성화 아미노 알콜 시약
하기 실시예에서, 양성자 NMR 스펙트럼을 브루커(Bruker) 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 δ 값으로 기록하였다. 액체 크로마토그래피 (LC)/질량 스펙트럼을 하기 방법 중 적어도 하나를 사용하여 워터스 마이크로매스 ZQ(Waters Micromass ZQ)에 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC 상에서 실행하였다.
정제용 LC/MS 방법:
방법 A:
워터스 엑스브리지(Waters Xbridge) C18, 19x150 mm,5 μm; 가드 칼럼:워터스 엑스브리지 C18, 19x10 mm, 5 μm; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴: 10 mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:10 mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-35% B, 이어서 35% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15 mL/분.
방법 B:
워터스 엑스브리지 C18, 19x150 mm, 5 μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x10 mm, 5 μm; 이동상 A = 5:95 아세토니트릴:10 mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:10 mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15 mL/분.
방법 C:
워터스 엑스브리지 C18, 19x150 mm, 5 μm; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19x10 mm, 5 μm; 이동상 A = 5:95 메탄올:10 mM NH4OAc 포함 물; 이동상 B = 95:5 메탄올:10 mM NH4OAc 포함 물; 구배:25분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 40% B에서 10분 유지 및 100% B에서 5분 유지; 유량:15 mL/분.
분석용 LC/MS 방법:
방법 A1:
아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 물/ACN (98:2) 중 10 mM NH4OAc, B = 물/ACN (2:98) 중 10 mM NH4OAc; 실행: 1.7분 동안 0 - 100% B, 이어서 1.3분에 걸쳐 100% B, 이어서 0.2분에 걸쳐 100 - 0% B; 유량 = 1 mL/분; λ= 254 nm.
방법 A2:
페노메넥스(Phenomenex) C18 2 x 30 mm (3 μm), A = 10% MeOH - 90% H20 - 0.1% TFA, B = 90% MeOH - 10% H20 - 0.1% TFA; 구배 = 2분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량 = 1.0 mL/분.
방법 B:
칼럼 -액퀴티(ACQUITY) UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 이동상 A = 물 중 0.1% TFA; 이동상 B = 아세토니트릴; 구배 = %B: 1.6분에 걸쳐 0 - 98% B, 이어서 98% B에서 0.65분 유지; 유량 = 1 mL/분.
방법 C:
칼럼 -액퀴티 UPLC BEH C18 (2.1 X 50 mm), 1.7μm; 이동상 A = 물 중 0.1% NH4OAc; 이동상 B = 아세토니트릴; 구배 = %B: 1.1분에 걸쳐 5 - 95% B, 이어서 95% B에서 1.4분 유지; 유량 = 1 mL/분.
방법 C1:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x4.6 mm-2.7 μm); 이동상: A = 5% ACN, 95% 물, 10 mM NH4OAc, B = 95% ACN, 5% 물, 10 mM NH4OAc; 실행: 4분에 걸쳐 0 - 100% B,; 유량 = 4 mL/분; 오븐 온도 = 50℃; λ= 254 nm.
방법 D:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 물 중 10 mM NH4OAc, B = ACN; 실행: 1.7분 동안 0 - 100% B, 이어서 2.3분에 걸쳐 100% B; 유량 = 1 mL/분.
방법 E:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 95% 물: 5% 아세토니트릴;0.1% TFA, B = 5% 물:95% 아세토니트릴;0.1% TFA; 실행: 3분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 1.2분에 걸쳐 100% B; 유량 = 1.1 mL/분; 오븐 온도 = 50℃
방법 F:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 물 중 0.1% HCOOH; 아세토니트릴; 실행: 1.7분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 2.3분에 걸쳐 100% B; 유량 = 1.0 mL/분.
방법 G:
칼럼-키네텍스(Kinetex) XB-C18 (75X3 mm-2.6 μm); 이동상: A = 물/ACN (98:2) 중 10 mM NH4OAc, B = 물/ACN (2:98) 중 10 mM NH4OAc; 실행: 4.0분에 걸쳐 20 - 100% B, 이어서 0.6분에 걸쳐 100% B, 이어서 0.1분에 걸쳐 100 - 20% B; 유량 = 1 mL/분.
방법 H:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 95% 물: 5% 아세토니트릴; 10mM NH4OAc, B = 5% 물:95% 아세토니트릴;10 mM NH4OAc; 실행: 3분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 1.2분에 걸쳐 100% B; 유량 = 1.1 mL/분; 오븐 온도 = 50℃
방법 I:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x2.1 mm-2.7 μm); 이동상: A = 95% 물: 5% 아세토니트릴; 0.1% TFA, B = 5% 물:95% 아세토니트릴; 0.1% TFA; 실행: 3분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 1.2분에 걸쳐 100% B; 유량 = 1.1 mL/분; 오븐 온도 = 50℃
방법 J:
아센티스 익스프레스 C18 칼럼 (50x4.6 mm-2.7 μm); 이동상: A = 95% 물: 5% 아세토니트릴; 0.1% TFA, B = 5% 물:95% 아세토니트릴; 0.1% TFA; 실행: 4.0분에 걸쳐 0 - 100% B, 이어서 1.1분에 걸쳐 100% B; 유량 = 4.0 mL/분; 오븐 온도 = 50℃
실시예 251
(S)-1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00020
Figure pct00021
파트 A. 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드
단계 1 술파모일 클로라이드 형성: 기계적 교반 및 첨가 깔때기가 구비된 1000 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (400 mL) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (124 mL, 1430 mmol)를 채웠다. N2 하에, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 포름산 (53.9 mL, 1430 mmol)을 DCM (100 mL)에 첨가하고, 이 용액을 첨가 깔때기로 옮기고, 용액을 격렬히 교반하는 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 서서히 농후한 슬러리가 형성되었다. 느린 발열이 관찰되었고, 따라서 추가의 드라이 아이스를 아세톤 조에 첨가하였다. 온도가 안정화되면, 포름산을 계속 첨가하였다. 첨가를 ~ 25분 내에 완료하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다.
단계 2: 개별 5L 4구 반응 플라스크에 히드록시아세톤 (72.5 mL, 953 mmol), 피리딘 (116 mL, 1430 mmol), 및 DCM (2000 mL)을 채웠다. 이 용액을 N2 하에 -5℃로 냉각시켰다. 술파모일 클로라이드 용액을 10분에 걸쳐 테플론 튜브를 통해 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응이 진행되면서, 점착성 물질이 형성되었다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM으로 용리시키는 300 g 실리카 겔)를 통해 정제하였다. 무색 고체로서의 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (72.4 g, 536 mmol, 56% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.09 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 136.0 [(M+H)+, C3H6NO3S 계산치 136.0].
Figure pct00022
파트 B. 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL) 중 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (0.541 g, 4 mmol)의 현탁액을 얼음/IPA 조를 사용하여 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 THF 중 0.5 M (2-메틸알릴)염화마그네슘 용액 (9.60 mL, 4.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 이것을 NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.567 g, 2.96 mmol, 74% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.06 (quin, J=1.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.86 (br. s, 3H), 1.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M+H)+, C7H14NO3S 계산치 192.1].
Figure pct00023
파트 C. 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
N2 플러싱된, 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.55 g, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. THF 중 포타슘 tert-부톡시드 (4.31 mL, 4.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도가 27℃로 상승하였고, 용액은 현탁액이 되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 카르보노클로리데이트 (1.026 mL, 7.19 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.66 g, 2.028 mmol, 71% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.32 (m, 5H), 5.43 - 5.25 (m, 2H), 5.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.78 (br. s, 3H), 1.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)+, C15H20NO5S 계산치 326.1].
라세미 화합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2/ MeOH (90/10))에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
분석 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 칼럼: OJ-H (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/ MeOH (90/10); 검출기 파장: UV 200-400nm
거울상이성질체 1: (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 2.53분.
거울상이성질체 2: (R)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류시간 = 2.97분.
Figure pct00024
파트 D. (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
MeOH (20 mL) 중 (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (800 mg, 2.459 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 Pd/C (262 mg, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm 수소 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드에 통과시키고, 규조토 패드를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시켜 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (462 mg, 2.39 mmol, 97% 수율, 95% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (br, 1H) 4.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 0.81 - 1.00 (m, 6 H).
Figure pct00025
파트 E. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
0℃로 냉각시킨 DCM (70 mL) 중 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (7 g, 15.21 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.858 g, 15.21 mmol) 및 (BOC)2O (5.30 mL, 22.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)을 함유하는 분리 깔때기에 옮기고, DCM (2 x 60 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (4.4 g, 14.70 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, J=8.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.99 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 6H).
Figure pct00026
파트 F. (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (15 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페놀 (0.651 g, 3.41 mmol)의 용액을 Cs2CO3 (2.22 g, 6.82 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (1 g, 3.41 mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이것을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카-겔 크로마토그래피 (5-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.13 g, 94% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 304.0 [(M+H-Boc)+, C18H28BrFNO3 계산치 404.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.81분. De-Boc 질량을 LCMS에 의해 검출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.28 (m, 2H), 6.84-6.93 (m, 1H), 3.96-4.18 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31-1.38 (m, 9H), 0.91-1.01 (m, 6H) ppm.
Figure pct00027
파트 G: (S)-tert-부틸 (1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (100 mg, 0.450 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (182 mg, 0.450 mmol), 및 XPhos 제2 세대 전촉매 (333 mg, 0.450 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 물 (1 mL) 중 탄산세슘 (293 mg, 0.901 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 DCM (25 mL) 중에서 교반하고, 규조토 패드를 통과시키고, 규조토 패드를 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.231 mmol, 51% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, C23H35FN3O3 계산치 420.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.59분.
Figure pct00028
파트 H: (S)-1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.231 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.3 mL, 3.89 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 황색 오일로서 수득된 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하였다. 연황색 고체로서의 (S)-1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (27 mg, 0.084 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.12 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.06 (dd, J = 6.6, 7.4 Hz, 6H) ppm. 19F NMR (300MHz, 메탄올-d4) δ -135.4. LCMS (ESI) m/e 320.2 [(M+H)+, C18H27FN3O 계산치 320.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR =1.06분. LCMS (ESI) m/e 320.0 [(M+H)+, C18H27FN3O 계산치 320.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E) tR = 0.84분.
실시예 252
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00029
파트 A: 8-브로모-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진
에탄올 (4 mL) 중 비아세틸 (68.7 mg, 0.798 mmol) 및 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (150 mg, 0.798 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진 (125 mg, 0.525 mmol, 66% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H) ppm.
Figure pct00030
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.57 g, 1.386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.422 g, 1.663 mmol), PdCl2(dppf) (0.051 g, 0.069 mmol), 아세트산칼륨 (0.408 g, 4.16 mmol), 및 디옥산 (5 mL)을 압력 정격 바이알에 채웠다. 바이알을 산소로 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색 오일로서 수득된 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (600 mg, 1.30 mmol, 100% 조 수율)를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)+, C25H39BN2NaO5 계산치 481.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.49분.
Figure pct00031
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 8-브로모-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진 (75 mg, 0.315 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (142 mg, 0.315 mmol) 및 XPhos 제2 세대 전촉매 (12.39 mg, 0.016 mmol)의 교반 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 물 (0.5 mL) 중 탄산세슘 (205 mg, 0.630 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 75℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산 중 50% EtOAc의 이동상)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 DCM (25 mL) 중에서 교반하고, 규조토 패드를 통과시키고, 규조토 패드를 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 ((S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (106 mg, 0.149 mmol, 47% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 490.2 [(M+H)+, C28H36N5O3 계산치 490.3]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.38분.
Figure pct00032
파트 D: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)벤조니트릴
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.141 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 방법-B를 사용하여 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)벤조니트릴 (22 mg, 39%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 - 8.60 (m, 2H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.10 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 390.0 [(M+H)+, C23H27N5O 계산치 390.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E) tR = 1.15분.
실시예 253
(S)-1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00033
파트 A: 8-브로모피리도[2,3-b]피라진
EtOH (4 mL) 중 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (100 mg, 0.532 mmol) 및 옥살알데히드 (30.9 mg, 0.532 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 아세트산 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시키고 물 (10 mL)로 희석하였다. 용액을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 8-브로모-2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진 (125 mg, 0.525 mmol, 66% 수율)을 1H NMR을 기반으로 하여 우수한 순도를 갖는 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ppm.
Figure pct00034
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.751 g, 4.33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.1 g, 4.33 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.850 g, 8.66 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색빛 반고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-10% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.7 g, 3.77 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 352.2 [(M+H-Boc)+, C24H40BFNO5 계산치 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.33분. De-Boc 질량을 LCMS에 의해 검출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.49 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.60 (bs, NH, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 0.92-0.99 (m, 6H) ppm.
Figure pct00035
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 8-브로모피리도[2,3-b]피라진 (75 mg, 0.357 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (161 mg, 0.357 mmol) 및 XPhos 제2 세대 전촉매 (14.05 mg, 0.018 mmol)의 교반 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에, 물 (0.5 mL) 중 탄산세슘 (233 mg, 0.714 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 75℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (헥산 중 50% EtOAc의 이동상)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 DCM (25 mL) 중에서 교반하고, 규조토 패드에 통과시키고, 규조토 패드를 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (110 mg, 0.145 mmol, 41% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 455.2 [(M+H), C25H32FN4O3 계산치 455.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.40분.
Figure pct00036
파트 D: (S)-1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.220 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 방법-A를 사용하여 정제하였다. 정제로 인해 연황색 고체로서의 (S)-1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.7 mg, 7.08 μmol, 3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 355.0 [(M+H)+, C20H24FN4O 계산치 355.1; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.09분.
실시예 254
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00037
파트 A: 4-브로모피리딘-2,3-디아민
EtOH (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (1 g, 4.59 mmol)의 교반 용액에 염화주석 (IV) (3.00 g, 11.52 mmol)을 1분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (460 mg, 2.446 mmol, 53% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 187.9 [(M+H)+, C5H7BrN3 계산치 187.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C) tR = 0.52분.
Figure pct00038
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
20 mL 바이알에 DMF (1.2 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (81 mg, 0.403 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (107.4 mg, 0.366 mmol), 및 K2CO3 (152 mg, 1.098 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산 이하)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (115 mg, 0.278 mmol, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 6H); (ESI) m/e 314.0, 316.0 Br 패턴 [(M-Boc+H)+, C14H21BrNO2 계산치 414.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.39분.
Figure pct00039
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.218 mmol), 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (41.0 mg, 0.218 mmol) 및 탄산세슘 (142 mg, 0.436 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 XPhos 제2 세대 전촉매 (17.16 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (92 mg, 0.180 mmol, 83% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C24H34N5O3 계산치 440.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.91분.
Figure pct00040
파트 D. (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (90 mg, 0.176 mmol)의 교반 용액에 시안화 브로마이드 (24.25 mg, 0.229 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (83 mg, 0.168 mmol, 95% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 465.3 [(M+H)+ C25H33N6O3 계산치 465.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.93분.
Figure pct00041
파트 E: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (82 mg, 0.166 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.3 mL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법-A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴 (19 mg, 0.052 mmol, 31% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 - 8.20 (m, 2H), 7.70 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.06 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 365.0 [(M+H)+, C20H25N6O 계산치 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 0.95분. LCMS (ESI) m/e 365.0 [(M+H)+, C20H25N6O 계산치 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E) tR = 0.78분.
실시예 255
(S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
Figure pct00042
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (50 mL) 중 4-브로모-2-(트리플루오로메틸) 페놀 (4 g, 16.60 mmol)의 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, K2CO3 (6.88 g, 49.8 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 10 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (5.36 g, 18.26 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (100 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (6.5 g, 13.16 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.74-7.81 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.02-4.24 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 3H), 0.83-0.96 (m, 6H) ppm.
Figure pct00043
파트 B: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (6.5 g, 14.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (7.27 g, 28.6 mmol), 아세트산칼륨 (4.21 g, 42.9 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.168 g, 1.431 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 84℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2X100 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. 조 생성물을 50 mL DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 (60-120) 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (6.01 g, 11.99 mmol, 84% 수율 0-15%)를 회백색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.90 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.07-4.25 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 9H), 1.08-1.20 (m, 12H), 0.82-0.91 (m, 6H) ppm.
Figure pct00044
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.199 mmol), 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (37.5 mg, 0.199 mmol) 및 탄산세슘 (130 mg, 0.399 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 XPhos 제2 세대 전촉매 (15.69 mg, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (71 mg, 0.068 mmol, 34% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 483.2 [(M+H)+, C24H34F3N4O3 계산치 483.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.97분.
Figure pct00045
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MeOH (4 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (70 mg, 0.145 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 시안화 브로마이드 (23.05 mg, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 디에틸 에테르 (2 x 8 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (83 mg, 0.082 mmol, 56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H)+, C25H33F3N5O3 계산치 508.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.06분.
Figure pct00046
파트 E: (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.079 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (5.9 mg, 0.014 mmol, 18% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.06 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C20H25F3N5O 계산치 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.23분. LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, C20H25F3N5O 계산치 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 0.91분.
실시예 256
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00047
파트 A: 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 4-클로로피리딘-2-아민 (100 mg, 0.778 mmol) 및 (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (171 mg, 0.778 mmol)의 교반 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에, XPhos 제2 세대 전촉매 (61.2 mg, 0.078 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (145 mg, 0.492 mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 269.1 [(M+H)+, C13H12F3N2O 계산치 269.0]; LC/MS 체류시간 tR = 0.70분.
Figure pct00048
파트 B: N-((4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드
아세톤 (30 mL) 중 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-아민 (140 mg, 0.522 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 벤조일 이소티오시아네이트 (94 mg, 0.574 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음 50 g에 부었다. 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 실온에서 건조시켜 N-((4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (220 mg, 0.408 mmol, 78% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 430.0 [(M-H)-, C21H15F3N3O2S 계산치 430.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 3.20분.
Figure pct00049
파트 C: 1-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오우레아
메탄올 (25 mL) 중 N-((4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (210 mg, 0.487 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (78 mg, 1.947 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 40 g에 붓고, 혼합물의 pH를 (1.5 N 수성 HCl 용액)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오우레아 (169 mg, 0.454 mmol, 93% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 328.0 [(M+H)+ C14H13F3N3OS 계산치 328.1]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.18분.
Figure pct00050
파트 D: N-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
EtOH (20 mL) 중 1-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오우레아 (167 mg, 0.449 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 클로로아세트알데히드 (물 중 50% 용액) (1.5 mL, 0.449 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 얼음 20 g에 첨가하고, 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 N-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (162 mg, 0.424 mmol, 94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 352.0 [(M+H), C16H13F3N3OS 계산치 352.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.84분.
Figure pct00051
파트 E: 4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (6 mL) 중 N-(4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (160 mg, 0.419 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 BBr3 (DCM 중 1M) (1.2 mL, 1.200 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 MeOH (15 mL)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (125 mg, 0.274 mmol, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+ C15H11F3N3OS 계산치 338.1]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 1.99분.
Figure pct00052
파트 F: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (120 mg, 0.356 mmol) 및 탄산칼륨 (49.2 mg, 0.356 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (104 mg, 0.356 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (110 mg, 0.086 mmol, 24% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS 방법 L, LCMS (ESI) m/e 551.2 [(M+H)+, C27H34F3N4O3S 계산치 551.2]; LC/MS 체류시간 tR = 2.72분.
Figure pct00053
파트 G: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (108 mg, 0.196 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고 질소 분위기 하에 TFA (0.15 mL, 1.96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (54.8 mg, 0.114 mmol, 58% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ = 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.5, 5.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 451.0 [(M+H)+, C22H26F3N4OS 계산치 451.2]; 파장 220 nm, LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.04분. LCMS (ESI) m/e 451.0 [(M+H)+, C22H26F3N4OS 계산치 451.2]; 파장 220 nm, LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.18분.
실시예 257
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00054
파트 A: 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중 4-클로로피리딘-2-아민 (1 g, 7.78 mmol) 및 (3-클로로-4-메톡시페닐)보론산 (1.450 g, 7.78 mmol)의 교반 용액을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에, XPhos 제2 세대 전촉매 (0.612 g, 0.778 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (120 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-아민 (1.62 g, 4.62 mmol, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 235.0 [(M+H)+, C12H12ClN2O 계산치 235.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.70분.
Figure pct00055
파트 B: N-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드
아세톤 (30 mL) 중 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-아민 (1.5 g, 6.39 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 벤조일 이소티오시아네이트 (1.147 g, 7.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음 50 g에 부었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 실온에서 건조시켜 N-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (2.1 g, 2.217 mmol, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 398.0 [(M+H)+, C20H17ClN3O2S 계산치 398.1]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.47분.
