EA017835B1 - Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции - Google Patents
Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA017835B1 EA017835B1 EA201000106A EA201000106A EA017835B1 EA 017835 B1 EA017835 B1 EA 017835B1 EA 201000106 A EA201000106 A EA 201000106A EA 201000106 A EA201000106 A EA 201000106A EA 017835 B1 EA017835 B1 EA 017835B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- perindopril
- salt
- calcium salt
- calcium
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- -1 amino-1-oxopropyl Chemical group 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYBLWUVZITWWEZ-UHFFFAOYSA-N Cl.[Ca] Chemical compound Cl.[Ca] FYBLWUVZITWWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L calcium chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] QHFQAJHNDKBRBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical group NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)NC(C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой кальциевой соли периндоприла, фармацевтической композиции, содержащей эту соль, и способу получения такой композиции.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение принадлежит к области органической химии и относится к новой кальциевой соли периндоприла, фармацевтической композиции, включающей эту соль, и способу получения такой фармацевтической композиции. Периндоприл представляет собой соединение, обладающее активностью, ингибирующей АСЕ (ацетилхолинэстеразу).
Техническая задача
Существует потребность в новой соли периндоприла, которая может быть изготовлена простым и соответствующим промышленным требованиям способом, а также может применяться для изготовления новых фармацевтических композиций, обеспечивающих приемлемую биодоступность и стабильность продукта.
Предшествующий уровень техники
Периндоприл, имеющий химическое название (28,3а8,7а8)-1-((28)-2-(((18)-1-этоксикарбонил)бутил)амино-1-оксопропил)окта гидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, описан в ЕР 49658. Его синтез является многостадийным и включает разделение изомеров с помощью колоночной хроматографии. ЕР 308341 раскрывает улучшенный синтез периндоприла в форме трет-бутиламиновой соли в промышленном масштабе. Синтез включает реакцию между паратолуолсульфоновой солью бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты и Ы-((8)-1-карбэтоксибутил)-Е-аланином в присутствии триэтиламина, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. После завершения реакции получают бензиловый эфир периндоприла, который затем восстанавливают, лиофилизируют и превращают в соль с помощью трет-бутиламина в этилацетате.
Полиморфные формы трет-бутиламиновой соли периндоприла описаны в ЕР 1296947, который раскрывает форму альфа, полученную из этилацетата, в ЕР 1294689, который раскрывает форму бета, полученную из дихлорметана или этилацетата, в ЕР 1296948, который раскрывает форму гамма, полученную из хлорформа. В заявке на патент АО 2004/113293 компания Ахай раскрывает новые дельта и ипсилон формы, полученные с помощью перекристаллизации из трет-бутил метилового эфира, содержащего от 0,9 до 2,5% (об./об.) воды.
Кристаллизация из различных растворителей и описание полиморфных форм раскрыты в АО 2005/37788 от Ьцрт.
В СВ 2395195 и АО 2004/46172 компания С1р1а описывает периндоприла трет-бутиламина моногидрат. В ЕР 1647547 от компании О|адсп описаны гидратные формы, полученные с помощью лиофилизации. Получение полиморфных форм также описано в 1Р 2006-169169, !Р 2006-290825, 81 21801, АО 2005/68425, АО 2007/17894, АО 2007/17893, АО 2007/20012, АО 2007/17087 и АО 2007/20009. Аминосоли периндоприла также описаны в АО 2006/97941 и АО 2007/17087.
Препараты описаны в АО 2005/94793, АО 2005/68490, АО 2006/101462, АО 2007/25695, АО 2007/58634, ВИ 2280450 и ВИ 2282443.
В настоящее время обнаружено, что новая кальциевая соль в соответствии с настоящим изобретением неожиданно является стабильной и пригодной для получения фармацевтических препаратов.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена порошковая дифрактограмма рентгеновских лучей для кальциевой соли периндоприла гидрохлорида.
На фиг. 2 представлен спектр ЕТ-1В (инфракрасный спектр с преобразованием Фурье) кальциевой соли периндоприла гидрохлорида.
