JP2023537550A - フタラジノン化合物の結晶形 - Google Patents
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Abstract
本明細書は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形、それを調製する方法、及びそれを含む医薬組成物を提供する。
Description
［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年４月２１日に出願された米国特許出願第６３／０１３，２７６号の優先権を主張するものであり、その内容を参照によりその全体を本明細書に援用する。
本願は、２０２０年４月２１日に出願された米国特許出願第６３／０１３，２７６号の優先権を主張するものであり、その内容を参照によりその全体を本明細書に援用する。
［技術分野］
本発明は、式１のフタラジノン化合物の結晶形、それを調製する方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形、それを調製する方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
本発明は、式１のフタラジノン化合物の結晶形、それを調製する方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形、それを調製する方法、及びそれを含む医薬組成物に関する。
特許文献１（米国特許第９，６８２，９７３号）（「９７３特許」）は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（以下、「ＰＡＲＰ」と記述する）阻害剤として抗癌活性を有する式２の４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン及び薬学的に許容されるその塩を開示する。
式２の化合物の塩酸塩である式１の化合物も９７３特許に開示されている。
９７３特許は、式１の塩酸塩化合物を式２の化合物から調製する方法を開示する。特に、式２の化合物をジクロロメタンに溶解し、次いで０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をそれに添加し、室温で１時間撹拌し、濃縮して、式１の化合物を調製する。
しかしながら、９７３特許に開示された方法に基づいたスケールアッププロセスを実施しようとすると、式１の化合物は粘性油相で得られ、結晶性固体ではなかった。こうした油相は、結晶性固体と比較して純度及び安定性が低く、商業生産にはあまり望ましくない。さらに、９７３特許に係る方法は濃縮プロセスを必要とするので、この方法は医薬品原薬の商業的大規模生産には好ましくない可能性がある。
さらに、９７３特許の調製方法は、ジクロロメタンを溶媒として使用し、これは除去後でも残留不純物として残る可能性がある。その結果、９７３特許の調製方法は、潜在的に、溶媒の厳格な最大限の要件のために、安全性の点であまり望ましくない可能性がある。
本発明の一態様は、安定性及び純度が改善され、大量（すなわち、商業又は大規模）生産により適した４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形を提供することである。
別の一態様は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形を含有する医薬組成物を提供することである。
別の一態様は、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形を調製する方法を提供することである。
本発明の他の目的及び効果は、添付の特許請求の範囲と共に以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書に記載されていない特定の内容については、本発明の技術分野又は類似分野における熟練者であれば十分に認識し、推論し得るので、その説明を省略する。
本発明の一態様においては、１３．７°、１５．９°及び２４．１°の２θ±０．２°値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする式１の化合物の結晶形が提供される。
別の一態様においては、式１の化合物の結晶形を有効成分として含み、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
別の一態様においては、式１の化合物の結晶形を調製する方法が提供される。該方法は、
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒に溶解すること、及び塩酸溶液を添加することを含む。
本発明によれば、一実施形態においては、該方法は、濃縮プロセスの使用を含まない。したがって、本方法は、商業的な大量生産プロセスに対してより好ましいであろう。
別の一態様においては、上記方法によって調製された式１の化合物の結晶形が提供される。
以下、本発明を更に詳細に説明する。別段の記載がない限り、本発明で使用されるすべての術語は、本発明の関連技術分野の熟練者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で参考文献として引用したすべての刊行物の内容を参照によりその全体を本明細書に援用する。
本発明の一部に開示された記述及び実施形態は、本発明の他の部分における他の記述及び実施形態に適用することができる。すなわち、本発明に開示された種々の要素のすべての組合せが本発明の範囲に属する。さらに、本発明の範囲は、以下に記載される特定の記述によって限定されるべきではない。
さらに、好ましい方法又はサンプルが本明細書で記述されるが、それらと類似又は等価なものも本発明の範囲に含まれる。さらに、「含む」という用語は、オープンエンドの意味を有するように意図され、特定されていない追加の要素を含むことができる。
別段の記載がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの諸性質、反応条件などを表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されることを理解されたい。したがって、別段の記載がない限り、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載される数値特性は、本発明の実施形態において得ようとする所望の特性に応じて変わり得る近似である。本明細書では、「約」という用語は、特定の値又は範囲の５％以内、より好ましくは１％～２％以内であることを指す。例えば、「約１０％」とは、９．５％～１０．５％、好ましくは９．８％～１０．２％を指す。別の一例では、「約１００℃」とは、９５℃～１０５℃、好ましくは９８℃～１０２℃を指す。
別段の記載がない限り、本願に報告されたＸ線粉末回折研究からのピークの値がこの分野において一般に観察可能な実験誤差と関連していることは当業者には明らかなはずである。具体的には、ピークは、本明細書で報告される値の角度変化±０．５°以内に位置すると解釈される。好ましくは、ピークは、本明細書に報告された値の角度変化±０．２°以内、より好ましくは角度変化±０．１°以内に位置すると解釈される。
式１の化合物の結晶形
本発明の一態様は、１３．７°、１５．９°及び２４．１°の回折角２θ±０．２°値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする、下記式１の化合物の結晶形を提供する。
本発明の一態様は、１３．７°、１５．９°及び２４．１°の回折角２θ±０．２°値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする、下記式１の化合物の結晶形を提供する。
以下、該結晶形を結晶形Ａと称する。
