CN110678455A - 3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-醇盐酸盐的新颖结晶型固体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的结晶型3‑苯基‑4‑丙基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇盐酸盐及该化合物的制造方法，而且，包含该化合物作为活性成分的药学组合物。

Description

3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐的新颖 结晶型固体化合物
【技术领域】
本发明涉及作为新颖的结晶型固体化合物的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐及该化合物的制造方法，而且，包含该化合物作为活性成分的药学组合物。
【背景技术】
在韩国注册专利10-1280160号(专利文献1)中最初合成并报告了下示化学式1所表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐(以下简称为'盐酸盐化合物')或下示化学式2所表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(以下简称为'游离碱化合物')。
[化学式1]
Figure BDA0002288302350000011
[化学式2]
Figure BDA0002288302350000012
另外，在韩国注册专利10-1280160号(专利文献1)，韩国注册专利10-1633957号(专利文献2)及韩国专利申请10-2017-0024083号(专利文献3)中提到所述化学式1或化学式2所表示的化合物抑制活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的生成的活性优秀。另外，以这样的药理机理作为基础，报告了所述化学式1或化学式2所表示的化合物作为骨质疏松症，肾脏疾病，眼疾病的治疗用药学组合物的活性成分有效。
另外，在韩国注册专利10-1633957号(专利文献2)公开了所述化学式1或化学式2所表示的化合物的制造方法。所述专利文献2中公开的制造方法具体而言，将2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶在乙醇溶剂中加热回流，将生成的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥而制造所述化学式2所表示的游离碱化合物。而且，将制造的游离碱化合物溶解于二乙基醚后，于0℃滴加HCl/二乙基醚溶液，将生成的固体用己烷和乙酸乙酯洗涤，真空干燥而制造所述化学式1所表示的盐酸盐化合物。
Figure BDA0002288302350000021
在所述专利文献1和2中所述化学式1或化学式2所表示的化合物以不是结晶型化合物的非结晶性固体化合物被收获。
另一方面，无定形(amorphous form)或非结晶性(noncrystalline form)化合物与晶质(crystalline form)化合物对比，粒子的表面积相对更大。对此，虽然无定形或非晶质化合物具有动力学上在溶剂中的溶解度优秀的优点，由于不具有结晶化引起的晶格能，具有与晶质化合物对比稳定性低的缺点。
另外，结晶型化合物具有特有的结晶模式。其模式可为单一结晶型，或也可存在2种或其以上的结晶多型(polymorphic form)。另外，结晶多型化合物之间可在含水性等上表现出差异，溶解度，熔点等的物理特性也不同。另外，在医药原料是结晶多型化合物的情况中，因结晶型的不同而还可影响制剂的溶出及崩解，由此还可影响经口绝对吸收率。
即，由于结晶多型化合物即使化学结构式相同，也可具有互相不同的结晶形态，在化合物的稳定性和生理性活性上呈现差异。尤其是，在作为医药用途适用的结晶多型化合物的情况中，根据结晶形态而对医药原料制造的容易性，溶解度，储藏稳定性，成剂制造的容易性及活体内药理活性有较多影响。从而，根据施用途径、用法用量等而选定作为医药原料要求的结晶型是非常重要的。一般的结晶型药物的选定基准源于结晶型的物理化学特性，例如，可选择热力学上最稳定的结晶型，或选择对于医药原料及成剂制造最适化的结晶型，或改善药物的溶解度及溶解速度，或选择可给予药代动力学特性的变化的结晶型。
[先行技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)韩国注册专利10-1280160号
(专利文献2)韩国注册专利10-1633957号
(专利文献3)韩国专利申请10-2017-0024083号