На фиг. 3 представлено микроскопическое изображение частиц кальциевой соли периндоприла гидрохлорида.
Порошковые дифрактограммы рентгеновских лучей получали с помощью дифрактометра РЫШрк РА3040/60 Х'Рей РВО с использованием СиКа-излучения 1,541874. Спектры ЕТ-1В регистрировали с помощью ЕТ-1В аппарата 8уйет 8рес1гит СХ Регкт Е1тег с разрешением 4 см-1, интервал 4000-400 см-1 с использованием КВг-дисков. Размер частиц определяли с помощью прибора Макет МайегОхег на основе лазерной дифракции.
Подробное описание изобретения
Объектом настоящего изобретения являются новая кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая новую соль, и способ получения такой композиции.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к кальциевой соли периндоприла или ее сольвату.
Кальциевую соль по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способом, включающим реакцию периндоприла, который частично может находиться в форме солей или гидратов, с солями кальция, такими как галогеновые соли, карбонаты, сульфаты, ацетаты, фосфаты, и предпочтительно с хлоридом кальция, в органическом растворителе. Обычно полученную реакционную смесь нагревают до температуры от 30°С до точки кипения смеси, затем охлаждают и выделяют продукт. Предпочтительно смесь охлаждают до температуры от 25 до -5°С и в особенности предпочтительно от 25 до 0°С. Охлаждение можно проводить с использованием общепринятых способов охлаждения, включая
- 1 017835 инкубацию при комнатной температуре, а также его можно проводить при перемешивании или без перемешивания.
В качестве органических растворителей можно применять нитрилы, эфиры, углеводы, галогенированные углеводы, кетоны, эфиры или смеси этих растворителей с водой. Предпочтительно применяют эфиры и нитрилы, такие как этилацетат и ацетонитрил.
Кальциевая соль по настоящему изобретению также может находиться в форме соли присоединения органических или неорганических кислот, таких как НС1, НВг, ΗΙ, малеиновая кислота и фумаровая кислота, предпочтительно НС1.
Особенно предпочтительно кальциевая соль периндоприла гидрохлорида также характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая, по существу, является такой, как представлено на фиг 1, или спектром ΡΤ-ΙΚ, который, по существу, является таким, как представлено на фиг 2.
Соли присоединения кислоты по изобретению можно получить путем реакции кальциевой соли периндопила в подходящем растворителе с органической или неорганической кислотой. Особенно предпочтительным растворителем является этилацетат.
Размер частиц солей периндоприла в соответствии с настоящим изобретением может составлять 0,1-300 мкм, предпочтительно 5-150 мкм, наиболее предпочтительно 20-100 мкм. Размер полученных частиц зависит от уровня охлаждения раствора. Если требуются более мелкие частицы, их можно перемолоть или тонко измельчить, при желании, с другими наполнителями.
Когда в качестве исходного материала применяют периндоприл, можно применять неочищенный продукт, полученный в соответствии с любым известным способом, например с помощью способа синтеза, описанного в \УО 05/113500 и \УО 2007/62865, или любую известную полиморфную форму, а также сольваты или гидраты периндоприла и другие соли периндоприла.
Новую кальциевую соль периндоприла по настоящему изобретению можно применять в качестве терапевтически активного вещества, которое вместе с фармацевтически подходящим носителем можно применять как лекарственное средство. Это лекарственное средство можно применять для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности для лечения гипертонии и сердечной недостаточности.
Следующий объект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую кальциевую соль периндоприла по настоящему изобретению или ее сольват. В качестве фармацевтически пригодных вспомогательных веществ можно применять вещества, в общем известные специалистам в области фармакологии.
Фармацевтический препарат можно получить с помощью способов, известных специалистам в области фармакологии, таких как прямое прессование, сухая грануляция или влажная грануляция. Фармацевтические препараты, содержащие новые соли по настоящему изобретению, можно получить в соответствии с примерами, описанными в предшествующем уровне техники, например в \УО 2005/094793, РК 2771010 и ОВ 2394660.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы наполнителей или носителей, связующих веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, смазывающих, скользящих веществ, поверхностно-активных веществ, подсластителей, ароматизаторов и т.д.