一態様においては、結晶形Ａは、９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°からなる群から選択される３つ以上、好ましくは４つ以上の２θ±０．２°値にピークを含むＸＲＰＤパターンを示し得る。
特に、結晶形Ａは、９．１°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、２４．１°及び２６．６°の２θ±０．２°値にピークを含むＸＲＰＤパターンを示し得る。
より具体的には、結晶形Ａは、９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°の２θ±０．２°値にピークを含むＸＲＰＤパターンを示し得る。
ＸＲＰＤパターンは、例えばＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ、ドイツ）分析計を用いて、Ｃｕ－Ｋα光源で照射すると得ることができる。Ｃｕ－Ｋα光源は、波長が１．５４０５６Åであり得る。
これらのピークは、約１０％、より具体的には約１５％以上の相対強度（Ｉ／Ｉ０）を有するものであり得る。
結晶形Ａは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ、１０℃／分）で開始点が約２１９℃、その最高点が約２２５℃である発熱ピークを有し得る。結晶形Ａは、ＤＳＣ（１０℃／分）において約２２２±４℃に発熱ピークを有し得る。
結晶形Ａは、熱重量分析（ＴＧＡ）において、重量減少が温度１００℃までに４％以下であり、２００℃以上で分解する可能性がある。
本発明の別の一態様においては、式１の化合物の結晶形Ａは、実質的に純粋な形態であり得る。
本明細書では「実質的に純粋」という用語は、少なくとも９５％純度、好ましくは９７％純度、より好ましくは９９％純度を意味し、ここで９５％純度は、式１の化合物の任意の他の形態（他の結晶形、非晶形など）が５％以下存在することを意味し、９７％純度は３％以下存在することを意味し、９９％純度は１％以下存在することを意味する。
一実施形態においては、式１の化合物の結晶形Ａは、結晶形において９５％以上の純度を有し得る。
式１の化合物の結晶形Ａは、かなり改善された貯蔵安定性及び純度を有することが判明した（実験例１参照）。実験例１の長期安定性純度試験によれば、約０．２０重量％の全不純物が２５±２℃で２４か月後に結晶形Ａ中に見出された。したがって、式１の化合物の結晶形Ａは、安定性が改善された医薬品の調製を可能にする。
さらに、式１の化合物の結晶形Ａは、より高い安全性プロファイルを有するように調製することができる。ジクロロメタンは、式１の化合物を調製する従来の方法において溶媒として使用された。ジクロロメタンは極めて有毒であり、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインＱ３Ｃ［残留溶媒の不純物ガイドライン］によれば、クラス２溶媒、すなわち、医薬品において残留量６００ｐｐｍ以下に規制される溶媒に分類される。しかし、高価な処理プロセスを必要とするため、残留溶媒量を低下させることは困難である。したがって、式１の化合物の結晶形Ａは、医薬品原薬として使用するために製造の点でより安全でより経済的であるという利点を有する。
式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法
本発明の別の一態様は、式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法を提供する。
本発明の別の一態様は、式１の化合物の結晶形Ａを調製する方法を提供する。
一実施形態においては、該方法は、
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解するステップ、及び塩酸溶液を添加するステップを含む。
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解するステップ、及び塩酸溶液を添加するステップを含む。
別の一実施形態においては、該方法は、
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
前記混合物を冷却するステップ、
塩酸溶液を添加するステップ、
ほぼ室温に昇温し、冷却し、撹拌して固体を得るステップ、及び
固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップを含む。
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
前記混合物を冷却するステップ、
塩酸溶液を添加するステップ、
ほぼ室温に昇温し、冷却し、撹拌して固体を得るステップ、及び
固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップを含む。
別の一実施形態においては、該方法は、
（ａ）４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
（ｂ）得られた混合物を約０℃に冷却するステップ、
（ｃ）混合物に、塩酸溶液を、場合によっては、塩酸溶液とＣ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒との混合物と一緒に、添加するステップ、
（ｄ）ほぼ室温に昇温するステップ、
（ｅ）混合物を約１０～約１４時間撹拌するステップ、
（ｆ）混合物を約１０～約２０℃に冷却するステップ、
（ｇ）冷却された混合物を約２０～約６０分間撹拌して固体を得るステップ、及び
（ｈ）固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップを含む。
（ａ）４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
（ｂ）得られた混合物を約０℃に冷却するステップ、
（ｃ）混合物に、塩酸溶液を、場合によっては、塩酸溶液とＣ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒との混合物と一緒に、添加するステップ、
（ｄ）ほぼ室温に昇温するステップ、
（ｅ）混合物を約１０～約１４時間撹拌するステップ、
（ｆ）混合物を約１０～約２０℃に冷却するステップ、
（ｇ）冷却された混合物を約２０～約６０分間撹拌して固体を得るステップ、及び
（ｈ）固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップを含む。
ステップ（ａ）では、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン、すなわち、式２の化合物を、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種の溶媒に溶解し、続いてステップ（ｂ）に従って約０℃に冷却し、その後ステップ（ｃ）を行ってもよい。溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、メチルｔ－ブチルエーテルなどの単一溶媒又はそれらの混合溶媒、例えば、メタノールとメチルｔ－ブチルエーテルの混合溶媒を用いることができる。
式１の化合物の遊離塩基形態、すなわち、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンは、９７３特許に開示された方法に従って調製することができ、その開示を参照によりその全体を本明細書に援用する。しかしながら、本明細書中に記載の実施形態はそれらに限定されず、式１の化合物の遊離塩基形態は、当業者に既知の任意の方法を用いて調製することができる。