【发明详述】
【技术课题】
本发明人制造作为医药原料使用而具有优秀的性质和稳定性，而且可以在保存条件下不发生随经时变化的晶体转变的方式热力学稳定化的所述化学式1所表示的盐酸盐化合物的新结晶型化合物，从而完成本发明。
从而，本发明旨在提供下示化学式1所表示的新颖的结晶型盐酸盐化合物。
[化学式1]
Figure BDA0002288302350000041
另外，本发明还旨在提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的制造方法。
另外，本发明还旨在提供包含所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的药学组合物。
【课题解决手段】
作为用于解决所述课题的一个实施方式，本发明提供用示差扫描热量计(DSC)测定的最大吸热温度是134.25±3℃的下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物。
[化学式1]
根据本发明的优选的实施方式，所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物进行X-线粉末衍射分析而相对强度在15％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)可为7.15，10.72，13.36，15.99，16.39，16.71，17.14，19.61，21.50，21.82，23.46，24.08及25.91。
本发明作为另一的实施方式，提供包含以下的制造阶段的所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的制造方法：
(a)使2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶反应而收获得到的粗产物的阶段；
(b)在使粗产物溶解于正己烷后，徐徐冷却至-20～-10℃而生成固体的阶段；
(c)将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物的阶段；
(d)将非结晶性游离碱化合物加到等量包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂中，在20～25℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；
(e)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式2所表示的结晶型游离碱化合物的阶段；
(f)使结晶型游离碱化合物与盐酸-异丙基醚溶液反应而生成盐酸盐固体的阶段；
(g)将盐酸盐固体加到等量包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂中，在5～10℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；及
(h)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的阶段。
[化学式2]
[化学式1]
Figure BDA0002288302350000052
本发明作为另一个实施方式提供包含所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的活性氧(ROS)介导的疾病的预防或治疗用药学组合物。
作为本发明的另一个实施方式，提供用于治疗对象患者的活性氧(ROS)介导的疾病，预防或减轻的方法，所述方法是包括向有需要的对象施用有效量的所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的方法。
作为本发明的另一个实施方式，提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物在制造用于活性氧(ROS)介导的疾病的治疗、预防或减轻的药剂中的用途。
作为本发明的另一个实施方式，提供所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物在活性氧(ROS)介导的疾病的治疗，预防或减轻中的用途。
根据本发明的优选的实施方式，所述活性氧介导的疾病可为骨质疏松症。
根据本发明的优选的实施方式，所述活性氧介导的疾病可为选自糖尿病性肾病，高血压性肾病，肾小球肾炎，肾小球肾炎，间质性肾炎，狼疮肾脏盐，多囊性肾脏疾病及肾衰竭症的一种以上的肾脏疾病。