Figure pct00056
파트 C: 1-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티오우레아
메탄올 (25 mL) 중 N-((4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (2 g, 5.03 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (5 mL) 중 수산화나트륨 (0.804 g, 20.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 40 g에 붓고, 혼합물의 pH를 (1.5 N 수성 HCl 용액)을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티오우레아 (700 mg, 1.692 mmol, 34% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 294.0 [(M+H) C13H13ClN3OS 계산치 294.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.87분.
Figure pct00057
파트 D: N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
EtOH (20 mL) 중 1-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티오우레아 (400 mg, 1.362 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 클로로아세트알데히드 (물 중 50%) (1.5 mL, 1.362 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 감압 하에 농축시켰다. 이 잔류물에 얼음 20 g을 첨가하고, 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체로서의 N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (210 mg, 0.476 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 318.0 [(M+H)+, C15H13ClN3OS 계산치 318.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.79분.
Figure pct00058
파트 E: 2-클로로-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)페놀
-10℃로 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (200 mg, 0.453 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 BBr3 (1 mL, 10.58 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 건조 MeOH (25 mL)를 적가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 황색 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 304.0 [(M+H)+, C14H11ClN3OS 계산치 304.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.68분.
Figure pct00059
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 2-클로로-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)페놀 (120 mg, 0.261 mmol) 및 탄산칼륨 (36.0 mg, 0.261 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, (DMF 1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (76 mg에, 0.261 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.078 mmol, 30% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 517.3 [(M+H)+, C26H34ClN4O3S 계산치 517.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 1.09분.
Figure pct00060
파트 G. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.071 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민 (7.2 mg, 0.017 mmol, 24% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 417.0 [(M+H)+, C21H26ClN4OS 계산치 417.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.84분. LCMS (ESI) m/e 417.0 [(M+H)+, C21H26ClN4OS 계산치 417.1]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.12분.
실시예 258
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00061
파트 A: N-(4-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 4-클로로피리딘-2-아민 (200 mg, 1.556 mmol), 티아졸-2-카르브알데히드 (197 mg, 1.742 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (89 mg, 0.467 mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 N-(4-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (240 mg, 0.861 mmol, 55% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 240.0 [(M+H)+, C9H7ClN3OS 계산치 239.9]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR =2.15분.
Figure pct00062
파트 B: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (105 mg, 0.209 mmol) (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B), N-(4-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.209 mmol), 탄산세슘 (136 mg, 0.417 mmol)의 교반 용액에 질소 기체를 버블링하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (24.62 mg, 0.031 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (62 mg, 0.064 mmol, 31% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 579.2 [(M+H)+, C28H34F3N4O4S 계산치 579.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 1.22분.
Figure pct00063
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.062 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.21 mL, 2.73 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 ( 7.4 mg, 0.015 mmol, 24% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz,메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.06 (m, 3H), 7.99 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.5 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 479.0 [(M+H)+, C23H26F3N4O2S 계산치 479.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.06분. LCMS (ESI) m/e 479.0 [(M+H)+, C23H26F3N4O2S 계산치 479.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.45분.
실시예 259
(S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
Figure pct00064
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-메틸페놀 (0.2 g, 1.069 mmol), K2CO3 (0.443 g, 3.21 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (0.376 g, 1.283 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.749 mmol, 70% 수율)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 346.0 [(M+H-tBu)+, C19H31BrNO3 계산치 400.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 3.27분.
Figure pct00065
파트 B. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (25 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.749 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.209 g, 0.824 mmol), 아세트산칼륨 (0.221 g, 2.248 mmol) 및 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.031 g, 0.037 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.447 mmol, 60% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (t, J = 14.40 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.08 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33-1.43 (m, 12H), 0.95-0.98 (m, 6H) ppm.
Figure pct00066
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (150 mg, 0.335 mmol), 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (63.0 mg, 0.335 mmol) 및 탄산세슘 (218 mg, 0.671 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 XPhos 제2 세대 전촉매 (26.4 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.3 g, 0.749 mmol, 70% 수율)를 연황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 429.2 [(M+H)+, C24H37N4O3 계산치; 429.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2) tR = 2.11분.
Figure pct00067
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
MeOH (4 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2,3-디아미노피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (70 mg, 0.101 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 시안화 브로마이드 (16.09 mg, 0.152 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 디에틸 에테르 (2 x 8 mL)로 세척하고, 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (58 mg, 0.081 mmol, 80% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 454.4 [(M+H)+, C25H36N5O3 계산치; 454.2] LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.97분.
Figure pct00068
파트 E: (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.076 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.25 mL, 3.24 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-C를 사용하여 정제하여 (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민 (6.9 mg, 0.019 mmol, 25% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 - 7.71 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 - 3.99 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, C20H28N5O 계산치 354.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 0.99분. LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, C20H28N5O 계산치 354.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 0.85분.
실시예 260
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00069
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (20 mL) 중 4-브로모-2-클로로페놀 (1.2 g, 5.78 mmol), K2CO3 (2.398 g, 17.35 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (2.036 g, 6.94 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2x50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.5 g, 3.45 mmol, 60% 수율)를 연황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e = 366.0 [(M+H-tBu)+, C18H28BrClNO3 계산치 420.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.51분.
Figure pct00070
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 2.85 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.797 g, 3.14 mmol), 아세트산칼륨 (0.840 g, 8.56 mmol 및 PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.116 g, 0.143 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (1.2 g, 2.57 mmol, 90% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 12H), 0.96-0.98 (m, 6H) ppm.
Figure pct00071
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (98 mg, 0.209 mmol), N-(4-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.209 mmol), 탄산세슘 (136 mg, 0.417 mmol)의 교반 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (24.62 mg, 0.031 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.076 mmol, 37% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 545.2 [(M+H)+, C27H34ClN4O4S 계산치 545.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.89분.
Figure pct00072
파트 D: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
0℃로 냉각시킨 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (78 mg, 0.074 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (7 mg, 0.015 mmol, 20% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 445.0 [(M+H)+, C22H26ClN4O2S 계산치 445.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.85분. LCMS (ESI) m/e 445.0 [(M+H)+, C22H26ClN4O2S 계산치 445.1]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.36분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.54 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=1.8, 5.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.8 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 0.90-0.95 (m, 6H) ppm.
실시예 261
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
Figure pct00073
Figure pct00074
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (96 mg, 0.209 mmol) (실시예 254에서와 같이 제조함, 파트 B-G), N-(4-클로로피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (50 mg, 0.209 mmol), 탄산세슘 (136 mg, 0.417 mmol)의 교반 용액을 질소 기체로 5분 동안 버블링하였다. 이 혼합물에 XPhos 제2 세대 전촉매 (24.62 mg, 0.031 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 LCMS로부터의 UV를 기준으로 하여 89% 순도를 갖는 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (57 mg, 0.095 mmol, 45% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 536.2 [(M+H)+ C28H34N5O4S 계산치 536.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.63분.
Figure pct00075
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드
0℃로 냉각시킨 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(티아졸-2-카르복스아미도)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (55 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드 (13 mg, 0.029 mmol, 32% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.71 - 1.52 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)+, C23H26N5O2S 계산치 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.62분. LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)+, C23H26N5O2S 계산치 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.26분.
실시예 262
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
Figure pct00076
파트 A. N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
EtOH (20 mL) 중 1-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)티오우레아 (400 mg, 0.967 mmol) (실시예 257에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 C)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 1-클로로프로판-2-온 (1.5 mL, 0.967 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 얼음 20 g을 첨가하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (130 mg, 0.157 mmol, 16% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 332.0 [(M+H), C16H15ClN3OS 계산치 332.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.84분.
Figure pct00077
파트 B: 2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페놀
-10℃로 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 N-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (125 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 BBr3 (1.00 mL, 10.58 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 MeOH (20 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 세척하고, 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페놀 (62 mg, 0.137 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 318.0 [(M+H)+, C15H13ClN3OS 계산치 318.0]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.02분.
Figure pct00078
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (10 mL) 중 2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페놀 (102 mg, 0.321 mmol) 및 탄산칼륨 (444 mg, 3.21 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (DMF 1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (122 mg, 0.417 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (92 mg, 0.071 mmol, 22% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 531.2 [(M+H)+, C27H36ClN4O3S 계산치 531.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F) tR = 2.73분.
Figure pct00079
파트 D: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
0℃로 냉각시킨 DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (90 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.36 mL, 4.67 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-B를 사용하여 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (1.1 mg, 2.53 μmol, 4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2 H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.14 - 3.12 (m, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 1.18 (s, 3 H), 0.94 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 431.0 [(M+H)+, C22H28ClN4OS 계산치 431.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.89분. LCMS (ESI) m/e 431.0 [(M+H)+, C22H28ClN4OS 계산치 431.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.20분.
실시예 264
(R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00080
파트 A: 7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 mg, 0.326 mmol), (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (50.4 mg, 0.326 mmol), 및 탄산세슘 (212 mg, 0.651 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (38.4 mg, 0.049 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (38 mg, 0.165 mmol, 51% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 229.2 [(M+H)+, C12H10FN4 계산치 229.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D) tR = 1.86분.
Figure pct00081
파트 B: (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
DMF (2 mL) 중 (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (5 mg, 0.013 mmol) 및 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (27.4 mg, 0.209 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 탄산세슘 (52.3 mg, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시키고, 규조토 패드를 MeOH (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (5 mg, 0.013 mmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.0, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 5.5, 14.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.07 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C19H26N5O 계산치 340.2]; LC/MS 체류시간 (방법 J) tR =1.68분. LCMS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C19H26N5O 계산치 340.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR =1.86분.
실시예 265
(R)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00082
파트 A: 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (100 mg, 0.651 mmol), (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (114 mg, 0.651 mmol), 및 탄산세슘 (424 mg, 1.302 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (80 mg, 0.098 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (56 mg, 0.122 mmol, 19% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 249.0 [(M+H)+, C11H7ClFN4 계산치 249.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B) tR = 0.95분.
Figure pct00083
파트 B: (R)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DMF (5 mL) 중 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (15.39 mg, 0.117 mmol) 및 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (54 mg, 0.117 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 탄산세슘 (38.2 mg, 0.117 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (R)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 5.28 μmol, 5% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ = 8.98 - 8.86 (m, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.08 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 360.2, [(M+H)+, C18H23ClN5O 계산치 360.1]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.12분. LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, C18H23ClN5O, 360.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.50분.
실시예 266
(R)-1-((5-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00084
파트 A: 소듐 (E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트
에틸 아세테이트 (5 g, 56.8 mmol)를 실온에서 THF (50 mL) 중 NaH (60%) (3.40 g, 142 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 40℃로 조정하고, 에틸 포르메이트 (8.41 g, 114 mmol)를 적가하여, 내부 온도를 40-42℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 여과하고, 수득된 백색 고체를 헥산으로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 건조시켜 소듐 (E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (4.8 g, 34.8 mmol, 61% 수율)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 3.76-3.88 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 3H) ppm.
Figure pct00085
파트 B: 2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
에탄올 (10 mL) 중 5-시클로프로필-1H-피라졸-3-아민 (1 g, 8.12 mmol)의 용액에 소듐 (E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (1.121 g, 8.12 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 회백색 고체가 형성되었고, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-시클로프로필피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (0.8 g, 4.57 mmol, 56% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 176.2 [(M+H)+, C9H10N3O 176.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.43분.
Figure pct00086
파트 C: 7-클로로-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘
2-시클로프로필피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7-올 (0.5 g, 2.85 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 POCl3 (1.330 mL, 14.27 mmol)을 적가한 다음, DIPEA (0.748 mL, 4.28 mmol)를 서서히 첨가하고 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 갈색 잔류물을 빙수로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 7-클로로-2-시클로프로필피라졸로 [1,5-a] 피리미딘 (조 수율) (0.48 g, 2.479 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 194.2 [(M+H) +, C9H9ClN3 계산치 194.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.95분.
Figure pct00087
파트 D: 2-시클로프로필-7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 7-클로로-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 (100 mg, 0.516 mmol), (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (80 mg, 0.516 mmol), 및 탄산세슘 (337 mg, 1.033 mmol)의 교반 용액을 질소로 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (61.0 mg, 0.077 mmol)를 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 2-시클로프로필-7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (52 mg, 0.081 mmol, 16% 수율)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 269.2 [(M+H)+, C15H14FN4 계산치 269.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.31분.
Figure pct00088
파트 E: (R)-1-((5-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
THF (2 mL) 중 (R)-1-((5-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3 mg, 7.67 μmol) 및 (R)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (22.25 mg, 0.170 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (0.130 mL, 0.130 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (R)-1-((5-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3 mg, 7.67 μmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.86 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.67 (dd, J = 5.5, 14.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 8H), 0.97 - 0.92 (m, 2H) ppm. LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)+, C22H30N5O 계산치 380.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.98분. LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)+, C22H30N5O 계산치 380.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.30분.
실시예 267
(S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00089
파트 A: 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)티오우레아
진한 HCl (5 mL) 및 물 (20 mL) 중 5-브로모-2-메톡시아닐린 (1 g, 4.95 mmol)의 교반 용액에 티오시안산칼륨 (0.481 g, 4.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (150 mL)을 첨가하고, 용액을 CHCl3 (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)티오우레아 (960 mg, 2.94 mmol, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 261.0 [(M+2H)+, C8H10BrN2OS 계산치 260.9]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.09분.
Figure pct00090
파트 B: 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민
0℃로 냉각시킨 CHCl3 (25 mL) 중 1-(5-브로모-2-메톡시페닐)티오우레아 (960 mg, 2.94 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 브로민 (0.303 mL, 5.88 mmol)을 3분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 환류 하에 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 수득된 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 하에 실온에서 건조시켜 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (940 mg, 2.79 mmol, 95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 259.0 [(M+H)+, C8H8BrN2OS 계산치 258.9]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 1.78분.
Figure pct00091
파트 C: 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸
테트라히드로푸란 (6 mL) 중 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 (100 mg, 0.386 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 tert-부틸 니트라이트 (0.25 mL, 2.085 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 10 mL를 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸 (89 mg, 0.350 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.22 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H) ppm. LCMS (ESI) m/e 244.0 [(M+H)+, C8H7BrNOS 계산치 244.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.17분.
Figure pct00092
파트 D: 7-브로모벤조[d]티아졸-4-올
0℃로 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 7-브로모-4-메톡시벤조[d]티아졸 (80 mg, 0.315 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 DCM 중 1M BBr3 (0.629 mL, 0.629 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 건조 MeOH (15 mL)로 천천히 켄칭한 다음 10분 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 7-브로모벤조[d]티아졸-4-올 (78 mg, 0.312 mmol, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 229.8 [(M+H)+, C7H5BrNOS 계산치 229.9]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.09분.
Figure pct00093
파트 E: (S)-tert-부틸 (1-((7-브로모벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 7-브로모벤조[d]티아졸-4-올 (75 mg, 0.300 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (166 mg, 1.200 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF 0.5 mL 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (88 mg, 0.300 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (S)-tert-부틸 (1-((7-브로모벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (105 mg, 0.156 mmol, 52% 수율)를 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 443.0 [(M+H)+, C19H28BrN2O3S 계산치 443.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.56분.
Figure pct00094
파트 F: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-((7-브로모벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.060 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (8.15 mg, 0.060 mmol) 및 탄산세슘 (38.8 mg, 0.119 mmol)의 교반 용액을 2분 동안 아르곤 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.431 mg, 2.98 μmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (26 mg, 0.055 mmol, 93% 수율)를 LCMS로부터의 UV를 기준으로 하여 97% 순도로 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 456.2 [(M+H)+, C25H34N3O3S, 456.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.58분.
Figure pct00095
파트 G: (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.053 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 TFA (4.10 μl, 0.053 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 방법-B를 사용하여 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민 (5 mg, 8.48 μmol, 16% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.52 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.14 - 0.97 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3OS 계산치 356.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR =1.89분. LCMS (ESI) m/e 356.2 [(M+H)+, C20H26N3OS 계산치 356.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR =1.35분.
실시예 269
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00096
파트 A: (S)-메틸 (4-(4-((2-(Boc-아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물 중 (S)-tert-부틸 (1-((7-브로모벤조[d]티아졸-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.060 mmol) (실시예 267에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E), 메틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (16.56 mg, 0.060 mmol) 및 탄산세슘 (38.8 mg, 0.119 mmol)의 교반 용액을 2분 동안 아르곤 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (2.431 mg, 2.98 μmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-(Boc-아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (96 mg, 0.039 mmol, 66% 수율)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 515.2 [(M+H)+, C26H35N4O5S 계산치 515.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 2.57분.
Figure pct00097
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트
DCM (2 mL) 중 (S)-메틸 (4-(4-((2-(Boc-아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (96 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (0.15 mL, 1.947 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS에 의해 방법-B를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (7 mg, 10.57 μmol, 28% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.15 - 0.98 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 415.2 [M+H)+, C21H27N4O3S 계산치 415.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 1.87분. LCMS (ESI) m/e 415.2 [M+H)+, C21H27N4O3S 계산치 415.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I) tR = 1.60분.
실시예 270
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00098
파트 A: 5-아미노-6-클로로피리미딘-4-티올
메탄올 (15 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-아민 (250 mg, 1.524 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 황화수소나트륨 수화물 (113 mg, 1.524 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 10% 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. pH를 아세트산을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-아미노-6-클로로피리미딘-4-티올 (270 mg,1.186 mmol, 78% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 162.4 [(M+H) +, C4H5ClN3S 계산치 162.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.55분.
Figure pct00099
파트 B: 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘
5-아미노-6-클로로피리미딘-4-티올 (200 mg, 1.238 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트 (5 mL, 27.1 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (0-25%)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘 (65 mg, 0.350 mmol, 28% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 186.4 [(M+H) +, C6H5ClN3S 계산치 185.98]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.72분.
Figure pct00100
파트 C: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘 (40 mg, 0.215 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (108 mg, 0.215 mmol), 탄산세슘 (140 mg, 0.431 mmol)의 용액을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.80 mg,10.77 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (56 mg, 0.049 mmol, 23% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 525.6 [(M+H) +, C25H32F3N4O3S 계산치 525.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.42분.
Figure pct00101
파트 D: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.044 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (5 mg, 0.012 mmol, 26% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 425.2 [(M+H)+, C20H24F3N4OS 계산치 425.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.96분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.29분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.18 (d, J=2.01 Hz, 1H), 9.11 - 9.16 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.10 (d, J=6.02 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.83 - 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.03 (m 6H) ppm.
실시예 271
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00102
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-클로로-2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘 (실시예 270에 기재된 바와 같이 제조됨) (40 mg, 0.215 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (99 mg, 0.215 mmol), 탄산세슘 (140 mg, 0.431 mmol)의 용액을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.80 mg, 10.77 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (82 mg, 0.095 mmol, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 482.6 [(M+H) +, C25H32N5O3S 계산치 482.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.33분.
Figure pct00103
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)벤조니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.086 mmol)의 용액에 TFA (6.65 μl, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)벤조니트릴 (15 mg, 0.038 mmol, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C20H24N5OS 계산치 382.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.56분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.17분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.20 (d, J=2.01 Hz, 1H), 9.14 (dd, J=9.04, 2.01 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.38 (d, J=2.01 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.96 -1.86 (m, 2H), 1.77 (d, J=5.02 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 272
(S)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00104
파트 A: 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (65 mg, 0.423 mmol), (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (74.2 mg, 0.423 mmol), 탄산세슘 (276 mg, 0.847 mmol)의 용액을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.28 mg, 0.021 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (15 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (95 mg, 0.191 mmol, 45% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 249.5 [(M+H) +, C11H7ClFN4 계산치 249.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.89분.
Figure pct00105
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 7-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 mg, 0.161 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (21.11 mg, 0.161 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (0.161 mL, 0.161 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (10 mg, 0.021 mmol, 13% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, C18H23ClN5O·TFA 계산치 360.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.14분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.94분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.87 - 8.94 (m, 1H), 8.75 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.52 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.01 Hz, 1H), 4.64 (d, J=4.02 Hz, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (d, J=8.53 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 275
(S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00106
파트 A: 7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (65 mg, 0.423 mmol), (6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (65.6 mg, 0.423 mmol), 탄산세슘 (276 mg, 0.847 mmol)의 교반 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.28 mg, 0.021 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (70 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (79 mg, 0.211 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 229.2 [(M+H)+, C12H10FN4 계산치 229.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1) tR = 1.70분.
Figure pct00107
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 7-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 mg, 0.107 mmol) 및 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (14.03 mg, 0.107 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (0.267 mL, 0.267 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. MeOH (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 LC/MS에 의해 방법-A를 사용하여 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (25 mg, 0.072 mmol, 68% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.73 - 8.95 (m, 1H), 8.53 - 8.66 (m, 1H), 8.31 - 8.46 (m, 1H), 8.18 - 8.30 (m, 1H), 7.12 - 7.27 (m, 1H), 6.67 - 6.87 (m, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 - 2.03 (m, 2H), 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.94 (m, 6H) ppm. LCMS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C19H26N5O 계산치 340.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H) tR = 2.15분. LCMS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C19H26N5O 계산치 340.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.97분.