本調製方法においては、具体的には、ステップ（ｃ）では、塩酸溶液は、水、酢酸アルキル（例えば、酢酸エチルなど）、アルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテルなど）、又はアルキルアルコール（例えば、イソプロピルアルコール、エチルアルコールなど）の溶媒中の溶液として添加することができる。一具体的実施形態においては、溶媒は、水、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール又はエチルアルコールとすることができる。より具体的には、塩酸溶液は、約３０～４０％、例えば、３７．０％水溶液、１．０Ｍ酢酸エチル溶液、１．０Ｍジエチルエーテル溶液、５～６Ｎイソプロピルアルコール溶液又は１．２５Ｍエチルアルコール溶液とすることができる。
塩酸溶液又は塩酸溶液と溶媒の混合溶液中の塩酸の量は、式１の化合物の遊離塩基形態の１当量に対して約１．０～約２．０当量とすることができる。塩酸溶液又は混合溶液の体積は、式１の化合物の遊離塩基形態の重量に対して約０．１：１～約２０：１の比（ｖ／ｗ）とすることができる。ステップ（ｃ）における溶媒は、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種又は複数種とすることができる。
ステップ（ｆ）では、冷却温度は、約１０℃～約２０℃、好ましくは約１２℃～約１７℃、より好ましくは約１５℃とすることができる。冷却後、ステップ（ｇ）で約２０～約６０分、より好ましくは約３０～４０分撹拌すると、固相の結晶形Ａが得られる可能性がある。その後、ステップ（ｈ）において濾過、洗浄及び乾燥を行うことができる。
洗浄及び乾燥ステップは特に限定されない。洗浄は、ステップ（ａ）で用いた溶媒を用いて行うことができる。乾燥は、式１の化合物の結晶形の安定性に影響しない任意の方法を用いて、例えば、温度約４０℃～約５０℃で約１５時間～３０時間行うことができる。
上記以外の溶媒を結晶化に用いた場合、別の結晶形が得られる可能性がある。例えば、ジクロロメタン又はジクロロメタンとメタノールの混合物を溶媒として使用すると、式１の結晶形Ｃが得られる。結晶形Ｃは、３．５°、７．１°、１２．９°、２１．６°、２４．４°及び２５．３°の回折角（２θ）±０．２°にピークを含むＸＲＰＤパターンを示し得る。結晶形ＣのＸＲＰＤパターンを図５に示す。
別の一例においては、非晶形は、式１の化合物のＨＣｌ塩を過剰量のメタノールに完全に溶解させるステップ、溶媒を濃縮するステップ、アセトンを残留物に急速に添加して結晶を得るステップ、続いて溶媒を濃縮するステップ、残留固体をｎ－ヘプタン中に分散させて撹拌するステップ、及び濾過するステップを含むプロセスによって得られる。非晶形のＸＲＰＤパターンを図８に示す。
医薬用途及び医薬組成物
本発明の別の一態様は、式１の化合物の結晶形Ａを有効成分として含み、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の一態様は、式１の化合物の結晶形Ａを有効成分として含み、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、式１の化合物の総量に対して式１の化合物の結晶形Ａを約８０％以上、好ましくは約９０％以上、より好ましくは約９５％以上、最も好ましくは約９９％以上含むことができる。残りは、式１の化合物の任意の他の形態（他の可能な結晶形、非晶形など）であり得る。
９７３特許に開示されたように、式１の化合物は、ＰＡＲＰ阻害活性を示し、抗癌活性を有することが見出され、したがって、特に、不完全なＤＮＡ損傷修復又はＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２若しくはＥＲＧ融合遺伝子の遺伝的欠陥に起因する、癌の治療に使用することができる。本明細書では「遺伝的欠陥」という用語は、遺伝子変異若しくは遺伝子の欠如（欠失）、又は遺伝子発現における欠陥を含み得るが、それらに限定されない。
医薬組成物は、癌の治療に使用することができる。
癌は、不完全なＤＮＡ損傷修復又はＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２若しくはＥＲＧ融合遺伝子の遺伝的欠陥に起因し得る。例えば、癌は、乳癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌及びユーイング肉腫からなる群から選択され得る。具体的には、癌は乳癌又は卵巣癌であり得る。
ヒト患者に投与するときには、結晶形Ａの１日の総投与量は、投与経路、投与時間、組み合わせて使用される他の化合物の種類、又は患者の年齢、性別、体重、状態、病歴などに応じて変わり得る。したがって、化合物の投与量は、有害又は重篤な副作用を起こさずに所望の治療効果が得られる範囲内で決定することができる。
医薬組成物は、経口でも非経口剤形でもよい。
経口剤形の場合、使用される担体は、甘味料、結合剤、溶解剤、可溶化剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、抗酸化剤、防腐剤、潤滑剤、充填剤、香味剤、コーティング剤などを含むことができる。例えば、担体は、ラクトース、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香料、Ｏｐａｄｒａｙホワイトなどを含むことができる。
利用可能な注射用担体の例としては、蒸留水、食塩水、グルコース溶液、擬似グルコース溶液、アルコール、グリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などが挙げられる。
別の一態様は、癌の予防又は治療を必要とする個体又は患者に、式１の化合物の結晶形Ａの薬学的に有効な量を投与することを含む、癌を予防又は治療する方法を提供する。
本発明の一態様に係る医薬組成物の上記記述は、それ自体、癌を予防又は治療する方法の詳細に適用し得る。
癌を予防又は治療する方法に使用される用量は、予防又は治療に有効な量とすることができる。医薬組成物の用量の上記記述は、それ自体、癌を予防又は治療する方法に適用し得る。
９７３特許に開示された式１の化合物の医薬用途及び医薬組成物に関する記述は、本発明に係る式１の化合物の結晶形Ａのそれに適用し得る。
以下、本発明を以下の実施例を参照して更に詳細に記述する。しかしながら、これらの実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
分析装置及び測定方法
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ、ドイツ）分析器を用いて３°２θ～５０°２θの範囲で行った。測定を以下のように行った。
アノード材料（Ｋα）：Ｃｕ－Ｋα（１．５４０５６Å）
走査範囲：３°～５０°
発生装置設定：４０ｍＡ、４０．０ｋＶ
走査速度：０．５秒／ステップ
温度：２０℃
ステップサイズ：０．０２°２θ
回転：使用せず
１．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＳＸ、ドイツ）分析器を用いて３°２θ～５０°２θの範囲で行った。測定を以下のように行った。
アノード材料（Ｋα）：Ｃｕ－Ｋα（１．５４０５６Å）
走査範囲：３°～５０°
発生装置設定：４０ｍＡ、４０．０ｋＶ
走査速度：０．５秒／ステップ
温度：２０℃
ステップサイズ：０．０２°２θ
回転：使用せず
２．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析をＡＵＴＯ ＭＤＳＣ Ｑ２０／ＲＳＣ４０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて温度範囲２５℃～３００℃で加熱速度５℃／分又は１０℃／分で行った。試料５ｍｇ～１０ｍｇを秤量し、アルミニウムＤＳＣファンに加え、ファンを有孔アルミニウム蓋で密閉しないように封止した。次いで、試料を走査速度５℃／分又は１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱し、発生した熱流反応をＤＳＣでモニターした。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析をＡＵＴＯ ＭＤＳＣ Ｑ２０／ＲＳＣ４０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて温度範囲２５℃～３００℃で加熱速度５℃／分又は１０℃／分で行った。試料５ｍｇ～１０ｍｇを秤量し、アルミニウムＤＳＣファンに加え、ファンを有孔アルミニウム蓋で密閉しないように封止した。次いで、試料を走査速度５℃／分又は１０℃／分で２５℃から３００℃に加熱し、発生した熱流反応をＤＳＣでモニターした。