根据本发明的优选的实施方式，所述活性氧介导的疾病可为选自糖尿病视网膜病症(DR)，糖尿病黄斑浮肿，衰老性黄斑变性症(Age-related Macular Degeneration)，早产儿视网膜病症(ROP)，息肉脉络膜血管病症(polypoidal choroidal vasculopathy)，缺血性增殖视网膜症(ischemic proliferative retinopathy)，视网膜色素变性症(RetinitisPigmentosa)，圆锥细胞营养不良症(cone dystrophy)，增殖性玻璃体视网膜症(PVR)，视网膜动脉闭塞症，视网膜静脉闭塞症，翼状胬肉(Pterygium)，视网膜炎，角膜炎，结膜炎，葡萄膜炎，Leber氏视神经萎缩症，视网膜剥离，视网膜色素上皮剥离，新生血管青光眼，角膜新血管新生，视网膜新血管新生，脉络膜新血管新生(CNV)及病毒感染的一种以上的眼疾病。
根据本发明的优选的实施方式，所述药学组合物可以选自散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，悬浮液，乳液，糖浆，气雾剂，软膏，霜，栓剂，滴眼剂(Eye drop)及注射剂的剂型形态制剂化。
【发明的效果】
本发明提供的所述化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物是未见文献报告的新物质，与非结晶性盐酸盐化合物对比，对热和水分的稳定性显著优秀。
另外，本发明提供的结晶型盐酸盐化合物即使与附加盐酸之外的别的酸而制造的多样的结晶型酸加成盐化合物比较，稳定性也优秀。
另外，本发明提供的结晶型盐酸盐化合物不仅具有对于药物制造有利的性质，对热和水分的稳定性也优秀，制造的药物即使超过流通期间而长期保存，活性成分也不分解或结晶型不转变而稳定地保存。
从而，本发明提供的结晶型盐酸盐化合物在用于骨质疏松症，肾脏疾病，眼疾病的预防或治疗的药剂制造时作为活性成分有用。具体地，结晶型盐酸盐化合物可作为剂型化为经口用制剂，注射用制剂或滴眼剂的药物的医药原料容易使用。
【附图简述】
图1是3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的分子模型照片。
图2是结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(结晶型游离碱化合物)的X-线粉末衍射图案。
图3是结晶型游离碱化合物的DSC热分析图。
图4是结晶型游离碱化合物的1H NMR谱。
图5是结晶型游离碱化合物的X-线粉末衍射图案。
图6是结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐(结晶型盐酸盐化合物)的DSC热分析图。
图7是结晶型盐酸盐化合物的1H NMR谱。
图8是结晶型盐酸盐化合物和别的结晶型酸加成盐化合物的X-线粉末衍射图案。
【用于实施发明的最佳的形态】
本发明涉及新的结晶型盐酸盐化合物，该化合物的制造方法，而且，包含该化合物作为活性成分的药学组合物。
根据本发明的结晶型盐酸盐化合物是文献中未见报告的新物质，是具有对于药物制造有利的性质，对于热和水分稳定，流动保存中活性成分不分解或不发生结晶型转变的充分确保稳定性的化合物。
本发明提供的结晶型盐酸盐化合物如下示化学式1表示，是在3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇母核上附加了盐酸的酸加成盐化合物。
[化学式1]
Figure BDA0002288302350000081
但是，由于形成酸加成盐的母核的吡啶基团是相对弱的碱，且吡唑C5位置的羟基基团(-OH)可与吡啶的氮原子(N)形成氢键，从而吡啶的碱度可变得比一般的情况更弱。这可通过图1的分子模型确认。图1是3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇游离碱具有可在分子力学上使能量最小化的最稳定的形态的分子模型照片，可确认吡唑C5位置的羟基基团与吡啶的氮原子形成氢键。
根据本发明人的实验结果，由以往制造方法制造的非结晶性盐酸盐化合物在保存中氯化氢(HCl)持续脱离，其结果，可确认作为分解产物而生成下示化学式3所表示的化合物。
[化学式3]
Figure BDA0002288302350000082
在3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇游离碱的情况中，由于与药剂学上容许可能的盐化合物对比而熔点更低，所述化学式3所表示的分解产物的发生可能性更高。另外，暴露到水分或热的时间越长，由所述化学式3以分解产物为首而可生成诸柔软物质。
作为结晶型盐酸盐化合物作为药物适用的要素，第一，物理学上稳定至可适用于药学上容许可能的盐的合成过程或作为医药原料制剂化的过程，第二，应在保存流通中不随经时变化而容易转变为别的结晶形态，第三，可使保存流通中化学式3所表示的吡啶的N-O-化合物为首的柔软物质的生成最小化。