실시예 276
(S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00108
파트 A: (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올
메탄올 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (250 mg, 1.226 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (46.4 mg, 1.226 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (236 mg, 1.100 mmol, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 206.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C6H6BrFNO 계산치 205.9]; LC/MS 체류시간 (방법 G) tR = 1.17분.
Figure pct00109
파트 B: 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘
디클로로메탄 (8 mL) 중 (6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (230 mg, 1.072 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, DAST (0.142 mL, 1.072 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (170 mg, 0.662 mmol, 62% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 208.0, 210.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C6H5BrF2N 계산치 208.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.81분.
Figure pct00110
파트 C: 7-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (75 mg, 0.488 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-(플루오로메틸)피리딘 (102 mg, 0.488 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (28.2 mg, 0.024 mmol) 및 헥사메틸이주석 (0.101 mL, 0.488 mmol)의 용액을 질소 기체로 2분 동안 퍼징하고 마이크로웨이브에서 90분 동안 130℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 7-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (72 mg, 0.120 mmol, 25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 247.0 [(M+H) +, C12H9F2N4 계산치 247.1]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.79분.
Figure pct00111
파트 D: (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (27.7 mg, 0.211 mmol) 및 7-(5-플루오로-6-(플루오로메틸)피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (52 mg, 0.211 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (0.317 mL, 0.317 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6 mg, 0.017 mmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 358.3 [(M+H)+, C19H25FN5O 계산치 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.26분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.08분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.29 - 9.35 (m, 1H), 8.63 - 8.67 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 6.83 - 6.88 (m, 1H), 5.59 - 5.87 (m, 2H), 4.34 - 4.41 (m, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.78 (m, 1H) 1.57 (s, 3H) 1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 277
2-아미노-2-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-메틸펜탄-1-올
Figure pct00112
파트 A: 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트
아세톤 (50 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (10 mL, 9.12 mmol) 중 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (2 g, 9.12 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 BF3·OEt2 (0.2 mL, 1.578 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (150 mL)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-tert-부틸 4-메틸 2,2- 디메틸옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (1.92 g, 7.40 mmol, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H) ppm.
Figure pct00113
파트 B: 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트
THF (5 mL) 중 LHMDS (THF 중 1M) (5.37 mL, 5.37 mmol)의 용액을 -80℃로 냉각시키고, THF (4 mL) 중 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (0.87g, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -80℃로 냉각시키고, 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (1.409 g, 10.43 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 -80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3,4-디카르복실레이트 (400 mg, 1.276 mmol, 38% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.00 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.19-2.93 (dd, J = 14.1 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H) ppm.
Figure pct00114
파트 C: tert-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-tert-부틸 4-메틸 2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3,4- 디카르복실레이트 (560 mg, 1.787 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, LAH (THF 중 1M) (2.5 mL, 2.500 mmol)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)을 적가함으로써 조심스럽게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (320 mg, 1.121 mmol, 63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.95-4.85 (m, 2H), 4.75-4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.80-1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.35 (s, 15H) ppm.
Figure pct00115
파트 D: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산
에탄올 (20 ml) 중 하이포이붕산 (576 mg, 6.42 mmol), 아세트산칼륨 (1260 mg, 12.84 mmol), 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (204 mg, 0.428 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (168 mg, 0.214 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하여 현탁액을 수득하고, 반응 혼합물을 질소 하에 5분 동안 퍼징하였다. 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 (700 mg, 4.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시키고, 규조토 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 건조 증발시켰다. (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (740 mg, 4.28 mmol, 정량적 조 수율)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 174.0 [(M+H) +, C6H7BF2NO2 계산치 174.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.43분.
Figure pct00116
파트 E: 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘
THF (12 mL) 중 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (4.59 g, 26.5 mmol), 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (3 g, 13.27 mmol), 인산삼칼륨 (물 중 2 M) (19.91 mL, 39.8 mmol) 및 XPhos 제2 세대 전촉매 (0.313 g, 0.398 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 용액을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시키고, 규조토 패드를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (120 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 2',4-비스(디플루오로메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘 (2.5 g, 7.39 mmol, 55.6% 수율)을 연갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 275.0 [(M+H) +, C12H7F5N2 계산치 275.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.59분.
Figure pct00117
파트 F: tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중 2',4-비스(디플루오로메틸)-5-플루오로-2,4'-비피리딘 (45 mg, 0.164 mmol) 및 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (46.8 mg, 0.164 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1 M) (0.7 mL, 0.700 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.093 mmol, 57% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 540.2 [(M+H) +, C27H34F4N3O4 계산치 540.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 4.09분.
Figure pct00118
파트 G: tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-이소부틸-2,2-디메틸옥사졸리딘-3- 카르복실레이트
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-2,2- 디메틸-4-(2-메틸알릴)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (62 mg, 0.077 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 탄소 상 팔라듐 (15 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 수소 기체 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 메탄올 (15 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-이소부틸-2,2-디메틸옥사졸리딘-3- 카르복실레이트 (73 mg, 0.047 mmol, 61% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 542.3 [(M+H) +, C27H36F4N3O4 계산치 542.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.24분.
Figure pct00119
파트 H: 2-아미노-2-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-메틸펜탄-1-올
1,4-디옥산 (4 mL) 및 6N HCl (4 mL) 중 tert-부틸 4-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-이소부틸-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (72 mg, 0.047 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 2-아미노-2-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (1.5 mg, 3.62 μmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 402.2 [(M+H)+, C19H24F4N3O2 402.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.47분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.16분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.33 - 6.67 (m, 2H), 4.28 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.59 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.02 (t, J=6.5 Hz, 6H) ppm.
실시예 281
(S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00120
파트 A: (S)-벤질 (1-(4-브로모페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트
DMF (6.94 mL) 중 4-브로모페놀 (0.3 g, 1.734 mmol), (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.733 g, 2.254 mmol), K2CO3 (0.599 g, 4.34 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하고, 물 (75 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-20%)에 의해 정제하여 (S)-벤질 (1-(4-브로모페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.8 g, 1.683 mmol, 97% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 418.3; 420.3 (브로모 패턴) [(M+H)+, C21H26BrNO3 계산치 418.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.22분.
Figure pct00121
파트 B: (S)-벤질 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2.39 mL) 중 (S)-벤질 (1-(4-브로모페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.2 g, 0.478 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.182 g, 0.717 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.141 g, 1.434 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.039 g, 0.048 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-15%)에 의해 정제하여 (S)-벤질 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.13 g, 0.263 mmol, 55% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, C27H37BNO5 계산치 466.3]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.55분.
Figure pct00122
파트 C: (S)-벤질 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1.075 mL) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2- b]피리다진 (0.05 g, 0.215 mmol), (S)-벤질 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.110 g, 0.237 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (물 중 2M) (0.323 mL, 0.645 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 10.75 μmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-60%)에 의해 정제하여 (S)-벤질 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.092 mmol, 43% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C27H28ClN4O3 계산치 491.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.88분.
Figure pct00123
파트 D: (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 (S)-벤질 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜트-4-엔-2-일)카르바메이트 (0.055 g, 0.100 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.027 g, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 1 atm 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 패드를 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.024 g, 0.070 mmol, 70% 수율)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 325.2 [(M+H)+, C19H25N4O 계산치 325. 2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.80분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
실시예 282
(S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00124
파트 A: 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.15 g, 0.798 mmol), AcOH (0.069 mL, 1.197 mmol), 및 PPA (0.340 mL, 0.798 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 NaOH (10%)를 사용하여 pH 13으로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.130 g, 0.460 mmol, 58% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 212.0 [(M+H)+, C7H7BrN3 계산치 212.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.49분.
Figure pct00125
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.1 g, 0.472 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.265 g, 0.566 mmol), 및 K2CO3 (0.196 g, 1.415 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.019 g, 0.024 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH 0 -10%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.169 mmol, 36% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 473.2 [(M+H)+, C25H34ClN4O3 계산치 473.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.98분.
Figure pct00126
파트 C: (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.106 mmol)의 용액에 질소 하에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.661 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, 2 TFA (0.017 g, 0.029 mmol, 27% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 373.0 [(M+H)+, C20H26ClN4O 계산치 373.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 0.83분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.92분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm.
실시예 283
(S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00127
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (0.645 mL) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.03 g, 0.129 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.065 g, 0.129 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (물 중 2m) (0.194 mL, 0.387 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7.46 mg, 6.45 μmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x 30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-20%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.042 g, 0.073 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 527.2 [(M+H)+, C25H31ClF3N4O3 계산치 527.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.28분.
Figure pct00128
파트 B: (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
메탄올 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.076 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.020 g, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm H2 하에 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, TFA (0.088 mL, 1.139 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 화합물을 RP-HPLC (물 및 아세토니트릴 중 TFA)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.030 g, 0.055 mmol, 72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.02분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
실시예 284
(S)-1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00129
파트 A: 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
2-프로판올 (2 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도니코틴알데히드 (0.2 g, 0.797 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (0.2 mL, 6.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트 (8 mL)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x6 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.150 g, 0.612 mmol, 77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 246.0 [(M+H)+, C6H5IN3 계산치 246.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.65분.
Figure pct00130
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.030 g, 0.122 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.057 g, 0.122 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.043 g, 0.245 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.00 mg, 0.012 mmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.032 g, 0.063 mmol, 52% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, C24H32ClN4O3 계산치 459.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.16분.
Figure pct00131
파트 C: (S)-1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.032 g, 0.063 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4M) (0.016 mL, 0.063 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 분리하고, 고체를 고진공 하에 건조시켜 (S)-1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, 0.5 HCl (0.023 g, 0.059 mmol, 93% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.2 [(M+H)+, C19H24ClN4O 계산치 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.91분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 286
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00132
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (0.860 mL) 중 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.04 g, 0.172 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.079 g, 0.172 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (물 중 2M) (0.258 mL, 0.516 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.94 mg, 8.60 μmol)을 반응 혼합물에 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 0-20%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.055 g, 0.091 mmol, 53% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)+, C25H31ClN5O3 계산치 484.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.18분.
Figure pct00133
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.031 mmol)의 용액에 TFA (0.048 mL, 0.620 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다 (2회 더 반복). 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴 (7.8 mg, 0.020 mmol, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 384.0 [(M+H)+, C20H23ClN5O 계산치 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.63분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.29분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 287
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00134
메탄올 (6 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 286에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.035 g, 0.072 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.019 g, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 atm 수소 기체 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 메탄올 (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA (0.111 mL, 1.446 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴 (13 mg, 0.037 mmol, 51% 수율)을 연황색 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 350.2 [(M+H)+, C20H24N5O 계산치 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 1.70분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.06 - 1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 288
(S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00135
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (실시예 284에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.030 g, 0.122 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에서와 같이 제조함, 파트 B) (0.055 g, 0.122 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.043 g, 0.245 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (10.00 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC에 의해 헥산 중 40% EtOAc을 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, DCM 중 10% MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.038 g, 0.086 mmol, 70% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 443.2 [(M+H)+, C24H32FN4O3 계산치 443.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.13분.
Figure pct00136
파트 B: (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.038 g, 0.086 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 HCl (4M) (0.5 mL, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, 1.2 HCl (0.031 g, 0.076 mmol, 88% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 343.2 [(M+H)+, C19H24FN4O 계산치 343.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.84분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8. 51 (s, 1 H), 7.81 - 7.76 (m, 2 H), 7.49 - 7.42 (m, 2 H), 4.31 - 4.20 (m, 2 H), 1.91 - 1.84 (m, 2 H), 1.74 - 1.70 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H) 1.08 - 1.04 (m, 6 H) ppm.
실시예 289
(S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00137
파트 A: 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
DMF (0.5 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 실시예 284에 기재된 바와 같이 제조됨 (0.050 g, 0.204 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH (8.16 mg, 0.204 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 아이오도메탄 (0.029 g, 0.204 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.030 g, 0.114 mmol, 56% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 259.9 [(M+H) +, C7H7IN3 계산치 259.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.87분.
Figure pct00138
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.030 g, 0.114 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.052 g, 0.114 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.040 g, 0.229 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.33 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 정제용 TLC (헥산 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, DCM 중 10% 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.042 g, 0.090 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 457.2 [(M+H) +, C25H34FN4O3 계산치 457.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.31분.
Figure pct00139
파트 C: (S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4- 일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.086 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (0.6 mL, 19.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고 16시간에 걸쳐 동결건조시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0202 g, 0.057 mmol, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M+H)+, C20H26FN4O 계산치 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.16분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.73 - 7.68 (m, 2 H), 7.42 - 7.35 (m, 2 H), 4.29 - 4.26 (m, 1 H), 4.20 - 4.24 (m, 1 H), 4.18 (s, 3 H), 1.86 - 1.94 (m, 2 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H) 1.05 (m, 6 H) ppm.
실시예 291
2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00140
파트 A: 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.2 g, 1.064 mmol), PPA (0.680 mL, 1.064 mmol) 및 AcOH (0.061 mL,1.064 mmol)의 용액을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 용액 (18 mL)으로 켄칭하여 pH-14를 유지하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 K2CO3 용액 (5 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.170 g, 0.801 mmol, 75% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 212.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C7H7BrN3 계산치 212.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.35분.
Figure pct00141
파트 B. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.030 g, 0.141 mmol), (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.071 g, 0.141 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.049 g, 0.283 mmol)의 용액을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.012 g, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x4 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.035 g, 0.039 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 507.2 [(M+H)+, C26H34F3N4O3 계산치 507.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.01분.
Figure pct00142
파트 C. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-
(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.033 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4M) (0.5 mL, 2.000 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (0.0045 g, 10.98 μmol, 33% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 407.0 [(M+H)+, C21H26F3N4O 계산치 407.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.37분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.93분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.44 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.00 Hz, 3H) ppm.
실시예 292
(S)-1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00143
Figure pct00144
파트 A: 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
2-프로판올 (2 mL) 중 2-플루오로-4-아이오도니코틴알데히드 (0.2 g, 0.797 mmol)의 용액에, 히드라진 1수화물 (0.2 mL, 6.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (8 mL) 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x6 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.117 g, 0.478 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 246.0 [(M+H) +, C6H5IN3 계산치 246.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.56분.
Figure pct00145
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-아이오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (0.030 g, 0.122 mmol)의 용액에, (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.061 g, 0.122 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.043 g, 0.244 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.98 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x8 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트에 의해 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, DCM 중 15% MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.031 g, 0.058 mmol, 47% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 493.2 [(M+H) +, C25H32F3N4O3 계산치 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.11분.
Figure pct00146
파트 C: (S)-1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DCM (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.056 mmol)의 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl (0.5 μL, 0.016 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0055 g, 0.013 mmol, 24% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.43분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.06분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.58 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 293
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00147
파트 A. 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.2 g, 1.064 mmol), PPA (0.680 mL, 1.064 mmol) 및 AcOH (0.061 mL,1.064 mmol)의 용액을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 용액 (18 mL)으로 켄칭하여 pH-14를 유지하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 K2CO3 용액 (5 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.170 g, 0.801 mmol, 75% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 212.0 (브로모 패턴) [(M+H) +, C7H7BrN3 계산치 212.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.35분.
Figure pct00148
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.030 g, 0.141 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.065 g, 0.141 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.049 g, 0.283 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.012 g, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2 x 8 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.081 mmol, 57% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 464.3 [(M+H)+, C26H34N5O3 계산치 464.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.95분.
Figure pct00149
파트 C: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.081 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (0.8 mL, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴, 1.5 HCl (0.032 g, 0.074 mmol, 91% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C21H26N5O 계산치 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.28분. 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.51-8.45 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 294
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00150
파트 A. 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민
AcOH (40 mL) 중 2-니트로피리딘-3-아민 (4 g, 28.8 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (2.82 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Br2 (1.481 mL, 28.8 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (2x10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (6 g, 27.5 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 218.0 [(M+H) +, C5H5BrN3O2 계산치 218.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.61분.
Figure pct00151
파트 B: 4-브로모피리딘-2,3-디아민
에탄올 (60 mL) 및 물 (25 mL) 중 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (2 g, 9.16 mmol)의 용액에 염화주석 (II) (8.69 g, 45.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하여 유화액을 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산(15 mL)으로 세척하여 색 불순물을 제거하여 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.9 g, 4.44 mmol, 49% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 188.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C5H7BrN3 계산치 188.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.90분.
Figure pct00152
파트 C: 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
AcOH (0.254 mL,4.44 mmol) 중 4-브로모피리딘-2,3-디아민 (0.9 g, 4.44 mmol), PPA (0.680 mL, 4.44 mmol)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 10% NaOH 용액(20 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 K2CO3(10 mL) 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 n-헥산(15 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 고체를 건조시켜 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.540 g, 2.53 mmol, 57% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 212.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C7H7BrN3 계산치 212.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.07분.
Figure pct00153
파트 D: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물(2 mL) 중 7-브로모-2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.030 g, 0.140 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.069 g, 0.154 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.073 g, 0.421 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.011 g, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (4 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.066 mmol, 47% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 453.3 [(M+H)+, C26H37N4O3 계산치 453.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.98분.
Figure pct00154
파트 E: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (0.8 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.066 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (0.8 mL, 3.20 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민, 2 TFA (0.015 g, 0.028 mmol, 42% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)+, C21H29N4O 계산치 353.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.08분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.83분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.18 (m, J= 10.40 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.40 Hz, 3H) ppm.
실시예 295
(S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00155
파트 A. 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민
AcOH (40 mL) 중 2-니트로피리딘-3-아민 (4 g, 28.8 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (2.82 g, 28.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Br2 (1.481 mL, 28.8 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (2x10 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (6 g, 27.5 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 217.9 [(M+H) +, C5H5BrN3O2 계산치 217.9]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.67분.
Figure pct00156
파트 B. N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드
피리딘 (1 mL) 중 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (0.550 g, 2.52 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.410 g, 3.78 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x8 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.3 g, 1.013 mmol, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 290.0 (브로모 패턴) [(M+H) +, C8H9BrN3O4 계산치 290.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.35분.
Figure pct00157
파트 C: N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드
메탄올 (1.5 mL), 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.050 g, 0.169 mmol)의 용액에, 철 (0.075 g, 1.350 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화암모늄 (0.090 g, 1.688 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 (2x8 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여 N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.030 g, 0.115 mmol, 68% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 260.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C8H11BrN3O2 계산치 260.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.49분.
Figure pct00158
파트 D: 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.165 g, 0.621 mmol) CsF (0.9 g, 5.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 녹이고, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각수 (15 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 헥산 (2x5 mL)으로 세척하여 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.1 g, 0.397 mmol, 64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 242.0 [(M+H)+, C8H9BrN3O 계산치 242.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.52분.
Figure pct00159
파트 E: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.025 g, 0.099 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.055 g,0.109 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.052 g, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8.10 mg, 9.92 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (4 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.056 mmol, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 537.3 [(M+H)+, C27H36F3N4O4 계산치 537.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.05분.
Figure pct00160
파트 F: (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.056 mmol)의 용액에 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 NaHCO3 용액 (8 mL)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2x6 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 mL)로 세척하여 (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.020 g, 0.046 mmol, 82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, C22H28F3N4O2 계산치 437.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.13분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.40 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 1.85 (dt, J=12.80, 6.15 Hz, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 1.01 (m, 6 H) ppm.
실시예 296
(S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00161
파트 A: N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드
피리딘 (1 mL) 중 4-브로모-2-니트로피리딘-3-아민 (0.550 g, 2.52 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-메톡시아세틸 클로라이드 (0.410 g, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공에 의해 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2x8 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.3 g, 1.013 mmol, 40% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 290.0 (브로모 패턴) [(M+H) +, C8H9BrN3O4 계산치 290.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.35분.
Figure pct00162
파트 B:N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드
메탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 N-(4-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.050 g, 0.169 mmol)의 용액에, 철 (0.075 g, 1.350 mmol)에 이어서 염화암모늄 (0.090 g, 1.688 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 (2x8 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르 (5 mL)로 세척하여 N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.030 g, 0.115 mmol, 68% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 260.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C8H11BrN3O2 계산치 260.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.49분.
Figure pct00163
파트 C: 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-(2-아미노-4-브로모피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 (0.165 g, 0.621 mmol), CsF (0.9 g, 5.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 녹이고, 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각수 (15 mL)로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (20 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 헥산 (2x5 mL)으로 세척하여 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.1 g, 0.397 mmol, 64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 242.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C8H9BrN3O 계산치 242.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.52분.
Figure pct00164
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL) 물 (2 mL) 혼합물 중 7-브로모-2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.030 g, 0.119 mmol)의 용액에, (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 259에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.059 g, 0.131 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.062 g, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.72 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (8 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x5 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 정제용 TLC에 의해 헥산 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 요구되는 스폿을 수집하고, 디클로로메탄 중 15% 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.035 g, 0.056 mmol, 47% 수율)를 회백색-고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 483.3 [(M+H)+, C27H39N4O4 계산치 483.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.00분.