３．熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＧＡ Ｑ５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて温度範囲２５℃～３００℃で加熱速度１０℃／分で行った。
熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＧＡ Ｑ５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて温度範囲２５℃～３００℃で加熱速度１０℃／分で行った。
４．ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）
ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ ７６９７Ａ Ｈｅａｄｓｐａｃｅ Ｓａｍｐｌｅｒ／７８９０Ａ ＧＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを用いて行った。
ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ ７６９７Ａ Ｈｅａｄｓｐａｃｅ Ｓａｍｐｌｅｒ／７８９０Ａ ＧＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎを用いて行った。
５．カールフィッシャー（ＫＦ）分析
カールフィッシャー（ＫＦ）分析を（ｉ）Ｍｅｔｒｏｈｍ ７９５ ＫＦＴ Ｔｉｔｒｉｎｏ Ｓｙｓｔｅｍ、７９５ Ｋｅｙ Ｐａｄ、７０３ Ｔｉ Ｓｔａｎｄ及び（ｉｉ）Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｖ２０Ｓ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ＫＦ Ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて行った。
カールフィッシャー（ＫＦ）分析を（ｉ）Ｍｅｔｒｏｈｍ ７９５ ＫＦＴ Ｔｉｔｒｉｎｏ Ｓｙｓｔｅｍ、７９５ Ｋｅｙ Ｐａｄ、７０３ Ｔｉ Ｓｔａｎｄ及び（ｉｉ）Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｖ２０Ｓ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ＫＦ Ｔｉｔｒａｔｏｒを用いて行った。
調製例：式２の化合物の調製
式２の化合物４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、下記ステップ１～５を含むプロセスに従って調製した。
式２の化合物４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、下記ステップ１～５を含むプロセスに従って調製した。
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシラート１．０ｋｇを反応器に添加し、トリフルオロエタノール６．５ｋｇをそれに添加した。シクロプロピルアミン０．３ｋｇを０℃で添加し、周囲温度で１時間撹拌し、続いて反応器を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム０．２ｋｇを徐々に添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応器を０℃に冷却した。水１０．０ｋｇをそれに徐々に添加した後、反応混合物をジクロロメタン６．７ｋｇで抽出し、こうして得られた水層を更にジクロロメタン６．７ｋｇで抽出した。有機層を１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム０．５ｋｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮して、標記化合物０．９８ｋｇを黄色オイルとして得た（収率８０．１％）。標記化合物を別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．４６～０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３２～０．２８（ｍ、２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．６０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ）、２．６６～２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１１～２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、０．４６～０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．３２～０．２８（ｍ、２Ｈ）
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラートの調製
ジクロロメタン４．０ｋｇを反応器に添加し、ステップ１で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシラート３００．０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１８８．４ｇをそれに順次添加し、次いで反応器を０℃に冷却した。反応器の内部温度が２０℃を超えないように９－フルオレニルメトキシカルボニルクロリド３７７．２ｇを反応器に徐々に添加し、反応混合物を１時間撹拌した。水５．０ｋｇをそれに添加して有機層を洗浄し、有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液５．０ｋｇで洗浄した。有機層を更に１５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム２５０．０ｇで処理し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物５７６．７ｇを黄色オイルとして定量的に得た。標記化合物を別個の精製プロセスなしに後続のプロセスに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．８９～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、３．８９～３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）
ステップ３．（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩の調製
エタノール１．０Ｌを反応器に添加し、ステップ２で調製したｔｅｒｔ－ブチル３－（［（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート１００．０ｇ及び濃塩酸２４．８ｍＬをそれに順次添加し、次いで得られた混合物を加熱した。反応を還流温度で３０分間進行させ、次いで反応混合物を減圧濃縮した。