对此，本发明人为了选定使3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇游离碱更力学稳定化的酸加成盐化合物而进行了研究。即，制造结晶型盐酸盐化合物和附加了比盐酸(HCl)酸度更高且无挥发性的药剂上容许的酸的多样的结晶型盐化合物，对于制造的酸加成盐化合物比较了稳定性。与常规附加了盐酸的结晶型盐酸盐化合物对比，可预测附加了具有比吡啶和盐酸的pKa值更大的pKa值、且非挥发性的酸的酸加成盐化合物可有效抑制酸从母核的脱离。但是，本发明人的比较实验中得到了，即使在以3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇作为母核的多样的结晶型酸加成盐化合物中，结晶型盐酸盐化合物在药物保存条件下最稳定的未曾预期的结果[参考以下的实验例2]。
从而，本发明提供的结晶型盐酸盐化合物是附加了盐酸的盐化合物，由于在诸结晶型酸加成盐化合物中也最稳定，在作为药物的活性成分使用时，即使在流通期间内长期保存，活性成分也可不分解而稳定保存。
另外，本发明提供结晶型盐酸盐化合物的制造方法。根据本发明的结晶型盐酸盐化合物的制造方法具体包括：
(a)使2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶反应而收获得到的粗产物的阶段；
(b)使粗产物溶解于正己烷后，徐徐冷却至-20～-10℃而生成固体的阶段；
(c)将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物的阶段；
(d)将非结晶性游离碱化合物加入等量包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂，于20～25℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；
(e)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式2所表示的结晶型游离碱化合物的阶段；
(f)使结晶型游离碱化合物与盐酸-异丙基醚溶液反应而生成盐酸盐固体的阶段；
(g)将盐酸盐固体加入等量包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂，对5～10℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；及
(h)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的阶段。
[化学式2]
[化学式1]
Figure BDA0002288302350000102
以各阶段更具体说明根据本发明的结晶型盐酸盐化合物的制造方法如下。
所述(a)阶段依据韩国注册专利10-1633957号(专利文献2)公开的制造方法施行而制造粗产物(crude product)。
所述(b)阶段是使粗产物固体化的过程，使粗产物溶解于正己烷后冷却而生成固体。在溶解所述粗产物的过程中，为了完全的溶解而可需要略微的加热，加热可在50～60℃温度范围内适宜施行。所述冷却在-20～-10℃范围是适当的，如果冷却温度太高，则固体的生成速度慢，收率少，如果冷却温度太低，则在此后进行的结晶化过程中可不生成结晶。
所述(c)阶段将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物。所述洗涤可将冷却至0～10℃的正己烷作为溶剂使用而施行。所述干燥可在常温下进行，或在30～40℃真空干燥。
所述(d)阶段是使非结晶性游离碱化合物结晶化的过程。具体而言，将非结晶性游离碱化合物加入以1:1重量比包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂，于20～25℃剧烈搅拌而生成结晶。所述乙腈和蒸馏水的重量比可为1:0.5～2的重量比。
所述(e)阶段是将生成的结晶过滤，用溶剂洗涤并干燥而得到结晶型游离碱化合物的过程。所述洗涤溶剂使用以1:1重量比包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂，所述溶剂优选冷却至0～10℃而使用。所述干燥可由常规的干燥方法，例如，冷冻干燥，旋转蒸发干燥，喷雾干燥，真空干燥或流动层干燥施行，具体可由真空干燥施行。优选可在30～40℃真空干燥。
所述(f)阶段是使结晶型游离碱化合物与盐酸反应而生成盐酸加成盐的固体的过程。所述盐酸盐生成反应在异丙基醚溶剂中施行。所述盐酸可在异丙基醚中稀释而制造成0.5～2M浓度的溶液而使用。反应温度在-10～10℃是适合的，更优选可维持0～5℃。