Figure pct00165
파트 E: (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2- 메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.030 g, 0.048 mmol)의 용액에 TFA (0.6 mL, 7.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0055 g, 0.014 mmol, 29% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H31N4O2 계산치 383.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.11분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.00분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 (d, J = 10.00 Hz,1H), 3.99 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.40 Hz, 3H) ppm.
실시예 302
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00166
Figure pct00167
파트 A. 3,3-디브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
t-BuOH (60 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 6.55 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (5.24 g, 16.38 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3,3-디브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (2.1 g, 5.79 mmol, 88% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 324.8 Br 패턴 [(M+H)+, C7H4Br2ClN2O 계산치, 324.8]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.82분.
Figure pct00168
파트 B. 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
MeOH (5 mL) 중 3,3-디브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (350 mg, 1.072 mmol)의 용액에 아세트산 (5 mL)에 이어서 아연 분진 (351 mg, 5.36 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 10% 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛 고체를 수득하였다. 고체를 헥산 (2 x 20 mL)으로 세척하여 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (164 mg, 0.973 mmol, 91% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 168.9 [(M+H)+, C7H6ClN2O 계산치, 169.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.58분.
Figure pct00169
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (0.05 g, 0.297 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에서와 같이 제조함, 파트 B-G) (0.136 g, 0.297 mmol), PdCl2(dppf) (10.85 mg, 0.015 mmol) 및 Cs2CO3 (0.290 g, 0.890 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중에 녹이고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 갈색 고체를 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.258 mmol, 87% 수율)를 연한색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 465.2 [(M+H)+, C26H33N4O4 계산치 465.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.00분.
Figure pct00170
파트 D. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.258 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (0.646 mL, 2.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (6 mg, 0.015 mmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 365.0 [(M+H)+, C21H25N4O2 계산치 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.00분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.97분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.14-8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.39-7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29-4.33 (m, 2H), 3.3 (s, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.01-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 303
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00171
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 혼합물 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (0.05 g, 0.297 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.178 g, 0.356 mmol), Cs2CO3 (0.193 g, 0.593 mmol) 및 PdCl2(dppf) (10.85 mg, 0.015 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카-겔의 패드에 통과시키고, 여과물을 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.236 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H) +, C26H33F3N3O4 계산치 508.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.17분.
Figure pct00172
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.236 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (0.591 mL, 2.364 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 회백색 고체를 조 생성물로서 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 (6 mg, 0.014 mmol, 6% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, C21H25F3N3O2 계산치 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.38분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.05분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.17-8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.42-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22-4.31 (m, 2H), 3.3 (s, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.76 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.02-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 321
2-메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)프로판-2-아민
Figure pct00173
파트 A. 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘
마이크로웨이브 튜브 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (50 mg, 0.389 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (73.9 mg, 0.389 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (127 mg, 0.389 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (22.47 mg, 0.019 mmol)를 DMF (4 mL) 중에 녹였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 1시간 동안 마이크로웨이브 하에 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색빛 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20-40% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (72 mg, 0.354 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.5 [(M+H)+, C11H11FN3 계산치 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.75분.
Figure pct00174
파트 B. 2-메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)프로판-2-아민
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (8.77 mg, 0.098 mmol)의 용액에 NaH (2.362 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘 (20 mg, 0.098 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 염수 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 2-메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)프로판-2-아민 (11 mg, 0.040 mmol, 41% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 273.3 [(M+H)+, C15H21N4O 계산치 273.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 0.76분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.56분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.19 (s, 6H) ppm.
실시예 322
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00175
파트 A: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘
DCM (10 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (2 g, 9.80 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DAST (1.295 mL, 9.80 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (2 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (1.2 g, 5.31 mmol, 54% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 225.9 [(M+H) +, C6H4BrF3N 계산치 225.9]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.73분.
Figure pct00176
파트 B: 7-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.1 g, 0.651 mmol), 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (0.162 g, 0.716 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.235 g, 0.716 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (0.075 g, 0.065 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 (0-40%))에 의해 정제하여 7-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘 (40 mg, 0.151 mmol, 23% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 265.0 [(M+H) +, C12H8F3N4 계산치 265.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.08분.
Figure pct00177
파트 C: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DMF (4 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.016 g, 0.125 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (3.00 mg, 0.125 mmol)를 첨가하고, 이어서 7-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.033 g, 0.125 mmol)을 서서히 첨가하고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4 mg, 10.23 μmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 376.2 [(M+H)+, C19H24F2N5O 계산치 376.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.21분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 9.31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.20-7.47 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.92-0.97 (m, 6H) ppm.
실시예 332
(S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00178
최종 단계에서 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.031 mmol)를 사용하여 실시예 282에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA ( 11 mg, 0.031 mmol, 89% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.1 [(M+H) +, C19H24ClN4O 계산치 359.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.14분. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.84분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.95 (dd, J = 1.60, 7.20 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.60, 4.00 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 4.00, 7.20 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.06-1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 333
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00179
(S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.082 mmol)를 사용하여 실시예 282에 기재된 바와 같이 제조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)펜탄-2-아민 2.TFA ( 17 mg, 0.082 mmol, 37% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H) +, C20H27N4O 계산치 339.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.96. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.99분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.92 (dd, J = 1.60, 7.20 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.60, 4.00 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90-7.90 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 4.15 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.04-1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 334
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민
Figure pct00180
파트 A: 4-클로로-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민
DMSO (1 mL) 중 3-플루오로시클로펜탄아민, TFA (특허: WO2009/63244 A1, 2009에 기재된 합성) (0.066 g, 0.304 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에, Cs2CO3 (0.198 g, 0.608 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-플루오로피리딘 (0.05 g, 0.304 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민 (0.02 g, 0.078 mmol, 26% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 215.2 [(M+H) +, C10H13ClFN2 계산치 215.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.91분.
Figure pct00181
파트 B: tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.037 g, 0.078 mmol), 4-클로로-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민 (0.02 g, 0.078 mmol), 및 인산삼칼륨 (2M 용액) (0.4 mL, 0.800 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (9.24 mg, 0.012 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (20 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 과량의 THF로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.013 g, 0.015 mmol, 19% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 520.2 [(M+H) +, C28H40ClFN3O3 계산치 520.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 3.14.
Figure pct00182
파트 C: 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민
DCM (0.8 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((3-플루오로시클로펜틸)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.013 g, 0.015 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, 1분의 기간에 걸쳐 TFA (2.5 mL, 32.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척한 다음, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민 (1 mg, 1.073 μmol, 7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 420.2 [(M+H) +, C23H30ClFN3 계산치 420.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.49. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.59분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.40, 8.40 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 2H), 5.09-5.25 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.15 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 2.25-2.41 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 5H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 0.78-0.97 (m, 6H) ppm.
실시예 335
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00183
Figure pct00184
파트 A: 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
에탄올 (20 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민 (1.5 g, 9.93 mmol)의 교반 용액에 소듐 (E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (실시예 266에 기재된 바와 같이 제조됨) (1.508 g, 10.92 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 시트르산 용액 (40 mL)으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 헥산 및 물로 세척한 다음, 2시간 동안 진공 하에 건조시켜 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1 g, 4.58 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 204.0 [(M+H) +, C7H5F3N3O 계산치 204.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.45분.
Figure pct00185
파트 B: 7-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘
POCl3 (12 mL, 129 mmol) 중 2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1 g, 4.58 mmol)의 현탁액을 108℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20분 동안 0℃에서 유지하면서 중탄산나트륨 (60 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)의 빙냉 포화 용액의 교반 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (5x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2-(트리플루오로메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.8 g, 3.03 mmol, 66% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 222.0 [(M+H) +, C7H4ClF3N3 계산치 222.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2); tR = 4.35분.
Figure pct00186
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
THF (2 mL) 및 물 (0.667 mL) 중 7-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.02 g, 0.076 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에서와 같이 제조함, 파트 B) (0.034 g, 0.076 mmol), 및 Cs2CO3 (0.049 g, 0.152 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (8.95 mg, 0.011 mmol)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (10 mL)로 희석한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 THF 20 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)를 통해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.021 mmol, 27% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 511.2 [(M+H) +, C25H31F4N4O3 계산치 511.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.78분.
Figure pct00187
파트 D: (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.021 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (1 mg, 0.021 mmol, 8% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M+H) +, C20H23F4N4O 계산치 411.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.56. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 2.11분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.40, 12.40 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.40 Hz, 1H), δ 7.14 (s, 1H), 4.25 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.40 Hz, 1H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.05-1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 336
(S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00188
실시예 282에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (1 mg, 0.039 mmol, 4% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 427.0 [(M+H) +, C20H23ClF3N4O 계산치 427.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.75분. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 2.19분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.00, 8.60 Hz,1H), 7.26-7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.07-4.09 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.88-0.95 (m, 6H) ppm.
실시예 338
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00189
파트 A: 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
DMSO (10 mL) 중 4-클로로-2-플루오로피리딘 (1 g, 6.08 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, Cs2CO3 (3.96 g, 12.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로-2H-피란-3-아민 (0.677 g, 6.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (5x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)를 통해 정제하여 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (0.58 g, 2.509 mmol (41% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 213.2 [(M+H) +, C10H14ClN2O 계산치 213.0]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.79분.
Figure pct00190
파트 B: tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.121 g, 0.260 mmol), 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (0.05 g, 0.216 mmol), 및 인산삼칼륨 (2M 용액) (0.324 mL, 0.649 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (0.026 g, 0.032 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 에틸 아세테이트 15 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 라세미 tert-부틸 ((2S)-1-(2- 클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2- 일)카르바메이트 (55 mg, 0.106 mmol, 49% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H) +, C28H41ClN3O4 계산치 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.28분.
Figure pct00191
파트 C: 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
메탄올 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.01 g, 0.019 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃ 드라이 아이스 조에서 동결시킨 다음 동결건조시켜 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민, TFA (0.009 g, 0.016 mmol, 85% 수율)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 및 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M+H) +, C23H33ClN3O2 계산치 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.84분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.78, 1.76 Hz, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 2H), 3.75 - 3.97 (m, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 2.1 - 2.2 (m, 1H), 1.66 - 1.96 (m, 6H), 1.53 (s, 3H),1.00- 1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 339
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00192
파트 A: tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 - 부분입체이성질체 1
라세미 tert-부틸 ((2S)-1-(2- 클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2- 일)카르바메이트 (실시예 338에서와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (40 mg, 0.077 mmol)를 키랄 SFC (방법: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-4 (250 X 21.5) mm, 5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30% (메탄올 중 0.25% DEA, 총 유량: 60 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 257 nm)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분해시켰다.
이성질체 1을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.029 mmol, 14% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H) +, C28H41ClN3O4 계산치 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.28분.
이성질체 2를 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.012 g, 0.023 mmol, 10% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H) +, C28H41ClN3O4 계산치 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.29분.
Figure pct00193
파트 B: 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
메탄올 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트, 이성질체 1 (0.015 g, 0.028 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃ 드라이 아이스 조에서 동결시킨 다음 동결건조시켜 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민, TFA (0.012 g, 0.012 mmol, 79% 수율)를 단일 부분입체이성질체로서 및 연황색 고체로서 수득하였다. 피란 연결의 절대 입체화학은 할당되지 않았다. LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M+H)+, C23H33ClN3O2 계산치 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.53분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.81분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 2.13 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 340
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00194
파트 A: tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 - 부분입체이성질체 1
라세미 tert-부틸 ((2S)-1-(2- 클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2- 일)카르바메이트 (실시예 338에서와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (40 mg, 0.077 mmol)를 키랄 SFC (방법: 칼럼/치수: 룩스셀룰로스-4 (250 X 21.5) mm, 5u, % CO2: 70%, % 공 용매: 30% (메탄올 중 0.25% DEA, 총 유량: 60 g/분, 배압: 100 bar, 온도: 25℃, UV: 257 nm)에 의해 2종의 부분입체이성질체로 분해시켰다.
이성질체 1을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.029 mmol, 14% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H) +, C28H41ClN3O4 계산치 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.28분.
이성질체 2를 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.012 g, 0.023 mmol, 10% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 518.2 [(M+H) +, C28H41ClN3O4 계산치 518.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.29분.
Figure pct00195
파트 B: 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
메탄올 (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트, 이성질체 2 (0.01 g, 0.019 mmol) (0.012 g, 0.023 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 -78℃ 드라이 아이스 조에서 동결시킨 다음 동결건조시켜 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민, TFA (0.007 g, 0.013 mmol, 57% 수율)를 단일 부분입체이성질체로서 및 연황색 고체로서 수득하였다. 피란 연결의 절대 입체화학은 할당되지 않았다. LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M+H)+, C23H33ClN3O2 계산치 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.55분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.80분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 341
(S)-2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00196
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (4.69 μL, 0.260 mmol) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.02 g, 0.130 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 267에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.077 g, 0.156 mmol), 트리페닐포스핀 (6.83 mg, 0.026 mmol), 및 인산삼칼륨 (0.055 g, 0.260 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 아세트산팔라듐 (II) (2.92 mg, 0.013 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 100℃로 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 에틸 아세테이트 15 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.051 mmol, 31% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 482.2 [(M+H) +, C25H32N5O3S 계산치 482.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 2.81분.
Figure pct00197
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
MeOH (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.051 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 -78℃ 드라이 아이스 조에서 동결시킨 다음, 동결건조시켜 (S)-2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민, TFA (17.24 mg, 0.038 mmol, 75% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 382.2 [(M+H) +, C20H24N5OS 계산치 382.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.73분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.42 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.52 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.27 (d, J=4.02 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.51 Hz, 1H), 4.49 (d, J=10.04 Hz, 1H), 4.36 (d, J=10.54 Hz, 1H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.01 - 1.11 (m, 6H) ppm.
실시예 342
(S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00198
Figure pct00199
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (5.04 μL, 0.280 mmol) 중 4-클로로-2-메틸피리미딘 (0.018 g, 0.140 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(4,4,5,5- 테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.069 g, 0.140 mmol) (실시예 267에 기재된 바와 같이 제조됨), 트리페닐포스핀 (7.34 mg, 0.028 mmol), 및 인산삼칼륨 (0.059 g, 0.280 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. 아세트산팔라듐 (II) (3.14 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (10 mL)으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 에틸 아세테이트 15 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (10 mM 아세트산암모늄)를 통해 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.024 g, 0.050 mmol, 35% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 457.2 [(M+H) +, C24H33N4O3S 계산치 457.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 2.89.
Figure pct00200
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
MeOH (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.024 g, 0.050 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하고, 진공 하에 10분 동안 건조시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 -78℃ 드라이 아이스 조에서 동결시킨 다음 동결건조시켜 (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민, TFA (0.023 g, 0.045 mmol, 91% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M+H) +, C19H25N4OS 계산치 357.0]; LC/MS 체류시간 (방법 H); tR = 2.02분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.47 (d, J=10.04 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.54 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.81 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.98 - 1.11 (m, 6H) ppm.
실시예 345
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00201
파트 A: 4-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
DMSO (2 mL) 중 4-클로로-2-플루오로피리딘 (0.094 g, 0.574 mmol)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, Cs2CO3 (0.374 g, 1.148 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란-3-아민 (0.05 g, 0.574 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃로 14시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 및 석유 에테르)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민 (0.05 g, 0.209 mmol, 36% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 199.2 [(M+H) +, C9H12ClN2O 계산치 199.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1); tR = 1.73분.
Figure pct00202
파트 B: tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.113 g, 0.242 mmol), 4-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민 (0.04 g, 0.201 mmol), 및 인산삼칼륨 (2M 용액) (0.302 mL, 0.604 mmol)의 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (0.024 g, 0.030 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 퍼징한 다음, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 에틸 아세테이트 10 mL로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.060 mmol, 29% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 504.6 [(M+H) +, C27H39ClN3O4 계산치 504.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.11분.
Figure pct00203
파트 C: 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-(2-클로로-4-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.060 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고 TFA (1.5 mL, 19.47 mmol)를 1분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 보다 낮은 온도 (28℃)에서 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, C22H31ClN3O2 계산치 404.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 1.51분. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 0.83분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 2H), 3.83 - 4.06 (m, 4H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 2.03 - 2.04 (m,1H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.00- 1.14 (m, 6H) ppm.
실시예 346
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00204
실시예 345에 기재된 바와 같이 제조하여 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민, TFA를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 384.2 [(M+H) +, C23H34N3O2 계산치 384.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D); tR = 2.27분. LC/MS 체류시간 (방법 E); tR = 1.77분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.87 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.12 - 7.23 (m, 3H), 4.3-4.39 (m, 1H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 3.68 - 4.06 (m, 4 H), 2.33 - 2.48 (m, 4 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 1.67 - 1.73 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 0.98 - 1.08 (m, 6 H) ppm.
실시예 347
1-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)시클로부탄아민
Figure pct00205
실시예 263에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)시클로부탄아민, TFA (0.018 g, 0.045 mmol, 51% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 285.2 [(M+H)+, C16H21N4O 계산치 285.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 0.92분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.70분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.84 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.69 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.84 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.33 - 2.44 (m, 7H), 2.05 - 2.15 (m, 2H) ppm.
실시예 351
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00206
실시예 351에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 최종 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.028 g, 0.056 mmol, 최종 두 단계에 대해서 30% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 375.3 [(M+H)+, C20H25F2N4O 계산치 375.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.46분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.20분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.56 (d, J=4.52 Hz, 1H) 8.42 (d, J=1.00 Hz, 1H) 8.34 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H) 8.22 (d, J=2.51 Hz, 1H) 7.12 - 7.42 (m, 3H) 6.79 (d, J=2.01 Hz, 1H) 4.33 (d, J=10.1 Hz 1H) 4.25 (d, J=10 Hz, 1H) 1.80 - 1.92 (m, 2H) 1.66 - 1.74 (m, 1H) 1.53 (s, 3H) 0.99 - 1.10 (m, 6H) ppm.
실시예 353
(S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2아민
Figure pct00207
실시예 290에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 최종 생성물을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (0.001 g, 0. 0002 mmol, 최종 두 단계에 대해서 2% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)+, C20H26FN4O 계산치 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.26분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.29분. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 3 H) 7.32 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 5.67 - 5.77 (m, 1 H) 5.55 - 5.65 (m, 1 H) 4.30 (d, J=10.2 Hz, 1 H) 4.22 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.55 (s, 3 H) 1.01 - 1.12 (m, 6 H) ppm.
실시예 357
(S)-2,4-디메틸-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00208
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((5-메틸-2-(피리딘-4-일) 티아졸-4-일) 옥시) 펜탄-2-일) 카르바메이트
DMF (5 mL) 중 에틸 5-메틸-2-(피리딘-4-일) 티아졸-4-올 (0.08 g, 0.416 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. K2CO3 (0.173 g, 1.248 mmol)을 반응 혼합물에 조금씩 첨가한 다음, 1 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (0.147 g, 0.499 mmol)의 반응 혼합물을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온되도록 하고, 88℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((5-메틸-2-(피리딘-4-일) 티아졸-4-일) 옥시) 펜탄-2-일) 카르바메이트 (0.11 g, 0.271 mmol, 65% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. 갈색 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, C21H32N3O3S 계산치 406.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.55분.
Figure pct00209
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일옥시)펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.11 g, 0.271 mmol)의 용액에 TFA (0.418 mL, 5.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일옥시)펜탄-2-아민 (76 mg, 0.178 mmol, 66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 306.0 [(M+H)+, C16H24N3OS 계산치 306.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.21분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.70분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.72-8.74 (m, 2H), 8.18-8.19 (m, 2H), 4.44-4.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 358
6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00210
파트 A. 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민
0℃에서 DMF (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.35 g, 2.349 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.282 g, 7.05 mmol)를 첨가하였다. 이것을 5분 동안 교반하고, 테트라히드로-2H-피란-3-아민 (0.238 g, 2.349 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.22 g, 0.634 mmol, 27% 수율)을 점착성 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 214.0 [(M+H) +, C9H13ClN3O 계산치 214.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.64분.
Figure pct00211
파트 B. tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.05 g, 0.143 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.072 g, 0.143 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.016 g, 0.014 mmol), 및 인산칼륨 (0.214 mL, 0.428 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.053 mmol, 37% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 553.2 [(M+H) +, C28H40F3N4O4 계산치 553.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.77분.
Figure pct00212
파트 C. 6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.1 g, 0.181 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.452 mL, 1.810 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.01 g, 0.021 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 453.2 [(M+H)+, C23H32F3N4O2 계산치 453.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.54분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.40분; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.66 (s, 1H) 8.19 (bs, 2H), 7.52 (d, J=9.04 Hz, 1H), 6.97 - 7.07 (m, 1H), 4.23 - 4.38 (m, 3H), 3.96 (dd, J=11.04, 2.51 Hz, 1H), 3.74 - 3.86 (m, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.64 - 1.94 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 361
(S)-1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00213
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (168 mg, 0.358 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.326 mmol), Pd(Ph3P)4 (18.81 mg, 0.016 mmol) 및 인산칼륨의 2M 수성 용액 (0.488 mL, 0.977 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (75 mg, 0.042 mmol, 13% 수율)를 흑색빛 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, C24H32ClN4O3 계산치 459.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.98분.
Figure pct00214
파트 B: (S)-1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.131 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 65.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.7 mg, 0.038 mmol, 29% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.0 [(M+H)+, C19H24ClN4O 계산치 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.25분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.79 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.20 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.60, 2.20 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.64 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.66 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 2H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), δ 1.03 - 1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 362
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00215
Figure pct00216
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에서와 같이 제조함, 파트 B-G) (90 mg, 0.195 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (30 mg, 0.195 mmol), Pd(Ph3P)4 (11.29 mg, 9.77 μmol) 및 2M 수성 인산칼륨 (0.293 mL, 0.586 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (45 mg, 0.047 mmol, 24% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 450.2 [(M+H)+, C25H32N5O3 계산치 450.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.94분.
Figure pct00217
파트 B (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.089 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 65.8 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (5.8 mg, 0.017 mmol, 19% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, C20H24N5O 계산치 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.11분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.82 (s, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 2H), 7.60 (d, J=3.58 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.60 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.17 (d, J=2.26 Hz, 2H), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 1H), 1.61 - 1.69 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.07 - 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 363
(S)-1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00218
파트 A: (S)-tert-부트(1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (126 mg, 0.251 mmol), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (35 mg, 0.228 mmol), Pd(Ph3P)4 (13.17 mg, 0.011 mmol) 및 2M 수성 인산칼륨 (0.342 mL, 0.684 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색빛 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.071 mmol, 31% 수율)를 흑색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 493.3 [(M+H)+, C25H32F3N4O3 계산치 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.02분.
Figure pct00219
파트 B: (S)-1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.162 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (41.8 mg, 0.102 mmol, 63% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.40분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.81 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H), 7.59 (d, J=3.64 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.41 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.71 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 364
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00220
Figure pct00221
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에서와 같이 제조함, 파트 B-G) (120 mg, 0.263 mmol), 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (J. Med. Chem., 2012, 55, 7193에 사전에 기재된 합성) (40 mg, 0.239 mmol), Pd(Ph3P)4 (13.79 mg, 0.012 mmol) 및 2M 수성 인산칼륨 (0.358 mL, 0.716 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색빛 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (85 mg, 0.145 mmol, 61% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, C26H34N5O3 계산치 464.3]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.14분.
Figure pct00222
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (85 mg, 0.145 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (4 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴 (20 mg, 0.053 mmol, 36% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C21H26N5O 계산치 364.3]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.25분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.86 (s, 1H), 8.41 - 8.46 (m, 2H), 7.59 (d, J=3.64 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.54 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.45 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 1.71 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.67 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.02 - 1.07 (m, 6H), ppm.
실시예 365
(S)-1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00223
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에서와 같이 제조함, 파트 B) (119 mg, 0.263 mmol), 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (40 mg, 0.239 mmol) (J. Med. Chem., 2012, 55, 7193에 사전에 기재된 합성), Pd(Ph3P)4 (13.79 mg, 0.012 mmol) 및 2M 수성 인산칼륨 (0.358 mL, 0.716 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 흑색빛 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2 일)카르바메이트 (80 mg, 0.116 mmol, 49% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 457.2 [(M+H)+, C25H34FN4O3 계산치 457.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.18분.
Figure pct00224
파트 B: (S)-1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.175 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (4 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.5 mg, 0.018 mmol, 10% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 357.0 [(M+H)+, C20H26FN4O 계산치 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.83분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.84 (s, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 2H), 7.57 (d, J=3.64 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.63 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.13 - 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.72 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.05 - 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 366
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00225
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (99 mg, 0.197 mmol), 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (J. Med. Chem., 2012, 55, 7193에 사전에 기재된 합성) (30 mg, 0.179 mmol), Pd(Ph3P)4 (10.34 mg, 8.95 μmol) 및 인산칼륨의 2M 수성 용액 (0.269 mL, 0.537 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.115 mmol, 64% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 507.3 [(M+H)+, C26H33F3N4O3 계산치 507.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.06분.
Figure pct00226
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2 (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.111 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (4 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (13.2 mg, 0.032 mmol, 29% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C21H26F3N4O 계산치 407.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.70분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.86 (s, 1H), 8.37 - 8.45 (m, 2H), 7.58 (d, J=3.70 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.47 Hz, 1H), 6.89 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.07 - 4.22 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.57 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 368
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00227
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (30 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에, 티아졸-2-아민 (9.00 mg, 0.090 mmol), XANTPHOS (16.00 mg, 0.028 mmol), Cs2CO3 (45.0 mg, 0.138 mmol) 및 Pd2dba3 (12.66 mg, 0.014 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.039 mmol, 57% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 498.3 [(M+H)+, C26H36N5O3S 계산치 498.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.05분.
Figure pct00228
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.039 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 (6.3 mg, 0.015 mmol, 39% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 398.0 [(M+H)+, C21H28N5OS 계산치 398.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.07분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.56 (d, J=5.77 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.53, 2.07 Hz, 2H), 7.55 (d, J=5.77 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 4.16 - 4.27 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.79 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.06 - 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 369
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민
Figure pct00229
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (20 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에, 시클로프로판아민 (5.26 mg, 0.092 mmol), XANTPHOS (10.67 mg, 0.018 mmol), Cs2CO3 (30.0 mg, 0.092 mmol) 및 Pd2dba3 (8.44 mg, 9.22 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.016 mmol, 35% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 455.3 [(M+H)+, C26H39N4O3 계산치 455.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.01분.
Figure pct00230
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.022 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민 (3 mg, 8.38 μmol, 38% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 355.2 [(M+H)+, C21H31N4O 계산치 355.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.55분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.28 (d, J=5.40 Hz, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.06 - 1.09 (m, 6H), 0.84 - 0.86 (m, 2H), 0.55 - 0.60 (m, 2H) ppm.
실시예 371
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
Figure pct00231
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (35 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액에, 티아졸-2-아민 (9.34 mg, 0.093 mmol), XANTPHOS (16.60 mg, 0.029 mmol), Cs2CO3 (46.7 mg, 0.143 mmol) 및 Pd2dba3 (13.14 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.049 mmol, 68% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 552.2 [(M+H)+, C26H33F3N5O3S 계산치 552.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.19분.
Figure pct00232
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민
0℃에서 DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-(티아졸-2-일아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민 (12 mg, 0.026 mmol, 24% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C21H25F3N5OS 계산치 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.56분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.33 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.72, 2.20 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.33 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.70 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.64 Hz, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 2H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 376
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
Figure pct00233
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (50 mg, 0.102 mmol)의 교반 용액에, 4-메틸티아졸-2-아민 (12.87 mg, 0.113 mmol), XANTPHOS (23.72 mg, 0.041 mmol), Cs2CO3 (66.8 mg, 0.205 mmol) 및 Pd2dba3 (18.77 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.044 mmol, 43% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 566.2 [(M+H)+, C27H35F3N5O3S 계산치 566.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.32분.
Figure pct00234
파트 B. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (11 mg, 0.022 mmol, 49% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, C22H27F3N5OS 계산치 466.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C1): tR = 2.77분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.69 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5.33 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=8.82, 2.35 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.33 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.78 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.07 Hz, 1H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 2.35 (d, J=1.00 Hz, 3H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 377
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민
Figure pct00235
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로펜틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (50 mg, 0.102 mmol)의 교반 용액에, 시클로펜탄아민 (9.60 mg, 0.113 mmol), XANTPHOS (23.72 mg, 0.041 mmol), Cs2CO3 (66.8 mg, 0.205 mmol) 및 Pd2dba3 (18.77 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 7% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로펜틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.018 mmol, 18% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 537.3 [(M+H)+, C28H40F3N4O3 계산치 537.3]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.45분.
Figure pct00236
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-(시클로펜틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.019 mmol)의 교반 용액에, 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민 (4 mg, 8.89 mmol, 48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, C23H32F3N4O 계산치 437.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 3.14분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.45 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.33 - 8.38 (m, 1H), 8.29 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.40 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 4.14 (q, J=9.58 Hz, 2H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.54 - 1.89 (m, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.03 - 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 380
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00237
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (50 mg, 0.112 mmol)의 교반 용액에 4-메틸티아졸-2-아민 (14.11 mg, 0.124 mmol), XANTPHOS (13.00 mg, 0.022 mmol), Cs2CO3 (73.2 mg, 0.225 mmol) 및 Pd2dba3 (10.29 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석한 다음, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.040 mmol, 36% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 523.6 [(M+H)+, C27H35N6O3S 계산치 523.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.09분.
Figure pct00238
파트 B. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.048 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4 일)벤조니트릴 (10 mg, 0.023 mmol, 48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 423.2 [(M+H)+, C22H27N6OS 계산치 423.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.46분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.57 - 8.67 (m, 3H), 7.51 (d, J=5.27 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.85 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.13 Hz, 1H), 4.10 (d, J=1.95 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.65 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.02 - 1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 381
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
Figure pct00239
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 367에 기재된 바와 같이 제조됨) (50 mg, 0.115 mmol)의 교반 용액에 4-메틸티아졸-2-아민 (14.47 mg, 0.127 mmol), XANTPHOS (13.33 mg, 0.023 mmol), Cs2CO3 (75 mg, 0.230 mmol) 및 Pd2dba3 (10.55 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.039 mmol, 34% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 512.6 [(M+H)+, C27H38N5O3S 계산치 512.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.15분.
Figure pct00240
파트 B. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민
0℃에서 DCM 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민 (4 mg, 0.0943 mmol, 19% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 412.2 [(M+H)+, C22H30N5OS 계산치 412.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.38분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.53 - 8.58 (m, 1H), 8.12 - 8.22 (m, 2H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 6.61 - 6.66 (m, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 1.53 - 1.76 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.01 - 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 389
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00241
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.043 mmol) (실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨)를 함유하는 플라스크에 시클로프로판카르복실산 (0.051 mmol, 1.2 당량), HATU (24.40 mg, 0.064 mmol), DIPEA (0.022 mL, 0.128 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에, 0℃에서 DCM 중 30% TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (13.4 mg, 0.030 mmol, 72% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 436.2 [(M+H)+, C23H29F3N3O2 계산치 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.54분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 6H), 0.86 - 0.81 (m, 4H) ppm.
실시예 390
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00242
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로부탄카르복스아미드 (18 mg, 0.040 mmol, 두 단계에 대해서 93% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 450.2 [(M+H)+, C24H31F3N3O2 계산치 450.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.73분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.40 (dt, J=16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dt, J=12.2, 6.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.95 - 0.92 (m, 6H) ppm.
실시예 391
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로펜탄카르복스아미드
Figure pct00243
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로펜탄카르복스아미드 (3.5 mg, 7.55 μmol, 두 단계에 대해서 18% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, C25H33F3N3O2 계산치 464.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.90분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=5.3, 1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 2.97 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.62 (m, 7H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 392
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로펜틸아세트아미드
Figure pct00244
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로펜틸아세트아미드 (3.3 mg, 6.91 μmol, 두 단계에 대해서 16% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 478.2 [(M+H)+, C26H35F3N3O2 계산치 478.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 3.08분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 2.42 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.24 (dt, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 6H), 1.24 - 1.13 (m, 5H), 0.92-0.90 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 6H) ppm.
실시예 393
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-시클로펜틸프로판아미드
Figure pct00245
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-시클로펜틸프로판아미드 (6.7 mg, 0.014 mmol, 두 단계에 대해서 32% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 492.2 [(M+H)+, C27H37F3N3O2 계산치 492.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 3.23분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (dd, J=11.8, 6.8 Hz, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 6H) ppm.
실시예 394
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헥실아세트아미드
Figure pct00246
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헥실아세트아미드 (7.6 mg, 0.015 mmol, 두 단계에 대해서 36% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 492.2 [(M+H)+, C27H37F3N3O2 계산치 492.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 3.13분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.31 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 5H), 1.42 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.89 (m, 6H) ppm.
실시예 398
N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드
Figure pct00247
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드 (8.0 mg, 0.017 mmol, 두 단계에 대해서 40% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 466.3 [(M+H)+, C24H31F3N3O3 계산치 466.22]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.87분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 8.01 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 1H), 4.00 (dt, J=8.0, 6.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 3H), 1.40 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 6H) ppm.
실시예 399
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헵틸아세트아미드
Figure pct00248
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헵틸아세트아미드 (2.7 mg, 5.34 μmol, 두 단계에 대해서 12% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 506.2 [(M+H)+, C28H39F3N3O2 계산치 506.29]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 3.31분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 2.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.64-1.35 (m, 10H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 400
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)푸란-2-카르복스아미드
Figure pct00249
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)푸란-2-카르복스아미드 (10.4 mg, 0.023 mmol, 두 단계에 대해서 52% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, C24H27F3N3O3 계산치 462.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.67분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (br. s., 1H), 8.47 - 8.41 (m, 2H), 8.04 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 6H) ppm.
실시예 401
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-브로모푸란-2-카르복스아미드
Figure pct00250
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-브로모푸란-2-카르복스아미드 (2.5 mg, 4.63 μmol, 두 단계에 대해서 11% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 540.0 [(M+H)+, C24H26BrF3N3O3 계산치 540.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.95분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 1.81 (dt, J=12.8, 6.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 4H) ppm.
실시예 402
(S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00251
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (7.7 mg, 0.017 mmol, 두 단계에 대해서 38% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 467.2 [(M+H)+, C23H30F3N4O3 계산치 467.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.03분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 8.20 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 1.92 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 403
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드
Figure pct00252
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드 (5.6 mg, 0.012 mmol, 두 단계에 대해서 27% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 478.0 [(M+H)+, C24H27F3N3O2S 계산치 478.1]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.77분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 2H), 8.28 (dd, J=3.8, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=4.9, 3.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H) ppm.
실시예 404
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00253
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드 (8.7 mg, 0.018 mmol, 두 단계에 대해서 43% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 474.2 [(M+H)+, C24H27F3N5O2 계산치 474.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.65분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (br. s., 1H), 9.38 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.87 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.81 (tt, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 405
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸니코틴아미드
Figure pct00254
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸니코틴아미드 (9.0 mg, 0.018 mmol, 두 단계에 대해서 43% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 487.2 [(M+H)+, C26H30F3N4O2 계산치 487.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.39분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.55 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.93-0.91 (m, 6H) ppm.
실시예 406
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00255
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드 (4.7 mg, 10.16 μmol, 두 단계에 대해서 24% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 463.3 [(M+H)+, C22H26F3N6O2 계산치 463.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.44분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.07 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.95 - 0.92 (m, 6H) ppm.
실시예 407
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00256
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-카르복스아미드 (4.9 mg, 9.97 μmol, 두 단계에 대해서 23% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 492.3 [(M+H)+, C24H29F3N5O3 계산치 492.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.58분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.86 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.96-0.92 (m, 6H) ppm.
실시예 408
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00257
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 (8.3 mg, 0.017 mmol, 두 단계에 대해서 41% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 477.2 [(M+H)+, C24H28F3N4O3 계산치 477.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.82분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 - 10.00 (m, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.36 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (tt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 6H) ppm.
실시예 409
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00258
실시예 389에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (4.5 mg, 8.94 μmol, 두 단계에 대해서 21% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 504.2 [(M+H)+, C26H33F3N5O2 계산치 504.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.76분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (br. s., 1H), 9.60 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.43 - 1.41 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 6H), 1.15 (s, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 6H) ppm.
실시예 410
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00259
바이알에 염화아연 (5.83 mg, 0.043 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (8.06 mg, 0.128 mmol) 및 메탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 용액에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨) (20 mg, 0.043 mmol) 및 니코틴알데히드 (5.0 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
0℃에서 냉각시킨 조 중간체에 DCM 중 30% TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 459.3 [(M+H)+, C25H30F3N4O 계산치 459.23]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.70분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.39 - 6.37 (m, 1H), 6.28 - 6.25 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 1.80 (dt, J=12.8, 6.1 Hz, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 411
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(푸란-2-일메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00260
실시예 412에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(푸란-2-일메틸)피리딘-2-아민 (4.7 mg, 10.50 μmol, 두 단계에 대해서 24% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)+, C24H29F3N3O2 448.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.76분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.84 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 412
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-아민
Figure pct00261
마이크로웨이브 바이알에 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.043 mmol), 5-브로모벤조[d][1,3]디옥솔 (0.043 mmol, 1당량), 탄산세슘 (27.9 mg, 0.086 mmol), XANTPHOS (12.38 mg, 0.021 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, Pd2(dba)3 (19.59 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 100℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
0℃에서 조 중간체에 DCM 중 30% TFA (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC (방법 E)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, C26H29F3N3O3 계산치 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.88분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 6H) ppm.
실시예 413
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00262
파트 A. 메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로니코티네이트
CCl4 (10 mL) 중 메틸 4-클로로-2-메틸니코티네이트 (0.5 g, 2.69 mmol)의 용액에 NBS (0.623 g, 3.50 mmol)에 이어서 AIBN (0.044 g, 0.269 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로니코티네이트 (0.3 g, 1.090 mmol, 40% 수율)를 와인 적색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 264.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C8H8BrClNO2 계산치 264.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.13분.
Figure pct00263
파트 B. 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
THF 중 2M 메틸아민 (0.709 mL, 1.418 mmol) 중 메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로니코티네이트 (0.075 g, 0.284 mmol)의 용액을 압력 튜브 내에서 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.03 g, 0.164 mmol, 58% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 183.0 [(M+H) +, C8H8ClN2O 계산치 183.0]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 1.43분.
Figure pct00264
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (6 mL)-물 (2 mL) 중 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.03 g, 0.164 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B) (0.074 g, 0.164 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.013 g, 0.016 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.057 g, 0.329 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.015 g, 0.024 mmol, 15% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 472.2 [(M+H) +, C26H35FN3O4 계산치 472.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.29분.
Figure pct00265
파트 D. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.012 g, 0.025 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.127 mL, 0.509 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.007 g, 0.019 mmol, 74% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 372.0 [(M+H)+, C21H27FN3O2 계산치 372.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.95분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.13분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.72 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=12.30, 2.26 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.53 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 1.72 (d, J=9.04 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.02 - 1.14 (m, 6H) ppm.
실시예 414
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00266
최종 단계에서 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.042 mmol)를 사용하여 실시예 413에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (0.005 g, 0.013 mmol, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 379.0 [(M+H)+, C22H27N4O2 계산치 379.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.96분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.12분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.75 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.51 Hz, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1H), 7.52 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.33 (d, J=2.51 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 415
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00267
최종 단계에서 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.108 mmol)를 사용하여 실시예 413에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴 (0.03 g, 0.082 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 365.0 [(M+H)+, C21H25N4O2 계산치 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.89분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 0.99분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.79 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.01 - 8.14 (m, 2H), 7.53 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 - 4.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.85 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.79 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 416
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00268
최종 단계에서 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.109 mmol)를 사용하여 실시예 413에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.025 g, 0.068 mmol, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 358.0 [(M+H)+, C20H25FN3O2 계산치 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.90분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.01분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.74 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.26 (t, J=8.53 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99 - 4.12 (m, 2H), 1.82 - 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 1H), 1.55 - 1.64 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 417
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00269
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.05 g, 0.297 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.139 g, 0.297 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.034 g, 0.030 mmol), KBr (0.046 g, 0.386 mmol) 및 인산칼륨 (0.445 mL, 0.890 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.124 mmol, 42% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 474.2 [(M+H)+, C25H32ClN3O4 계산치 474.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.30분.
Figure pct00270
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.105 mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.527 mL, 2.110 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (28 mg, 0.073 mmol, 69% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 374.0 [(M+H)+, C20H25ClN3O2 계산치 374.2]; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.13분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.74 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01 - 4.12 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 1.71 - 1.81 (m, 1H), 1.58 - 1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 418
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00271
파트 A. 4-클로로-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
메틸 2-(브로모메틸)-4-클로로니코티네이트 (0.5 g, 1.890 mmol)를 THF 중 2M 에틸아민 (4.73 mL, 9.45 mmol)으로 처리하고, 밀봉된-튜브에서 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (150 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (280 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-클로로-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.35 g, 1.304 mmol, 69% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 197.0 [(M+H) +, C9H10ClN2O 계산치 197.0]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 1.56분.
Figure pct00272
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.05 g, 0.186 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.093 g, 0.186 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.022 g, 0.019 mmol), KBr (0.029 g, 0.242 mmol) 및 인산칼륨 (0.279 mL, 0.559 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.22 g, 0.166 mmol, 89% 수율)를 연한 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 480.2 [(M+H-tBu)+, C28H37F3N3O4 계산치 536.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.66분.
Figure pct00273
파트 C. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.22 g, 0.166 mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.829 mL, 3.32 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.07 g, 0.159 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)+, C23H29F3N3O2 계산치 436.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.36분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.48분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ = 8.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.71 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.3 (s, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.34 - 1.30 (m, 3H), 1.11 - 1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 419
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00274
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 418에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.186 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B) (0.084 g, 0.186 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.022 g, 0.019 mmol), KBr (0.029 g, 0.242 mmol) 및 인산칼륨 (0.279 mL, 0.559 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.16 g, 0.113 mmol, 61% 수율)를 연한 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+H)+, C27H37FN3O4 계산치 486.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.58분.
Figure pct00275
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-에틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.16 g, 0.113 mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.564 mL, 2.257 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.025 g, 0.065 mmol, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, C22H29FN3O2 계산치 386.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.21분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.13분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.47-7.65 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.28-1.31 (m, 3H), 1.01-1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 420
(S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00276
파트 A. 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드
0℃에서 DCM (20 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.85 g, 7.20 mmol)의 용액에 m-CPBA (2.71 g, 8.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (0.85 g, 6.34 mmol, 88% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.79 (bs, 1H), 8.03 (dd, J=6.04, 0.76 Hz, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.45 (d, J=7.93 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.31, 6.04 Hz, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 1H), ppm.
Figure pct00277
파트 B. 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
POCl3 (11.81 mL, 127 mmol) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘 4-옥시드 (0.85 g, 6.34 mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.85 g, 4.90 mmol, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 153.2 [(M+H)+, C7H6ClN2 계산치 153.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.80분.
Figure pct00278
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.05 g, 0.328 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B) (0.148 g, 0.328 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.019 g, 0.016 mmol), KBr (0.051 g, 0.426 mmol) 및 인산칼륨 (0.492 mL, 0.983 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.125 mmol, 38% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 440.2 [(M-H)-, C25H31FN3O3 계산치 440.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.79분.
Figure pct00279
파트 D. (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.136 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.679 mL, 2.72 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.01 g, 0.029 mmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)+, C20H25FN3O 계산치 342.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 075; LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.17분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (bs, 1H), 8.37 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.57 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.78 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.02 Hz, 1H), 6.61 - 6.68 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.89 - 1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 421
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00280
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (실시예 420에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.05 g, 0.328 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.150 g, 0.328 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.038 g, 0.033 mmol), KBr (0.051 g, 0.426 mmol) 및 인산칼륨 (0.492 mL, 0.983 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.128 mmol, 39% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 449.2 [(M+H) +, C26H33N4O3 계산치 449.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.49분.
Figure pct00281
파트 B. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.557 mmol)의 교반 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (2.79 mL, 11.15 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴 (0.01 g, 0.027 mmol, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 349.0 [(M+H)+, C21H25N4O 계산치 349.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.73분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.17분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (bs, 1H), 8.40 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 7.69 (t, J=3.26 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.02 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=3.26, 1.76 Hz, 1H), 4.01 (bs, 2H), 1.78 - 1.93 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.01 0.96 (m, 6H) ppm.
실시예 423
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00282
파트 A. 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
0℃에서 DMF (5 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (실시예 420에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.3 g, 1.612 mmol)의 용액에 NaH (0.129 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.302 mL, 4.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.16 g, 0.463 mmol, 29% 수율)을 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 167.0 [(M+H) +, C8H8ClN2 계산치 167.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.65분.
Figure pct00283
파트 B. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.06 g, 0.174 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.08 g, 0.176 mmol), KBr (0.027 g, 0.226 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.020 g, 0.017 mmol), 및 인산칼륨 (0.261 mL, 0.521 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.02 g, 0.031 mmol, 18% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 463.2 [(M+H) +, C27H35N4O3 계산치 463.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.21분.
Figure pct00284
파트 C. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.065 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.324 mL, 1.297 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴 (0.005 g, 0.014 mmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 363.0 [(M+H)+, C22H27N4O 계산치 363.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.82분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.44분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.27 - 8.33 (m, 2H), 7.98 (dd, J=8.53, 1.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.58 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.04 Hz, 1H), 6.66 - 6.71 (m, 1H), 4.29 (d, J=4.52 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.73 (d, J=8.53 Hz, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 3H), 1.09 (m, 6.53 Hz, 6H) ppm.
실시예 424
(S)-1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00285
Figure pct00286
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (실시예 420에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.197 mmol), (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.337 g, 0.671 mmol), KBr (0.02 g, 0.197 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.023 g, 0.020 mmol) 및 인산칼륨 (0.295 mL, 0.590 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.059 mmol, 30% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 492.2 [(M+H)+, C26H33F3N3O3 계산치 492.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.10분.
Figure pct00287
파트 B. (S)-1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.061 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.305 mL, 1.221 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.005 g, 0.013 mmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 392.0 [(M+H)+, C21H25F3N3O 계산치 392.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.89분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.55분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.42 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.01 - 8.07 (m, 2H), 7.69 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.02 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.51 Hz, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (d, J=8.53 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 425
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00288
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 415에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.178 mmol), (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.034 g, 0.178 mmol), KBr (0.028 g, 0.231 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.021 g, 0.018 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.267 mL, 0.534 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.057 mmol, 32% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H) +, C26H33F3N3O4 계산치 508.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.40분.
Figure pct00289
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.049 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.246 mL, 0.985 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.005 g, 0.012 mmol, 24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, C21H24F3N3O2 계산치 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.07분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.30분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.77 (d, J=5.02 Hz, 1H) 8.04 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.52 - 4.61 (m, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 426
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00290
Figure pct00291
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 413에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.04 g, 0.219 mmol), (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 290에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.045 g, 0.219 mmol), KBr (0.034 g, 0.285 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.025 g, 0.022 mmol) 및 인산칼륨 (0.329 mL, 0.657 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.055 mmol, 25% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 522.2 [(M+H) +, C27H35F3N3O4 계산치 522.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.49분.
Figure pct00292
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.048 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.240 mL, 0.959 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.005 g, 0.012 mmol, 24% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 422.0 [(M+H)+, C22H27F3N3O2 계산치 422.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.43분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.74 (d, J=5.52 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 7.52 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15 (q, J=9.54 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (d, J=5.52 Hz, H), 1.67 (d, J=5.52 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 427
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00293
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (실시예 423에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.06 g, 0.174 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 259에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (80 mg, 0.176 mmol), KBr (0.027 g, 0.226 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.020 g, 0.017 mmol) 및 인산칼륨 (0.261 mL, 0.521 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.046 mmol, 26% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C27H38N3O3 계산치 452.3]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.13분.
Figure pct00294
파트 B. (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.066 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.332 mL, 1.329 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민 (0.005 g, 0.014 mmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 352.2 [(M+H)+, C22H30N3O 계산치 352.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.90분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.46분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 3.90 (bs, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.73 - 1.87 (m, 2H), 1.57 - 1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.96 (m, 6H) ppm.
실시예 428
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00295
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (3 mL) 중 4-클로로-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 415에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.178 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 259에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (80 mg, 0.178 mmol), KBr (0.028 g, 0.231 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.021 g, 0.018 mmol) 및 인산칼륨 (0.267 mL, 0.534 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.037 mmol, 21% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 454.2 [(M+H) +, C26H36N3O4 계산치 454.2]; LC/MS 체류시간 (방법 F): tR = 2.34분.
Figure pct00296
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.055 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.276 mL, 1.102 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.005 g, 0.014 mmol, 25% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, C21H28N3O2 계산치 354.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.97분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.06분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.70 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.05 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (q, J=9.54 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.74 - 1.91 (m, 1H), 1.64 (dd, J=14.06, 5.52 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 429
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00297
Figure pct00298
파트 A. (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 413에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.164 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.121 g, 0.260 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.019 g, 0.016 mmol), KBr (0.020 g, 0.164 mmol) 및 인산칼륨, 이염기성 (0.029 g, 0.164 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.074 mmol, 45% 수율)를 갈색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H) +, C26H35ClN3O4 계산치 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.87분.
Figure pct00299
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.102 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.512 mL, 2.049 mmol)로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.03 g, 0.077 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)+, C21H27ClN3O2 계산치 388.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.14. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.20분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.71 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 - 4.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.58 - 1.73 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 430
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
Figure pct00300
파트 A. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (실시예 413에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.03 g, 0.164 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 259에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (80 mg, 0.176 mmol), KBr (0.025 g, 0.214 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.019 g, 0.016 mmol) 및 인산칼륨 (0.246 mL, 0.493 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.054 mmol, 33% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 412.2 (M+H-tBu) +, C27H38N3O4 계산치 468.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.73분.
Figure pct00301
파트 B. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
0℃에서 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.107 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.535 mL, 2.139 mmol)로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (0.025 g, 0.067 mmol, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, C22H30N3O2 계산치 368.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.13분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 1.13분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.67 (d, J=5.02 Hz, 1H) 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.04 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.81 - 1.91 (m, 2H), 1.61 - 1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 448
6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00302
파트 A. 6-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
0℃에서 DMF (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘 (0.3 g, 2.014 mmol)의 교반 용액에 NaH (0.242 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란-3-아민 (0.175 g, 2.014 mmol)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.3 g, 0.872 mmol, 43% 수율)을 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 200.4 [(M+H)+, C8H11ClN3O 계산치 200.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.60분.
Figure pct00303
파트 B. tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중 6-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.05 g, 0.140 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.070 g, 0.140 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물 (0.011 g, 0.014 mmol), 및 Cs2CO3 (0.137 g, 0.421 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하면서 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.118 mmol, 84% 수율)를 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 539.2 [(M+H)+, C27H38F3N4O4 계산치 539.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.05분.
Figure pct00304
파트 C. 6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.12 g, 0.223 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.172 mL, 2.228 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.008 g, 0.017 mmol, 7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 439.2 [(M+H)+, C22H30F3N4O2 계산치 439.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.78분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.39분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.50 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.04 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.51 Hz, 1H), 4.58 (bs, 2H), 3.96 - 4.11 (m, 4H), 3.88 (td, J=8.53, 5.52 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=9.04, 3.51 Hz, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H), 1.95 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.91 (m, 1H), 1.54 - 1.73 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.97 - 1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 449
6-(6-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00305
파트 A. 6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
1,4-디옥산 (3 mL) 중 (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (0.035 g, 0.200 mmol), 6-클로로-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.04 g, 0.200 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2-부가물 (0.016 g, 0.020 mmol), 및 Cs2CO3 (0.196 g, 0.601 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (80 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.07 g, 0.088 mmol, 44% 수율)을 황색빛 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 293.0 [(M-H)-, C13H13ClFN4O 계산치 293.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.24분.
Figure pct00306
파트 B. 6-(6-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 6-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.04 g, 0.136 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.018 g, 0.136 mmol), 및 NaH (15 mg, 0.625 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 규조토 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 6-(6-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민 (0.005 g, 0.012 mmol, 8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, C20H29ClN5O2 계산치 406.2]; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.68분. LCMS 체류시간 (방법 F): tR = 2.14분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.68 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.00 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 3.73 (dd, J=9.04, 3.51 Hz, 1H), 2.29 - 2.42 (m, 1H), 1.85 - 2.00 (m, 3H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.59 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 452
(S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00307
파트 A. 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민
MeOH (200 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (5.0 g, 38.6 mmol)의 용액에, 중탄산나트륨 (6.48 g, 77 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 브로민 (1.988 mL, 38.6 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물에 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전된 갈색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (3.75 g, 13.85 mmol, 36% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 208.4; 210.4 (브로모 패턴) [(M+H) +, C4H4BrClN3 계산치 208.0]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.58분.
Figure pct00308
파트 B. 6,8-디클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
밀봉된 튜브에 들은 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (2.5 g, 11.99 mmol)에 1-클로로프로판-2-온 (7.77 g, 84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (100 mL)를 첨가하였다. 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 물 (10 mL)을 고체에 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 용액의 pH를 9로 조정하였다. 연갈색 고체가 침전되었고, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 밤새 건조시켜 6,8-디클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 g, 4.21 mmol, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 201.9 [(M+H) +, C7H6Cl2N3 계산치 201.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.75분.
Figure pct00309
파트 C. (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6,8-디클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.3 g, 1.485 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (343에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨) (0.666 g, 1.485 mmol), 및 헥사메틸이주석 (0.308 mL, 1.485 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (0.086 g, 0.074 mmol)를 첨가하고, 용액을 질소로 추가로 5분 동안 다시 플러싱하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.28 g, 0.252 mmol, 17% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 488.7 [(M+H) +, C25H35ClN5O3 계산치 488.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.04분.
Figure pct00310
파트 D. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
메탄올 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.28 g, 0.255 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.043 g, 0.041 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 메탄올 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.228 mmol, 89% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 454.2 [(M+H) +, C25H36N5O3 계산치 454.2]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 1.62분.
Figure pct00311
파트 E. (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.25 g, 0.243 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.606 mL, 2.425 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (0.038 g, 0.107 mmol, 44% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 354.3 [(M+H)+, C20H28N5O 계산치 354.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.48분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.79분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.70 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 26.40 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.02-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 453
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00312
파트 A. 6-클로로-8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
1,4-디옥산 (5 mL) 중 6,8-디클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 452에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.12 g, 0.594 mmol), 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (실시예 322에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.134 g, 0.594 mmol), 및 헥사메틸이주석 (0.123 mL, 0.594 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. Pd(Ph3P)4 (0.034 g, 0.030 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 및 규조토 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-클로로-8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.04 g, 0.125 mmol, 21% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 313.0 [(M+H) +, C13H9ClF3N4 계산치 313.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.09분.
Figure pct00313
파트 B. 8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
MeOH (5 mL) 중 6-클로로-8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.04 g, 0.128 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.022 g, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1 atm H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 메탄올 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.03 g, 0.075 mmol, 58% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 279.2 [(M+H) +, C13H10F3N4 계산치 279.1]; LC/MS 체류시간 (방법 G): tR = 2.51분.
Figure pct00314
파트 C. (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DMF (3 mL) 중 8-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 (0.03 g, 0.075 mmol), (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (9.79 mg, 0.075 mmol), 및 NaH (5.97 mg, 0.149 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토 및 규조토 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.008 g, 0.020 mmol, 27% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 390.3 [(M+H)+, C20H26F2N5O 계산치 390.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.65분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.84분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)-d4: δ 9.17 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 108.00 Hz, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 6H) ppm.
실시예 455
(S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
Figure pct00315
파트 A: 5-클로로-7-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.5 g, 2.66 mmol), (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.452 g, 2.66 mmol), 및 Cs2CO3 (1.733 g, 5.32 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.217 g, 0.266 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔-칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 5-클로로-7-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘 (0.52 g, 1.873 mmol, 70% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 278.0 [(M+H) +, C13H10ClFN3O 계산치 278.0]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.05분.
Figure pct00316
파트 B: N-(7-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-클로로-7-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.3 g, 1.080 mmol), 아세트아미드 (0.077 g, 1.296 mmol), 및 Cs2CO3 (0.704 g, 2.161 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdOAc2 (0.012 g, 0.054 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔-칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 N-(7-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드 (0.22 g, 0.667 mmol, 62% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H) +, C15H14FN4O2 계산치 301.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.21분.
Figure pct00317
파트 C: 4-(5-아미노피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)-3-플루오로페놀
AcOH (34%) 중 HBr (5 mL, 92 mmol)을 N-(7-(2-플루오로-4-메톡시페닐) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드 (0.15 g, 0.500 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5:5 mL)로 재구성하고, 여과하고, 건조시켜 4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-플루오로페놀 (0.13 g, 0.335 mmol, 67% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 245.0 [(M+H) +, C12H10FN4O 계산치 245.1]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 0.50분.
Figure pct00318
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)-3-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 에틸 4-(5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일)-3-플루오로페놀 (0.13 g, 0.532 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 K2CO3 (0.221 g, 1.597 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 1 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (0.187 g, 0.639 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 88℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2 x 20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.175 mmol, 33% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 458.2 [(M+H) +, C24H33FN5O3 계산치 458.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 2.42분.
Figure pct00319
파트 E: (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 TFA (0.067 mL, 0.874 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (8 mg, 0.022 mmol, 50% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 358.4 [(M+H)+, C19H25FN5O 계산치 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.00분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.78분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 16.80 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.04-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 456
(S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00320
Figure pct00321
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.05 g, 0.326 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.152 g, 0.326 mmol), Cs2CO3 (0.212 g, 0.651 mmol), 및 KBr (0.039 g, 0.326 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.027 g, 0.033 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.174 mmol, 54% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 459.2 [(M+H) +, C24H32ClN4O3 계산치 459.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.28분.
Figure pct00322
파트 B: (S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.08 g, 0.174 mmol)의 용액에 TFA (0.269 mL, 3.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (73.1 mg, 0.153 mmol, 88% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.0 [(M+H)+, C19H24ClN4O 계산치 359.2]; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.22분. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 3.89-3.92 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.92-0.95 (m, 6H) ppm.
실시예 457
(S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
Figure pct00323
파트 A: 5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
에탄올 (50 mL) 중 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (5 g, 25.6 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키고, TEA (3.56 mL, 25.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에탄올 (10 mL) 중 1H-피라졸-5-아민 (2.336 g, 28.1 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 과량의 차가운 에탄올 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (2 g, 13.32 mmol, 52% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 149.0 [(M-H)-, C6H5N4O 계산치 149.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 0.21분.
Figure pct00324
파트 B: 7-클로로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민
0℃에서 냉각시킨 5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (2 g, 13.32 mmol)에 POCl3 (1.242 mL, 13.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서, 이어서 12시간 동안 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화 (pH~ 12)시키고, 에틸 아세테이트 (3 x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (1.5 g, 8.90 mmol, 67% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 167.0 [(M-H)-, C6H5ClN4 계산치 167.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 0.26분.
Figure pct00325
파트 C: N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
DCM (10 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (0.6 g, 3.56 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.622 mL, 3.56 mmol)를 첨가하고, 이어서 AcCl (0.253 mL, 3.56 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5 mL/15 mL)로 세척한 다음, 건조시켜 N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.7 g, 3.10 mmol, 87% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm.
Figure pct00326
파트 D: N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 및 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.4 g, 1.899 mmol), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.323 g, 1.899 mmol), 및 Cs2CO3 (1.238 g, 3.80 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.155 g, 0.190 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 2종의 생성물 N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.28 g, 0.932 mmol, 49% 수율)를 담황색 고체로서, LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H) +, C15H14FN4O2 계산치 301.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.02분, 및 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (0.12 g, 0.465 mmol, 24% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 259.2 [(M+H) +, C13H12FN4O 계산치 259.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.90분.
Figure pct00327
파트 E: 4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀
0℃로 냉각시킨 N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드 (0.28 g, 0.932 mmol)의 용액에 AcOH 중 HBr (34%) (5 mL, 92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(5:5 mL)로 재구성하고, 여과하고 건조시켜 4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀 (0.34 g, 0.390 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 245.2 [(M+H) +, C12H10FN4O 계산치 245.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.69분.
Figure pct00328
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 에틸 4-(5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀 (0.34 g, 0.418 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. K2CO3 (0.173 g, 1.253 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 1 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (0.147 g, 0.501 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2x20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.092 g, 0.201 mmol, 48% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 458.0 [(M+H) +, C24H33FN5O3 계산치 458.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.09분.
Figure pct00329
파트 G: (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.044 mmol)의 용액에 TFA (0.067 mL, 0.874 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (2.75 mg, 7.69 μmol, 18% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)+, C19H25FN5O 계산치 358.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.05분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.85-7.89 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.36 (t, J = 17.20 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.04-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 459
(S)-1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00330
Figure pct00331
파트 A: 2,5-디메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-올
1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (10 g, 103 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 (16.08 g, 124 mmol)를 적가하고, 이어서 AcOH (5.89 mL, 103 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 혼합하였다. 고체가 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하여 2,5-디메틸피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-올 (7.5 g, 45.5 mmol, 44% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 164.2 [(M+H) +, C8H10N3O 계산치 164.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 0.58분.
Figure pct00332
파트 B: 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (3 g, 18.38 mmol)을 100 mL 둥근 바닥에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (10 mL, 107 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화 (pH~ 12)시키고, 에틸 아세테이트 (3 x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.8 g, 9.91 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 182.2 [(M+H) +, C8H9ClN3 계산치 182.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.77분.
Figure pct00333
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.04 g, 0.220 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.103 g, 0.220 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.038 g, 0.220 mmol), 및 KBr (0.026 g, 0.220 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.018 g, 0.022 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (0.064 g, 0.131 mmol, 60% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 487.2 [(M+2H) +, C26H36ClN4O3 계산치 487.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.91분.
Figure pct00334
파트 D: (S)-1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.084 g, 0.172 mmol)의 용액에 TFA (0.266 mL, 3.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (52.5 mg, 0.134 mmol, 78% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 387.0 [(M+2H)+, C21H28ClN4O 계산치 387.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.68분; LC/MS 체류시간 (방법 I) ): tR = 1.29분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.27 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.04-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 460
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00335
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.04 g, 0.260 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.119 g, 0.260 mmol), KBr (0.031 g, 0.260 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.045 g, 0.260 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.021 g, 0.026 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (62 mg, 0.138 mmol, 53% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 451.2 [(M+H) +, C25H32N5O3 계산치 450.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.09분.
Figure pct00336
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.06 g, 0.133 mmol)의 용액에 TFA (0.206 mL, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴 (41.5 mg, 0.119 mmol, 89% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, C20H24N5O 계산치 350.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.28분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.05분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4: δ 8.59-8.63 (m, 2H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.06-1.11 (m, 6H) ppm.
실시예 461
(S)-1-(2-플루오로-4-(피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00337
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.04 g, 0.260 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 253에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B) (0.118 g, 0.260 mmol), KBr (0.031 g, 0.260 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.045 g, 0.260 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.021 g, 0.026 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (62 mg, 0.098 mmol, 38% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 443.2 [(M+H)+, C24H32FN4O3 계산치 443.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.33분.
Figure pct00338
파트 B: (S)-1-(2-플루오로-4-(피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.113 mmol)의 용액에 TFA (0.174 mL, 2.260 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7-일) 페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.3 mg, 0.044, 39% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 343.0 [(M+H)+, C19H24FN4O 계산치 343.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.29분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.09분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올)-d4: δ 8.55 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.38 (t, J = 17.60 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 463
(S)-N-(7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드
Figure pct00339
Figure pct00340
파트 A: 5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7(4H)-온
에탄올 (50 mL) 중 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 히드로클로라이드 (5 g, 25.6 mmol)의 용액을 0℃로 하였다. TEA (3.56 mL, 25.6 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에탄올 (10 mL ) 중 1H-피라졸-5-아민 (2.336 g, 28.1 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 형성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 백색 고체를 과량의 차가운 에탄올 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (2 g, 13.32 mmol, 52% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 149.0 [(M-H)-, C6H5N4O 계산치 149.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 0.21분.
Figure pct00341
파트 B: 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
5-아미노피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (2 g, 13.32 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (1.242 mL, 13.32 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화 (pH~ 12)시키고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (1.5 g, 8.90 mmol, 67% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 167.0 [(M-H)-, C6H5ClN4 계산치 167.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 0.6분.
Figure pct00342
파트 C: N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
DCM (10 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (0.6 g, 3.56 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.622 mL, 3.56 mmol)를 첨가하고, 이어서 AcCl (0.253 mL, 3.56 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5 mL/15 mL)로 세척하고, 건조시켜 N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.7 g, 3.10 mmol, 87% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 400 MHz, DMSO-d6: δ 11.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H) ppm.
Figure pct00343
파트 D: N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 및 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 N-(7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.4 g, 1.899 mmol), (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (0.323 g, 1.899 mmol), 및 Cs2CO3 (1.238 g, 3.80 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.155 g, 0.190 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 2종의 생성물 N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (0.28 g, 0.932 mmol, 49% 수율)를 담황색 고체로서, LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H) +, C15H14FN4O2 계산치 301.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.02분, 및 7-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (0.12 g, 0.465 mmol, 24% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 259.2 [(M+H) +, C13H12FN4O 계산치 259.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.90분.
Figure pct00344
파트 E: 4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀
N-(7-(3-플루오로-4-메톡시페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드 (0.28 g, 0.932 mmol)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, AcOH 중 HBr (34%) (5 mL, 92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (5 mL/5 mL)로 재구성하고, 여과하고 건조시켜 4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀 (0.34 g, 0.390 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 245.2 [(M+H) +, C12H10FN4O 계산치 245.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.69분.
Figure pct00345
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (5 mL) 중 에틸 4-(5-아미노피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7-일)-2-플루오로페놀 (0.34 g, 0.418 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. K2CO3 (0.173 g, 1.253 mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 1 mL DMF 중 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (실시예 251에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-E) (0.147 g, 0.501 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 (2x20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.092 g, 0.201 mmol, 48% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 458.0 [(M+H) +, C24H33FN5O3 계산치 458.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.09분.
Figure pct00346
파트 G: (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아세트아미도피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
피리딘 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5-아미노피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일) 카르바메이트 (0.05 g, 0.109 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, AcCl (7.77 μl, 0.109 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분에 이어서 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5- 아세트아미도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.055 mmol, 51% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 500.2 [(M+H)+, C26H35FN5O4 계산치 500.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.54분.
Figure pct00347
파트 H: (S)-N-(7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(5- 아세트아미도피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (52 mg, 0.048 mmol)의 용액에 TFA (0.074 mL, 0.958 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-N-(7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드 (2 mg.,5.01 μmol, 10% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 400.0 [(M+H)+, C21H27FN5O2 계산치 400.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.14분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.11분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.09 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.38 (t, J = 17.20 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 464
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00348
파트 A: 2,5-디메틸피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7-올
1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-메틸-1H-피라졸-3-아민 (10 g, 103 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 (16.08 g, 124 mmol)를 적가하고, 이어서 AcOH (5.89 mL, 103 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 혼합하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 2,5-디메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7-올 (7.5 g, 45.5 mmol, 44% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 164.2 [(M+H) +, C8H10N3O 계산치 164.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 0.58분.
Figure pct00349
파트 B: 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올 (3g, 18.38 mmol)을 100 mL 둥근 바닥에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (10 mL, 107 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 백색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10% 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성화 (pH~ 12)시키고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.8 g, 9.91 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 182.2 [(M+H) +, C8H9ClN3 계산치 182.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.77분.
Figure pct00350
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.04 g, 0.220 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.101 g, 0.220 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.038 g, 0.220 mmol), 및 KBr (0.026 g, 0.220 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.018 g, .022 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (52 mg, 0.109 mmol, 49% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 478.2 [(M+H) +, C27H36N5O3 계산치 478.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.66분.
Figure pct00351
파트 D: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (52 mg, 0.109 mmol)의 용액에 TFA (0.168 mL, 2.178 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴 (12.3 mg, 0.032 mmol, 30% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 378.0 [(M+H)+, C22H28N5O 계산치 378.0]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.38분; LC/MS 체류시간 (방법 I) ): tR = 1.31분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.52 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.40-8.43 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.04-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 466
(S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(피페리딘-4-일아미노) 피리딘-4-일) 벤조니트릴
Figure pct00352
파트 A: tert-부틸 4-((4-클로로피리딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-4-클로로피리딘 (0.05 g, 0.260 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.062 g, 0.312 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.062 g, 0.312 mmol), Cs2CO3 (0.169 g, 0.520 mmol), 및 BINAP (0.162 g, 0.260 mmol)의 혼합물을 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdOAc2 (0.058 g, 0.260 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-클로로피리딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.103 mmol, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 312.2 [(M+H)+, C15H22ClN3O2 계산치 312.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.63분.
Figure pct00353
파트 B: (S)-tert-부틸 4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-2,4-디메틸펜틸) 옥시)-3-시아노페닐) 피리딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-((4-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.05 g, 0.160 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.088 g, 0.192 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.085 g, 0.401 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (7.43 mg, 0.024 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.026 mmol, 16% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 608.4 [(M+H)+, C34H50N5O5 계산치 608.4]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 3.51분.
Figure pct00354
파트 C: (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(피페리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.099 mmol)의 용액에 TFA (0.152 mL, 1.974 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(피페리딘-4-일아미노) 피리딘-4-일) 벤조니트릴 (17 mg, 0.023 mmol, 23% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C24H34N5O 계산치 408.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 0.95분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.66분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.02-8.05 (m, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 3H), 1.69-1.78 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 467
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00355
파트 A: (S)-tert-부틸(2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.15 g, 0.977 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.588 g, 1.172 mmol), Cs2CO3 (0.955 g, 2.93 mmol), 및 KBr (0.116 g, 0.977 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.080 g, 0.098 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.13 g, 0.264 mmol, 27% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 493.2 [(M+H) +, C25H32F3N4O3 계산치 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.27분.
Figure pct00356
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.06 g, 0.122 mmol)의 용액에 TFA (0.188 mL, 2.436 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민, TFA (9 mg, 0.018 mmol, 15% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.67분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.27분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54-8.57 (m, 2H), 8.40-8.42 (m, 1H), 8.23 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 0.99-1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 468
(S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-4일)벤조니트릴
Figure pct00357
파트 A: 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피리딘-2-아민
톨루엔 (30 mL) 중 2-브로모-4-클로로피리딘 (0.5 g, 2.60 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.315 g, 3.12 mmol), Cs2CO3 (1.693 g, 5.20 mmol), 및 BINAP (1.618 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하고, PdOAc2 (0.583 g, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 추가로 10분 동안 다시 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (25 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 피리딘-2-아민 (150 mg, 0.705 mmol, 27% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 213.2 [(M+H)+, C10H14ClN2O 계산치 213.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.48분.
Figure pct00358
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
THF (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (0.04 g, 0.188 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (0.103 g, 0.226 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.033 g, 0.188 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (8.72 mg, 0.028 mmol)를 반응 혼합물에 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 다시 퍼징하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 2상 층을 규조토를 통해 여과하고, 규조토 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.118 mmol, 63% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 509.2 [(M+H)+, C29H41N4O4 계산치 509.3]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.28분.
Figure pct00359
파트 C: (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-4일)벤조니트릴
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.118 mmol)의 용액에 TFA (0.182 mL, 2.359 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-4일)벤조니트릴 (64.1 mg, 0.099 mmol, 84% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 409.2 [(M+H)+, C24H33N4O2 계산치 409.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.35분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.82분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.92 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 470
(S)-4-(4-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
Figure pct00360
Figure pct00361
파트 A: tert-부틸 4-((4-클로로피리딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모-4-클로로피리딘 (0.05 g, 0.260 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.062 g, 0.312 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.062 g, 0.312 mmol), Cs2CO3 (0.169 g, 0.520 mmol), 및 BINAP (0.162 g, 0.260 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdOAc2 (0.058 g, 0.260 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 다시 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-30% 석유 에테르/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((4-클로로피리딘-2-일) 아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.103 mmol, 40% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 312.2 [(M+H)+, C15H23ClN3O2 계산치 312.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.63분.
Figure pct00362
파트 B: (S)-tert-부틸 4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.035 g, 0.112 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.067 g, 0.134 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.112 mL, 0.559 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (15 mg, 0.049 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 용액을 질소 기체로 추가로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (S)-tert-부틸 4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.092 mmol, 82% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 651.4 [(M+H)+, C34H50F3N4O5 계산치 651.4]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.42분.
Figure pct00363
파트 C: (S)-4-(4-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸) 페닐)-N-(피페리딘-4-일) 피리딘-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((4-(4-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.046 mmol)의 용액에 TFA (0.071 mL, 0.922 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-4-(4-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민 (1.5 mg,1.94umol), 4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 451.2 [(M+H)+, C24H34F3N4O 계산치 451.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.21분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.93분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.02-8.08 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 4H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 471
(S)-1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00364
파트 A: (S)-tert-부틸 1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트
톨루엔 (4 mL) 중 4-클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린 (0.04 g, 0.199 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.120 g, 0.239 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.127 g, 0.598 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.041 g, 0.100 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하고, Pd2(dba)3 (0.046 g, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 10분 동안 다시 퍼징하고, 마이크로웨이브에서 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4- 디메틸펜탄-2-일카르바메이트 (52 mg, 0.096 mmol, 48% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 540.2 [(M+H)+, C27H31F5N3O3 계산치 540.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.11분.
Figure pct00365
파트 B: (S)-1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (52 mg, 0.096 mmol)의 용액에 TFA (0.149 mL, 1.928 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 0.003 mmol, 3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 440.0 [(M+H)+, C22H23F5N3O 계산치 440.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.02분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.46분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.29 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.05-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 472
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00366
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.05 g, 0.326 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 259에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.146 g, 0.326 mmol), Cs2CO3 (0.212 g, 0.651 mmol), 및 KBr (0.039 g, 0.326 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.027 g, 0.033 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.091 mmol, 28% 수율)를 담황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 439.4 [(M+H) +, C25H35N4O3 계산치 439.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.60분.
Figure pct00367
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (35 mg, 0.080 mmol)의 용액에 TFA (0.123 mL, 1.596 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민, TFA (11 mg, 0.024 mmol, 30% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 339.2 [(M+H)+, C20H27N4O 계산치 339.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.03분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.52 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.00-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 473
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00368
파트 A: 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세토니트릴 (5 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1 g, 8.39 mmol)의 용액에 NBS (1.494 g, 8.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-30% 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.2 g, 6.06 mmol, 72% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 198.0 [(M+H)+, C6H5BrN3 계산치 198.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 1.43분.
Figure pct00369
파트 B: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.04 g, 0.202 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.122 g, 0.242 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.106 g, 0.606 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (9.37 mg, 0.030 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.102 mmol, 50% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 493.3 [(M+H) +, C25H32F3N4O3 계산치 493.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.83분.
Figure pct00370
파트 C: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA (6.26 μl, 0.081 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (10 mg, 0.024 mmol, 30% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.63분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.95-8.98 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.04-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 475
4-(4-((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00371
파트 A: 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
DMSO (5 mL) 중 4-클로로-2-플루오로피리딘 (0.5 g, 3.80 mmol), 테트라히드로-2H-피란-3-아민 (0.461 g, 4.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.477 g, 7.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각되도록 하고, 빙수로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (0.35, 1.646 mmol, 43% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.52-6.56 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 2H) ppm.
Figure pct00372
파트 B: tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트.
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 4-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (0.04 g, 0.188 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일) (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.113 g, 0.226 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.033 g, 0.188 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. XPhos 제2 세대 전촉매 (8.72 mg, 0.028 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 다시 질소 기체로 10분 동안 퍼징하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (68 mg, 0.123 mmol, 66% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 552.2 [(M+H)+, C29H41F3N3O4 계산치 552.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.86분.
Figure pct00373
파트 C: 4-(4-((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸((2S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.091 mmol)의 용액에 TFA (0.140 mL, 1.813 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 4-(4-((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (20 mg, 0.044 mmol, 48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C24H33F3N3O2 계산치 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.87분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.87-7.99 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 2H), 3.92-4.12 (m, 4H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 1H),1.98-2.07 (m, 3H), 1.58-1.85 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 0.98-1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 476 및 477
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
및
4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
Figure pct00374
실시예 475에서 제조된 라세미 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (12 mg, 0.026 mmol)을 키랄 HPLC (방법 A)에 의해 분해시켜 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다. 피란 연결의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
부분입체이성질체: 1
파트 B: 연황색 고체로서의 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (1 mg, 2.148 μmol, 8% 수율). LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C24H33F3N3O2 계산치 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.95분. HPLC 순도: 98%. HPLC 체류시간 (방법 A): tR = 5.49분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.90-8.00 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 3.94-4.07 (m, 4H), 3.48-3.81 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 5H), 1.34 (s, 3H), 0.88-0.99 (m, 6H) ppm.
부분입체이성질체: 2
연황색 고체로서의 4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민 (4 mg, 8.59 mmol, 33% 수율). LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C24H33F3N3O2에 대한 452.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.95분. HPLC 순도: 98%. HPLC 체류시간 (방법 A): tR = 5.49분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.96-8.00 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.47-3.81 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 0.92-1.01 (m, 6H) ppm.
실시예 478
(S)-3-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴
Figure pct00375
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴 (0.04 g, 0.148 mmol), (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 343에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.080 g, 0.178 mmol), 및 Cs2CO3 (0.04g, 0.148 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.121 g, 0.148 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 규조토를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10 mg, 0.022 mmol, 15% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 465.2 [(M+H) +, C25H33N6O3 계산치 465.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.70분.
Figure pct00376
파트 B: (S)-3-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.086 mmol)의 용액에 TFA (6.63 μl, 0.086 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-3-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴 (1 mg, 2.74 μmol, 3% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C20H25N6O 계산치 365.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.27분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 0.80분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm.
실시예 481
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00377
Figure pct00378
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘 (0.03 g, 0.162 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (0.090 g, 0.179 mmol), Cs2CO3 (0.159 g, 0.487 mmol), 및 KBr (0.019 g, 0.162 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.013 g, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (0.06 g, 0.115 mmol, 71% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 524.2 [(M+H) +, C26H33F3N3O3S 계산치 524.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.60분.
Figure pct00379
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.03 g, 0.057 mmol)의 용액에 TFA (0.088 mL, 1.146 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (6 mg, 0.014 mmol, 24% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, C21H25F3N3OS 계산치 424.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.83분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.08분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4: δ 8.26-8.29 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.14-4.21 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.02-1.06 (m, 6H) ppm.
실시예 482
(S)-1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00380
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 (실시예 266에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-C) (40 mg, 0.207 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (97 mg, 0.207 mmol), Cs2CO3 (135 mg, 0.413 mmol), 및 KBr (24.58 mg, 0.207 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.87 mg, 0.021 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (60 mg, 0.064 mmol, 31% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 499.2 [(M+H) +, C27H36ClN4O3 계산치 499.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.85분.
Figure pct00381
파트 E: (S)-1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.05 g, 0.100 mmol)의 용액에 TFA (0.154 mL, 2.004 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-4]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (21 mg, 0.040 mmol, 40% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C22H28ClN4O·TFA 계산치 399.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.62분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.07분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.45 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.03-1.11 (m, 8H), 0.94-0.95 (m, 2H) ppm.
실시예 483
(S)-1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00382
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 (실시예 266에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A-C) (40 mg, 0.207 mmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일) (실시예 255에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (104 mg, 0.207 mmol), Cs2CO3 (135 mg, 0.413 mmol), 및 KBr (24.58 mg, 0.207 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (16.87 mg, 0.021 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 ((S)-tert-부틸 (1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.033 mmol, 16% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 533.2 [(M+H) +, C28H36F3N4O3 계산치 533.3]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 3.23분.
Figure pct00383
파트 B: (S)-1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (80 mg, 0.033 mmol)의 용액에 TFA (0.051 mL, 0.661 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3 mg, 6.94 μmol, 21% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 433.3 [(M+H)+, C23H28F3N4O 계산치 433.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.08분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.47분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4: δ 8.59 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.39-8.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.98-1.10 (m, 8H), 0.90-0.95 (m, 2H) ppm.
실시예 485
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
Figure pct00384
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (25 mg, 0.113 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 254에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 B-G) (56.9 mg, 0.124 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (71.9 mg, 0.338 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸) 페닐]염화팔라듐 (II) (16.67 mg, 0.023 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (조 수율) (40 mg, 0.077 mmol, 69% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 7.17-7.56 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.03-4.18 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.28-1.35 (m, 9H), 0.89-0.96 (m, 6H) ppm.
Figure pct00385
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.077 mmol)의 용액에 TFA (0.119 mL, 1.546 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 B)에 의해 정제하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴, 2 TFA (9 mg, 0.015 mmol, 19% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 418.2 [(M+H)+, C21H23F3N5O 계산치 418.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.78분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.37분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올): δ 8.74 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.52-8.56 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.36-4.42 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 6H) ppm.
실시예 486
(S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴
Figure pct00386
파트 A: 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심
2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 (2 g, 9.80 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.022 g, 14.71 mmol)를 메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심 (1.8 g, 8.22 mmol, 84% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 219.0 [(M+H) +, C6H5BrFN2O 계산치 219.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.63분.
Figure pct00387
파트 B: 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴
클로로포름 (20 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심 (1 g, 4.57 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. POCl3 (2.128 mL, 22.83 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 빙수로 희석하고, 포화 수성 탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (0.8 g, 3.98 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.81 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H) ppm.
Figure pct00388
파트 C: 5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴
1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.05 g, 0.326 mmol), 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (0.065 g, 0.326 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.107 g, 0.326 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (0.038 g, 0.033 mmol)를 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴 (30 mg, 0.125 mmol, 39% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 240.0 [(M+H) +, C12H7FN5 계산치 240.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.97분.
Figure pct00389
파트 D: (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴
DMF (4 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.016 g, 0.125 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 5-플루오로-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴 (0.030 g, 0.125 mmol)을 첨가하고, 이어서 NaH (9.03 mg, 0.376 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴 (5 mg, 0.014 mmol, 95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 351.2 [(M+H)+, C19H23N6O 계산치 351.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.50분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 2.50분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 3.58-3.82 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 488
(S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00390
파트 A: 2-플루오로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)니코티노니트릴
1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.1 g, 0.651 mmol), 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴 (실시예 487에 기재된 바와 같이 제조됨) (0.131 g, 0.651 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.213 g, 0.651 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd (Ph3P)4 (0.075 g, 0.065 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)니코티노니트릴 (0.032 g, 0.134 mmol, 21% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 239.0 [(M)+, C12H6FN5 계산치 239.1]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.33분.
Figure pct00391
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
DMF (4 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.019 g, 0.145 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (3.47 mg, 0.145 mmol)를 첨가하고, 이어서 7-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.033 g, 0.145 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (23 mg, 0.068 mmol, 47% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 340.2 [(M+H)+, C19H26N5O 계산치 340.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 1.99분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.66분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4: δ 9.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 489
(S)-1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00392
Figure pct00393
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (10 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (25 mg, 0.163 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 285에 기재된 바와 같이 제조됨) (76 mg, 0.163 mmol), Cs2CO3 (106 mg, 0.326 mmol), 및 KBr (19.37 mg, 0.163 mmol)의 용액을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하였다. PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 부가물 (13.29 mg, 0.016 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 88℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.087 mmol, 53% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 461.2 [(M+H)+, C24H31F2N4O3 계산치 461.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.73분.
Figure pct00394
파트 B: (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
0℃에서 DCM (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.087 mmol)의 용액에 TFA (0.134 mL, 1.737 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 ((S)-1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민, TFA (7 mg, 0.015 mmol, 17% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 361.2 [(M+H)+, C19H23F2N4O 계산치 361.2]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.04분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.71분. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.59 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.04-1.08 (m, 6H)
실시예 490
1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
Figure pct00395
파트 A: 7-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
1,4-디옥산 (2 mL) 중 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.1 g, 0.651 mmol), 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (0.124 g, 0.651 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (0.213 g, 0.651 mmol)의 용액을 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(Ph3P)4 (0.075 g, 0.065 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 질소 기체로 다시 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 2상 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 7-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (0.06 g, 0.263 mmol, 40% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 228.22 [(M+H) +, C12H9FN4 계산치 229.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 2.20분.
Figure pct00396
파트 B: 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드
DMF (4 mL) 중 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (53.5 mg, 0.158 mmol) (실시예 273에 기재된 바와 같이 제조됨) (53.5 mg, 0.158 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaH (3.15 mg, 0.131 mmol)를 첨가하고, 이어서 7-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (30 mg, 0.131 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.082 mmol, 63% 수율)를 회백색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 547.59 [(M+H) +, C26H28F3N5O3S 계산치 548.2]; LC/MS 체류시간 (방법 A1): tR = 1.22분.
Figure pct00397
파트 C: 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민
4-메틸-N-(1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-일)벤젠술폰아미드 (45 mg, 0.082 mmol)를 0℃로 냉각시키고, 황산 (2 mL, 37.5 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화 (pH~8-9)시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민 (11 mg, 0.028 mmol, 95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.40 [(M+H)+, C19H22F3N5O 계산치 394.3]; LC/MS 체류시간 (방법 H): tR = 2.04분; LC/MS 체류시간 (방법 I): tR = 1.45분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 2H), 2.59-0.00 (m, 3H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.71-1.92 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 6H) ppm.
실시예 492
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00398
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴 (16.6 mg, 0.045 mmol, 64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C21H26N5O 계산치 364.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.34분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.01분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.05-4.10 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.00-1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 493
(S)-1-(4-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00399
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-1-(4-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (37 mg, 0.091 mmol, 88% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H28FN4O 계산치 383.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.65분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.20분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.37 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.02-1.08 (m, 8H), 0.95-0.98 (m, 2H) ppm.
실시예 494
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00400
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴 (11 mg, 0.026 mmol, 67% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 424.0 [(M+H)+, C23H27ClN5O 계산치 424.2] LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.00분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.59분. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.80-8.84 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.98-3.99 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.99-1.06 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 8H) ppm.
실시예 495
(S)-1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00401
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14 mg, 0.031 mmol, 57% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 441.0 [(M+H)+, C21H25ClF3N4O 계산치 441.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.15분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.49분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.55 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.03-1.08 (m, 6H) ppm
실시예 496
(S)-1-(4-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조 [1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00402
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-1-(4-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.1 mg, 0.013 mmol, 29% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 467.0 [(M+H)+, C23H27ClF3N4O 계산치 467.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.44분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.75분. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.69-8.72 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 8H) ppm.
실시예 497
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00403
0℃에서 DCM (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨) (40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.219 mL, 0.876 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.8 mg, 9.81 μmol, 11% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 357.2 [(M+H)+, C20H26FN4O 계산치 357.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.43분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.78분. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ 8.40 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.01-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 498
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00404
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (11.2 mg, 0.027 mmol, 35% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C21H26F3N4O 계산치 407.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.78분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.97분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.34-8.43 (m, 3H), 7.96 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.04-4.10 (m, 2H), 2.49 (d, J = 0.80 Hz, 3H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.98-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 499
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
Figure pct00405
실시예 452에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴 (4.9 mg, 0.012 mmol, 25% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 390.2 [(M+H)+, C23H28N5O 계산치 390.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.70분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.08분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.40 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.09 - 1.02 (m, 8H), 0.98 - 0.94 (m, 2H) ppm.
실시예 500
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00406
파트 A: 8-브로모-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진
4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (1 g, 4.80 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 (2.75 g, 14.39 mmol)의 혼합물을 압력 튜브 내에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 8-브로모-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (600 mg, 1.917 mmol, 40% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 300.0 (브로모 패턴) [(M+H)+, C7H3BrClF3N3 계산치 300.0]; LC/MS 체류시간 (방법 A2): tR = 2.05분.
Figure pct00407
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL) 중 8-브로모-6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (50 mg, 0.166 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (74.5 mg, 0.166 mmol)의 교반 용액에 물 중 3M 인산삼칼륨 (0.166 mL, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하고, Pd(Ph3P)4 (19.23 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 규조토 (규조토®)를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.091 mmol, 55% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 541.2 [(M+H)+, C26H33ClF3N4O3 계산치 541.2]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 1.71분.
Figure pct00408
파트 C: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
MeOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(6-클로로-2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50 mg, 0.092 mmol)의 교반 용액에 포름산암모늄 (23.31 mg, 0.370 mmol)에 이어서 탄소 상 팔라듐 (19.67 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1atm H2 기체 하에 70℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하면서 규조토 (규조토®)를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.060 mmol, 65% 수율)를 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 507.3 [(M+H)+, C26H34F3N4O3 계산치 507.3]; LC/MS 체류시간 (방법 B): tR = 1.34분.
Figure pct00409
파트 D: (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민
0℃에서 MeOH (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (35 mg, 0.053 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.263 mL, 1.050 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 A)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민 (14.2 mg, 0.034 mmol, 64% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 407.0 [(M+H)+, C21H26F3N4O 계산치 407.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.85분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.58분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.57 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.01-1.02 (m, 6H) ppm.
실시예 501
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00410
실시예 500에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민 (23.5 mg, 0.059 mmol, 96% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, C20H24F3N4O 계산치 393.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.71분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.44분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.54-8.59 (m, 2H), 8.30-8.32 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.00-1.05 (m, 6H) ppm.
실시예 502
(S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00411
실시예 473에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3 mg, 8.78 μmol, 10% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 339.3[(M+H)+, C20H27N4O 계산치 339.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.36분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 0.95분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.56-8.57 (m, 1H), 8.09 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.93 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 503
(S)-1-(2-클로로-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00412
실시예 473에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (S)-1-(2-클로로-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6 mg, 0.016 mmol, 21% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 359.2[(M+H)+, C19H24ClN4O 계산치 359.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.02분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.42분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 8.58-8.59 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.00-1.03 (m, 6H) ppm.
실시예 504
(R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00413
실시예 500에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여 (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (11 mg, 0.026 mmol, 17% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, C20H25F3N5O 계산치 408.2]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 2.51분; LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 2.16분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 9.00-9.01 (m, 1H), 8.63 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.55 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.02-1.07 (m, 6H) ppm.
실시예 509
(S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00414
파트 A: 6-클로로피리미딘-4(3H)-온
4N HCl (10.49 mL, 121 mmol)- 1,4-디옥산 (10 mL)-물 (10 mL)의 혼합물 중 4,6-디클로로피리미딘 (2 g, 13.42 mmol)의 용액을 70℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 분홍색 고체를 수득하였다. 에탄올 (25 mL)을 고체에 첨가하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 생성된 분홍색 용액을 실온에서 밤새 두고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (1 g, 7.51 mmol, 56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 130.8 [(M+H)+, C4H4ClN2O 계산치 130.9]; LC/MS 체류시간 (방법 C): tR = 0.51분.
Figure pct00415
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (1 mL)-물 (0.1 mL) 중 6-클로로피리미딘-4(3H)-온 (25 mg, 0.192 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (실시예 260에 기재된 바와 같이 제조됨, 파트 A 및 B) (90 mg, 0.192 mmol), K2CO3 (79 mg, 0.575 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (11.07 mg, 9.58 μmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH 4에 도달할 때까지 1.5N HCl로 산성화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.066 mmol, 35% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (ESI) m/e 436.2 [(M+H)+, C22H31ClN3O4 계산치 436.2]; LC/MS 체류시간(방법 E): tR = 1.13분.
Figure pct00416
파트 C: (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4(3H)-온
MeOH (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(2-클로로-4-(6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (30 mg, 0.069 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 1M HCl (0.172 mL, 0.688 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (방법 C)에 의해 정제하여 (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4(3H)-온 (2 mg, 5.42 μmol, 8% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/e 336.2 [(M+H)+, C17H23ClN3O2 계산치 336.1]; LC/MS 체류시간 (방법 D): tR = 1.66분: LC/MS 체류시간 (방법 E): tR = 1.47분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ 7.25 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.01-1.07 (m, 6H) ppm.
생물학적 데이터
방법
AAK1 키나제 검정
검정을 U-바닥 384-웰 플레이트에서 실행하였다. 검정 완충제 (10 mM 트리스-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20 및 1.0 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화 펩티드 (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가로부터 제조된 최종 검정 부피는 30 μl였다. 박테리아 발현된 GST-Xa-hAAK1과 기질 및 시험 화합물의 조합에 의해 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 완충제 60 μl을 첨가함으로써 종결시켰다. 반응물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 (캘리퍼(Caliper), 홉킨턴, 매사추세츠주) 상에서 분석하였다. 100% 억제에 대한 EDTA 켄칭된 대조군 반응 및 0% 억제에 대한 비히클-단독 반응에 대해 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM; 및 DMSO, 1.6%였다. 용량 반응 곡선을 작성하여 키나제 활성의 50% 억제에 필요한 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다. 결과는 표 1에 제시된다.
표 1
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
AAK1 녹아웃 마우스
AAK1 유전자의 파괴를 위한 마우스 동형접합 (-/-)을 2종의 방법; 유전자 트랩핑 및 상동 재조합에 의해 제조하였다.
유전자 트랩핑은 리포터 또는 선택 마커 유전자를 코딩하는 DNA 단편을 돌연변이유발원으로서 사용하는 무작위 삽입 돌연변이유발 방법이다. 세포 스플라이싱 기구가 벡터 코딩된 엑손을 세포 mRNA로 스플라이싱하도록 하는 방식으로 인트론 또는 유전자에 통합되도록 유전자 트랩 벡터를 설계하였다. 통상적으로, 유전자 트랩 벡터는 강한 스플라이스 수용자 서열이 선행하고 프로모터는 선행하지 않는 선택 마커 서열을 함유한다. 따라서, 이러한 벡터가 유전자 내로 통합되는 경우에, 세포 스플라이싱 기구는 트랩핑된 유전자로부터의 엑손을 선택 마커 서열의 5' 말단 상에서 스플라이싱한다. 전형적으로, 이러한 선택 마커 유전자는 유전자를 코딩하는 벡터가 인트론에 통합된 경우에만 발현될 수 있다. 생성된 유전자 트랩 이벤트는 후속적으로 선택 배양에서 생존할 수 있는 세포를 선택함으로써 확인된다.
배아 줄기 세포 (뮤린 계통 A129로부터 유래된 Lex-1 세포)를 관심 유전자 내로 유전자 조작된 벡터 서열의 적어도 일부의 삽입을 수반하는 과정에 의해 돌연변이시키고, 돌연변이된 배아 줄기 세포를 배반포 내로 미세주사하고, 이를 후속적으로 가임신 암컷 숙주에 도입하고, 확립된 방법을 사용하여 수태시켰다. 예를 들어, 문헌 ["Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX]을 참조한다. 생성된 키메라 동물을 후속적으로 번식시켜, 관심 유전자 내에 조작된 돌연변이를 함유하는 대립유전자의 배선 전달을 가능하게 하는 자손을 생산하였다.
AAK1-유전자 파괴된 마우스를 또한 상동 재조합에 의해 제조하였다. 이 경우에, 뮤린 AAK1 유전자 (진뱅크 수탁 번호 NM_177762 참조)의 제2 코딩 엑손을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거하였다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,487,992, 5,627,059 및 5,789,215를 참조한다.
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. 이 분석 동안, 마우스를 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 설계된 통합된 한 묶음의 의료 진단 절차를 사용하여 의학적 정밀 검사에 적용하였다. 동형접합 (-/-) "녹아웃" 마우스를 그의 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. AAK1 유전자의 파괴를 서던(Southern) 분석에 의해 확인하였다. AAK1의 뮤린 상동체의 발현은 뮤린 뇌; 척수; 눈; 흉선; 비장; 폐; 신장; 간; 골격근; 골; 위, 소장 및 결장; 심장; 지방; 천식 폐; LPS 간; 혈액; 밴딩된 심장; 대동맥계; 전립선; 및 유선 (5주령 버진, 성숙한 버진, 12 DPC, 산후 3일 (수유중), 이유후 3일 (조기 퇴축) 및 이유후 7일 (후기 퇴축))에서 RT-PCR에 의해 검출하였다.
AAK1 동형접합 (-/-) 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼는 그의 급성 및 긴장성 침해수용성 반응을 평가하기 위해 포르말린 발 시험을 사용하여 시험하였다. 이들 시험을 위해, 자동 침해수용 분석기 (샌디에고 캘리포니아 대학교의 오자키(Ozaki) 실험실로부터 구입함)를 사용하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 각각의 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 순응 기간 후, 5% 포르말린 20 μl을 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 원통형 챔버에 45분 동안 개별 하우징하였다. 새로운 5% 포르말린 용액을, 포름알데히드 (포름알드-프레시(formalde-fresh) 20%, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(뉴저지주 페어 론))를 증류수로 희석함으로써 제조하였다. 조사 화합물을 포르말린 주사 30분 전에 투여하였다.
컴퓨터는 전자기장을 통해, 분당 움찔함, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔함, 및 II기 (긴장기 = 20 - 40분 사이의 시간) 동안의 총 움찔함을 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다. 도 1에 제시된 바와 같이, 1기 및 2기 데이터를 동형접합 (-/-) 마우스 암컷 (n = 16), 야생형 암컷 (n = 15), 동형접합 (-/-) 마우스 수컷 (n = 9) 및 야생형 수컷 (n = 18)을 사용하여 수득하였다. 모든 군에서 및 상기 기 둘 다에서, AAK1 동형접합 (-/-) 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼보다 상당히 더 적게 기록된 발 움찔하기를 나타내었다.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.
SEQUENCE LISTING <110> Bristol-Myers Squibb Company <120> BIARYL KINASE INHIBITORS <130> 12626-WO-PCT <150> Indian 3169/DEL/15 <151> 2015-10-01 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> fluoresceinated peptide <400> 1 Lys Glu Glu Gln Ser Gln Ile Thr Ser Gln Val Thr Gly Gln Ile Gly 1 5 10 15 Trp Arg

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00423

    여기서, A는 하기로부터 선택되며:
    Figure pct00424
    ;
    여기서 "
    Figure pct00425
    "는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
    B는 하기로부터 선택되며;
    Figure pct00426
    ;
    여기서 "*"는 R5에 대한 부착 지점을 나타내고, "**"는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1은 수소, 아미노, -CO2H, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 에틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메톡시메틸, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸,
    Figure pct00427

    Figure pct00428
    로부터 선택되며;
    여기서 Ra는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 수소, 시아노, -CH2OH, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
    R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -CH2N(CH3)2, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
    R5는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00429
    ;
    R6은 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    단, A가
    Figure pct00430
    인 경우에,
    B는
    Figure pct00431
    이거나; 또는
    R1은
    시클로프로필, 메톡시메틸,
    Figure pct00432
    로부터 선택되거나; 또는
    R5는
    Figure pct00433
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00434
  3. 제2항에 있어서, B가 하기로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00435
  4. 제1항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00436
  5. 제3항에 있어서, B가 하기로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00437
  6. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (S)-1-(4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,3-디메틸피리도[2,3-b]피라진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(피리도[2,3-b]피라진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드;
    (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (R)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((5-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)벤조[d]티아졸-7-일)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-1-((3-클로로-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    2-아미노-2-(((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)-4-메틸펜탄-1-올;
    (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-
    (트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-(메톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
    2-메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)프로판-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)페녹시)펜탄-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(3-플루오로시클로펜틸)피리딘-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-(트리플루오로메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((7-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((7-(2-메틸피리미딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-일)옥시)펜탄-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리딘-2-아민
    1-(((3-메틸-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)시클로부탄아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(플루오로메틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)티아졸-4-일옥시)펜탄-2-아민
    6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리미딘-4-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-N-시클로프로필피리미딘-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)티아졸-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-시클로펜틸피리미딘-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리미딘-2-일)-4-메틸티아졸-2-
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로부탄카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)시클로펜탄카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로펜틸아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-3-시클로펜틸프로판아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헥실아세트아미드
    N-(4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-시클로헵틸아세트아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)푸란-2-카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-브로모푸란-2-카르복스아미드;
    (S)-2-아세트아미도-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)티오펜-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)피라진-2-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-2-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-5-카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(푸란-2-일메틸)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피리딘-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)-6-에틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)-6-메틸-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
    6-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민
    6-(6-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-4-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-7-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-7-(4-((2-아미노-2, 4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-N-(7-(4-((2-아미노-2, 4-디메틸펜틸) 옥시)-3-플루오로페닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 아세트아미드;
    (S)-2-((2-아미노-2, 4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2,5-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-2-(2-아미노-2, 4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(피페리딘-4-일아미노) 피리딘-4-일) 벤조니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-5-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피리딘-4일)벤조니트릴;
    (S)-4-(4-(2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-아민;
    (S)-1-(4-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2, 4-디메틸-1-(2-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
    4-(4-((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민
    4-(4-(((S)-2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-3-일)피리딘-2-아민;
    (S)-3-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르보니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)벤조니트릴;
    (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)이소니코티노니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2,5-디플루오로-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
    1,1,1-트리플루오로-4-메틸-2-(((2-메틸-6-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피리딘-3-일)옥시)메틸)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴
    (S)-1-(4-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(6-클로로-2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-시클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)벤조니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-클로로-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민; 및
    (S)-6-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리미딘-4(3H)-온.
  7. 제약상 허용되는 양의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  8. 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증으로부터 선택된 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 신경병증성 통증이 섬유근육통 또는 말초 신경병증인 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS58062B1 (sr) 2014-04-02 2019-02-28 Bristol Myers Squibb Co Biaril inhibitori kinaze
KR20180056765A (ko) 2015-10-01 2018-05-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제
JP6864674B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
MX2021004769A (es) 2018-10-30 2021-08-24 Kronos Bio Inc Compuestos, composiciones, y metodos para modular la actividad cdk9.
CN117715899A (zh) * 2021-07-15 2024-03-15 西藏海思科制药有限公司 Aak1抑制剂及其用途
WO2023051749A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Aak1抑制剂及其用途
US20230330074A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating spasticity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
CA2507406A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CA2649302A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs
BRPI0820236A2 (pt) 2007-11-15 2015-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inibidores parp
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
DK2822555T3 (en) 2012-03-09 2018-02-05 Lexicon Pharmaceuticals Inc Inhibition of adapter-associated kinase 1 for the treatment of pain
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
JP2016509066A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アダプター関連キナーゼ１（ａａｋ１）の阻害剤としての５ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］ピリジン
WO2015006100A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
EP3044226B1 (en) 2013-09-11 2017-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
CA2937529A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
CN106132951B (zh) 2014-01-31 2019-02-12 百时美施贵宝公司 基于喹啉的激酶抑制剂
RS58062B1 (sr) * 2014-04-02 2019-02-28 Bristol Myers Squibb Co Biaril inhibitori kinaze
US20170239249A1 (en) 2014-09-30 2017-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
US10174044B2 (en) 2015-04-10 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
JP6864674B2 (ja) 2015-10-01 2021-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ビアリールキナーゼ阻害剤
KR20180056765A (ko) 2015-10-01 2018-05-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제

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