Наполнители можно выбрать (без ограничения) из лактозы в различных формах (безводной, моногидрата, высушенной распылением лактозы и т.д.), микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, силикатированной микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, фосфата кальция, гидрофосфата кальция, карбоната кальция, сахарозы, глюкозы, фруктозы, декстратов, мальтодекстринов, других сахаров, таких как маннит, лактит, ксилит, сорбит, лактат кальция, или комбинированных наполнителей. Фармацевтические препараты по изобретению предпочтительно содержат 60-80% моногидрата лактозы и 15-30% микрокристаллической целлюлозы.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению также могут содержать связывающие вещества, такие как повидон, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, слабозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или другие эфиры целлюлозы, крахмал, пептизированный крахмал, желатин, полиметакрилат или смесь связывающих веществ.
Кроме того, могут присутствовать разрыхлители и/или суперразрыхлители, такие как крахмалы (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), модифицированные крахмалы (натрия крахмала гликолят), модифициованная целлюлоза (кроскармелоза, т.е. поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза), поперечно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), микрокристаллическая целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, ЛтЬетШе®, альгиновая кислота, альгинат натрия, гуаровая камедь, геллановая камедь, ксантан БМ или силикат кальция. Предпочтительно вспомогательные вещества включают по меньшей мере один разрыхлитель или суперразрыхлитель, выбранный из кроскармелозы, кросповидона и микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно применяют суперразрыхлитель кросповидон в количестве 2-10% и еще более предпочтительно в количестве 4-9%.
В качестве дополнительных вспомогательных веществ могут присутствовать смазывающие вещест
- 2 017835 ва, такие как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, натрия лаурилсульфат, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, натрия стеарилфумарат, тальк, полиэтиленгликоли. Предпочтительно вспомогательные вещества включают по меньшей мере одно смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, натрия стеарилфумарата и талька.
К композиции по изобретению также можно добавлять скользящие вещества. Их можно выбрать из группы, содержащей тальк и силикон различных типов (таких как коллоидный или осажденный диоксид кремния) и т.д. Вспомогательные вещества могут обладать несколькими функциями, т.е. одно вспомогательное вещество может быть наполнителем и дополнительным связывающим веществом, связывающим веществом и разрыхлителем и т.д.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно применять любой подходящий способ, такой как прямое прессование, влажная (водная или спиртовая) или сухая грануляция и т.д.
В предпочтительном воплощении изобретение также относится к фармацевтической композиции, которую получают с помощью способа, включающего грануляцию смеси вспомогательных веществ с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция. Предпочтительно неорганическая соль кальция представляет собой хлорид кальция. Растворитель, в частности, представляет собой смесь воды с этанолом.
Фармацевтические композиции обычно представлены в упаковке, причем предпочтительной является блистерная упаковка. Композиции могут быть упакованы в материал, который в большой степени непроницаем для газообмена, такой как упаковка, имеющая атмосферу с пониженным, насколько это требуется, содержанием кислорода. Предпочтительно упаковку, по существу, непроницаемую для газообмена, выбирают из группы, состоящей из А1/А1 блистера, А1-полихлор-3-фторэтиленгомополимерного/РУС ламинатного блистера или бутылки.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими.
Примеры
Получение периндоприла эрбумина.
Пример 1. 2-Метилпропан-2-аминовая соль периндоприла (28,3а8,7а8)-1-((28)-2-(((1К.)-1этоксикарбонил)бутил)амино-1-оксопропил)октогидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты или периндоприла эрбумин.