所述(g)阶段是使盐酸盐固体结晶化的过程。具体而言，将非结晶性盐酸盐化合物加入以1:1重量比包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂，于5～10℃剧烈搅拌而生成结晶。
所述(h)阶段是将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到结晶型盐酸盐化合物的过程。所述洗涤溶剂使用以1:1重量比包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂，所述溶剂优选冷却至0～10℃而使用。所述干燥可由常规的干燥方法，例如，冷冻干燥，旋转蒸发干燥，喷雾干燥，真空干燥或流动层干燥施行，具体可由真空干燥施行。优选可在30～40℃真空干燥。
另外，本发明提供包含结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的药学组合物。
根据专利文献1～3，非结晶性盐酸盐化合物是活性氧(Reactive oxygenspecies，ROS)介导的疾病，具体而言，作为骨质疏松症，肾脏疾病，眼疾病的治疗用药学组合物的活性成分有效。从而，本发明提供的结晶型盐酸盐化合物由于也具有抑制活性氧(ROS)的生成的活性，以这样的药理机理为基础，则包含结晶型盐酸盐化合物作为活性成分的药学组合物可在骨质疏松症，肾脏疾病，眼疾病的治疗或预防中使用。
所述肾脏疾病可选自糖尿病性肾病，高血压性肾病，肾小球肾炎，肾小球肾炎，间质性肾炎，狼疮肾脏盐，多囊性肾脏疾病及肾衰竭症。
所述眼疾病可选自糖尿病视网膜病症(DR)，糖尿病黄斑浮肿，衰老性黄斑变性症(Age-related Macular Degeneration)，早产儿视网膜病症(ROP)，息肉脉络膜血管病症(polypoidal choroidal vasculopathy)，缺血性增殖视网膜症(ischemic proliferativeretinopathy)，视网膜色素变性症(Retinitis Pigmentosa)，圆锥细胞营养不良症(conedystrophy)，增殖性玻璃体视网膜症(PVR)，视网膜动脉闭塞症，视网膜静脉闭塞症，翼状胬肉(Pterygium)，视网膜炎，角膜炎，结膜炎，葡萄膜炎，Leber氏视神经萎缩症，视网膜剥离，视网膜色素上皮剥离，新生血管青光眼，角膜新血管新生，视网膜新血管新生，脉络膜新血管新生(CNV)及病毒感染。
本发明的药学组合物作为活性成分包含结晶型盐酸盐化合物。所述活性成分的含量可考虑患者的年龄，身体重量等而测定，一般而言，可以药学组合物总重量为基准而以0.01～10重量％范围含有。
另外，本发明的药学组合物可在不损害有效成分的效果的范围内包含载体，稀释剂，结合剂，崩解剂，润滑剂，pH调节剂，抗氧化剂，溶解佐剂等的药学上容许可能的添加剂。可用于使本发明的药学组合物剂型化作为药学上容许可能的添加剂的例可使用微晶纤维素，木糖醇，赤藓糖醇，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，金合欢，藻酸盐，明胶，乳糖，右旋糖，蔗糖，丙基羟基苯甲酸酯，纤维素，水，甲基羟基苯甲酸酯，硬脂酸镁，滑石，山梨糖醇，甘露糖醇，麦芽糖醇，磷酸钙，硅酸钙，或者，矿物油等。
另外，本发明的药学组合物可根据常规的制剂化方法，以选自散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，悬浮液，乳液，糖浆，气雾剂，软膏，霜，栓剂，滴眼剂(Eye drop)及注射剂的剂型形态剂型化。本发明在所述剂型形态上无特别的限制。
另外，在制造根据本发明的滴眼剂或注射剂组合物时可使用注射用水制造。含有药学上容许可能的盐的滴眼剂或注射剂可无限制地选择性地包含本领域常规使用的等渗化剂，缓冲液，渗透化剂等。
【用于发明的实施的形态】
接下来，旨在通过实施例更详细地说明本发明的构成及效果。但是，下示实施例仅例示本发明，本发明的内容不受以下实施例的限制。
【实施例】
【实施例1：结晶型游离碱化合物的制造】
向圆形瓶中放入2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯(5.6g，51.4mmol)，2-肼基吡啶(11.5g，49mmol)，无反应溶剂地在氮气氛下在150℃搅拌24小时。在将反应液冷却至室温后使残留物通过氧化硅凝胶柱层析(30g；n-己烷/EtOAc＝5/1)而纯化并减压浓缩。向生成的固体化合物加正己烷(70mL)，徐徐升温而溶解后，经1小时徐徐冷却至-20℃。将生成的固体减压过滤，用冷却至0～10℃的正己烷洗涤固体。将洗涤的固体加入乙腈:蒸馏水＝1:1的混合溶剂(100mL)后，于25℃剧烈搅拌1小时而生成结晶。将生成的结晶过滤，用冷却至10℃以下的乙腈:蒸馏水＝1:1的混合溶剂洗涤，于40℃真空干燥12小时而得到结晶型游离碱化合物。
对在所述实施例1中制造的结晶型游离碱化合物的X-线粉末衍射(PXRD)分析图，DSC热分析图及1H NMR谱各自显示于图2～图4。
【实施例2：结晶型盐酸盐化合物的制造】
向圆形瓶中放入结晶型游离碱化合物(12.9g，46.2mmol)，在氮气氛下溶解于异丙基醚(300mL)后，将1M浓度的盐酸-异丙基醚溶液于0～5℃加10分钟。将反应物于0～5℃搅拌1小时而生成固体化合物。将生成的固体化合物在氮气下减压过滤，用冷却至10℃以下的异丙基醚(30mL)洗涤。将洗涤的固体化合物加入叔-丁基醚:甲苯＝1:1(50mL)后，在氮气氛下于5～10℃剧烈搅拌1小时而生成结晶。将生成的结晶过滤，用冷却至10℃以下的叔-丁基醚:甲苯＝1:1的混合溶剂洗涤，于40℃干燥12小时而得到白色的结晶型盐酸盐化合物。
在所述实施例2中制造的结晶型盐酸盐化合物的X-线粉末衍射分析图，DSC热分析图及1H NMR谱各自显示于图5～图7。
【比较例1：非结晶性游离碱化合物的制造】
向圆形瓶中放入2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯(5.6g，51.4mmol)，2-肼基吡啶(11.5g，49mmol)，无反应溶剂地在氮气氛下于150℃搅拌3日。将反应液冷却至室温后减压浓缩，用己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥而得到非结晶性游离碱化合物。
【比较例2：非结晶性盐酸盐化合物的制造】
向圆形瓶中放入在所述比较例1中制造的非结晶性游离碱化合物(12.9g，46.2mmol)，溶解于二乙基醚(300mL)后，将2M浓度的盐酸-二乙基醚溶液于0～5℃加10分钟。将生成的固体化合物减压过滤，将己烷和乙酸乙酯洗涤并真空干燥而得到非结晶性盐酸盐化合物。
【比较例3：多样的结晶型酸加成盐化合物的制造】
向结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(结晶型游离碱)附加多样的酸而制造酸加成盐。作为结晶化方法，利用在文献中公知的多样的方法，例如反应性结晶化法(Reaction crystallization)、冷却结晶化法(Cooling crystallization)、溶析结晶化法(Drowning-out crystallization)、蒸发结晶化法(Evaporationcrystallization)。利用20余种的酸而制造结晶性酸加成盐化合物，其中，在下示表1中表示利用蒸发结晶化法(Evaporation crystallization)制造的结晶型酸加成盐化合物。
具体而言，向圆形瓶中放入结晶型游离碱化合物(12.9g，46.2mmol)，添加下示表1所示的酸。向各自的反应物加无水甲醇20mL，加热至50～60℃左右而完全溶解。打开瓶盖，将KimwipesTM无纺布胶带盖在入口而可通过空气后，缠上橡胶条带后，在通风橱(Fumehood)内保存36小时。此时，通风橱的内部温度维持在23～26℃之间。将生成的固体过滤，用冷却至10℃以下的正己烷(5mL)洗涤后，真空干燥而得到各自的结晶型酸加成盐。
【表1】
项 酸的种类 游离碱∶酸的摩尔比
样品1 富马酸 1∶1
样品2 1，5-萘二磺酸 1∶0.5(半盐)
样品3 琥珀酸 1∶1
样品4 L-酒石酸 1∶1
样品5 L-苹果酸 1∶1
对在所述实施例2中制造的结晶型盐酸盐化合物和在所述比较例3中制造的多样的结晶型酸加成盐化合物进行X-线粉末衍射分析的结果显示于图8。
【实验例】
【实验例1：吸湿性试验】
对于结晶型游离碱化合物(实施例1)，结晶型盐酸盐化合物(实施例2)，非结晶性游离碱化合物(比较例1)，非结晶性盐酸盐化合物(比较例2)及多样的结晶型酸加成盐化合物(比较例3)各自实施吸湿性比较实验。
试验化合物在温度40℃及相对湿度75％的加速保存条件下放入平皿(Petridish)，不密封而暴露7日。各试验化合物的含水率用Karl-Fischer(Karl-Fischer)水分测定器测定。下示表2显示在保存期间测定的整理各试验化合物的含水率(％)。
【表2】
根据所述表2的结果，在游离碱化合物和盐酸盐化合物的情况中，具有结晶型的化合物与非结晶性化合物对比而不仅初期含水率少，在加速保存条件下在7日后可确认在含水率上呈现显著的差异。从而，由于结晶型游离碱化合物或结晶型盐酸盐化合物不仅吸湿性非常少，还具有经时含水率不增加而饱和(saturation)的特性，作为医药原料对于药剂学使用有用。另外可知，当与除了盐酸外附加别的酸的结晶型酸加成盐化合物(比较例3)对比时，结晶型盐酸盐化合物除结晶型1,5-萘二磺酸盐，结晶型苹果酸盐外，与其余结晶型酸加成盐对比而吸湿性优秀。
【实验例2：稳定性比较试验】
对结晶型游离碱化合物(实施例1)，结晶型盐酸盐化合物(实施例2)，非结晶性游离碱化合物(比较例1)，非结晶性盐酸盐化合物(比较例2)及多样的结晶型酸加成盐化合物(比较例3)各自实施稳定性比较实验。
试验化合物在温度25℃及相对湿度60％的长期保存条件下放入稳定性室而保存6个月。保存是将各试验化合物放入双层聚乙烯袋(bag)，在所述聚乙烯袋之间填充氧化硅凝胶袋后，放入小型纸箱(Fiber drum)。
在下示表3显示整理以长期保存条件保存6个月后通过HPLC分析测定来测定所述化学式3的分解产物的浓度和全体柔软物质的浓度的结果。
[液体层析(HPLC)的分析条件]
柱：4.6mm×250mm，5μm，
Figure BDA0002288302350000173
孔尺寸
柱温度：35℃
检测器：UV检测器(246nm)
流速：1.0mL/min
时间：55分钟
移动相的9倍条件：
Figure BDA0002288302350000171
【表3】
Figure BDA0002288302350000172
根据所述表3的结果可确认，当对游离碱化合物进行比较时，与结晶型游离碱化合物(实施例1)对比，非结晶性游离碱化合物(比较例1)的化学式3所表示的分解产物的浓度显著更高。在初期对比的6个月后测定的全体柔软物质的浓度的情况中可确认，与结晶型游离碱化合物(实施例1)对比，非结晶性游离碱化合物(比较例1)明确增加。另外可知，在盐酸盐化合物中，非结晶性盐酸盐化合物(比较例2)发生盐酸(HCl)的脱离现象。其结果可知，非结晶性盐酸盐化合物(比较例2)与结晶型盐酸盐化合物(实施例2)对比而化学式3所表示的分解产物的浓度显著高。另外可知，即使对比柔软物质的浓度，也由于非结晶性盐酸盐化合物(比较例2)热力学稳定性低，从而与结晶型盐酸盐化合物(实施例2)对比而柔软物质的浓度相对高。
另外可确认，当与除了盐酸外附加了别的酸的结晶型酸加成盐化合物对比时，结晶型盐酸盐化合物(实施例2)与结晶型酸加成盐化合物(比较例3)对比，化学式3所表示的分解产物的浓度及柔软物质的浓度显著低。从而，结晶型盐酸盐化合物在多样的结晶型酸加成盐化合物中也最稳定性优秀。
【实验例3：晶体转变(Polymorphic transition)与否评价】
为了确认结晶型游离碱化合物(实施例1)和结晶型盐酸盐化合物(实施例2)在保存条件下是否发生晶体转变现象，调查了初期状态的PXRD分析结果和随经时变化的晶体转变可能性。
具体而言，将试验化合物放入聚乙烯袋(bag)，在温度40℃及相对湿度75％的条件下放入稳定性室而保存4周。而且，对初期状态和4周后各自测定的PXRD及DSC分析结果进行比较。其结果，整理显示于下示表4。
【表4】
可知结晶型游离碱化合物(实施例1)和结晶型盐酸盐化合物(实施例2)在保存后经过4周的时间点确认PXRD和DSC的结果，不发生经时变化的晶体转变。从而可知，结晶型游离碱化合物(实施例1)和结晶型盐酸盐化合物(实施例2)是稳定的化合物。
【实验例4：性质分析】
(1)粉末X-线衍射(PXRD)分析
对在所述实施例1和2中制造的结晶型游离碱化合物和结晶型盐酸盐化合物进行的X-线粉末衍射分析在Bruker公司的D8Advance X-线粉末衍射相使用Cu Kα线。衍射计装备有惯动力，电流量设定为45kV及40mA。发散及散射缝隙设定为1°，受光缝隙设定为0.2mm。以6°/分钟从5至35°测定2θ。PXRD分析结果显示于图2和图5。
另外，作为X-线粉末衍射分析结果，将在结晶型游离碱化合物的情况中相对强度在5％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)整理显示于下示表5，将在结晶型盐酸盐化合物的情况中相对强度在15％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)整理显示于下示表5。
【表5】
Figure BDA0002288302350000191
(2)温度示差扫描热量法(DSC)分析所述实施例1和2中制造的结晶型游离碱化合物和结晶型盐酸盐化合物的熔点通过温度示差扫描热量法(DSC)分析来测定。
使用了从SCINCO公司购买的DSC N-650，在氮气流下以10℃/min的扫描速度从20℃至150℃在密闭锅中施行DSC测定。其结果各自显示于图3及图6。
根据图3及图6，结晶型游离碱化合物在73.54±3℃呈现特征性吸热峰，结晶型盐酸盐化合物在134.25±3℃呈现特征性吸热峰。
另外确认，在比较例1中制造的非结晶性游离碱化合物的熔点不定，在60℃以上完全熔融。在比较例2中制造的非结晶性盐酸盐化合物也具有熔点不定、在宽的温度范围内徐徐熔融的特性，在160℃以上完全熔融。当考虑这样的点时可知，本申请发明提供的结晶型化合物是与非结晶性化合物对比而物理化学特性完全不一样的不同化合物。