酢酸エチル１７０ｍＬ及びｎ－ヘキサン４３０ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで４０℃で乾燥させて、標記化合物７８．２ｇを得た（収率９１．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ９．６３（ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５～７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．３２～７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６０～０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ９．６３（ｂｒ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７５～７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６０～７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．３２～７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６０～０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）
ステップ４．（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマートの調製
ジクロロメタン３００ｍＬを反応器に添加し、２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］安息香酸２９．８ｇ及び１，１’－カルボニルジイミダゾール１７．９ｇをそれに順次添加した。反応を周囲温度で１時間進行させ、次いで反応器を１５℃に冷却した。次いで、ステップ３で調製した（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（アゼチジン－３－イルメチル）（シクロプロピル）カルバマート塩酸塩４２．３ｇをそれに添加し、ジイソプロピルアミン１９．４ｇをそれに徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水３００ｍＬをそれに添加して有機層を洗浄し、次いで有機層を更に１Ｎ塩酸水溶液及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を更に５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム１０．０ｇで処理し、濾過し、次いで減圧濃縮した。酢酸エチル７０ｍＬ及びｎ－ヘキサン３５０ｍＬを残留物に添加し、周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、次いで５０℃で乾燥させて、標記化合物６３．２ｇを得た（収率９１．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６～８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６５～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．５１～４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２６～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２４～１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．３８～０．３５（ｍ、２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２６～８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６５～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．５１～４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２６～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９７～３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６２～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２４～１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．３８～０．３５（ｍ、２Ｈ）
ステップ５．４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンの調製
アセトニトリル１５０ｍＬを反応器に添加し、ステップ４で調製した（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルシクロプロピル（［１－（２－フルオロ－５－［（４－オキソ－３，４－ジヒドロフタラジン－１－イル）メチル］ベンゾイル）アゼチジン－３－イル］メチル）カルバマート３０．０ｇ及びピペリジン３４．５ｇをそれに順次添加し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬを残留物に添加し、１時間撹拌し、次いで珪藻土で濾過した。次いで、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９以上に調節し、ジクロロメタン３００ｍＬを添加して抽出した。水層に更にジクロロメタン３００ｍＬを添加して抽出し、次いで有機層をそれと混合し、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで濃縮した。メタノール８０ｍＬ及びジクロロメタン４０ｍＬを残留物に添加し、次いでアセトン１５０ｍＬをそれに徐々に添加した。生成した固体を周囲温度で終夜撹拌し、濾過し、４０℃で乾燥させて、標記化合物１７．５ｇを得た（収率：９０．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２～７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、２．００～１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．３３～０．１２（ｍ、４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ １２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２７～８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．９０～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８４～７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２２～７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０４～３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７３～２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、２．００～１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．３３～０．１２（ｍ、４Ｈ）
式１の化合物の結晶形Ａの調製