К (28,3а8,7а8)-октогидроиндол-2-карбоновой кислоте (7,44 г) в дихлорметане (80 мл) при 20-25°С добавляли триметилхлорсилан (5,84 мл) и триэтиламин (6,4 мл), и эту смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч. Через 2 ч добавляли триэтиламин (5,54 мл), суспензию охлаждали до -15°С, вливали в нее суспензию П-((8)-1-карбэтоксибутил)-Ь-аланилхлорида гидрохлорида (11 г) в дихлорметане (80 мл), охлажденную до -15°С, и продолжали перемешивание при температуре от 0 до -5°С в течение 2 ч. Реакционный раствор нагревали до 0°С, осажденный триэтиламина гидрохлорид отфильтровывали и промывали дихлорметаном (20 мл) и к фильтрату добавляли воду (66 мл), в которой был растворен ЫаОН (1,6 г), и доводили рН до 4,2 20% раствором ЫаОН. Органическую фазу отделяли, а водный слой отмывали вдвое большим количеством дихлорметана (40 мл). Объединенные дихлорметановые слои упаривали, остаток растворяли в изопропилацетате (250 мл), нерастворенную часть отфильтровывали и к фильтрату добавляли трет-бутиламин (4,4 мл). Осажденные кристаллы растворяли при точке кипения раствора, прозрачный раствор охлаждали до 10-20°С, после этого продолжали перемешивать в течение 2 ч. Через 2 ч осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали изопропилацетатом (30 мл) и сушили при 3540°С в воздушной сушилке. Получали 15,3 г периндоприла эрбумина в форме альфа с чистотой более 99%, содержание отдельных примесей не превышало 0,1%.
Пример 2. Периндоприла эрбумин.
К суспензии (28,3а8,7а8)-октогидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,86 г; 0,011 М) в дихлорметане (40 мл) добавляли триметилхлорсилан (2,93 мл; 0,22 М) и триэтиламин (3,07 мл; 0,022 М), и вслед за этим продолжали перемешивание в течение 3 ч при 20-25°С. Через 3 ч к суспензии, охлажденной до -10°С, добавляли охлажденный раствор предварительно приготовленного активированного Ν-((8)-1карбэтоксибутил)-(8)-аланина, который готовили следующим образом: раствор Ν-((8)-1карбэтоксибутил)-(8)-аланина (2,17 г; 0,01 М) и имидазола (2,73 г; 0,04 М) в дихлорметане (40 мл) охлаждали до -10°С и к нему добавляли тионилхлорид (0,76 мл; 0,0115 М), затем продолжали перемешивать в течение 2 ч при 20-25°С. Через 2 ч имидазола гидрохлорид отфильтровывали и фильтрат охлаждали до 10°С. После окончания добавления активированного №((8)-1-карбэтоксибутил)-(8)-аланина продолжали перемешивание в течение 3 ч при -10°С и затем в течение следующих 18 ч при 20-25°С. После завершения реакции добавляли воду (25 мл), рН доводили до 5-6 20% раствором №1ОН. слои разделяли и водный слой экстрагировали вдвое большим количеством дихлорметана (15 мл). Летучие компоненты объединенных органических слоев выпаривали, маслянистый остаток суспендировали в ацетонитриле (75 мл), нерастворенную часть отфильтровывали и к фильтрату добавляли трет-бутиламин (1,11 мл; 0,01 М). Суспензию нагревали до точки кипения раствора, прозрачный раствор охлаждали до 20-25°С и осажденные кристаллы отфильтровывали. После высушивания при 40-45°С получали 2,69 г периндоприла эрбу
- 3 017835 мина.
Пример 3. Периндоприла эрбумин.
Периндоприла эрбумин (6,0 г) растворяли в растворителе - смеси этилацетата (90 мл) и воды (1,2 мл), и к ней добавляли трет-бутиламин (0,1 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Раствор охлаждали до комнатной температуры и мацерировали при комнатной температуре в течение ночи. Его охлаждали до 3°С и мацерировали в течение еще 2 ч при этой температуре. Охлажденный осадок отфильтровывали и тщательно измельчали на фильтре. Тщательно измельченный продукт сушили в вакуумной сушилке при 40°С в течение ночи. Получали 5,48 г (91%) периндоприла эрбумина (КЕ=0,82%).
(КЕ относится к содержанию воды, определяемому способом согласно Карлу Фишеру).
Пример 4. Периндоприла эрбумин.