由以上的实验结果确认，所述化学式1所表示的结晶型游离碱化合物和所述化学式2所表示的结晶型盐酸盐化合物无吸湿性，稳定性优秀，伴随经时变化而晶体转变可能性低，与别的结晶型酸加成盐及以往的物质对比，可作为医药原料最适化。
以上详细描述了本发明的特定的部分，对于本领域普通技术人员而言，这样的具体的技术仅是优选的实施方式，由此明晰，本发明的范围不受限制。
从而，本发明的实质性范围应是由随附的权利要求及其等价物定义的。

Claims (8)

1.下示化学式1所表示的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐：
[化学式1]
Figure FDA0002288302340000011
其中用示差扫描热量计(DSC)测定的最大吸热温度是134.25±3℃。
2.权利要求1的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，其中所述结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐经X-线粉末衍射分析而相对强度在15％以上的2θ衍射角(2θ±0.2°)是7.15，10.72，13.36，15.99，16.39，16.71，17.14，19.61，21.50，21.82，23.46，24.08，25.91及27.36。
3.结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐的制造方法，其包括：
(a)使2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙基酯和2-肼基吡啶反应而收获得到的粗产物的阶段；
(b)将粗产物溶解于正己烷后，徐徐冷却至-20～-10℃而生成固体的阶段；
(c)将生成的固体过滤、洗涤及干燥而得到非结晶性游离碱化合物的阶段；
(d)将非结晶性游离碱化合物加入等量包含乙腈和蒸馏水的混合溶剂，于20～25℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；
(e)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式2所表示的结晶型游离碱化合物的阶段：
[化学式2]
Figure FDA0002288302340000021
(f)使结晶型游离碱化合物与盐酸-异丙基醚溶液反应而生成盐酸盐固体的阶段；
(g)将盐酸盐固体加入等量包含叔-丁基醚和甲苯的混合溶剂，于5～10℃剧烈搅拌而生成结晶的阶段；及
(h)将生成的结晶过滤、洗涤及干燥而得到下示化学式1所表示的结晶型盐酸盐化合物的阶段：
[化学式1]
4.活性氧(ROS)介导的疾病的预防或治疗用药学组合物，其包含权利要求1或2的结晶型3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐作为活性成分。
5.权利要求4的药学组合物，其中所述活性氧介导的疾病是骨质疏松症。
6.权利要求4的药学组合物，其中所述活性氧介导的疾病包括选自下列的一种以上的肾脏疾病：糖尿病性肾病，高血压性肾病，肾小球肾炎，肾小球肾炎，间质性肾炎，狼疮肾脏盐，多囊性肾脏疾病及肾衰竭症。
7.权利要求4的药学组合物，其中所述活性氧介导的疾病包括选自下列的一种以上的眼疾病：糖尿病视网膜病症(DR)，糖尿病黄斑浮肿，衰老性黄斑变性症(Age-relatedMacular Degeneration)，早产儿视网膜病症(ROP)，息肉脉络膜血管病症(polypoidalchoroidal vasculopathy)，缺血性增殖视网膜症(ischemic proliferativeretinopathy)，视网膜色素变性症(Retinitis Pigmentosa)，圆锥细胞营养不良症(conedystrophy)，增殖性玻璃体视网膜症(PVR)，视网膜动脉闭塞症，视网膜静脉闭塞症，翼状胬肉(Pterygium)，视网膜炎，角膜炎，结膜炎，葡萄膜炎，Leber氏视神经萎缩症，视网膜剥离，视网膜色素上皮剥离，新生血管青光眼，角膜新血管新生，视网膜新血管新生，脉络膜新血管新生(CNV)及病毒感染。
8.权利要求4的药学组合物，其中所述药学组合物以选自下列的剂型形态制剂化：散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，悬浮液，乳液，糖浆，气雾剂，软膏，霜，栓剂，滴眼剂(Eye drop)及注射剂。
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