実施例１：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
メチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍｌをそれに添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．７６ｇを得た（収率６９．７％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．８１℃）。
実施例１：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
メチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍｌをそれに添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．７６ｇを得た（収率６９．７％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．８１℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡの結果をそれぞれ図１、２及び３に示す。
結晶形Ａのピークの位置及びその相対強度を以下の表に示す。
実施例２：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
アセトン２０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬをそれに添加した後、室温に昇温し、得られた混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．８９ｇを得た。（収率８１．７％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．２６℃）。
アセトン２０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬをそれに添加した後、室温に昇温し、得られた混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．８９ｇを得た。（収率８１．７％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．２６℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤの結果を図４に示す。
実施例３：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
エチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬとエチルアルコール５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、得られた混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間混合した。こうして得られた固体を濾過し、エチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．５７ｇを得た。（収率５２．３％、ＤＳＣ最大ピーク温度２１９．２６℃）。
エチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬとエチルアルコール５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、得られた混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間混合した。こうして得られた固体を濾過し、エチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．５７ｇを得た。（収率５２．３％、ＤＳＣ最大ピーク温度２１９．２６℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤの結果を図４に示す。
実施例４：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
酢酸エチル１５．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬと酢酸エチル５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．９３ｇを得た（収率８５．３％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．０８℃）。
酢酸エチル１５．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬと酢酸エチル５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａ０．９３ｇを得た（収率８５．３％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．０８℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤの結果を図４に示す。
実施例５：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
イソプロピルアルコール１５．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬとイソプロピルアルコール５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間混合した。こうして得られた固体を濾過し、次いでイソプロピルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．９６ｇを得た（収率８８．１％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．８１℃）。
イソプロピルアルコール１５．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬとイソプロピルアルコール５．０ｍＬを混合し、次いで反応液に添加した後、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間混合した。こうして得られた固体を濾過し、次いでイソプロピルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．９６ｇを得た（収率８８．１％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．８１℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤの結果を図４に示す。
実施例６：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ａの調製
メチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬを反応液に添加した後、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル１５．０ｍＬをそれに添加し、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、次いでアセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．９５ｇを得た（収率８７．２％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２５．０２℃）。
メチルアルコール１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬを反応液に添加した後、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル１５．０ｍＬをそれに添加し、室温に昇温し、混合物を１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、次いでアセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ａ０．９５ｇを得た（収率８７．２％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２５．０２℃）。
得られた結晶形ＡのＸＲＰＤの結果を図４に示す。
式１の化合物の結晶形Ｃの調製
実施例７：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
ジクロロメタン１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬをそれにした後、室温に昇温し、続いて１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ１．０７ｇを得た（収率９８．１ ％、加熱速度５℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２１４．６０℃）。
実施例７：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
ジクロロメタン１０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、３７．０％塩酸水溶液０．２ｍＬをそれにした後、室温に昇温し、続いて１２時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ１．０７ｇを得た（収率９８．１ ％、加熱速度５℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２１４．６０℃）。
実施例７の結晶形ＣのＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡのグラフをそれぞれ図５、６及び７に示す。結晶形Ｃの特徴的なピークの位置及びその相対強度を下表２に示す。
実施例８：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．０Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液２．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．７０ｇを得た（収率６４．２％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．３４℃）。
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．０Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液２．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．７０ｇを得た（収率６４．２％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２３．３４℃）。
実施例９：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．０Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液２．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．６８ｇを得た（収率６２．４％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．３６℃）。
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．０Ｍ塩酸のジエチルエーテル溶液２．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、メチルアルコールで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．６８ｇを得た（収率６２．４％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．３６℃）。
実施例１０：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、５～６Ｎ塩酸のイソプロピルアルコール溶液０．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．６５ｇを得た（収率５９．６％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．４５℃）。
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、５～６Ｎ塩酸のイソプロピルアルコール溶液０．５ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．６５ｇを得た（収率５９．６％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２２．４５℃）。
実施例１１：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の結晶形Ｃの調製
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．２５Ｍ塩酸のエチルアルコール溶液２．０ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．４３ｇを得た（収率３９．５％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２１．１６℃）。
メチルアルコール１２．０ｍＬ及びジクロロメタン６．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン１．０ｇに添加し、次いで混合し、０℃に冷却した。続いて、１．２５Ｍ塩酸のエチルアルコール溶液２．０ｍＬを反応液に添加した後、室温に昇温し、続いて５時間撹拌した。１５℃に冷却後、混合物を更に３０分間撹拌した。こうして得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩結晶形Ｃ０．４３ｇを得た（収率３９．５％、加熱速度１０℃／分におけるＤＳＣ最大ピーク温度２２１．１６℃）。
実施例７～１１から、ジクロロメタン単独又はジクロロメタンとメタノールの混合溶媒を用いるといずれの種類の塩酸においても結晶形Ｃが得られることが確認された。
式１の化合物の非晶形の調製
実施例１２：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の非晶形の調製
メチルアルコール９０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩１．０ｇに添加し、次いで混合し、濃縮した。アセトン２０．０ｍＬを濃縮残留物に急速に添加して結晶化し、続いて濃縮した。ｎ－ヘプタン１５．０ｍＬを濃縮残留物に添加し、５分間撹拌し、濾過して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩非晶形０．７５ｇを得た（収率７５．０％）。
実施例１２：４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩の非晶形の調製
メチルアルコール９０．０ｍＬを４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩１．０ｇに添加し、次いで混合し、濃縮した。アセトン２０．０ｍＬを濃縮残留物に急速に添加して結晶化し、続いて濃縮した。ｎ－ヘプタン１５．０ｍＬを濃縮残留物に添加し、５分間撹拌し、濾過して、４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン塩酸塩非晶形０．７５ｇを得た（収率７５．０％）。
得られた非晶形のＸＲＰＤの結果を図８に示す。
得られた非晶形は、貯蔵中に水を容易に吸収するため、すなわち、吸湿性であるため、黄色に変色した。したがって、非晶形が医薬品原薬としての使用には適さないことが確認された。
実験例１：結晶形Ａの安定性試験
実施例１で調製した式１の化合物の結晶形Ａを長期貯蔵条件（２５±２℃及び相対湿度６０±５％）で貯蔵した。貯蔵開始から３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、更には２４か月後に試料を採取して、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって総不純物含有量を測定した。結果を表３に示す。
実施例１で調製した式１の化合物の結晶形Ａを長期貯蔵条件（２５±２℃及び相対湿度６０±５％）で貯蔵した。貯蔵開始から３か月、６か月、９か月、１２か月、１８か月、更には２４か月後に試料を採取して、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって総不純物含有量を測定した。結果を表３に示す。
したがって、上記結果によれば、式１の化合物の結晶形Ａは長期貯蔵条件下で高い安定性を示す。したがって、結晶形Ａは、医薬品原薬としての使用に望ましい。
当業者は、本発明が、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的形態で実施され得ることを認識するであろう。記述した実施形態は、すべての点で単なる説明のためのものであって、限定的なものではないと考えるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記述ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の意味及び均等の範囲に入るすべての変更が本発明の範囲に包含される。
Claims (22)
- １３．７°、１５．９°及び２４．１°の２θ±０．２°値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする式１の化合物の結晶形。
- 前記ＸＲＰＤパターンが、９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°からなる群から選択される３つ以上の２θ±０．２°値にピークを含む、請求項１に記載の結晶形。
- 前記ＸＲＰＤパターンが９．１°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、２４．１°及び２６．６°の２θ±０．２°値にピークを含む、請求項１に記載の結晶形。
- 前記ＸＲＰＤパターンが９．１°、１１．９°、１３．２°、１３．７°、１５．９°、１６．８°、１８．１°、２３．２°、２４．１°、２５．５°及び２６．６°の２θ±０．２°値にピークを含む、請求項１に記載の結晶形。
- 前記ピークの各２θ値が角度変化±０．１°を有する、請求項１に記載の結晶形。
- ＤＳＣ発熱ピークを温度２２２±４℃に有する、請求項１に記載の結晶形。
- 前記結晶形は、熱重量分析（ＴＧＡ）において、重量減少が１００℃までに４％以下であり、２００℃以上で分解する、請求項１に記載の結晶形。
- 前記結晶形が実質的に純粋である、請求項１に記載の結晶形。
- 前記結晶形が少なくとも９５％の純度である、請求項１に記載の結晶形。
- 請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形を有効成分として含み、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 前記結晶形が前記医薬組成物中の前記式１の化合物の全量の８０％以上を構成する、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が癌の治療用である、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記癌がＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２遺伝子における遺伝的欠陥に起因する、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺癌及びユーイング肉腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法であって、該方法が
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒に溶解するステップ、及び
塩酸溶液を添加するステップ
を含む、方法。 - 請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法であって、
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
前記混合物を冷却するステップ、
塩酸溶液を添加するステップ、
ほぼ室温に昇温し、冷却し、撹拌して固体を得るステップ、及び
前記固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップ
を含む、方法。 - 請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法であって、
４－［３－（３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル）－４－フルオロベンジル］フタラジン－１（２Ｈ）－オンを、Ｃ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒に溶解して、混合物を得るステップ、
形成された前記混合物を約０℃に冷却するステップ、
前記混合物に、塩酸水溶液又は塩酸溶液とＣ１～Ｃ３アルコール、アセトン、酢酸エチル及びメチルｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種以上の溶媒との混合物を添加するステップ、
ほぼ室温に昇温するステップ、
前記混合物を約１０～約１４時間撹拌するステップ、
前記混合物を約１０～約２０℃に冷却するステップ、
前記冷却された混合物を約２０～約６０分間撹拌して固体を得るステップ、及び
前記固体を濾過し、洗浄し、乾燥させるステップ
を含む、方法。 - 前記塩酸溶液が水、酢酸アルキル、アルキルエーテル又はアルキルアルコール中の溶液として添加される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法。
- 前記塩酸溶液が水、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール又はエチルアルコール中の溶液として添加される、請求項１８に記載の結晶形を調製する方法。
- 濃縮ステップを含まない、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の結晶形を調製する方法。
- 請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法によって調製された式１の化合物の結晶形。
- 濃縮ステップを含まないプロセスによって調製された式１の化合物。
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