Периндоприла эрбумин (3,0 г) растворяли в смеси растворителей изопропила ацетата (45 мл) и воды (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Раствор охлаждали до комнатной температуры и мацерировали при комнатной температуре в течение ночи. Его охлаждали до -10°С и мацерировали в течение еще 4 ч при этой температуре. Охлажденный осадок отфильтровывали и тщательно измельчали на фильтре. Отфильтрованный продукт сушили в вакуумной сушке при 40°С в течение ночи. Получили 2,81 г (93%) периндоприла эрбумина (КЕ=0,85%).
Получение кальциевой соли периндоприла.
Пример 5. Получение кальциевой соли периндоприла гидрохлорида.
Периндоприла эрбумин (110 г) суспендировали в этилацетате (1650 мл), добавляли кальция хлорида гексагидрат (27,5 г) и суспензию нагревали до точки кипения суспензии. Суспензию охлаждали до 2025°С и затем перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали, маслянистый осадок растворяли в этилацетате (1500 мл) и в раствор вводили хлорид водорода (10,2 г). Через 2 ч перемешивания при 20-25°С осадок отфильтровывали, отмывали этилацетатом (100 мл) и высушивали в условиях вакуума. Получали 96,5 г кальциевой соли периндоприла гидрохлорида, чистота в соответствии с ВЭЖХ 99,4 %.
Пример 6. Получение кальциевой соли периндоприла.
Периндоприла эрбумин (5,5 г) суспендировали в этилацетате (82 мл), добавляли кальция хлорида гексагидрат (1,375 г) и суспензию нагревали до точки кипения суспензии. Суспензию охлаждали до 2025°С и затем перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Получали 4,9 г стеклообразной кальциевой соли периндоприла.
Препараты с кальциевой солью периндоприла гидрохлорида
| РЗ | Р4 | |
| Количество (мг/таблетка) | Количество (мг/таблетка) | |
| Кальциевая соль периндоприла гидрохлорида | 3,84* | 3,84* |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,50 | 22,50 |
| Лактозы моногидрат | 66,42 | 71,42 |
| Кросповидон | 5,00 | - |
| Гидрокарбонат натрия | 1,52 | 1,52 |
| Коллоидный диоксид кремния, безводный | 0,27 | 0,27 |
| Стеарат магния | 0,45 | 0,45 |
| Масса таблетки | 100,00 | 100,00 |
* Соответствует 3,34 мг периндоприла.
Пример Е3.
Препарат готовили способом влажной грануляции. Смесь микрокристаллической целлюлозы, лактозы и кросповидона гранулировали с водой или водно-этанольным раствором кальциевой соли периндоприла гидрохлорида и гидрокарбоната натрия в мольном отношении 1:4.
Пример Е4.
Препарат готовили способом прямого таблетирования. Кальциевую соль периндоприла гидрохлорида, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, гидрокарбонат натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния смешивали до образования гомогенной массы.
- 4 017835
Препарат с кальциевой солью периндоприла
| Е5 | |
| Количество (мг/таблетка) | |
| Кальциевая соль периндоприла | 3,52* |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,50 |
| Лактозы моногидрат | 73,26 |
| Коллоидный диоксид кремния, безводный | 0,27 |
| Стеарат магния | 0,45 |
| Масса таблетки | 100,00 |
Соответствует 3,34 мг периндоприла.
Пример Р5.
Препарат готовили с помощью прямого таблетирования. Кальциевую соль периндоприла, микрокристаллическую целлюлозу, лактозы моногидрат, безводный коллоидный диоксид кремния и стеарат магния перемешивали до гомогенного состояния.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кальциевая соль периндоприла или ее сольват.
- 2. Кальциевая соль по п.1 в форме соли присоединения органической или неорганической кислоты.
- 3. Кальциевая соль по п.2, где органическая или неорганическая кислота выбрана из группы НС1, НВг, Н1, малеиновой кислоты и фумаровой кислоты.
- 4. Кальциевая соль периндоприла гидрохлорида.
- 5. Кальциевая соль или ее сольват по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства, в особенности для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая кальциевую соль или ее сольват по любому из пп.1-4.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая может быть получена способом, включающим грануляцию смеси вспомогательных веществ с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция, в частности хлорид кальция.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.7, где раствор включает воду или смесь воды и этанола в качестве растворителя.
- 9. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, где смесь вспомогательных веществ гранулируют с раствором, содержащим периндоприл или его соль, а также неорганическую соль кальция, в частности хлорид кальция.
- 10. Способ по п.9, где раствор включает воду или смесь воды и спирта в качестве растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700152A SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2007-06-27 | Nove soli perindoprila |
| PCT/EP2008/058258 WO2009000909A2 (en) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Salts of perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201000106A1 EA201000106A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EA017835B1 true EA017835B1 (ru) | 2013-03-29 |
Family
ID=40184804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000106A EA017835B1 (ru) | 2007-06-27 | 2008-06-27 | Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8470869B2 (ru) |
| EP (1) | EP2162434B1 (ru) |
| CN (1) | CN101754953A (ru) |
| AU (1) | AU2008267198A1 (ru) |
| EA (1) | EA017835B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20160616T1 (ru) |
| RS (1) | RS54855B1 (ru) |
| SI (1) | SI22543A (ru) |
| UA (1) | UA105167C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009000909A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201000578B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3842035A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083439A2 (fr) * | 2000-07-06 | 2001-11-08 | Les Laboratoires Serviers | NOUVELLE FORME CRISTALLINE η DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT |
| WO2001087835A1 (fr) * | 2000-07-06 | 2001-11-22 | Les Laboratoires Servier | FORME CRISTALLINE α DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL |
| WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| WO2006097941A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Lupin Limited | An improved process for the purification of perindopril |
| WO2007017893A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| WO2007017087A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-02-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of crystalline perindopril |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| WO2007020009A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| WO2007020012A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of perindopril erbumine |
| WO2008150245A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Silverstone Pharma | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for the preparation thereof on industrial scale and use thereof in the treatment of hypertension |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2620709B1 (fr) | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2771010B1 (fr) | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| BRPI0411966A (pt) | 2003-06-24 | 2006-08-29 | Servier Lab | formas cristalinas de perindopril erbumina |
| GB2394660A (en) | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| SI21704A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| HUE031058T2 (en) | 2004-03-29 | 2017-06-28 | Servier Lab | A method of producing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21801A (sl) | 2004-06-21 | 2005-12-31 | Diagen D.O.O. | Nov postopek za pripravo perindoprila v novi kristalni obliki |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2010-09-22 | 株式会社パーマケム・アジア | ペリンドプリルエルブミンのｉ型結晶、及びその製造方法 |
| RU2280450C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-07-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, и способ его изготовления |
| RU2282443C1 (ru) | 2004-12-29 | 2006-08-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, и способ его изготовления |
| SK50252005A3 (sk) | 2005-03-22 | 2006-10-05 | Vúlm, A.S. | Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie |
| JP2006290825A (ja) | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| BRPI0615607A2 (pt) | 2005-08-30 | 2011-05-24 | Lek Pharmaceuticals | composição farmacêutica compreendendo perindopril ou seus sais |
| WO2007058634A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Diagen Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
-
2007
- 2007-06-27 SI SI200700152A patent/SI22543A/sl not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-27 WO PCT/EP2008/058258 patent/WO2009000909A2/en active Application Filing
- 2008-06-27 CN CN200880022459A patent/CN101754953A/zh active Pending
- 2008-06-27 AU AU2008267198A patent/AU2008267198A1/en not_active Abandoned
- 2008-06-27 RS RS20160377A patent/RS54855B1/sr unknown
- 2008-06-27 EP EP08774424.9A patent/EP2162434B1/en active Active
- 2008-06-27 EA EA201000106A patent/EA017835B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-27 UA UAA201000665A patent/UA105167C2/ru unknown
- 2008-06-27 US US12/666,187 patent/US8470869B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-26 ZA ZA201000578A patent/ZA201000578B/xx unknown
-
2016
- 2016-06-07 HR HRP20160616TT patent/HRP20160616T1/hr unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001083439A2 (fr) * | 2000-07-06 | 2001-11-08 | Les Laboratoires Serviers | NOUVELLE FORME CRISTALLINE η DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT |
| WO2001087835A1 (fr) * | 2000-07-06 | 2001-11-22 | Les Laboratoires Servier | FORME CRISTALLINE α DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL |
| WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| WO2006097941A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Lupin Limited | An improved process for the purification of perindopril |
| WO2007017893A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | Preparation of novel crystalline form of perindopril erbumine monohydrate |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| WO2007017087A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-02-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of crystalline perindopril |
| WO2007020009A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Sandoz Ag | New crystalline form of perindopril erbumine |
| WO2007020012A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of perindopril erbumine |
| WO2008150245A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Silverstone Pharma | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for the preparation thereof on industrial scale and use thereof in the treatment of hypertension |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BERGE S.M. ET AL.: "PHARMACEUTICALS SALTS". JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION. WASHINGTON.; US, vol. 66, no. 1, 1 January, 1977 (1977-01-01), pages 1-19, XP000562636, ISSN: 0022-3549, the whole document * |
| GOULD P.L.: "SALT SELECTION FOR BASIC DRUGS". INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS , ELSEVIER BV, NL, vol. 33, no. 1/03, 1 January, 1986 (1986-01-01), pages 201-217, XP002074725, ISSN: 0378-5173, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8470869B2 (en) | 2013-06-25 |
| EP2162434B1 (en) | 2016-03-16 |
| RS54855B1 (sr) | 2016-10-31 |
| HRP20160616T1 (hr) | 2016-07-01 |
| AU2008267198A1 (en) | 2008-12-31 |
| SI22543A (sl) | 2008-12-31 |
| EP2162434A2 (en) | 2010-03-17 |
| WO2009000909A2 (en) | 2008-12-31 |
| ZA201000578B (en) | 2010-10-27 |
| WO2009000909A3 (en) | 2010-03-18 |
| CN101754953A (zh) | 2010-06-23 |
| UA105167C2 (ru) | 2014-04-25 |
| US20100298400A1 (en) | 2010-11-25 |
| EA201000106A1 (ru) | 2010-06-30 |
| WO2009000909A8 (en) | 2009-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5837975B2 (ja) | ネビボロールおよび医薬的に許容しうる塩、ネビボロールの製造方法、および医薬組成物 | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| ES2562843T3 (es) | Forma IV de clorhidrato de ivabradina | |
| EP3938363A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| EA002970B1 (ru) | Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| KR20040093187A (ko) | 란소프라졸 다형 및 그것의 제조 방법 | |
| US20230167156A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
| CN114026085A (zh) | (e)-3-[2-(2-噻吩基)乙烯基]-1h-吡唑的固体形式 | |
| MXPA04007995A (es) | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. | |
| US20220017490A1 (en) | Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof | |
| EP3459933B1 (en) | Solid forms of a pharmaceutically active compound | |
| EA017835B1 (ru) | Кальциевая соль периндоприла, фармацевтическая композиция, содержащая указанную соль, и способ получения такой композиции | |
| WO2022177927A1 (en) | Unhydrous crystalline form of omecamtiv mecarbil dihydrobromide salt | |
| EP3141235A1 (en) | N-(6-((2r,3s)-3,4-dihydroxybutan-2-yloxy)-2-(4-fluorobenzylthio)pyrimidin-4-yl)-3-methylazetidine-l -sulfonamide | |
| WO2022009235A1 (en) | Process for the preparation of gilteritinib fumarate | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| AU2013201812B2 (en) | Salts of perindopril | |
| US20110118328A1 (en) | Novel crystalline forms | |
| US8853421B2 (en) | Crystalline forms of zofenopril calcium | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| WO2024095127A1 (en) | Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof | |
| CN112979639A (zh) | 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法 | |
| US20070049756A1 (en) | Alfuzosin hydrochloride polymorphs | |
| CN104045613A (zh) | (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖和l-脯氨酸的共结晶i及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |