TW200902518A - Substituted heterocyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions - Google Patents

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TW200902518A TW097117046A TW97117046A TW200902518A TW 200902518 A TW200902518 A TW 200902518A TW 097117046 A TW097117046 A TW 097117046A TW 97117046 A TW97117046 A TW 97117046A TW 200902518 A TW200902518 A TW 200902518A
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Jinshan Michael Chen
Zhengong Bryan Li
Anthony Marfat
Mark Joseph Mitton-Fry
Usa Reilly
Michael Aaron Plotkin
Shaughnessy Robinson
Chakrapani Subramanyam
Zhijun Zhang
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Description

200902518 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之雜環衍生物及其醫藥用途及組合 物。 【先前技術】 抗菌抗性為近年來以令人堪憂之速度出現的全球性臨床 及公共衛生問題。抗性社會及健康照護環境中之問題，其 細菌傳播被大大地放大。因為許多病原體顯示多重耐藥 性，所以醫師現面臨無法有效治療之感染。詳言之，感染 多重耐藥性革蘭氏陽性病原體（諸如抗二甲氧苯青黴素之 金黃素葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA)及抗萬古黴素之腸球菌（vancomycin-resistant enterococcus，VRE))與增加之患者發病率及死亡率以及較 高健康照護成本相關。因此，增加之抗菌抗性代表顯著臨 床、社會及經濟挑戰且為搜尋新穎抗菌劑之原則動機。 第II型拓撲異構酶藉由在複製期間催化DNA股之斷裂及 再連接來調節DNA之構型變化。細菌的第II型拓撲異構酶 (亦即DNA旋轉酶）及/或拓撲異構酶IV為具有顯著胺基酸序 列相似性之同源酶；然而，在複製期間各酶扮演關鍵但不 同之角色。抑制細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV(拓撲 IV)之催化活性為開發新穎抗生素之具有吸引力的策略， 因為旋轉酶及拓撲IV對於DNA複製及最終細菌細胞生長及 分裂而言均為必需的。 【發明内容】 130769.doc 200902518 本發明之一態樣係關於具有式i之結構的化合物， D---c R4>^X7/ r2
Xe I X5 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，或此化合物、鹽或前藥 之水合物或溶劑合物，其中： f
Χι ' X2、X3、X4、X5或χ6中至少一者係選自N或7V-氧化 物且其餘各者獨立地選自N或CR丨； 各1獨立地選自氫、鹵素、氰基、（Cl_c6)烷基、（Ci_c6) 烷氧基、鹵（C「C6)烷基、胺基、羥基、硫醇或（Ci_C6)烷硫 基； R2獨立地選自A、經基、鹵素 '胺基、（Ci_C6)烧基、 (CVC6)烷硫基、（c3_ClG)環烷基、（c3_CiG)環烷氧基、（C3_ C10)環烧基（Cl_c6)院基' (Ci_C6m基（C3_Ci。）環炫基、心 C9)雜環烷基、（C2_C9)雜環基(Ci_C6)烷基、心c…芳氧 基、（C2-C9)雜環氧基、（c
C9)雜娘基（Ci-C6)烷氧基、（CV ^ 虱基（C1-C6)烷基、氟曱基、二氟甲 基、三氣甲基、I甲龛A ^ „ 虱基、—鼠甲氧基、三氟甲氧基、 (c3-c10)環烷氧基、（c ^ ^ ^ 1())%烷硫基、（CVCd醯氧基、氰 暴或确基，其中任何μ、+、u m Ά ^ A 1U Λ ’L 土團（除氫、鹵素、氰基、羥基 及硝基以外）均視情況經 ^ (C C \ ^ ^ 、自乂下各基團之至少一部分取 代.（C^-Ce)烷基、（c 3 C1G)%烷基、（Ci C6)烷氧基、（C3_ 130769.doc 200902518 c10)環烷氧基、（c6-c1())芳基、（C5-C9)雜芳基、羧基、（c「 c6)烷氧羰基、（C3-C10)環烷氧羰基、（c^Cd醯基、鹵素、 齒（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷氧基、（(VC6)烷基磺醯基、胺 基羰基、單（CrC6)烷基胺基羰基或二（Ci_c6)烷基胺基羰 基' 羥基、（C2-C9)雜環氧基、（c6-C1())芳氧基或（Ci-CO醯 氧基； x7選自 〇、NR5、CH2、-S-、SO或 S02或-CR5H-; R4選自氫、羥基、（Ci-Ce)烷氧基、氟基、NH2、（(c,-c6)烧基）NH-、（（CVC6)烷基）2N-、（c2-c9)雜環烷基、氰基 或（cvcd烷硫基； R5選自氫、（C^-Ce)烷基、（CVC6)烷氧羰基、胺基羰基、 (Ci-C6)烷基磺醯基或（Cl_c6)烷基羰基； D為
C選自
丫！為 CR6 其中” V/WVO "表示連接點； ，其中R6選自氫、羥基、鹵素、（Cl-C6)烷基或 R7 ;或 Υι 為 N ; 其中岫述C環基團之每一者的一碳環原子連同其連接之 130769.doc 200902518 基團一起可視情況經-c(〇)·置換 各R7獨立地選自急、# ^ 、自虱_素、羥基、（Cl_C6；)烷基' (Cl_c6) 、氧土 一氟曱基、二氟甲氧基或胺基，其限制條件為當 YAN且117為故基、（Ci_C6)烧氧基、胺基、三氟曱氧基或 鹵素時，R7可能不位於鄰近於1之原子上； ί
R8 選自（CVCl。）芳基、（C6_C10)芳氧基、（C6_Cl。）芳基（Cl_ c6)烧基、（C6-C1G)芳基（Ci_c6)烧氧基、⑹_Ci。）環烷基、 (c3-c1G)環烷氧基、（C3_CiQ)環烷基（Ci_C6)烷氧基、（c3_ C10)環烷基（Cl_c6)烷基、（C5_c9)雜芳基（Ci_c6)烷基、& C9)雜方基、（(VC9)雜芳基（Ci-D烷氧基、雜芳氧 基、（C3-C1G)%烷氧基（Ci_C6)烷基、（C2_c〇雜環烷基、 ((：2-(：9)雜¥氧基、（c2_C9)雜環基（C1_C^烧基、⑹_C9)雜 ^SCCi-c：6)烷氧基，其中任何上述基團均可視情況經各自 獨立地選自以下基團之丨至4個部分取代：函素、（Ci_C6)烷 基、（C〗-C6)烷氧基、（Cl_C6)烷氧基（C〗_C6)烷基、羧基、鹵 ((VC6)院基、iKcvco烧氧基、硫醇、（Ci_c6)烧硫基、羥 基、硝基、氰基、胺基、單（Cl_C6)烷基胺基或二（Ci_C6)烷 基胺基、（C6-C1())芳基、（c5-c9)雜芳基、（CVC6)烷氧羰 基、（CVC6)烧氧羰基（CVC6)烷基、（C3-C1G)環烷基、（Cl_ C6)烧基羰基、（CVC6)烷基亞確醯基、烷基磺醯 基、胺基羰基、單（Ci-C6)烷基胺基羰基及二（Ci_c6)烷基胺 基羰基、（C]-C6)醯基硫基或（C^-Ce)醯氧基； 或R7與R8連同其鍵結之原子一起形成三員至八員飽和或 不飽和或芳環系統（可為單環或雙環），其中該環系統可視 130769.doc 200902518 情況含有至少一個選自氮、氧或硫之雜原子，且其中該環 系統可視情況經各自獨立地選自以下基團之丨至4個部分取 代：羥基、_素、氰基、（Ci_c6)烷基、_ (Ci_c6)烷基、 (cvcd烷氧基、烷氧基、（C3_Cig)環烷基、（C3_ C10)環烷氧基、曱醯基、醯基、（G-C6)烷氧羰基、 (C2-C9)雜環烧基、（C6-C1())芳基或（c5-C9)雜芳基； R9選自羧基、（CVC6)烷氧羰基、胺基羰基、（Ci_c6)烷基 胺基羰基、（G-C6)烧基續醯基胺基羰基、羥基、羥曱基或 四。坐；
Rio選自氫、鹵素、羥基、（Ci-C6)烷基或鹵（CVCd烷 基； 為0、1、2或 3 ; w為 0、1、2 或 3 ; 為0或1，且 0、1或 2。 本揭示内容之某些其他態樣係關於式I化合物之特定實 施例，其中D選自.
本揭杀内容之某些其他態樣係關於式I化合物之特定實 施例，其中c選自： 130769.doc -10- 200902518
其中坷述c環基團之每一者的一碳環原子連同其連接之 基團-起可視情況經_c(〇)_置換。 才)T *· 广· 、鬥各之其他態樣係關於式I化合物之特定實施 例，其中D選自：
且C選自：
物之特定實施 者或兩者選自Ν 本揭示内容之其他態樣係關於式I化合 例，其中X!、χ2 ' χ3、χ4、χ5或χ6中任一 或#氧化物，其中若X丨、χ2、χ3、χ4、\或\中 iv氧化物’則其餘各者選自Ν或CR〗；D選自： 130769.doc -11 - 200902518
且c選自：
本揭不内容之額外態樣係關於式〗化合物之特定實施 例，其中至少X4為N或iV氧化物；R2為（Ci_C6)烧氧基或二 敗甲氧基’ R4選自氫、經基、氰基、（C〗_C6)烧氧基、氣 基、NH2、（(CVC6)烧基）NH-、（(Cl_c6)烧基）2N4(C2-C9)雜 環烷基；且 I選自.（c6-c10)芳基 ' (C6_c]〇)芳基（Ci_C6)烷基、（C6_ Ci〇)芳氧基、（C6-C1())芳基（c^-Ce)烷氧基、（c3-C1())環烷 基、（c3-c10)環烷基（c丨-c6)烷基、（C3_Clo)環烷基（Ci_C6)烷 氧基、（c5-c9)雜芳基、（C5_C9)雜芳基（Ci_C6)烷基、（c2_ c9)雜環烧基、（c2-c9)雜環基（Cl_c6)烷基' (C2_C9)雜環基 (Ci-C：6)烧氧基或（C5-C9)雜芳氧基，其中任何上述基團均視 情況經各自獨立地選自以下基團之1至4個部分取代：鹵 素、（(VCd烧基、（Cl_c6)烷氧基、（Ci_c6)烷氧基（Cl_c6) 130769.doc -12- 200902518 、元基氰基自（Cl-C6)燒基、< m8連同其鍵結之原子—起形成至少5M螺環或至少5 員碳環、雜環、芳環或雜芳環…任何上述環系統均可 為單環或雙環’其中該環系統可視情況含有至少一個選自 氮、氧或硫之雜原子，且其中該環系統視情況經各自獨立 地選自以下基團之1至4個部分取代：函素、氛基、(Cl_C6) ί κ 烷基（c3-c10)%院基、（c3_Ci〇)環烧基心C6)烧基、（c” C9)雜環烷基、（C6-C»〇)芳基或（C5-C9)雜芳基。 Η施例之又—基團包括式^匕合物#中：至少A為N或 錄化物；R2為（Cl_C6)院氧基或二氟甲氧基；^為N; ，+^v/Yl、R8 ,或\i-R8 ·Υ1—Re 且r^(c5-c9)雜芳基、（C5_C9)雜芳基（C〗_C6)烧基' (Cy C9)雜我基、（C3_C,。）環烧基或（cvCiG)芳基（C1_C6)烧 基，其中任何上述基團均視情況經各自獨立地選自以下基 團之1至4個部分取代··齒基、氰基、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6) 烷氧基、齒（CVC6)烷基' i(Cl_C6)烷氧基或羥基。 本揭示内容之其他態樣係關於製備化合物、中間物 及諸如經取代3 -氟喹琳之起始物質之方法。 本揭不内容之額外態樣係關於式合物在治療及/或預 防哺乳動物（包括人類）細菌感染中之用途。 本揭示内容之其他態樣係關於醫藥組合物，該組合物包 含單獨或與第二藥劑組合之治療有效量之至少一種式Hb 130769.doc -13- 200902518 合物或醫藥學上可接受之鹽# m ^柰，或此化合物、前藥或 鹽之水合物或溶劑合 上 及逢樂學上可接受之載劑、媒 d、稀釋劑或賦形劑。包 女， 3至夕~種式I化合物與第二藥 狀組合的醫藥μ合物可作為相同或獨立劑型之部分經由 ㈣或不同投藥途徑且根據標準醫藥規範以相同或不同投 藥進度來投藥。 本揭示内容之其他態㈣關於治療及/或預防哺乳動物 (包括人類)感染之方法’其包含向需要該治療之該哺乳動 物投與單冑或與第二藥劑組合之治療有效量之至少一種本 發明化合物或醫藥學上可接受之鹽、前藥，或此化合物、 前藥或鹽之水合物或溶劑合物，及醫藥學上可接受之載 劑、媒劑、稀釋劑或賦形劑。 如本文中所述之化合物及前藥、鹽、水合物、溶劑合 物、醫藥組合物及其組合適用於治療或預防與多種革蘭氏 陽性病原體（包括多重耐藥性生物體）相關之感染及需要長 期療法（>28天）之感染。 在一實施例中’本發明係關於選自實例1 -229中所例示 之化合物中任一者之式I化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽、水合物、溶劑合物或前藥。 在另一實施例中，本發明係關於選自由以下各物組成之 群的式I化合物： (3R，4R)-4-(3-羥基-3-(6-曱氧基喹淋-4·基）丙基）-1-(3-苯 基環丁基）哌啶_3_甲酸； (3R，4R)-4-(3-(3 -氟-6-甲氧基喹琳-4-基）-3-經丙基）-1-(3- 130769.doc -14- 200902518 苯基環丁基）哌啶-3-甲酸； (3R，4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉_4_ 基）-3-羥丙基）-l-(3-苯基環丁基）哌啶-3-甲酸； (3R，4R)-1-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）-4-(3-羥基-3-(6-曱 氧基喧琳-4-基）丙基）π辰咳_3-甲酸； (3R，4R)-l-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）-4-(3-(3-氟-6-甲氧 基喧琳_4_基）-3-經丙基）u底„定_3_曱酸； (3 R,4R)-4-(3 - (3 -氯-6-曱氧基嗤琳 _4 -基）-3-經丙基）-1-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）〇底。定_3-甲酸； (3R，4R)-1-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）-4-(3-(3-氟-6-甲氧 基-1,5-^奈咬-4-基）-3-經丙基）n辰„定_3_甲酸； (3R，4R)-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基羥基-3-(6-曱氧基啥琳-4-基）丙基）d底。定_3_甲酸； (311，411)-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）_4_((;8)_3-(3-氟-6-曱 氧基啥琳-4-基）-3-經丙基）n底甲酸； (311，41〇-4-(3-(3-氯 _6-甲氧基喹啉 _4_基）-3-羥丙基）-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）旅咬-3-甲酸； (3R，4R)-l-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）_4_(3_(3-氟_6_ 曱氧 基-1,5-11奈α定-4-基）-3-經丙基）〇底咬_3_曱酸； (311，411)-1-[3-(3,5-二氟苯基）環丁基]_4_[(38)_3_羥基-3-(6 -曱氧基喧琳-4-基）丙基]派咬_3_甲酸； (3R’4R)-卜[3-(3,5-二氟苯基）環丁 基]_4_[(3S)_3_(3-氟-6-曱氧基喧你-4-基）-3-經丙基]η辰咬_3_曱酸； 3-(3-(3-氯-6-曱氧基喹啉_4_基）丙基）-卜^ — ^^二氟苯 130769.doc -15· 200902518 基）環丁基）吡咯啶-3-曱酸；及 (3R，4R)-l-[3-(3,5-二氣苯基）環丁基]_4_[3_(3_氣_6_ 甲氧 基-1,5-喑啶-4-基）-3-羥丙基]D底啶_3_甲酸。 定義 本文中各種含烴部分之碳原子含量可藉由指明該部分中 碳原子之最小數目及最大數目之字首來表示。舉例而言， (Ca-Cb)烷基表示包括整數”a"至整數”b"個碳原子之烷基部 分。 如本文中所用，術語"烷基，，及"（Ci_C6)烷基，，係指如上所 述含有必要數目碳原子之單價烴基，其具有直鏈或支鍵部 分或其組合。如本文中所用，烷基可視情況經一至四個取 代基取代。烧基之非限制性實例包括（例如）曱基乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基'第二丁基、第三丁基 等。當然，其他烷基將易於對被授予本揭示内容之權益的 熟習此項技術者顯而易見。 如本文中所用，術語，，烷氧基”及"（Ci_C6)烷氧基"係指如 上所述含有必要數目碳原子之與氧原子鍵結之單價烴基， 其具有直鏈或支鏈部分或其組合。烷氧基之非限制性實例 包括（例如）甲氧基、乙氧基、第三丁氧基等。當然，其他 烷氧基將易於對被授予本揭示内容之權益的熟習此項技術 者顯而易見。 如本文中所用，術語"芳族"係指含有411+2個π電子之單 環及多環系統’其中η為整數。如本文中所用，芳族係指 且包括僅含有碳原子之環系統（亦即，，芳基”）及含有至少一 130769.doc • 16 · 200902518 子的環系統（亦即，，雜芳族，，或”雜芳 方環系統可視情況經—至四個取代 如本文中所用’術語” 土及”（C6-Ci0)芳基”传指罝援及 多環芳族烴環系統，其可葙 乎、晶早％及 非限制性實例包括苯基及萘基。 代丞取代 如本文中所用’術語"碳 咴衣係指（不考慮芳族性）在環中 僅含有碳原子且可視情況經 ）在衣中 / 少掙会姑^ 工 主四個取代基取代之單環及 夕編。、如…所用，碳環係指且包括為飽和或不飽 和、方基或非方基之環系統，以及具有芳族及，或非芳族 部分之環系統。術語碳環另外θ 卜包括橋聯裱、稠環及螺環系 統。碳環基團之非限制性實例包括（例如）環丙基、環丁 基、1,3-二甲基環戊基、環已基、 _ 丰丞奈基、環己烯 基、2,3_二氫-節基、螺[3_4]辛基、雙環[2.2.1]庚基等。舍 然，其他碳環基將易於對被授予本揭示内容之權益的^ 此項技術者顯而易見。 …
V 個選自Ν、Ο或S之雜原 基"）。如本文中所用， 基取代。 如本文中所用，術語，，鹵基，’及，，_素，，包括氟、氣、溴及 蛾原子及取代基。 < 如本文中所用，術語"齒烷基"及，，齒（Ci_C6)烷基”係指具 有一或多個經如上所定義之鹵素原子置換之氫原子的如上 所定義之烷基。應瞭解當在卣烷基中存在_個以上_素原 子時，該等鹵素原子可相同或不同且/或可位於相同或不 同碳原子上。鹵烷基之非限制性實例包括（例如）二敗甲 基、三氟甲基、氯甲基、3-溴-2-氯-丙基、2,2-二溴乙美、 130769.doc -17- 200902518 2-溴-2-氣-乙基等。當然，其他鹵烷基將易於對被授予本 揭示内容之權益的熟習此項技術者顯而易見。 如本文中所用，術語"函烷氧基”及，，鹵（Ci_C6)烷氧基"係 指與氧原子鍵結之如上所定義之鹵烷基。鹵烷氧基之非限 制性實例包括（例如）二氟甲氧基、三氟曱氧基、氣甲氧 基、2,2-二漠.乙氧基、3_溴_2_氯.丙氧基等。^然，其他齒 烧氧基將易於對被授予本揭示内容之權益的熟習此項技術 者顯而易見。 f 如本文中所用，術語"環烷基，，及”（C3_Ci〇)環烷基"係指單 環及多環烴環系統，其可視情況經一至四個取代基取代。 術語環烧基包括飽和或^飽和之㈣統以及具有不飽和或 芳族部分之多環系統。應瞭解術語環烧基另外係指且包括 稠合多環結構，諸如雙帅叫辛基、雙環[52g]壬基及 其類似物，以及螺環系統，諸如螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基 及其類似物。環燒基之其他非限制性實例包括(例如)環丙 基、甲基環丙基、環丁基、環丁歸基、異丙基環丁基、療 戊基、二甲基環戊基、,裏己基、環己稀基、環庚基、 2,3- 一 iL _ 1 ·ί/~ 印-2 -基、降龙装 降伯基、十氫萘基等。當然，且他 環烷基將易於對被授予太揣+ & _ 卞本揭不内纟之權益的熟習此項技術 者顯而易見。 如本文中所用，術語”環 衣沉乳基，，及"（CrC丨〇)環烷氧基"係 指與氧原子鍵結之如上所定義之環烷基。如本文中所用， 環炫氧基可視情驗—至四個取代基取代。環絲基之非 限制性實例包括(例如）環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基 130769.doc -18- 200902518 :田’、、其他％烷氧基將易於對被授予本揭示内容之權 盈的熟習此項技術者顯而易見。 之核 如本文中所用’術語，，雜環烷基"、呢 及”雜環"係指含右$小 v 丞 有至乂 —個選自N、Ο或S之雜原子的單環 夕衣…’且包括飽和或不飽和之環系統以及具有不飽 和及/或芳族部分之多環系、统。應瞭解，多環雜環院基另 卜G括稍ί衣橋聯％及螺環系統。如本文中所用，雜環烧 基可視情況經一至四個取代基取代。雜環烷基之非限制性 實例包括（例如）氧口元基、硫％基㈣⑽州、氮丙咬基、氧 雜環丁烧基、硫烧基、。丫 丁 π定基、四氫。夫喃基、四氣嗟吩 基t匕洛口定基、一氮n夫喃基、四氯旅喃基、派味基、四氮 噻喃基、噻喃基、哌啶基、Μ_二氧雜環己烷基、μ•氧 硫雜環己烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、丨，4_二噻烷基、哌 秦基、1，4-氮雜噻烧基（i，4_azathianyl)、氧雜環庚烷基、 硫雜壞庚烷基、氮雜環庚烷基、丨，4_二氧雜環庚烷基、 1，4-氧雜硫雜環庚烷基、；!，4_氧雜氮雜環庚烷基、丨，4_二硫 雜環庚烧基、1,4-硫雜氮雜環庚烷基、 1，4-二氮雜環庚烷基、1，2-四氫噻嗪_2_基、丨，3_四氫噻嗪_ 3-基、四氫噻二嗪基、l，2-四氫二嗪_2-基、1,3-四氫二嗪_ 1 -基、四氫氮呼基、呒基、玩烯基、異噁唑啶基、丨，3 -噁 唾啶-3-基、異噻唑啶基、1，3_嘆唑啶_3_基、ι，2-吡唑啶-2-基、1,3-吡唑啶-1-基、7_氧雜氮雜-螺[44]壬基、3_氮 雜雙環[3 · 1.0]己基、吲哚啉基、八氫_丨H_吲哚基、八氫-2H-吡啶幷[l，2·^]·1比嗪基、3_氮雜雙環[4 1〇]庚基等。當 130769.doc • 19. 200902518 然，其他雜環燒基將易於對被授予本揭示内容 習此項技術者顯而易見。 麗的熟 如本文中所用’術語’’雜環氧基”及"(cvc9)雜環氧基 指與氧原子鍵結之如上所定義之雜環院基。如本：所 用’雜環氧基可視情況缔 τ所 祝m —至四個取代基取代。非限 實例包括（例如）吡咯啶_3_美g 基氧基、哌啶-4-基氧基、氮雜 庚炫-4,基氧基等。當狹，发 )、又 田…、其他雜％氧基將易於對被授 揭示内容之權益的熟習此項技術者顯而易見。 如本文中所用，術語”雜芳Hc9)雜芳基,,及” 族”係指含有至少-個選自N、〇或S之雜原子的單環及多 環芳環系統且可視情況經—至四個取代基取代。非限制性 實例包括（例如）°比口各基”夫味基、喧吩基（thi〇Phenyl)"塞 吩基（脇_…比唾基、味啥基、異。惡嗤基…惡哇基異 °塞峻基…塞唾基、^2,3·三唾基、^以-三。坐基、四唾基、 1，3,5-噁二唑基、1，2,4_噁二唾基、1，2,3_噁二峻基、1，15_ 噻二唑基' 1，2,3-噻二唑基、丨又‘噻二唑基、吡啶基、噠 嗪基、嘧啶基、吡嗪基、H3·三嗪基、丨，3,5_三嗪基、吡 唑幷[3,4-b]吡啶基、唓喏啉基、喋啶基、嘌呤基、67-二 氫-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8•四氫·啥啉_3_ 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁 坐基本并°米嗤基、喧萘次甲基（thianaphthenyl)、異嗟萘 次甲基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚 基、叫丨°秦基、°引°坐基、異噎琳基、喹琳基、吹唤基、啥。若 啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。當然，其他雜芳基將易 130769.doc -20- 200902518 於對被授予本揭示内容之權益的熟習此項技術者顯而易 見。 如本文中所用，” ”表示連接點。 如本文中所用，術語"iV氧化物，，係指第三胺之氧化物或 諸如吡啶之芳族胺的氧化物且可表示為>Ν+_〇·、>ν=〇或 >Ν—Ο。 如本文中所用，術語”側氧基"係指羰基。 如本文中所用，術語，’甲醯基"係指式HCO — 之部分。 如本文中所用，術語"（CVC6)醯基"係指（Ci_c6)院基叛 基’其中（Ci-C6)烧基係如上所定義。 如本文中所用，術語κ)酸氧基”係指與氧原子鍵結 之如上所定義之（CrCd醯基。 如，文中利，術語"環氧化物”及，，氧„元"係指具有3個由 -個氧原子及兩個碳原子組成之環成員㈣定雜環烧基部 分。 如本文中所用，術語”硫醇，，係指式_SH之部分。
短語"醫藥學上可接受”矣千扣A 伐又表不指疋载劑、媒劑、稀釋劑、 賦形劑、鹽或前藥一般可盥白人 奴j興包含调配物之其他成份在化學 上及/或物理上相容，且與其受體在生理上相容。 術S# 1經取代"表示分子卜夕备店7 1 / 千上之虱原子已經不同原子或原子 群置換。將置換氫原子之眉；十 之原子或原子群表示為”取代基，，。 應瞭解，術語"部分"係扣田认^ 糸才曰用於紐s吾視情況經一至四個部 分取代"之取代基。如本文中 ° 令又1f所用，取代基之非限制性實 例包括（例如）鹵素、rp # … w I 烧基、（Ci_c6)院氧基、（Ci〇 I30769.doc 200902518 烷氧基（Ci-C6)烷基、羧基、曱醯基、（Ci_c6)醯基、鹵（c丨· c6)烷基、鹵（(VC6)烷氧基、硫基、（Ci_c6)烷硫基、羥 基、硝基、氰基 '胺基、單（Cl__c6)烷基胺基或二（Ci_C6)烷 基胺基、（C6-C1G)芳基、（c5-c9)雜芳基、（Cl_c6)烷氧羰 基、（C3-C1G)i^烷基、（c3-c1())環烷氧基、（c2_c9)雜環烷 基、（c2-c9)雜環氧基、（Cl_C6)烷氧羰基（c丨_c6)烷基、（Ci_ C6)烷氧羰基、（Cl_C6)烷基亞磺醯基、（C】_C6)烷基磺醯
基、胺基羰基、單（C^-C6)烷基胺基羰基及二（Ci_C6)烷基胺 基羰基、（G-C6)醯基硫基或（Ci_C6)醯氧基等。當然，其他 取代基將易於對被授予本揭示内容之權益的熟習此項技術 者顯而易見。 如本文中所用，術語"治療"包括預防性（preve副ive_ 如預防用藥性(pr〇Phylactic))、改善性、緩解性及療效性 用途及/或結果。 如本文中所，短言吾”治療性，，及，，治療有效量"表示化合 物、組合物或藥物之量，其⑷治療或預防特定疾病、病況 或病症；（b)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一 或多種症狀；（e)預防或延遲本文所述之特以病、病況或 病症之一或多種症狀的發作。應瞭解，術語”治療性"及 "治療有效"涵蓋上述效應⑷.⑷中任一者（單獨或與⑷七） 中任何其他項組合）。 ^ 某些式“匕合物具有兩個或兩個以上不對稱中心且因 此’可以多種立體異構構型存在…匕，本發明之化入物 可以對映異構體之混合物及個別(純)對映異構體以及非對 130769.doc -22- 200902518 映異構體及不同非對映異構 =:::此等對映異構雜及非對映異 车之〜合物。另外，式】化合物亦 有比 能形成幾何順式/反式異構體。本發 < “於其可 ^ ^ 再體本發明之範疇包括式I化人 勿之所有立料_，以所㈣何異構體及 ㈣ 式Γ互變異構體"），及其呈任何比率之所有混合物 此項技術者應瞭解，單一化 ‘、 構現象。 物了心-種以上類型之異
藉由熟習此項技術者已知之方法可將本發明之化合物拆 慮對映異構體，例如’藉由形成(例如)可藉由結晶分 離之非對映異構鹽；形成（例如）可藉由結晶、I夜或㈣ 層析分離之非對映異構衍生物或複合物；一對映異構體盘 對映異構體特定試劑之選擇性反應，例如酶促醋化；或在 對掌性環境中之氣液或液相層析，例如在具有結合對掌性 ㈣體之时性載體上或在對掌性溶劑存在下。應瞭解， 當猎由上述分離程序之一將所需立體異構體轉化為另—化 學實體時，需要另-步驟以釋放所需對映異構形式。或 者，可藉由使用光活性起始物質，使用光活性試劑、基 質、催化劑或溶劑進行不對稱合A，或藉由+對稱轉換或 反轉將一種立體異構體轉化為其他異構體來合成特定立體 異構體。 §本發明之δ亥化合物含有一或多個額外立體對稱中心 時’熟習此項技術者應瞭解本文所說明及討論之化合物的 所有非對映異構體及非對映異構混合物均在本發明之範_ 130769.doc -23· 200902518 内。可藉由熟習此項技術者已知之方法， 氣液或液相層析來分離此等非對映異構體。或者 過程中之中間物可作為外 口成 姑朱w 物存在且藉由熟習此項 技術者已知之方法經受拆分 _L η 、 糟由^成（例如）可拉 由釔日日匀離之非對映異構赜. a '丫 ^ 稱现，形成（例如）可藉由結晶、氣 液或’夜相層析分離之非對咏里播，、_ A 八 井對映異構何生物或複合物；— 異㈣㈣映異構體特定試劑之選擇性反應，例如酶促醋 ’或在對掌性環境中之氣液或液相層 ::掌性配位體之對掌性載體上或在對掌性溶劑 應瞭解，當藉由上述分 在…… 將所需立體異構體轉化 .+ 、土 而要另一步驟以釋放所需對映異構形 式。或者，可藉由使用光活性試劑、基質 進行不對稱合成，或 d Xd S不對稱轉換或反轉將一種立體显 構體轉化為其他異構體來合成特定立體異構體。 - 田本發月之化合物含有烯基或伸烯基時 Z/E)幾何異構體成為可 '(次
V θ此等鍵存在時，本發明化人 物以順式及反式構型及1、、日入 ° 尘及其此合物之形式存在。可藉由孰習 此項技術者熟知之習知技術，例如層析及分步結晶來分離 順式/反式異構體。 當結構性異構體可經由低能障壁互相轉化時，可出現互 變異構之異構現象（，互變異構現象，）。此在含有（例如）亞胺 基、酮基或聘基之太私0日 > 人上丄 本毛明化合物中可採用質子互變異構之 形式’或在含有芳族部分之化合物中可採用所謂的價互變 異構之形式°因此’單一化合物可顯示-種以上類型之異 130769.doc -24· 200902518 構現象。所有此等變 立變異構形式均包括於 内。互變異構體以互 月之耜可 中。在固體形式中1 ㈣式存在於洛液 市 互變異構體佔優勢。儘管可 榀述一種互變異構體 ^ 月包括本發明化合物之所有 互變異構體。 观t所有 之或含有式1化合物（單獨或與額外藥劑組合） -樂、、且“勿及治療方法類似地涵蓋化合物之所有立體里 構體、幾何異構體及互變 夂反芰兵構形式及其呈任何比率之混合 物。 0 本毛月之化合物可以非溶劑化形式以及具有醫藥學上可 接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存 :。應瞭解’醫藥學上可接受之溶劑包括經同位素取代之 ’合；=)]諸如D2〇、d6_DMS〇及其類似物。術語，溶劑合物，在 本文中用以描述包含本發明之化合物及一或多種醫藥學上 可接受之溶劑分子的複合物。本發明意欲包含非溶劑化形 式、溶劑化形式及溶劑化形式之混合物。 本發明之某些化合物及/或其鹽及/或溶劑合物可以一種 以上晶形存在。以式〗表示之化合物的多晶型物涵蓋於本 發明中且可藉由在不同條件下使式j化合物結晶來製備， 該等條件諸如使用不同溶劑或不同溶劑混合物；在不同溫 度下結晶；在結晶期間極快至極慢範圍内之各種模式之冷 卻。多晶型物亦可藉由加熱或炫融式I化合物、接著逐漸 冷卻或快速冷卻來獲得。可藉由固體NMR光譜、IR光譜、 差示掃描熱量測定、粉末X射線繞射或其他技術來確定多 130769.doc -25- 200902518 晶型物之存在。 123 本發明亦包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記的化 合物，其與式⑽述之彼等化合H，但其中_或多個 =子係經具有不同於通常見於U界中之原子質量或質量 數之原子質量或質量數的原子置換。可併人本發明化合物 中之同位素的實例包括氣、碳、氣、a、蛾、氣、氧及硫 之同位素，分別諸如2H、3H、"C、丨3C、HC、36α、18f、 I、25I、13n、Ϊ5Ν、15 〇、 〇、8〇及35s。應瞭解，本發 f 明之化合物、其前藥及含有上述同位素及/或其他原子之 其他同位素的化合物或前藥之醫藥上可接受之鹽係在本發 明之範疇内。本發明之某些經同位素標記之化合物(諸如 併有諸如3H及14c之放射性同位素的彼等化合物）適用於藥 物及/或基質組織分布研究中亦即3H)及碳14(亦即14〇 由於其易於製備及㈣而為尤其較佳的。另夕卜用諸如氣 =即2印之較重同位㈣行置換由於較A代謝敎性而可 k供某些治療優勢，例如法科#虫 力列如活體内丰农期增加或劑量需求減 小’且因此在-些情況下可為較佳的。一般地，藉由以可 易於獲得之經同位素標記試劑替代非同位素標記試劑來進 仃…及/或實例中所揭示之程序’冑此可製備本發明之 經同位素標記之式I化合物及其前藥。 本發明之化合物可經分離且以本身或以其醫藥學上可接 受之鹽或溶劑合物之形式使用。如本文中與本發明之化合 物相關使用之醫藥學上可接受之鹽包括該化合物之藥理學 上可接觉之無機及有機鹽。此等鹽可在化合物（或前藥）之 130769.doc -26- 200902518 最終分離及/或純化期間就地製備， 藥）與合適的有機或無機酸分別反\ *由使化σ物（或前 .愿且分離由此形成之睡 來製備。適當時，式I化合物之醫 成之孤 乐'学上可接受之_—ρ且 於藉由將式Hb合物之溶液與所需酸 现可易 1Ά_ 人唤汁匕&在—起而制 備〜可自溶液沈澱且藉由過渡來收集，或可 劑來回收。鹽之電離度可自完全電離至幾乎未電離：； 化。 代表性鹽包括（但不限於）乙酸睐、 f V. 队-、天冬胺酸鹽、笨甲酸 鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽 九夂硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼 酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙_ g — %酸鹽、乙績酸醆、 甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡；糖 醛酸鹽、Μ磷酸鹽、苯紮鹽、氫氣酸鹽/氣化物、氫漠 酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、、 顏果酸鹽、順丁烯二酸鹽、6二酸鹽、甲磺酸鹽、甲：酸 鹽、奈酸鹽、2-奈磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽 '磷酸鹽/磷酸氫鹽/ 填酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石 酸鹽、甲笨績酸鹽、二氟乙酸鹽及其類似物。代表性鹽之 其他實例包括鹼金屬或鹼土金屬陽離子，諸如納 '鐘、 鉀、約、鎂及其類似物，以及無毒性銨、第四錢及胺陽離 子，其包括（但不限於）銨、四甲銨、四乙銨、離胺酸、精 胺酸、苄星（benzathine) '膽驗、緩血酸胺、二乙醇胺 (diolamine)、甘胺酸、葡曱胺、乙醇胺（olamine)及其類似 物。本發明另外包括鹽形式之混合物。 130769.doc -27- 200902518 根據本發明’具有多個驗性氮原子之化合物可與不同數 目之當量的酸形成鹽。一般技術者將易於瞭解，所有此等 鹽均在本發明之範_内。 本發明之化合物可以前藥形式投與。術語"前藥”係指於 活體内轉化以產生式I化合物或該化合物之醫藥學上可接 又之鹽或溶劑合物的化合物。轉換可藉由各種機制發生， 諸如經由血液中之水解。 可以習知方式由化合物中之一或多種官能基（諸如胺 基赵基或缓基）形成式I化合物之前藥。舉例而言，若本 發明之化合物含有羧酸官能基，則前藥可包含：（1)藉由以 諸如（Cj-C6)烷基或（C6_Cl〇)芳基之基團置換酸基之氫所形 成之酯；（2)藉由以諸如_(CR2)c〇〇R，之基團置換酸基之氫 所形成之活化酯，其中CR2為間隔基且R可為諸如H或甲基 之基團，且R’可為諸如（Cl_C6)烷基或（Crew)芳基之基 團；及/或（3)藉由以諸如CHROCOOR，之基團置換酸之氫所 形成之碳酸酯，其中R可為諸或甲基之基團，且r，可為 諸女（Cl Ce)烧基或（C6-C1())芳基之基團。類似地，若本發 明之化合物含有醇官能基，則可經由以諸如（Ci_c6)烷醯基 氧基甲基或（C^-C：6)烧酿基氧基芳基之基團置換醇之氫或藉 由經由與（例如）胺基酸縮合形成酯而形成前藥。當式J化合 物含有第一或第二胺基時，前藥可包含（例如）藉由以（C1_ c10)烷醯基或（C6_C1G)芳醯基置換胺基之一或兩個氫原子所 形成之醯胺。熟習此項技術者熟知胺之其他前藥。或者， 某些式I化合物本身可充當其他式J化合物之前藥。關於前 130769.doc -28· 200902518 藥之§寸論及其用途可見於（例如）"pr〇drUgS as Novel
Delivery Systems，" T. Higuchi及 W· Stella, ACS Symp osium Series 之第 14 卷’及 Bioreversible Carriers in Drug Design， Pergamon Press，1987 (E B Roche編，American Pharmaceutical
Association)。根據前述實例及其他前藥類型之實例的置換 基團之其他實例可見於上述參考文獻十。 【實施方式】
以下提供式I化合物之額外非限制性細節，包括式I所涵 蓋之亞屬及各種物質（實施例）。 一般而言’藉由包括化學領域中已知之製程的方法，尤 其根據本文所含之描述以及熟習此項技術者之知識可製備 式I化合物。儘管其他試劑、化合物或方法可用於實施或 測试中，但由以下描述、製備及反應流程說明製備式I化 口物之通用化方法。在實驗部分中描述製備式“匕合物之 其他製程。包括流程、製備及實例中所概述之方法的本文 所揭不之方法意欲用於說明性目的且不應視為以任何方式 對其限制。各種變化及修改將對被授予本揭示内容之權益 的熟白此項技術者顯而易見，且被視為在如隨附申請專利 範圍令進一步定義之本揭示内容之精神及範疇内。 于非另作說明，否則在製備及流程中出現之變數x 、 :H X5、χ6、x7、R,、R2、R4、R5、R6 R: :8 R” Rio、w、尸及㈣如上文所定義或如申請 專利範圍中所^義。除非另外明衫義，否則本文中所用 斤有技術及科學術語均具有與本揭示内容所屬之技術的 130769.doc -29· 200902518 一般技術者通常所理解之含義相同之含義。儘管將參考流 程、製備及實例來描述本揭示内容之特定實施例，但應瞭 解，此等實施例僅為舉例而言且僅說明多個可表示本揭示 内容原則之應用的可能特定實施例中之少數。
流程I
在流程1中，如反應丄中所示，可藉由使胺n與經適當取 代之環_VI縮合來製備各種式I化合物。在此項技術中熟 知此等還原性胺化反應。例如，參見clint〇n F Lane, 办1975，135-146。II及VI通常在諸如四氫咬喃及 曱醇之適當溶劑或溶劑混合物中與冰乙酸及4 A分子筛組 合。將反應物在環境溫度下擾拌約1至約6小時，例如3小 時’隨後添加諸如氰基爛氫化鈉之還原劑。在2 5。<3下，再 次將反應混合物攪拌約12至約1 8小時，例如隔夜。當r9表 示（Cl-C6)烧氧幾基時，在諸如四氫D夫。南/甲醇/水（1:1:1)之 適當溶劑或溶劑混合物中使用諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之 強無機驗歷時足夠時間段（通常約4至1 6小時，例如隔夜）， 130769.doc -30- 200902518 可達成向相應羧酸之轉化。通常在約環境溫度至約1〇(rc 之溫度下實現皂化。對於其中X7為〇且尺4為〇11之化合物， 在諸如MP-氰基硼氫化物之樹脂負載型還原劑存在下在諸 如N，N- 一甲基曱酸胺之非質子性溶劑令可實現縮合反應。 通常在微波中在約60°C至約10CTC下加熱反應歷時合適之 時間，諸如約1小時。 或者，如反應圣中所示，可經由使用適當官能化之環狀 中間物VII使胺II烷基化來製備各種式J化合物，其中LG表 示諸如甲磺酸基之合適脫離基。通常，其中r4為側氧基， 使II及VII與諸如三乙胺之合適有機鹼在碳酸鉀及適當溶 劑或非質子性溶劑混合物（諸如四氫呋喃及Ν,Ν-二曱基曱 醯胺）存在下組合。將反應在約5〇°C至約65°C之溫度下攪拌 約5天。在諸如甲醇之合適溶劑中使用諸如硼氫化鈉之還 原劑來實現R4向相應醇之轉化。將反應在環境溫度下攪拌 足夠時間段，通常約1小時至約5小時，隨後藉由添加水來 中止。在此項技術中熟知此等還原。當R9表示（CrCO烷氧羰 基時’可使用上述通用皂化條件來達成向相應羧酸之轉化。 流程2
130769.doc -31 - 200902518 在流程2中，可益丄，士 J蜡由使用與流程1之反應1中所述的程序 類似之還原，Η： fti； # Λ — 妝化私序使環胺II與經適當取代之醛XI縮合 來製備各種式j化合物。 流程3
在流程3中，可經由環狀中間物ΙΠ之烷基化來製備各種 式I化合物。中間物ΙΠ為環胺π與環酮νιπ之縮合產物， 其中Υι為氮且Ρ為氮保護基，諸如第三丁氧基羰基。在反 應1中，如流程1之反應i中所述來進行還原性胺化，其後 根據此項技術中熟知之程序（反應幻來移除保護基。在反應 中’使去保蠖之環狀中間物ΙΠ與經適當取代之化合物ιχ 在諸如二曱亞碾之合適溶劑中在磷酸氫鉀存在下偶合，其 中LG表不諸如氯之合適脫離基。將反應在約2〇。〇至約 1 20°C之溫度下攪拌合適之時間，諸如約48至約72小時。 130769.doc -32- 200902518 或者，當w表示側氧基時，使去伴1之$壯+ 適當取代之側氧式化二 ％狀中間物111與經 1乳基化合物xv經由如上所述之還原性胺化 反應來^合。卷R主-… 9不（C丨_C6)烷氧羰基時，可使用與流程 1所述條件類似之息化條件來實現向相應叛酸之轉化。 流程4
在流程4中，可經由環狀中間物χχ與適當雙環中間物ιν 之反應來製備各種式I化合物，其中z可表示多種官能基。 舉例而言，其中π為3且&為NH2, Z可表示環氧化物。在 諸如第二丁醇之合適溶劑中，在約6〇〇c至約9〇。〇之溫度下 可實現環氧化物開環反應。使反應進行合適之時間，諸如 約8至約18小時。當R9表示（Cl_C6)烷氧羰基時，可使用與 流程1中所述程序類似之皂化程序來實現向相應羧酸之轉 化。或者’對於（例如）m為2且X7為NH2，Z可表示 之化合物’可經由還原性胺化來製備式〗化合物。通常， 使中間物IV及XX在諸如四氫α夫喃及甲醇之適當溶劑或溶 劑混合物中與乙酸及4 Α分子筛組合且在環境溫度下授拌約 1小時至約6小時，隨後添加諸如MP-氰基硼氫化物之樹脂 130769.doc -33- 200902518 負載型氫化物試劑。接著，在環境溫度下攪拌反應混合物 歷時約12至約18小時，例如隔夜。當R9表示（CrCe)烷氧羰 基時，可使用與流程1中所述程序類似之皂化程序來實現 向相應叛酸之轉化。 可藉由已知方法或在下文流程5-7中所述之非限制性方 法來製備流程1-3中描繪之中間物II。 流程5 f \ C02Et
BOC i) LDA ii)
經BOC保護之中間物" 02, t-BuOH, DMS0
NaOH 或 LiOH THF, MeOH, H20
在流程5中，使經BOC保護之哌啶-4-甲酸乙酯首先與二 異丙基醯胺鋰（LDA)反應，接著與烯丙基溴反應。接著， 使此反應之產物首先與9-硼雙環（3.3.1)壬烷（9-BBN)反應， 130769.doc -34- 200902518 接著與所需喹啉或喹啉類似物在鈀催化劑存在下反應以形 成經BOC保護之中間物。經BOC保護之中間物可藉由與酸 反應，接著以鹼（例如，NaOH或UOH)處理而去保護以形 成中間物II。或者，經BOC保護之中間物可經氧化，接著 藉由與酸反應而去保護以形成中間物II。 流程6描述製造式II中間物之另一方法。 流程6
在流程6中，使諸如2-氯-6-氟-3-曱氧基喹喏啉（根據J. Med. Chem. 1990，33, 2240-2254製備）之化合物與諸如 (3R,4R)-4-(3-側氧基丙基）哌啶-1,3-二甲酸二-第三丁酯之 醛在2,2,6,6-四曱基哌啶鋰（LTMP)存在下反應以提供所示 之5-經取代喹喏啉。接著，在氫氣氛下使用負載於碳上之 鈀在三乙胺存在下使5-經取代喹喏啉脫氯。接著，用三氟 乙酸（TFA)使產物水解以提供（3R，4R)-4-(3-(6-氟-3-甲氧基 130769.doc -35 - 200902518 喹喏啉-5-基）-3-羥丙基）哌啶-3-甲酸，式II之中間物。 流程7描述可用以製造式II之氟喹啉之方法。 流程7 f \
在流程7中，使藉由（3R,4R)-4-(3-曱氧基-3-側氧基丙 基）-3-乙烯基哌啶-1-曱酸第三丁酯與氫化二異丁基鋁 (DIBAL)之反應所形成之醛與氟喹啉（諸如流程7中所示之 3-氟-6-甲氧基喹啉）反應。用N-甲基嗎啉氧化物（NMO)及 催化性K20s04進行後續二羥基化，隨後以NaI04及催化性 ΚΜη04進行裂解，且最終在二噁烷中進行酸處理以提供氟 130769.doc -36- 200902518 喹啉中間物π。 亦可根據流程8中所述之非限制性程序來製備式j化合 物。 流程8 f
在流程8中，使諸如（3R，4R)_卜(3-(2,6-二氟苯基）環丁 基）-4-(3-側氧基丙基）哌啶_3_曱酸第三丁酯之醛與5_溴_3_ 曱氧基喧琳反應以形成在哌啶環的3位置處經第三丁基酯 基取代之式I化合物。必要時，酯可在酸性條件下水解以 形成式I化合物之緩酸類似物。 下文在製備A及B中描述製備中間物VI及XI之通用化方 法。製備C描述製備經取代3 _氟喹啉之通用化方法。
製備A
130769.doc 200902518 製備A說明製備環丁酮V][之兩種通用途徑。在反應丄 中’在諸如約-15°C之合適溫度下在諸如ι，2二氣乙烷之惰 性溶劑中以三氟曱烷磺酸酐處理二曱基乙醯胺，隨後 同時添加適當烯烴及2,4,6-三甲基吡啶。使所得反應混合 物至環境溫度且通常加熱至約95它，歷時約丨2小時至約 72小時。在反應圣中說明製備環丁酮VI之替代程序，其中 在如反應i所述以三氟甲烷磺酸酐預處理坨沁二曱基乙醯 胺之後，同時將適當醇及2,4,6-三甲基吡啶添加至反應混 σ物中。接著，通常將反應混合物加熱至回流歷時約1 6小 時至24小時。 各種式VI之環丁酮之製備亦已描述於j 1978，43，2879及 Orgam’c Coll.第 8卷，第 306 頁 (1993);第69卷，第199頁（199〇)中，且其他為市售的。
製備B 〇
製備B說明根據已知方法自合適竣酸X進行之酿Μ之通 用製備。通常，在諸如四氫呋喃之合適溶劑中使用諸如氫 化锂銘之還原劑將羧酸x還原為相應醇。在約5〇。〇至約 7〇〇C之溫度下進行反應，歷時約6至約丨8小時，例如隔 夜。接著’在諸如二氯曱烷之合適溶劑中或在諸如二氯甲 烷與水之合適溶劑混合物中以諸如戴斯_馬丁（Dess_Ma⑴幻 130769.doc -38- 200902518 氫-1，2-苯并碘氧雜環 應混合物，歷眸的,s ^ ^ 〜，现/又下授拌反 歷時約1至約1 8小時之時間段， 同碘烷[丨’1，1'參(乙醯基氧基)-ι，ι-二 戊（）_]之氧化劑處理醇產物。在環境溫戶 例如隔夜
製備C
1_齒化試劑 2.芳基胺
製備°"說明製備經取代3-1啥琳（其為式IV之特定中間物 的前軀體）之通用反應次序。通常，以諸如氧氣化鱗之齒 化試劑及諸如對甲氧苯胺之適當官能化芳基胺處理2_敦丙 二酸以形成相應聚幽喹啉中間物B。可根據任意種已知方 法來製備2-氟丙二酸’諸如在諸如曱醇之合適溶劑中使用 諸如氫氧化鋰之無機鹼來皂化2_氟丙二酸酯之二酯，諸如 2-氟丙二酸二曱酯。在此項技術中熟知此等皂化反應。各 種鹵化試劑均可用於此反應，其包括（但不限於）：氧氯化 磷（p〇ci3)、乙二醯氯（cocl)2、亞硫醯氯（s〇cl2)、五氯化 磷（PC15)、硫醯氯（s〇2ci2)、氧溴化磷（p〇Br3)、五溴化磷 (PBr5)、乙二醯溴（c〇Br)2及亞硫醯溴（SOBr2)。一般而 言，將鹵化試劑用作反應溶劑且分數份將官能化芳基胺添 130769.doc -39- 200902518 加至反應中。一旦添加完成，即在諸如約40°C至約110°C 之合適溫度下發生環化反應。接著，在反應i中，在諸如 金屬催化劑或金屬氫化物之試劑存在下於合適溶劑或溶劑 混合物中使所得聚鹵喹啉中間物B脫鹵，其中X為鹵素，2 為1、2、3或4 ’且各R可獨立地選自氫、羥基、胺基、單 (CrCe)烷基胺基或二（CrCe)烷基胺基、（CVC6)烷基、視情 況經1或2個鹵素原子取代之（Cl_C6)烷基、（Ci_C6)烷氧基、 (CVC6)烧氧基（CVQ)烷基、（C6-C1())芳基、（C5-C9)雜芳 基、（c3-c1Q)環烷基、（C6-C1())芳氧基、（c5-C9)雜芳氧基。 在諸如約25 °c之合適溫度下歷時諸如約24小時至約55小時 之適當時間來實現脫_反應。脫_反應之例示性試劑包括 (但不限於）金屬催化劑’諸如：彼鈀碳（pd/c)、披氫氧化 名巴之碳（Pd(OH)2/C)、阮尼鎳（Raney Nickel);以及金屬氫 化物，諸如氫化鋰鋁（UAIH4)。視所用試劑而定，可需要 氫氣（H2)以實現反應。舉例而言’當z為1，R為曱氧基且 各X為氣時，在曱醇與氨之溶液中使用阮尼鎳、15〇 psi氫 來進行脫鹵反應。或者，可不使用氫氣而藉由使用諸如氫 化鐘紹之金屬氫化物來使聚齒喹啉中間物B脫幽。 可使用或調適此項技術中已知之方法來製備式Η及以之 各種中間物。舉例而言，可根據υ 2〇〇4, 3783及〜办⑽1992，抑，1〇515中所述之程序來製 備其中Z為環氧化物之式1¥化合物。可自相應羧酸製備式 IV之其他環氧化物，該等羧酸為市售的或可經由製備羧基 雜芳族物之標準途徑得到。舉例而言，可使用與 130769.doc -40- 200902518
Heterocyclic Compounds, 反 Comprehensive i/ekrocyc/ic ，第2卷及第3卷中所述途徑類似之
途徑來製備各種雜芳族物之羧酸衍生物，諸如喹唑啉、喑 咬及噠嗪。或者，可以類似於US 04/0198756、US 04/0198755、US 05/0032800、WO 00/21948、WO 99/37635及/或 WO 05/097781中所述程序之方式來製備式IV之各種中 間物。 可自相應胺基化合物或藉由此項技術中已知之其他方法 來製備其中Ζ為羥基之式Ιν之其他適用衍生物。舉例而 5，可如 Osborn及Schofield, «/. ㈣·心<：.，2100 (1955)所 述來製備4-羥基啐啉。將羥基衍生物轉化為函基及/或胺基 化合物之程序在此項技術中亦為吾人所熟知且描述於標準 夺考 t 中’諸如 Compendium 〇f 〇rganic Synthetic 偷ws，第i-v；[卷（Wiley_Interscience)。本文未特定描述 之式II及IV之中間物一般可藉由上文參考文獻中所述之方 法以及熟習此項技術者之知識來獲得。 一般技術者應瞭解在一些情況下，在合成期間可需要保 護基。在製得特定目標分子或巾間物之後或在合成途徑稍 後一些特定步驟中，可藉由諸如
Groups ui 〇rganic Synthesis，（第 3版 J〇hn &
Sons, 1999)中所述之一般技術者所熟知之方法來移除保護 意欲用於醫藥用途之本揭示内容化合物可單獨或與本發 明之-或多種其他化合物組合或與—或多種其他藥物組合 130769.doc -41 · 200902518 (5 κ二任何組合）投與。—般而言，化合物將以與一或多 :二藥广上可接受之賦形劑締合之調配物的形式投與。術 ^ ”丨在本文中用以描述除本發明化合物以外之任何 ί \ 成份^包括諸如媒劑、載劑'稀釋劑、防腐劑及其類似物 之成伤冑形劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投與模 $賦形圳對洛解性及穩定性之影響及劑型性質之因素而 、丨士本發明之醫藥組合物包括適用於經口投與之形 式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶 =、、懸浮液）或適用於非經腸注射之形式（如無菌溶液、懸 洋液或乳液)。適用於傳遞本發明化合物之醫藥組合物及 ^製備方法將易於對熟習此項技術者顯而易見D如，此 等組合物及其製備方法可見於，Remingt〇n，s
Pharmaceutical
Sciences，第 19版（Mack Publishing Company, 1995)。 在一較佳實施例中，本發明之化合物可經口投與。經口 投與可包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可採用頰内 或舌下投與，藉此化合物自口腔直接進入血流中。適用於 經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒 之膠囊、液體或散劑；口含劑（包括液體填充）、口嚼劑 (chew);多微粒及奈米微粒；凝膠、固溶體、脂質體、膜 (包括黏質黏著劑）、胚珠、喷霧劑及液體調配物。液體調 配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作 軟膠囊或硬膠囊中之填充劑且通常包含載劑（例如水、乙 醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適之油）及—或 多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由將（例如）來自藥囊之固 130769.doc -42- 200902518 體復水來製備液體調配物。本發明之化合物亦可用於快速 ’合解决速崩解劑型，諸如在Liang及Chen(2001)之Expert 〇Pmi〇n in TheraPeutic Patents，11 (6)，981-986 中所述之彼 等劑型。 在另一較佳實施例中，本發明之化合物可藉由非經腸注 射來投與。例示性非經腸投與形式包括本發明化合物在無 菌水性介質（例如丙二醇或右旋糖水溶液）中之無菌溶液、 懸斤液或礼液。在另一實施例中，非經腸投與形式為溶 液。必要時，此等非經腸劑型可經適當缓衝。 將本發明之化合物及/或醫藥組合物之給藥方案調節 為提供最佳所需反應。舉例而言，可投與單次大丸劑，可 隨％間投與若干分次劑量，或劑量可如治療情況之緊急事 件所扎不按比例減小或增加。適當給藥方案、投與之各劑 量之量及/或劑量之間的間隔將視所用之本發明化合物、 醫藥組合物類型、需要治療之受檢者之特徵及所治療病況 之嚴重程度而定。 因此，基於本文所提供之揭示内容，熟習此項技術者應 瞭解劑置及給藥方案係根據在治療領域中所熟知之方法來 = 亦即，可易於確定最大可容許劑量，且亦可確定向 〜者提供可偵測治療益處之有效量，以使投與各藥劑之臨 纣需求向患者提供可偵測治療益處。因此，儘管將某些劑 量及投與方案例示於本文中，但在實踐本發明時，此等實 例決不限制可向患者提供之劑量及投與方案。 般而s ’本揭示内容之化合物的總日劑量係在約1 130769.doc -43. 200902518 毫克/天至約5.0公克/天、較佳約100毫克/天至約2〇公克/ 天之式I化合物/鹽/溶劑合物/前藥之範圍内。可以單次或 多次劑量投與總日劑量。此等劑量基於具有約65 kg至70 kg重S之一般人類受檢者。負責給藥之醫師或個體將易於 能夠確定用於重量在此重量範圍外之受檢者（諸如嬰兒及 老年人）之劑量。 應注意，劑量變化將視所用化合物、投與模式、所需治 f
療及待治療或減輕之病症（嚴重程度及類型）而定。本發明 亦涵蓋持續釋放組合物及，閃現（flash)，調配物’亦即提供 溶解於口中之藥物。 應進-步瞭解，對於任何特定受檢者而言，應隨時間根 據，體需要及投與或監督投與組合物之人員的專業判斷來 周即^給藥方案’且本文所闡明之劑量範圍僅供例示且 並不思欲限制所主張組合物之範或實踐。舉例而言，可 基f藥物動力學或藥效學參數來調節劑量，該等參：可包 諸女母r生作用及/或實驗室值之臨床效應。因此， :=蓋如熟習此項技術者所確定之患者内(intra_paue叫劑 =°。在相關技術中熟知確定投與化學療劑之 及方案且將其視為由 剐里 技術者所涵蓋。 、本文所揭示之教示的熟習此項 x明之醫藥組合物可作為單-欠單位康，丨旦$递* 單位劑量來製備、~ ^ 早劑里或複數個單次 位劑量，，為包含預：： 出售。如本文中所用’ ”單 量。活性成份之旦—^之活性成份的醫藥組合物之離散 里又等於將向受檢者投與之活性成份的 130769.doc -44- 200902518 劑量或此劑量之便利分數， 之一0 諸如此劑量之二分之—或三分 -η頌外成份在本 ί
毛明之醫藥組合物中的相對量將視所治療之受檢者 份、體形及病況而變化且另外視投與組合物：途徑= 化。舉例而言，本發明之醫藥組合物可包含在。心 100% (W/W)之間的活性成份。除活性成份之外本發明 醫藥組合物可另外包含一或多種額外醫藥活性劑。 製備實例 下述及/或列於表2至表1〇中之化合物為式〖所涵蓋之化合 物的非限制性實例，其根據下文所概述之程序中的一或多 者加以製備及表徵。亦描述各種中間物之製備。 在下文討論中，使用以下縮寫：BOC(第三丁氧基幾 基）、DMF(N,N-二曱基甲醯胺）' MeOH(甲醇）、MTBE(第 二丁基甲基謎）、THF(四氫〇夫喊）、DMAP(4-二曱胺基〇比 咬）、DMSO(二甲亞颯）、DCM(二氣曱烧）、CDC13(氘代氣 仿）、D6-DMSO(氘代二甲亞颯）、CD3OD(氘代曱醇）、 EtOAc(乙酸乙酯）、Aq.(水溶液）、EtOH(乙醇）、DAST(三 氟化（二乙基胺基）硫）、sat.(飽和）、AcOH(乙酸）、25。〇、ί-ΒυΟΗ(第三丁醇）、TBDMS-CK第三丁基二曱基矽烷基 氯）、TFFH(六氟磷酸氟-iV, W-四甲基甲脒）、NMP(1-甲 基-2-吡咯啶酮）、TFA(三氟乙酸）、ACN(乙腈）、STAB(三 乙醯氧基硼氫化鈉）、h(小時）、TEA(三乙胺）、RP(逆相）、 DEA(二乙胺）、MP-氰基硼氫化物（大孔聚合物結合之氰基 130769.doc -45· 200902518 硼氫化物）、PS-IBX(鄰二氧碘基苯甲酸；樹脂負載）、 MP(中等壓力）、MCX(混合模式強陽離子交換）。 在VaHan AS_500或VXR_4〇〇儀器上獲得Hl核磁共振 (NMR)光譜且其在所有情況下均與所提出之結構一致。以 百萬分之份數給出特徵化學位移（δ)，同時使用主峰名稱之 習知縮寫：例如，s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；， ’ q， 四重峰；m’多重峰；br，寬峰。 使用自動化Gilson LC-MS光譜儀，以溶劑α(980/〇 ϋ2〇、 2%乙腈、〇,〇1%曱酸）與"溶劑Β"(具有〇 〇〇5%曱酸之乙腈） 之各種混合物根據以下三個方案之一進行溶離：標準、極 性及非極性，從而獲得表2_9中包括之質譜（MS)資料及滯 留時間（分鐘）。標準條件如下：（1 mL/min流動速率）時間 -0 min . 95% A ' 5% B ； 1.05 min ： 80% A ' 20% B ； 2 3〇 min : 50% A、50% B ; 3.55 min : 100% B ; 3.76 min :運 行結束，恢復至起始條件。極性條件如下：（1 流 動速率）時間=0 min : 100% A ; 2·00 min : 80% A、20% B，3.50 min . 100% B ; 3.75 min : 100% A ; 3.76 min :運 行結束，恢復至起始條件。非極性條件如下：（1 3 mL/min 流動速率）時間=〇 min : 1〇〇% A ; ΐ·〇〇 min : 20% A、80。/。 B ’ 2.25 min . 100% B ; 3.75 min : 100% A ; 3.76 min .運 行結束，恢復至起始條件。接著，以陽離子或陰離子模式 掃描介於165 AMU至11〇〇 AMU範圍内之分子量來獲得主 要溶離組份之質譜。 除非另作說明，否則在Hewlett Packard 11 〇〇系列上使用 130769.doc -46- 200902518
Waters Symmetry C8 5 μηι 4.6x50 mm 管柱來獲得 HPLC 資 料。在來自 Shimazu Scientific Instruments之 SIL10A型號上 使用 Exterra製備型 ms Cl8 〇bd 5 μηι 19x50 'Exterra 製備 型 ms C18 OBD 5 μιη 30x50 或 Exterra 製備型 ms C18 5 μιη 50x100管柱來進行製備型hplC純化。可使用諸如 Chiralcel OD-H、ChiralPakAD-H及 Chiralcel OJ-H之管柱 來進行對莩性製備型HPLC純化。使用Biotage Initiator微 波裝置來進行微波實驗。層析法係指且包括使用32_63 mm 矽膠及諸如ISCO之MP層析系統或在氮壓（急驟層析）條件 下進行之管柱層析法。室溫或環境溫度係指2〇_25<=c。除 非另有說明，否則所有非水性反應均在氮氣氛下進行且商 業試劑未經進一步純化即加以利用。術語，濃縮，或，在減壓 下濃縮’或'在真空中，意謂使用旋轉式蒸發器及/或真空泵。 一般而言，將實例製備為非對映異構體之混合物，其中 可未確定或未證實在1或多個中心處之絕對構型。若包括 非對映異構體與異構產物，則根據組份通用之質子的〗Η NMR吸收之積分直接量測兩者之比率，或以類似方式使用 I9F NMR來測定。若有可能，則使用HpLc來確證非對映異 構比率。 製備1 :(反式）_2_苯基-環丙烧甲醛（外消旋）
步驟 1 :向LiAlH4(702 mg，18.5 mmol)於 60 ml 無水 THF
中之懸浮液中添加（反式）-2-苯基-i_環丙烷甲酸（2〇 g， 12.33 mmol)於10 ml無水THF中之溶液。在25t下隔夜攪 拌反應且隨後藉由連續添加0.7 mL Ηβ、0·4 mi之6 N 130769.doc -47· 200902518
NaOH水溶液及2 mL Ηζ〇來中止。將所得懸浮液攪拌15分 鐘且過濾以移除固體。濃縮濾液且將殘餘物溶解於 中且傾入H2〇中。以CHCI3萃取水層（3次）。組合有機萃取 物，經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮以得到175 g澄清油狀 物。 步驟2 :將步驟1之產物（1.65 g，1M mm〇1)與戴斯-馬丁 高碘烷（5·2 g，12.25 mmol)組合於 25 mL DCM中。在 25t： 下將反應攪拌5小時’以DCM稀釋，傾入1 N Na〇H水溶液 中’且分離各層。以DCM萃取水層（3次）。組合有機萃取 物，經MgSCU乾燥，過濾且濃縮於矽膠上。藉由層析（1% 至100% EtOAc於庚烷中之梯度溶離）來純化粗物質以得到 一旦靜置（standing)即凝固之呈澄清油狀物之標題化合物 (1.3 g)。NMR (400 MHz，CDC13) 1.49-1.55 (m，1H) 1.69-1.75 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 7.08-7.12 (m，2H)，7.18-7.31 (m, 3H)，9.31 (d，1H)。 製備2:製備3-經取代環丁酮之通用程序 方法A : 組合1,2-二氣乙烷（10 mL)與坨#-二甲基乙醯胺（1〇 mmol)且冷卻至-1 5°C。歷經5 min向此混合物中逐滴添加三 氟甲烷磺酸酐（1 1 mmol) ’從而形成不透明懸浮液。 在-15 °C下將反應再攪拌15 min，隨後經由注射器同時添加 適當苯乙烯或烯烴（10 mmol)及2,4,6-三甲基吡咬（1〇 mmol)。將混合物溫至25°C且接著加熱以回流1 6小時，隨 之以添加H2〇( 1 〇 mL)來中止反應且在25°C下撲;拌2小時。 130769.doc -48 - 200902518 分離有機層且以DCM(4xl〇 mL)萃取水層。組合有機物， 經MgS04乾燥，濃縮’且藉由MP層析（使用0-15% EtOAC: 庚烷之梯度溶離）進行純化以得到相應3-環丁酮產物。 方法B : 步驟1 :在-78°C下，在氮下，歷經1 h經由滴液漏斗向 2,5-二氟苯甲醛（40.0 g)於無水THF(140 mL)中之溶液中添 加MeMgBr(3.0 Μ於乙醚中，1〇3 mL)。在-78°C下將反應混 合物攪拌1 h，以飽和NH4C1水溶液中止，溫至25°C且以 DCM萃取（2x300 mL)。組合有機萃取物，經MgS04乾燥， 過濾，濃縮且在真空下乾燥以提供43 g淺黃色油狀物（根據 NMR，純度 >90%)。 步驟2 :在N2下，將新鮮N，N-二曱基乙醯胺（26.3 mL， HPLC等級）及分子篩（4A ’ 10 g，在烘箱中乾燥隔夜）於無 水1，2-二氣乙烷（100 mL)中之溶液冷卻至-15X：。歷經30 min經由滴液漏斗緩慢添加Tf2〇(5〇 mL，新鮮瓶子），從而 產生淺黃色懸浮液。將混合物攪拌1 5 min，隨後添加1 - (2,5-二氟苯基）乙醇（22.4 g’步驟1之粗產物）及無水2,4,6-三曱基吡啶（3 7.6 mL)於1，2-二氣乙烷（80 mL)中之溶液。將 所得混合物溫至室溫且回流48 h。將反應冷卻至25X：，以 水（450 mL)處理且攪拌3-4 h。分離有機層且以DCM(l〇〇 mL)萃取水層。組合且濃縮有機物。在12〇 g ISC0矽膠管 柱上進行純化且以梯度EtOAc/庚烷（在3 min内0%，在47 min内0-50%)進行溶離’從而提供2〇 g黃色油狀物。使因 此獲得之物質在120 g ISCO管柱上再純化，以EtOAc/庚院 130769.doc -49- 200902518 g呈 梯度（在3 min内〇%’在47 min内〇_5〇%)溶離以得到u 黃色油狀物之所需環丁酮產物。 表！提供以與製備2中所述方式類似之方式使用適當起妒 物質製備的通式〃：!之額外非限制性環_。諸如3•苯基環; 酮及3-(4-氣苯基）環戊酮之其他環丁輞為市售的，或可藉 由實例225-230中所述之方法來製備。 表1.通式VI之環酮的非限制性實例。
C
\
：HNMR 3 6Ν$ (_ =Ηζ，氣仿-d) δ PPm 2.29-2.41 (m，3H) ·3·54 (m，2H) 3.62 (m，1H) 7.10/ 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.12-3.31 (m，2H) 3.42-3.55 (m, 2H) 3.65 (m, Hz, 1H) 7.16-7.30 (m, 4H) 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.20-3.35 (m, 2H) 3.43-3.57 (m, 2H) 3.72-3.88 (m, 1H) 7.00-7.16 (m, 2Η) 7.17-7.31 (m, 2H) 4 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.20-3.34 (m，2H) 3.41-3.56 (m, 2H) 3.67-3.81 (m, 1H) 6.84-7.07 (m, 3H) 巾 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm U6-1.40 (m，4H) 1.58-1.75 (m, 6H) 2.05 (m, 1H) 2.68-2.78 (m, 2H) 2.88 (m, 1H) 2.97-3.08 (m, 2H) 巾 NMR (400 MHz,氣仿-d) 1.68 (dd，J=13.50, 5.19 Hz， 1H) 1.65-1.73 (m, 1H) 1.77-1.90 (m, 1H) 1.82 (dd, J=11.84, 6.85 Hz, 2H) 1.95 (dd, J=8.10,4.78 Hz, 1H) 2.49 (d, J=8.31 Hz, 1H) 2.61-2.77 (m, 2H) 2.83 (dd, J=17.65, 6.02 Hz, 1H) 3.04-3.22 (m, 3H) 3.71-3.84 (m, 1H). 130769.doc -50- 200902518
環酮 F
*HNMR 屮 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.11-3.27 (m，2H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.64 (m, 1H) 7.01 (t, J=8.52 Hz, 2H) 7.24 (dd,J=8.52, 5.19 Hz, 2H) 屮 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 3.48 (d, J=8.31 Hz， 4H) 3.93 (dq, J=8.52, 8.38 Hz, 1H) 6.84-6.94 (m, 2H) 7.14-7.24 (m, 1H) NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.01-1.19 (m， 3H)1.49-1.60 (m, 1H) 1.55 (m, 2H) 1.97 (m, 1H) 2.14 (m, 1H) 2.39-2.49 (m, 2H) 3.09-3.14 (m, 1H) 3.26 (m, 1H) 巾 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.17-3.33 (m，2H) 3.42-3.57 (m, 2H) 3.94 (m, 1H) 7.19-7.41 (m, 4H) NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.32 (s，3H) 3.16-3.30 (m, 2H) 3.36-3.50 (m, 2H) 3.76 (m, 1H) 7.14-7.30 (m, 4H) 屮 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.11-3.27 (m，2H) 3.40-3.55 (m, 2H) 3.65 (m, 1H) 7.19-7.27 (m, 2H) 7.27-7.35 (m, 2H) 4 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 3.14-3.27 (m，2H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.63 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 6.78 (s, 1H)6.83 (s, 2H) 巾 NMR (500 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.16-1.35 (m, 2H) 1.57-1.73 (m, 4H) 1.80 (m, 2H) 1.96 (m, 1H) 2.28 (m, 1H) 2.68-2.77 (m, 1H) 3.06-3.14 (m, 1H) 屮 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.06-1.18 (m，1H) 1.19-1.36 (m, 4H) 1.47-1.81 (m, 6H) 2.39 (m, 1H) 2.57-2.72 (m, 2H) 3.03-3.16 (m, 2H) NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.21-3.40 (m，2H) 3.40-3.56 (m, 2H) 3.82 (m, 1H) 6.94-7.16 (m, 3H) 130769.doc -51 - 200902518
*HNMR W NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.08-3.29 (m, 2H) 3.41-3.55 (m, 2H) 3.64 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 6.86 (d, J=5.40 Hz, 2H) 7.00 (m, 1H) ’H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 2.40 (s，6H) 3.38-3.56 (m, 4H) 4.08 (m, 1H) 6.99-7.08 (m, 3H) NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.28-1.42 (br. m” 6H) 1.47 (m,4H) 2.56 (s，4H) 巾 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 3.15-3.32 (m，2H) 3.45-3.59 (m, 2H) 3.73 (m, 1H) 7.41 (d, J=7.89 Hz, 2H) 7.60 (d, J=8.31 Hz, 2H) 巾 NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 3.13-3.23 (m，2H) 3.38-3.49 (m, 2H) 3.61 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 6.87 (d, J=8.72 Hz, 2H) 7.20 (d, J=8.72 Hz, 2H) 巾 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ p>pm 2.35 (s，3H) 3.16-3.29 (m, 2H) 3.41-3.52 (m, 2H) 3.63 (m, 1H) 7.01-7.14 (m, 2H) 7.08 (d, J=4.15 Hz, 1H) 7.24 (t, J=7.48 Hz, 1H) !H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 3.18-3.31 (m，2H) 3.47-3.59 (m, 2H) 3.74 (m, 1H) 7.43-7.58 (m, 4H) 巾 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.15-3.30 (m, 2H) 3.43-3.55 (m, 2H) 3.67 (m, 1H) 6.90-7.02 (m, 2H) 7.06 (d, J=7.48 Hz, 1H) 7.25-7.36 (m, 1H) 巾 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.12-1.36 (m, 4H) 1.64 (m, 1H) 2.05 (m, 1H) 2.73 (m, 2H) 3.08 (m, 2H) 3.36 (m, 2H) 3.99 (m, 2H) 】H NMR (400 MHz，氣仿-d) 1.48-1.65 (m，2H) 2.00-2.12 (m, 2H) 2.19 (d, J=7.48 Hz, 1H) 2.15 (d, J=7.06 Hz, 1H) 2.36 (d, J-7.89 Hz, 1H) 2.69 (td, J=13.60, 6.85 Hz, 2H) 3.19 (d, J=7.48 Hz, 1H) 3.10-3.22 (m, 1H) 3.70-3.83 (m, 1H) 3.75 (d, J=7.48 Hz, 1H) 3.83-3.94 (m, 2H) 130769.doc -52- 200902518
環酮 iHNMR
巾 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.31 (d, 2H)，1.59 (s， 1H), 2.69-2.87 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.23-3.43 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H) 4 NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm U5-1.36 (m，3H) 1.42-1.65 (m, 2H) 1.81 (br. m., 2H) 1.84 (m, 2H) 1.93 (m, 1H) 2.50-2.71 (m, 2H) 3.15 (m, 1H) 3.32-3.50 (m, 1H) *H NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.70-1.76 (m, 4H) 1.78-1.82 (m, 4H) 2.93 (s, 4H) NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.29 (d，J=7.06 Hz, 3H) 3.15 (m, 1H) 3.20-3.42 (m, 3H) 7.25 (d, J=4.57 Hz, 1H) 7.27-7.38 (m, 4H) 4 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.60 (s, 3H) 3.06-3.19 (m, 2H) 3.40-3.53 (m, 2H) 7.16 (m, 1H) 7.20-7.38 (m, 4H) 製備3 : 3-苯氧基環丁酮 步驟1 :向3-(苄氧基）環丁酮（0.500 g，2.84 mmol)於 THF(20 mL)中之 0°C 溶液中添加 LiAlH4(0.119 g - 3.1 mmol)。添加之後，將反應溫至25°C，授拌3 h，且藉由添 加H2〇來中止。以EtOAc萃取反應且組合有機層，以 MgS04乾燥，過濾且濃縮以產生0.500 g黃色油狀物。 步驟2 :向步驟1之產物（0.500 g，2.81 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液中添加NEt3(0.980 mL，7.03 mmol)，接著添 加曱烷磺醯氣（0.454 mL，5.62 mmol)。在25 °C下將反應攪 拌30分鐘，接著傾入H20中且以DCM萃取。組合有機層， 以MgS04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮以得到經少量雜質 (0.79 g)污染之曱磺酸3-(苄氧基）環丁酯。使一部分粗物質 130769.doc -53 - 200902518 (0_25 g)與苯酚（0.092 g)及 Cs2CO3(0.434 g)在 DMF(2 mL)中 組合且在100°C下加熱隔夜。將反應冷卻至25°C，以112〇稀 釋，且以EtOAc萃取。組合有機層，經MgS〇4乾燥，過濾 且濃縮。藉由MPLC層析（1%至10% EtOAc於庚烷中之梯度 溶離）純化粗產物以得到〇. 11 5 g澄清油狀物。 步驟3 :在曱酸（0.5 mL)於MeOH(10 mL)中之溶液中組合 步驟 2 之產物（0.115 g，0.452 mmol)與 Pd 黑（0.049 g，0.452 mmol)且攪拌隔夜。藉由過濾來移除催化劑且在減壓下濃 縮反應以得到0.0823 g粗產物。 步驟4 :在DCM(5 mL)中組合步驟3之產物與戴斯_馬丁 高碘烷（0.211 g)且在25t下攪拌3 h。接著，將反應傾入i M NaOH中且以DCM萃取。組合有機層，經^^㈡…乾燥， 過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DcM中且再以i M NaOH洗滌。組合有機物，接著經MgS〇4乾燥，過濾且 濃縮以得到標題化合物（0·0768 g)，其未經進一步純化即 使用。】H NMR (400 MHz，CDCl3) 3 22_3 32 (m，2H), 3 作 3.53 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.96- 7.01 (m, 1H), 7.27-7.33 (m，2H)。 製備4 : 3-(吡啶-2-基）環丁酮 步驟1 :向/-PrMgCl於 THF(2.0 Μ，6 mL)中之冷卻（〇〇 溶液中逐滴添加2-H定（0,95 mL)。_旦添加完成，即將 反應Μ至25 C且攪拌3 h。接著將反應冷卻至，隨之固 體沈澱。添加THF(5 mL)及超音波處理提供懸浮液，向其 中逐滴添加3-(节氧基）環丁嗣（1.8 g)。授拌l5 min之後， 130769.doc -54- 200902518 藉由添加飽和ΝΗβΙ水溶液來中止反應且以EtOAc萃取。 組合有機相，乾燥（MgSCU)，過濾，且濃縮。層析法（15_ 60% Et〇Ac於庚烷中之梯度溶離）得到不純黃色油狀物，將 其再次層析（在CHCI3中〇至1〇% MeOH之梯度溶離）。此操 作提供具有用於下一步驟之足夠純度之呈淡黃色油狀物之 3_(节氧基）-1-(°比啶-2-基）環丁醇（0.4021 g)。 步驟2 .藉由注射器向步驟1之產物（〇 4〇 g)於dcm(5 mL)中之冷卻（_78。〇溶液中逐滴添加DAST(0.32 mL)。 在-78 C下攪拌5分鐘之後，將反應溫至〇它且攪拌75分鐘， 隨之將其以10 mL Ηζ〇中止，以EtOAc稀釋，且分離各 相。以飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌有機相，接著經
MgS〇4乾烯，過濾，且濃縮。藉由層析（〇_4〇% Et〇Ac於庚 烷中之梯度溶離）純化粗產物以得到呈微黃色油狀物之2_ (3-(苄氧基）-1-氟環丁基”比啶（〇 24 g)(非對映異構體之約 2:1混合物）。 步驟3 ·向步驟2之產物（024 g)於Me〇H(20 mL)及甲酸（1 mL)中之洛液中添加Pd黑（〇 1〇8 g)。在a下劇烈攪拌反 應。約1_5 h之後，再添加Pd黑（〇13 g)且將反應攪拌隔 夜。纹由矽藻土過濾反應混合物且濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc中且以飽和NasCO3水溶液洗務。經乾燥有機 相，過濾且濃縮為油性殘餘物。藉由層析（〇_2〇% Me〇H於 CHCh中之梯度溶離）純化殘餘物以得到中度純度之3_(外匕 啶-2-基）環丁醇（0.0648 g)。 步驟4:向步驟3之產物（ο·%” g)sDCM(4 mL)中之溶 130769.doc -55- 200902518 液中添加PS-IBX(〇·46 g，！ 2 mm〇1/g滴定量）。密封所得混 合物且在25C下攪拌隔夜，接著過濾且濃縮。藉*Mp層 析（50% EtOAc於庚烷中至i〇〇0/〇 Et〇Ac之梯度溶離）純化粗 產物以提供呈油性殘餘物之標題化合物（〇 〇1丨8 g)。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) 3.34-3.44 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 7.13-7.17 (m5 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.59-7.64 (m，1H)，8.58 (d，1H)。 製備5: 3_(5_甲基-異嗔吐_3_基）_環丁酮 步驟1 :將3,3-二甲氧基-環丁烷曱酸…甲氧基_N_曱基_ 醯胺（0.25 g’ 1.23 mmol)於無水THF(10 ml)中之溶液冷卻 至-78°C。緩慢添加溴化丙炔鎂（〇·5 μ於THF中，4.92 mL，2.46 mmol)。一旦添加完成，即將反應溫至25°c且攪 拌隔夜。接著，將反應傾入1 N HC1水溶液中且以EtOAc萃 取三次。組合有機萃取物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮以 得到呈非晶形黃色殘餘物之二曱氧基-環丁基丁 _2_ 炔-1-酮（0_2 5 g)，其未經純化即用於下一反應中。 步驟2:將步驟1之產物（〇_25 g，1_23 mmol)於Η2Ο(0.5 mL)中之懸浮液冷卻至〇°C。添加經胺-Ο-續酸（〇. 1 55 g， 1·23 mmol)，且在0°C下將反應攪拌30分鐘。添加固體
NaHC〇3(〇. 1〇4 g ’ 1.23 mmol)，接著添加氫硫化納（1 4 Μ 於Η2〇中，1 .〇 mL，1.3 5 mmol)。將反應溫至25°C且擾拌 隔夜。接著，以ΗζΟ稀釋反應且以CHCh萃取三次。組合 有機層’經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（1〇。/0至 5 〇°/〇 EtOAc於庚烷中之梯度溶離）純化粗物質以得到標題化 130769.doc -56- 200902518 合物（0.01 g)。1h NMR (400 MHz, CDC13) 2.55 (d, 3H)， 3.37-3.51 (m，4H)，3.69-3.78 (m，1H)，6.83-6.85 (m，1H)。 製備6 . 3-(3 -曱基- l，2,4-°惡二。坐-5-基）環丁 _ 步驟 1 ·將 NaOH(228 mg ’ 5.7 mmol)於 H20(5.7 ml)中之 溶液添加至MeOH(11.4 ml)中之3,3-二甲氧基環丁烷曱酸曱 酯（1 g ’ 5.7 mmol)中且攪拌30分鐘。隨後，以乙醚（30 ml) 稀釋反應混合物’接著以1 〇%棕檬酸水溶液（丨x2〇 ml)中和 且洗滌。分離有機相’經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供 886 mg無色油狀物。 步驟2 :向步驟1之產物（320 mg，2 mmol)於THF( 10 ml) 中之〉各液中添加N，N-_一異丙基乙胺（0.34 ml，2 mmol)及 TFFH(528 mg ’ 2 mmol) ’ 接著添加羥基乙脒（148 mg，2 mmol)。注意到輕微發熱且在n2下將反應混合物在 25°C攪拌隔夜。接著’以EtOAc(20 ml)稀釋反應混合物且 以H2〇(lxl0 ml)洗滌。經Na2S04乾燥有機相，過濾且濃縮 以提供900 mg粗物質。將此物質溶解於Et〇Ac(3 0 ml)中且 以0.5 N HC1(15 ml)'接著飽和NaHC03水溶液（15 ml)洗 滌。經NasSO4乾燥有機相’過濾且濃縮以提供15〇 mg不純 產物。以DCM再萃取水相’從而回收其他1 〇〇 mg產物。 步驟3:向步驟2之產物（250 mg，1.15 mmol)於THF(11.5 ml，0· 1 Μ)中之溶液中添加氟化四丁錄（1 1 5 ml在THF中之 1 Μ溶液）且加熱以回流2小時。接著，以Et〇Ac(30 ml)稀 釋反應混合物且以飽和NaHC03水溶液（1 x25 ml)洗滌。經 Na2S04乾燥有機相’過濾，穿過矽膠塾且濃縮。使所得物 130769.doc -57- 200902518 質穿過第二矽膠墊，同時以1:1 Et0Ac:庚烷溶離以提供64 mg油狀物。 步驟4 :將步驟3之產物（44 mg，〇 22 mm〇1)溶解於丙酮 (0.9 ml，0.25 M)中且以催化碘（6 mg，〇 〇2咖〇1)處理。 在25 C下將反應混合物攪拌2 hr，隨後以EtOAc(5 ml)稀釋 且以飽和硫代硫酸鈉水溶液（5 洗滌。分離有機相，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生呈油狀物之標題化合物 (38 mg) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.42 (s, 3H), 3.60 (d，4H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.22 (t，1H)。 製備7 : 3-羥基-3-苯基環丁酮 步驟1 :在A下，將3-(苄氧基）環丁酮（〇 5 g，2 84 mmol)於THF(14 ml，0.2 M)中之溶液冷卻至-冗艽。經由注 射器向此溶液中逐滴添加苯基鎂格林納（Grignard)(1 36 ml ’ 3 · 12 mmol)。將反應混合物歷經2 h溫至25°C，隨後以 H2O(5-10 ml)中止且以EtOAc(4〇 ml)萃取以提供463 1^產 物。接著，以鹽水稀釋水相且以Et0Ac(4() ml)再萃取以產 生其他170 mg產物。 步驟2 .將飽黑（38 mg，0.36 mmol)添加至曱酸於 —011(36 1111，0.05]^)中之4.4%溶液中的步驟1之產物（46〇 mg，1.81 mmol)中。將所得混合物在25〇c下攪拌隔夜。添 加額外部分之鈀黑（140 mg)且將反應攪拌4天。隨後，過 濾反應且以MeOH(20-30 ml)洗滌催化劑。濾液及洗滌液之 k縮提供260 mg奶白色固體。 步驟3 :向步驟2之產物（1〇〇 mg，〇·6ΐ mm〇l)於DCM(6 130769.doc -58- 200902518 m卜0.1 Μ)中之溶液中添加psiBx(6iG叫，！ 2 〇’73賴〇1) °在〜下’使所得混合物在25°C下㈣。2小時 之後’添加額外部分2PS_IBX(61() mg，i 2職心，⑽ ο1)且將反應再授拌2小時。接著，過渡反應且以Dcm 洗滌樹脂。濃縮濾液及洗滌液以提供標題化合物(88 mg)，其未經進一步純化即使用。巾nmr CDC13) δ (ppm) 3.39-3.55 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 7.34-7_49 (m，5H)，7.53 (d，1H)。 製備8 : 3-(5_曱基_i，3,4_噁二唑_2_基）環丁酮 步驟1 :向3,3-二曱氧基環丁烷甲酸甲酯（1 g，5 75 mmol)於Me〇H(11.5 ml ’ 〇,5 M)中之溶液中添加肼（〇36 ml ’ 11.49 mmol)且在&下將所得混合物加熱至65艺隔夜。 接著，濃縮反應以提供1. 〇 g白色固體。 步驟2:將步驟1之產物（228 mg’ 1.3 mmol)懸浮於原乙 酸三甲酯（0.84 ml，6.5 ml)中且在N2下加熱以回流3天。接 著’濃縮反應以提供呈油狀物之產物（229 mg)。 步驟3 :將峨（8 mg，0.03 mmol)添加至步驟2之產物（6〇 mg，0.3 mmol)於丙酮（1.2 ml)中之溶液中且將混合物在 25°C下攪拌1小時。接著，以EtOAc(15 ml)稀釋反應混合物 且以飽和硫代硫酸鈉水溶液（1 5 ml)洗務。分離有機物，經 硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以提供標題化合物（56 mg)，其 未經進一步純化即使用。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 2.47-2.55 (m, 3H), 3.19 (d, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H) 〇 製備9 : 3-(3-甲基異噁唑-5-基）環丁酮 130769.doc -59- 200902518 步驟1:向3,3 -二甲氧基環丁烷曱酸曱酯（174 g，1〇 mmol)於2:1 MeOH:水（30 mL)中之溶液中添加固體 NaOH(2.5 g，62 mmol)且在25。(：下攪拌混合物隔夜。將混 合物傾入水（100 mL)中之1:1醚：檸檬酸中且分離各層。以 水及鹽水洗滌有機相，接著乾燥，過濾且濃縮以得到丨.〇 g 無色固體。 步驟2 :在無水DMF(12 mL)中組合步驟1之產物（1〇 g， 6·24 mmol)、N，0-二曱基羥胺氫氯酸鹽91 g，9 37 mmol)、N-經基苯并三唾（1·27 g，9.37 111„1〇1)及1•乙基·3_ (3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺hC1(18 g，9.37 mm〇1)。 添加二異丙基乙胺（2.42 g，U.2 mmol)且在氮氣氛下在 25 C下攪拌混合物隔夜。以水稀釋所得溶液且以i:丨乙醚： 乙酸乙酯萃取。以水（3次）、水中之丨〇%檸檬酸、水、水中 之1.0 N NaOH、鹽水洗滌有機相，且乾燥。在減壓下移除 溶劑以得到0.5 g無色油狀物，其未經進一步純化即用於下 一步驟中。 步驟3:在0°C下，向丙酮肟（〇 216 g，2 95 mm〇i)於 丁册^爪^中之溶液中添加沾此…“以在己烷中之^ Μ溶液，5.9 mmol)且將混合物攪拌3〇分鐘。添加步驟2之 產物（0.5 g，2.95 mmol)作為THF(2 mL)中之溶液且在〇。〇 將反應攪拌1.5 h。將所得混合物傾入1〇 mL含有〇 5 〇11^農 ΗΑ〇4之4:1 THF:H2〇中且在65。〇下加熱丄h，隨之以冰冷 水稀釋混合物，以固中和，且以醚萃取（2次）。 以水、鹽水洗滌有機相，接著乾燥，過濾且濃縮以得到呈 130769.doc -60- 200902518 淺黃色膠狀物之標題化合物0.17 g，其未經進一步純化即 使用。咕 NMR (400 MHZ，CDC13) δ (ppm) 5_93 (s，m)， 3.68 (m，1H)，3.2-3.5 (m，4H)，2.3 (s, 3H)。 製備10 : 4-侧氧基_；!_((反式）_3_笨基環丁基）哌啶_2_曱酸 曱酯 向4-側氧基哌啶_2_甲酸甲酯（1當量）於τηι^ο.；! μ)及 MeOH(0.4 M)中之溶液中添加3_環丁酮（1當量）、4人分子篩 及AcOH(1.5當量）。在25°C下將反應混合物攪拌i h，隨後 添加MP-氰基硼氫化物樹脂（1.2當量）。接著，在2yc下攪 拌反應混合物隔夜，隨之將其以DCM(雙體積）稀釋，過濾 且以額外DCM(5-10 ml)洗務樹脂。以飽和NaHC03水溶液 (等體積）洗蘇有機物且經NaJO4乾燥，過瀘、且濃縮至乾 燥。經由管柱層析（Combiflash，0-100% EtOAc於庚烧中 之梯度溶離，歷經40分鐘）純化因此獲得之物質以產生呈 油狀物之標題化合物（347 mg)。NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm) 2.03 (q, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.53-2.63 (m, 5H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 7.17-7.26 (m, 2H); MS ESI+m/z (M+H)+288.2。 製備11 : (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基-喹啉-4-基）-丙 基]-哌啶-3 -甲酸 步驟1 :向（3R，4R)-4-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基）-3-側氧基 丙基）哌啶-1，3-二曱酸1-第三丁酯3-曱酯（207 g，453.4 mmol)於MeOH(3.2 L)(J. Org. Chem. 2006，71, 9045-9050) 中之冷卻（0°C)溶液中逐份添加NaBH4(18.9 g，498.8 130769.doc -61 - 200902518 mmol)。添加完成之後，將反應溫至以它且攪拌卯分鐘。 接著，在減壓下濃縮反應且使殘餘物在醚與飽和水 溶液之間分溶。分離各層且以鍵萃取水層。接著組合有機 相，以鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，且濃縮至乾燥以得到呈 非對映異構體混合物之亮黃色固體（192 2 g)。經由對掌性 層析法，使用ChiralPak AD(10 cmx50 cm)管柱，以流動速 率為250 mL/mini85:15庚烷：別〇11來溶離從而分離非對 映異構體（非對映異構體八及非對映異構體B)。 使用ChiralPakAD_H 5 _管柱（移動相8〇:2㈣2庚 烷：EtOH:DEA，流動速牡5 mL/min)來分析所分離之非對 映異構體。在此等條件下，非對映異構體八具有6 996 之滯留時間且非對映異構體B具有7.672 _之滯留時間。 如上所述之非對映異構體八及B係以對掌性酸氯化物個 別地衍生以形成相應醋。使用根據M〇sher之方法（例如， 參 I. J· Am Chem. Soc, 1973, 95, 512 及』％ 以亂 1973, 2143)進行之〗H及丨> 麵光譜分析以指派帶有
經基之f基立體中心之立體化學構型。此分析支持指派具 有R構型之非對映異構體A及具有s構型之非對映異構體 B。熟習此項技術者應瞭解，此技術亦可用以確定本發明 中其他化合物及化學中間物之立體化學構型。 X 藉由層析（於庚炫中2〇%至5G% Et〇Ae、接著i嶋⑽心 之梯^溶離）進-步純化非對映異構體B以提供呈黃色固體 之呈早一非對映異構體形式之產物（47 Μ ^。丨H (400 MHz，CDCl3): δ (ppm) 8 55 伽七 ιη); 7 9ΐ ⑷出)； 130769.doc •62- 200902518 1H); 3.14 (m， 7.42 (d，1H); 7.26 (dd，1H); 7.11 (d，1H); 5.21 (dd， 3-92-3.82 (m, 4H)； 3.73-3.62 (m, 1H); 3.52 (s, 3H); 1H)； 3·03·2·83 (m, 1H); 2.51 (s, 1H); 1.91-1.59 6H); 1.44-1.32 (m, l〇H)。 步驟2.組合非對映異構體B (3R,4R)-4-[3-(S)-經基-3-(6甲氧基-喹啉-4_基)_丙基]_哌啶二甲酸“第三丁酯％ " 层54.5 mmol)與氫氣酸（6 jy[水溶液，1.663 L， mol)且在75 C下加熱隔夜。將反應混合物冷卻至 1《Ο/*"'' ·» /辰縮至接近乾燥。將殘餘物質溶解於最小體積之 水中’藉由添加6 N NaOH水溶液將pH值調節為約ρΗ 7， 農縮以1 L 9.1 DCM/MeOH濕磨因此獲得之物質且 、、二由矽藻土墊加以過濾。將濾液濃縮至乾燥且在真空下乾 燥以得到呈棕褐色固體之標題化合物（19.69 g)。固體之元 素分析表明鹽之潛在混合物形成：實驗值C 61.54, H 7.46, N 7.35, C1 3.76, Na 0.30; LCMS M+1=345 ;滯留時間（極
性）-0.35 min; NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ (ppm) 8.66 (d，1H); 7.88 (d，1H); 7.52 (d，1H); 7.36-7.31 (m，2H); 5-23-5.17 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.18-3.05 (m, 3H); 2.78- 2-68 (m, 2H); 2.08-1.95 (m, 1H); 1.76-1.65 (m, 1H); 1.63-143 (m，5H)。 製備l2: 3-氟甲氧基喹啉 步驟1 :在25〇c下一次性向2-氟丙二酸二曱酯（2945 g， H62 mol)於甲醇（4〇 l)中之溶液中添加Li〇H.H20(1893 g， 45·12 mol)。添加之後，將反應溫度升至約4〇_45。〇。接 130769.doc -63- 200902518 著，將反應混合物加熱至約4(rc歷時約16 h，之後過濾反 應以收集固體。將渡液濃縮至乾燥以產生固體殘餘物。組 合所有固體且在真空烘箱中在約爪坑下乾燥以移除所 有痕$甲醇，隨後繼續。將乾燥固體溶解於水（4 5 L)中且 與MTBE(22 L)混合。藉由添加冰來冷卻混合物且以12 m HC1(3.5 L)將其酸化至pH !，同時視需要再添加冰以將反 應溫度保持在約2(TC以下。分離各層且以ΜΤΒΕ(4χ4 L)萃 取水層。接著組合有機萃取物，以MgS〇4乾燥，過濾且濃 縮以得到油性固體產物，將該產物轉移至乾燥盤中且在真 玉火、相中在30-35 C下乾燥隔夜。乾燥之後，產物（丨894 g) 為白色粉末。 步驟2 :使步驟1之產物（1109 g，9 〇9 m〇1)與p〇cl3(7 〇 L)組合且加熱至約85〇c以溶解所有固體。在固體溶解後， 隨即使反應在水浴中冷卻至60°c，隨後歷經丨小時逐份添 加對曱氧苯胺（1119 g，9.09 mol)。在每次添加對曱氧苯胺 ^ 主意到短持續時間之快速氣體產生及少量發熱。一旦 添加完成’即緩慢加熱反應且回流（約1〇(rc_1〇5〇c)歷時2 小時。當反應溫度達到8〇〇c及以上時，發生極劇烈之氣體 產生。以冰中止等分試樣且以NH4〇H鹼化至約pH 9，同時 根據需要再添加冰以控制高發熱，藉此監測反應進程。過 渡所得固體且藉由TLC(7:3己烷/EtOAc)進行分析。一旦對 甲氧苯胺已耗盡，即經由真空蒸餾自反應移除過量 P〇Cl3。接著，將反應混合物冷卻至25°c ,隨後在劇烈授 掉下將其傾入冰（35.0 Kg)中。將所得漿料攪拌3〇_4〇分 130769.doc -64- 200902518 鐘，同時根據需要再添加冰以將反應溫度保持在2(rc以 下。接著，緩慢添加NEUOH(約30 L)直至溶液pH值為9.5 , 同時根據需要添加更多冰以將溫度保持在<2〇。〇(需要約45 Kg冰）。接著將混合物再攪拌2小時’隨後過濾。以溫水 (5 L)濕磨所收集之固體，藉由過濾來收集且以額外水（丨L) 洗滌。將濕固體（3.2 Kg)添加至EtOAc(9 L)中且加熱至溶 解。將溶液轉移至40 L分液漏斗中且分離水層（丨4 [)。添 加脫色炭至仍溫熱之有機層且過濾混合物。將濾液濃縮至 3 L之體積以提供漿料’在冷凍器中將該漿料冷卻至_2〇。〇。 經由過濾'來收集所得固體，以冷Et〇Ac(2><25〇 mL)及 ΜΤΒΕ(2χ250 mL)洗滌，且在真空烘箱中在35_4〇。〇下乾燥 以提供淡棕色粉末（808 g)。4 NMR (400 mHz，CDC13) δ (ppm) 7.91 (d, J=9A Hz, 1H), 7.38 (dd, /-9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d，2.9 Hz， 1H)，3.98 (s，3H)。MS w/z 246.1 (M+H)。 步驟3 :向甲醇（7 L)及NH3/MeOH(7 L)中之步驟2之產物 (808 g，3.28 mol)中添加第一部分阮尼鎳（150 g)且在150 p s i下將所得混合物氫化。在1 8小時之後添加第二部分阮尼 鎳（15〇 g) ’在42小時之後添加第三部分阮尼鎳（1〇〇 g)且在 50小時之後添加最後部分（50 g)。藉由TLC(7:3己烷/EtOAc) 監測反應進程。約65小時之後，添加dicolite(200 g)且經由 2個GF墊及dicolite床來過濾混合物，以額外甲醇洗滌。將 濾液濃縮至乾燥以提供深色油狀物，以MTBE(600 mL)將 該油狀物溫熱直至溶解。接著，添加脫色炭且將混合物熱 130769.doc -65 - 200902518 過滤。在攪拌下緩慢冷卻濾液以沈澱產物。將所得濃稠混 合物冷卻至-2〇t，隨後藉由過濾收集所得固體。以冷 (<-2〇°C)MTBE(2xi〇〇 mL)洗滌固體且在真空烘箱中在3〇_ 35°C下乾燥以得到呈棕褐色固體（細針狀體）之標題化合物 (489 g)。H NMR (400 mHz, CDCI3) δ (ppm) 8.64 (d，《7=2.9
Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, /=9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H ), 7.01 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.92 (s，3H)。MS m/z 178.19 (M+H)。 實例1 : (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基-喹啉-4-基）-丙 基]-1-(3-苯基-環丁基）_〇辰。定-3-甲酸 步驟1 :將（3R，4R)-1-第三丁基-4-(3-羥基-3-(6-甲氧基喹 琳-4-基）丙基）〇辰唆-i，3-二曱酸曱酯（17.44 g，38.03 mmol)(如在製備11之步驟1中所製備）溶解於HC1/二噁 烷（4 Μ，200 mL)中且在25°C下攪拌30分鐘，且接著在減 壓下濃縮。使所得物質在1 N NaOH水溶液與醚之間分 溶，且以醚將水層萃取三次。使組合之有機層經MgS04乾 燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體之甲基（3R,4R)-4-(3-羥 基- 3-(6-甲氧基喧琳-4-基）丙基）〇辰咬-3-甲酸（6.8 g)。經由 額外萃取處理可分離額外量之此物質以及皂化產物。 步驟2 :將甲基（3R,4R)-4-(3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基）哌啶-3-甲酸（2.84 g，7.92 mmol)溶解於THF(25 mL)、MeOH(25 mL)及 H20(12.5 mL)中，以 LiOH(0.949 g， 39.6 mmol)處理，且使其在40°C下反應隔夜。接著，以 H20稀釋反應且在減壓下濃縮以移除有機溶劑。將pH值調 130769.doc -66- 200902518 節為約3且以乙酸乙酯洗滌之後，濃縮水層且使殘餘物與 苯共沸。在真空下乾燥所得物質且接著經由“^又管柱離子 交換層析進行純化以得到（3R，4R)_4_[3_羥基_3_(6_甲氧基_ 喹啉-4-基）-丙基]-哌啶_3_曱酸（〇 93〇 g)。 步驟3 :在THF(20 mL)及 MeOH(16 mL)中組合（3R,4R)_4_ [3疼基-3-(6-甲氧基_啥琳_4_基）_丙基]辰。定甲酸 (0.825 g)、3-苯基環丁酮（0 700 g)、Ac〇h(〇.275 mL)及 4Α 分子篩（約25 mg)，且在25。〇下攪拌2 5 h。一次性向此溶 液中添加NaCNBH3(0.3 02 g)且將所得混合物在25°c下攪拌 隔仪。以H2〇稀釋反應，以1 μ NaOH水溶液調節為pH 6-7 且以DCM萃取。組合有機萃取物，經MgS〇4乾燥，過濾且 濃縮。藉由層析（1至25% MeOH於CHCI3中之梯度溶離）來 純化粗產物以得到呈黃色固體之標題化合物（〇 6767 g)。 LCMS: 2_21 min，M+1 475(極性）。 使實例1之標題化合物（665 mg)經受對掌性HPLC分離 (Chiralcel OD-H 管柱（3 cm><25 cm)，移動相 70:30 CC^MeOH，流動速率05 mL/min)以基於溶離次序得到非 對映異構體A、B及C。 實例2，非對映異構體A(219.7 mg)(單一對映異構體）為 第一相對溶離HPLC 峰。1H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.68 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.35-7.12 (m, 7H); 5.37 (br d, 1H)； 3.95 (s, 3H); 3.22-3.10 (m, 2H)； 3.04 (d, 1H); 2.90 (p, 1H)； 2.74 (s, 1H); 2.68-2.52 (m, 2H)； 2.32-2.22 (m，1H); 2.16-1.96 (m，4H); 1.74-1.46 (m，6H)。 130769.doc 67· 200902518 在一獨立合成中，重複實例1之步驟3中所述的方法，但使 用（3R，4R)-4-[3-(S)-經基_3_(6_甲氧基啥淋-4_基）丙基]〇辰。定- 3-甲酸（來自使用非對映異構體B之製備u之步驟來替代 (3R，4R)-4-[3-經基_3_(6_甲氧基喹啉_4_基）丙基]派啶·[甲 酸（來自實例之步驟2)。所得產物之iH NMR光譜對應於實 例2之產物的1H NMR光譜。結果表明實例2之非對映異構 體A (藉由拆分實例！之產物而獲得）在帶有經基之节基立體 中心處具有S構型。
實例3非對映異構體B(226.9 mg)(具有未識別的絕對構 型之單一對映異構體）為第二相對溶離HPLC峰。1H NMR (4〇〇 MHZ，CDCl3): δ (PPm) 8.69 (d, 1H); 7.98 (d，1H); 7.54 (d, IH); 7.34-7.13 (m, 7H); 5.27 (dd, IH); 3.89 (s, 3H)； 3.26-3.02 (m, 3H); 2.94 (p, iH)； 2.81 (s, IH); 2.68-2.53 (m! 2·18_1·45 (m，i1H)。在一獨立合成中，重複實例！之 步驟3中所述的方,去’但使用（3R4R)_4_[3_(r)_經基_3| 甲氧基喧淋-4-基）丙基]派。定·3_甲酸（來自使用非對映異構 體Α之製備11之步驟2)來替代（3r，4r)_4_[3經基_3·(6·甲氧 土圭啉4_基）丙基]哌啶_3_甲酸（來自實例之步驟2)。所得 產物之4 NMR光譜對應於實例3之產物的lH nmr光譜。 結果表明實例3之非對映異構體B(藉由拆分實例!之產物而 獲得）在帶有羥基之节基立體中心處具有R構型。 實例4，非對映異構體c(65 3 mg)(其他非對映異構體之 混合物）為最後相對溶離峰。 表2提供以與實例1中所述方式類似之方式使用適當起始 130769.doc -68- 200902518 物質製備的通式i之額外非限制性化合物。除非另作說 明，否則使用標準條件來獲得LCMS資料。 表2 實例# 名稱 滯留時間 MS (M+1) 5 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-{[(反式)-2-苯基環丙基]曱基}哌啶-3-曱 酸曱酯 1.17 489 6 (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙 基]曱基苯基)環丁基] 略咬-3-甲酸 1.56 489 7 (3R,4R)-l-[3-(2-氟苯基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.39 493 8 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-(3-苯氧基環丁基)哌啶-3-甲酸 2.39 491* 10, 11 卞 (3R,4R)-4-[3-曱氧基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙 基Η-(3-苯基環丁基)哌啶-3-曱酸 1.39 489.2 12,13卞 (4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-3-甲基-1-(3-苯基環丁基)哌啶-3-甲酸 2.2 2.1 489.3* 14, 15, 16J (3R，4R)-4-[3-(3-氟-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-1-(3-苯基環丁基)哌啶-3-甲酸 2.21 493.4 17, 18,191 (3R,4R)-l-[3-(2,6-二氟苯基)環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 1.92 529.1 20 (3R,4R)-l-[3-(苄氧基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.3 505.7 21 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-(3-吡啶-2-基環丁基)哌啶-3-甲酸 0.7 476.4 22 (3民4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(5-曱基異噻吐-3-基)環丁基]哌咬-3-甲酸 2.26 496* 23 4-[3-(3-氣-6-甲氧基啥琳-4-基)丙基]-1-(3-苯基 環丁基)哌啶-4-曱酸 1.8 477.1 130769.doc -69- 200902518 實例# 名稱 滯留時間 MS (M+1) 24 4·[3-(3·氟-6-曱氧基喧琳·4·基)-3·輕丙基]-l-(3 苯基環丁基)哌啶-4-甲酸 3.17 493* 25b 4-[3-輕基-3-(6-曱乳基喧琳-4-基)丙基]-1-{[(反 式)-2-苯基環丙基]曱基}哌啶-3-甲酸 1.17 475 26b 1-{[(反式)-2-(2,5-二氟苯基)環丙基]甲基}-4-[3-經基-3-(6-甲氧基啥琳-4-基）丙基]'I底。定-3-曱酸 1.26 511 27bi (3R,4R)-l-[3-(2,6-二氟苯基）環 丁基]-4-[3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 2.08 511 28a，c (3R，4R)-l-[3-(4-氣苯基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.4-1.5 509.1 29a’d (3R,4R)-l-[3-(3-氯苯基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉斗基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.6 509.1 30^ (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-{3-[4-(三氟曱基）苯基]環丁基}哌啶-3-曱酸 1.7 543.1 31a’c (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-l-[3-(4-羥苯基)環丁基]哌啶-3-曱酸 1.0 491.3 32a’d (3R，4R)-l-[3-(3,4-二甲氧基苯基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.1 535.3 33a，d (3民4R)-l-[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)環丁基]斗[3-羥基-3-(6-曱氧基喹琳-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.2 521.3 34a’c (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-l-[3-(2-甲基苯基)環丁基]哌咬-3-曱酸 1.2-1.3 489.2 35° (3艮411)-1-[3-(2,6-二曱基苯基)環丁基]-4-[3-羥 基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.4-1.5 503.4 36° (3R，4R)-1 -[3-(2,3-二氟苯基)環 丁基]-4-[3_ 羥 基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]呱啶-3-甲酸 1.4 511.4 37b,C (3R,4R)-l-[3-(2,4-二氟苯基)環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.4 511.4 38^ (311，4尺)-1-[3-(2,5-二氟苯基）環丁基]-4-[3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.3-1.4 511.3 130769.doc -70- 200902518 實例# 名稱 滯留時間 MS (M+1) 39c (3艮411)-1-[3-(2,5-二氟苯基）環丁基]-4-[3-(3-氟-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-甲酸 1.8 529.2 40b’c (3R，4R)-l-[3-(2,5-二氟苯基)環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.3 511.3 41b’c (3R,4R)-l-(3-聯苯基-4-基環丁基)-4-[(3S)-3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 2.0 551.4 42a’c (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-(3_曱基-3-苯基壤丁基)派咬-3-甲酸 1.5 489.3 43c (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-(2-甲基-3-苯基環丁基)哌啶-3-曱酸 1.3-1.4 489.3 44a’c (3艮411)-1-(3-環己基環丁基)-4-[3-羥基-3-(6-曱 氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.4-1.5 481.2 45,46,47, 48a，c，： (3R,4R)-l-(3-環戊基環丁基)-4-[3-羥基-3-(6-曱 氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 1.5 467.3 49%c (3R，4R)-1 -[3-環戊基曱基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.7 481.3 50c (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1 -[3-(四氫-2H-哌喃-4-基)環丁基]哌啶-3_ 甲酸 .9 483.4 5Γ (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-[3-(四氮σ夫喃-3-基曱基)¾ 丁基]派〇定-3-甲酸 .9 483.4 52c (3民411)4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉斗基)丙基]-1-[3-(四氫咬喃-2-基曱基)環丁基]派。定-3-曱酸 .9 483.4 53c (3R，4R)-1-[(1，7)-雙環[5.2.0]壬-8-基]-4-[3-羥 基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.3-1.4 467.4 54c (3R，4R)-1-[(1，6)-雙環[4.2.0]辛-7-基]-4-[3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.1 453.4 55^ (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-螺[3.4]辛-2-基哌啶-3-曱酸 1.1 453.3 56c (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]-1-螺[3.5]壬-2-基哌啶-3-甲酸 1.4 467.4 130769.doc -71 - 200902518 實例# 名稱 滯留時間 MS (M+1) 57b，c (3R,4R)-l-[3-(3-氟-2-曱基苯基）環 丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]哌 啶-3-曱酸 1.5 507.6 58c (3R，4R)-1 -[3-(2,3-二氟苯基）環 丁基]-4-[3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 1.4 511.4 59, 60c± (3R，4R)-l-[3-(2,5-二氟苯基）環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-曱氧基喧嚇-泰基)-3-經丙基]π辰。定-3-曱酸 1.8 529.2 61b；c (3R，4R)-l-[3-(2-氟-5-曱基苯基）環 丁基]-4-[(3 S)-3 -羥基-3 -(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]哌 啶-3-曱酸 1.4 507.2 62b，c (3R,4R)-l-{3-[2-氟-5-(三氟曱基）苯基]環丁 基}-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙 基]哌啶-3-曱酸 1.7 561.2 63b，c (3R,4R)-l-[3-(2-氣-6-氟苯基）環 丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基] 派。定-3-曱酸 1.5 527.2 64b’c (3R，4R)-l-[3-(3-氣-2-氟苯基）環 丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基] B辰α定-3-曱酸 1.4 527.2 64b，c (3R，4R)-l-[3-(3-氯-2-氟苯基）環丁基 Η-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基] 哌啶-3-甲酸 1.4 527.2 65b’c (3R，4R)-l-[3-(4-氯-2- 1 苯基）環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基] 哌啶-3-曱酸 1.7 527.2 66b’c (3R,4R)-l-[(2,3)-3-(2,6-二氟苯基)-2-曱基環丁 基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]哌啶-3-曱酸 1.4 525.3 67b，c (3R,4R)-l-[(2,3)-3-(2,6-二氟苯基)-2-曱基環丁 基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基]哌啶-3-曱酸 1.4 525.3 68b，c (3R，4R)-1 -[3-(3-氣-2,6-二氟苯基）環 丁基]-4-[(3 S)-3 -羥基-3 -(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基]哌 啶-3-曱酸 1.4 545.2 130769.doc -72- 200902518 實例# — — 69b，c 70b，c --—---- 71e T —- —------ 名稱 —-- 滞留時間 MS (M+1) $m-[(3s)·3-經基-3_(6-甲氧基喧琳-4-13#1-[3-(2,4,6-三1苯基)環丁基]略 1.4 529.3 聯苯基 _4_ 基環丁基)-4_[(3S)-3·經 甲氧基喹啉斗基)丙基]哌啶_3 Y酸 2.0 551.4 羥基-3_(6_曱氧基喹啉斗基)丙 ί曱s旨式>2_苯基環丙基]甲基}°底°定-3_甲 1.56 489 72b 羥基各("氧基喹啉斗基)丙 ί甲醋{[(反式>2_苯基環丙基]甲基底咬_3_甲 1.61 489 a 4.„ u n v —--—--- b#用a止 ， mmo N，N異丙基乙胺來替代Ac〇H。 c經由製用非對映異構體B)的產物來製備。 合物。 鐘之間的粑圍(Xterra 3〇χ5〇 C18管柱）來純化粗產物混 (具有〇·1%Ψ酸之ACN:H2〇中介於ϋ·55%範圍内的 梯度溶離)來純化粗產物混合物。 使用製備11之非對映異構體來製備。 *LC方法(極性條件）。 ^由中層^法使用^^备如溶離系統來分離非對映異構體（节 層析法’使用下述條件分離之非對映異構體。 EtoAC/CHC13^ 使用以下條件使實例14經受對掌性層析：Chiralpak AD(1〇 CmX5〇 Cm)，具有移動相庚烧：Et〇H(70/30)，該移動 相具有0.2% DEA及500 ml/min之流動速率，從而得到以下 呈DEA鹽之經分離非對映異構體（實例15及16)。接著，使 各非對映異構體分別經如下處理。將鹽溶解於dcm中且以 130769.doc •73· 200902518 0.1 N HC1溶液萃取4今。^ "人接者，藉由添加1 N NaOH溶液將 K層中和至pH 6-7且接著以DCM萃取3次。接著，組合有 機層’經MgS04乾燥，過據且濃縮以提供黃色發泡固體。 實例15 .(非對映異構體丨，〇 62l2 g) 1h nMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 8.54 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.15- 7.31 (m, 6H)，5.51 (q, 1H)，3 95 (s，3H)，3 12 3 23 (m， 2H), 3.07 (d, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.54- 2.68 (m, 2H), 1.97-2.16 (m, 6H), 1.56-1.80 (m, 5H) ° 實例 16 .(非對映異構體 2，〇 6144 g) iH nmr (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 8.54 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.16- 7.32 (m, 6H), 5.48 (q, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.46- 2.68 (m, 3H), 1.98-2.16 (m, 4H), 1.56-1.92 (m, 5H), 1.34- 1.46 (m, 1H)。 使用以下條件使實例17經受對掌性層析：Chiralpak OD-H(10 cmx250 cm)，具有 70/30 C02:EtOH移動相及 lo.o mL/min之流動速率，從而得到以下經分離之非對映異構體 (實例18及19)。 實例18 :(非對映異構體1，62·5 mg)具有3.18 min之滯留 時間。NMR (CDC13，400 MHz) δ (ppm) 8.48 (d, 1H)， 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 5.48 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30- 3.42 (m, 1H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.48-2.76 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.97-2.17 (m, 4H), 130769.doc -74- 200902518 1.50-1.80 (m，5H)。 實例19 :(非對映異構體2，71·7 mg)具有5 51 min之滞留 時間。NMR (CDC13, 400 MHz) δ (ppm) 8·53 (d，1H) 7.93 (d，1H)，7.83 (d，1H)，7.27 (dd，1H)，7.08-7.16 (m， lH)，6.76-6.84 (m，2H)，5.47(q，lH)，3.94(s，3H),3.32- 3-43 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H) f 2-81 (s, 1H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.45-2.56 (m5 1H), 2.35 (q, 2H), 2.〇〇.2.14 (m, 2H)j 1.81.1 91 (mj lH)> t 8〇 ^ 4H)，1.33-1.43 (m，1H)。經少量明顯之非對映異構雜質所 污染。 使用製備11之步驟2(使用非對映異構體B)的產物及（反 式）-2_笨基-環丙烷甲醛來製備實例25以得到白色固體（16〇 mg)。A NMR (40〇 MHz，CD3〇D): δ (ppm) 8 62 ⑷叩 7·9〇 ⑷ 1H); 7.63 (d，1H); 7.42 (br s，1H); 7 38 ⑽，ih) 7-22 (ts 2H); 7.15-7.07 (m, 3H);5.37(m, 1H);3.96(S,3H)· 3·73·3·61(^1Η)；3·4δ(1?Γ^Η)； 3-19-3.10 (m,1H); 3.09- 2.97-2.84 (m，2H);2.69(brs iH);2 i8(brt， 1H)； 2.06.1>94 (m, 1H); 1<93.1>61 (m? 6H)； i 45 i 35 (mj 1H); 1.23-1.00 (m，2H)。 使用製備11之步驟2(使用非對映異構體B)的產物及(反 式）-2-(2,5-二氟-苯基）_環丙燒曱搭來製備實㈣以得到白 色固體⑽ mg)JH 職⑽〇MHz CD3〇D):s(ppm) S.63(d, 1H); 7.9〇 (d, 1H); 7,3 (d> 1H)； ? 42 (br m)； 7.38 (dd，1H); 7.08-6.99 (m im. a ^ ^ 5 6.94-6.86 (m, 1H); 6.84- 130769.doc -75- 200902518 6.77 (m，1H); 5.37 (m，1H); 3.96 (s，3H); 3.75-3.63 (m, 1H); 3.55-3.45 (m, 1H); 3.29-3.22 (m, 1H); 3.18-3.06 (m, 1H); 3.03-2.87 (m, 2H), 2.70 (s, 1H); 2.24-2.12 (m, 2H); 1.97-1.60 (m，6H); 1.59-1.45 (m, 1H); 1.25-1.07 (m, 2H)。 使用製備11之步驟2(使用非對映異構體B)的產物及3-(2,6-二氟-笨基>環丁酮來製備實例27以得到呈約9:1順式： 反式環丁基非對映異構體混合物之白色固體（1 · 19 g)。使 用 Chiralcel 〇j_h(10 cmx250 cm)、具有 10 mL/min流動速 率之85:15(C02:Me0H)移動相使一部分此物質（750 mg)經 受對掌性層析以得到呈白色固體（418.8 mg)之98%非對映 異構純度之順式非對映異構體。iH NMR (500 MHz, CDC13): 8 (ppm) 8.63 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.33-7.24 (m，2H); 7.10 (p，ih); 6.78 (p, 2H); 5.34 (dd, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.42-3.32 (m, 1H); 3.21 (d, 1H); 3.07 (d, 1H); 2.98 (p, 1H); 2.85-2.55 (m, 3H); 2.39 (p, 2H); 2.16 (p, 3H); 1.75-1.52 (m，6H)。 實例37為經由製備型HPLC(具有〇 1〇/〇曱酸之5_5〇% CH3CN:H20，在 Xterra 30x50 C18 管柱上 i〇 min)純化後， 呈白色固體發泡體之在環丁烷環上具有順式/反式異構體 之未確定混合物的醇非對映異構體之>95:5混合物（64·4 mg，72%)。相對於已知化合物指定在醇立體中心之構 型。H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ (ppm) 1.77-1.94 (br. m， 6H) 2.10 (br. s., 1H) 2.25 (m, iH) 2.44-2.54 (m, 2H) 2.74 (m, 2H) 2.84-3.00 (br. s., 3H) 3.32-3.49 (m, 2H) 3.6I (m, 130769.doc -76- 200902518 1H) 3.94 (s, 3H) 5.37 (t, 7=4.15 Hz, 1H) 6.83-6.96 (m, 2H) 7.26-7.36 (m, 1H) 7.36-7.46 (m5 2H) 7.65 (d, /=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d，J=9.14 Hz，ih) 8,63 (d，J=4 57 Hz，1H)。 實例4〇為經由製備型HPLC(具有〇 1%甲酸之5_50〇/o ch3cn:h2o,在xterra 30x50 C18管柱上 1〇 min)純化後， 呈白色固體發泡體之在環丁烷環上具有順式/反式異構體 之未確定混合物的醇非對映異構體之>95:5混合物（37 i mg，41%)。相對於已知化合物指定在醇立體中心之構 型。H NMR (400 MHz，CD3〇D) § (ppm) 1.60-1.90 (m，5H) 1.94 (br. m, 1H) 2.10 (br. m.? iH) 2.26 (m, 1H) 2.40-2.54 (m，2H) 2.70-3.20 (br. m，5H) 3 34_3 51 (m，2H) 3 63 (m, 1H) 3.95 (s, 3H) 5.37 (t, J=4.57 Hz, 1H) 6.91-7.10 (m, 3H) 7.36-7.47 (m, 2H) 7.66 (d, J=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, 7=9.97 Hz, 1H) 8.64 (d, J=4.57 Hz, 1H) 〇 實例41為經由製備型HPLC(具有〇 1%甲酸之5_6〇0/〇 CH3CN:H20,在 Xterra 30χ5〇 C18 管柱上 13 min)純化後， 呈白色固體發泡體之在環丁烷環上具有順式/反式異構體 之未確定混合物的醇非對映異構體之>95:5混合物（59. i mg，58%)。相對於已知化合物指定在醇立體中心之構 型。H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ (ppm) 1.69-1.93 (br. m·， 7H) 2.00-2.30 (m, 2H) 2.31-2.51 (m，1H) 2.71-2.97 (m, 5H) 3.16 (m，1H) 3.23 (m，1H) 3.46 (m，1H) 3.55 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.36 (t, 7=7.89 Hz, 1H) 7.26 (m, 3H) 7.38-7.43 (m, 4H) 7.52 (m, 4H) 7.64 (d, 7=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, J=9.55 130769.doc -77· 200902518
Hz，1H) 8.63 (d，X57 Hz，1H)。 經由製備型HPLC(具有〇.1〇/0曱酸之5-60% CH3CN:H2〇， 在Xterra 3〇x5〇 C18管柱上9 min)純化實例45以提供呈白色 固體發泡體之標題化合物（354.3 mg，59%)，其為在環丁 烧ί衷上具有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映 異構體之混合物（約丨：丨）^使混合物經受對掌性製備型 HPLC(70/3 0 CO2/MeOH)以提供以下各物。 實例46.溶離為2.43-2.80 min單一峰之呈固體白色發泡 體之（3R，4R)“-(3-環戊基環丁基）-4-[(3R)-3-羥基-3-(6-甲 氧基喧琳-4-基）丙基]哌啶_3-甲酸（25 6 mg，4.2%)，其為 在壤丁院環上具有順式/反式異構體之未確定混合物的醇 非對映異構體之95 :5混合物。對於主要異構體，相對於已 知化合物指定在醇立體中心之構型。iH NMR展示兩種化 合物之混合物。1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.11 (m, 2H) 1.30-2.11 (br. m., 18H) 2.35-2.45 (br. m., 3H) 2.70- 2.87 (m, 2H) 3.30-3.46 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 5.35 (t, J=5.40
Hz, 1H) 7.37 (d, J=3.32 Hz, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.60 (d, */=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, 7=9.14 Hz, 1H) 8.62 (d, /=4.57 Hz, 1H) 〇 5 只例47 . /谷離為3 · i 3_4·69 min單一峰之呈固體白色發泡 體之（3R，4R)-l-(3-環戊基環丁基）_4_[(3S)_3·羥基_3_(6_曱氧 基喹啉-4-基）丙基]哌啶_3_曱酸（44 3 mg，73%)，其為在 % 丁烷裱上具有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非 對映異構體之95:5混合物。iH NMR展示單一非對映異構 130769.doc -78- 200902518 體。相對於已知化合物指定在醇立體中心之構型。1只 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.09 (br. s., 2H) 1.37> 1.90 (br. m., 16H) 1.92-2.18 (br. m., 2H) 2.38 (br. s., 2H) 2.70 (br. s·，3H) 3.34-3.43 (br. s_, 2H) 3.85-3.99 (s, 3H) 5.36 (br. m., 1H) 7.36-7.39 (br. m.5 2H) 7.63 (d, J=4.15 HZ> 1H) 7.90 (d, /=9.14 Hz, 1H) 8.62 (d, /=4.15 Hz, 1H) ° 實例48 .溶離為4.42-5 ·4〇 min單一峰之呈固體白色發泡 體之（3R，4R)-1-(3-環戊基環丁基）_4_[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氣 基啥琳-4-基）丙基]哌啶-3-甲酸（57_0 mg，9.4%)，其為在 環丁燒環上具有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非 對映異構體之95 :5混合物。對於主要異構體，相對於已知 化合物指定在醇立體中心之構型。iH NMR (400 MHz， CD3OD) δ (ppm) I.12 (m, 2H) 1.44-2.11 (br. m., 18H) 2.38 (br. m·，2H) 2.70 (br. m·, 3H) 3.29 (br. m·，1H) 3.43 (m, 2 1) 3.93 (s, 3H) 5.35 (t, J=5.40 Hz, 1H) 7.35-7.43 (m, 2H) 7.60 (d, J=4.15 Hz, 1H) 7.91 (d, J=9A4 Hz, 1H) 8.63 (d, J=4.1 5 Hz，1H)。 實例56為經由製備型HPLC(具有〇.i〇/o甲酸之5-50% CH3CN:H20 ’ 在 Xterra 3〇x5〇 C18 管柱上 9 min)純化後，呈 白色固體發泡體之在環丁烷環上具有順式/反式異構體之 未確定混合物的醇非對映異構體之>95:5混合物（92 3 mg， 84.6%)。NMR (4〇〇 MHz, CD3〇D) δ (ppm) 1.64-2.02 (m, 6H) 2.06 (br. s., 3H) 2.08 (s, 3H) 2.41 (m, 1H) 2.73 (m, 2H) 2.84 (br. s., 3H) 3.31-3.43 (m, 2H) 3.59 (m 1H) 3.93 (s, 130769.doc •79- 200902518 3H) 5.37 (m, 1H) 6.87 (t, 7=8.93 Hz, 1H) 6.97 (d, 7=7.89
Hz, 1H) 7.09-7.19 (m, 1H) 7.34-7.44 (m, 2H) 7.65 (d /=4.57 Hz, 1H) 7.90 (d, /=9.14 Hz, 1H) 8.63 (d, J=4.57 Hz 1H)。 實例59，（在製備型HPLC及矽石層析之後）獲得呈白色固 體、大於85% d.e.(非對映異構過量）之非對映異構體a(45 mg)〇 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.53 (br. m., 1H) 1.78 (br. m., 1H) 1.85 (m, 2H) 2.15-2.32 (m, 1H) 2.21 (m，2H) 2.40 (br. m.，1H) 2.54 (m, 1H) 2.66 (br. s.，1H) 2.79 (m，4H) 3.46 (m，2H) 3.61 (m，1H) 3.78 (m，1H) 3.94
(s, 3H) 5.48 (m, 1H) 6.93-7.14 (m, 3H) 7.33 (dd, J=9.\A 2.49 Hz, 1H) 7.89 (d, J=9.14 Hz, 1H) 7.96 (d, J=2.49 Hz^ 1H) 8.52 (d，《7=1.66 Hz，1H)。 實例60 ’（在製備型HPLC及矽石層析之後）獲得呈白色固 體、大於90% d.e_(非對映異構過量）之非對映異構體b(4 9 mg)〇 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ρριη) 1.12.1.35 (m? 2H) 1.74-1.91 (m, 4H) 1.94-2.14 (m, 1H) 2.17-2.35 (m, lH) 2.39 (m, 2H) 2.74 (br. m., 5H) 3.34-3.58 (m, 3H) 3.94 (s, 3H) 5.50 (t, J-1.21 Hz, 1H) 6.92-7.13 (m, 3H) 7.33 (dd, ^=9.14, 2.49 Hz, 1H) 7.90 (d, 7=9.14 Hz, 1H) 8.00 (d^ >2.49 Hz，1H) 8.53 (d，J=l.66 Hz，1H)。 實例61為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烧環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 > 95:5混合物（66.5 mg，85%)。]H NMR (4〇〇 MHz，cd山⑺ 130769.doc -80 - 200902518 δ (ppm) 1.64-2.10 (br.，m，6H) 2.26 (s, 3H) 2.39-2 59 (m 1H) 2.45 (m，1H) 2.72 (m, 2H) 2.86 (br. m·，4H) 3 38 (m 2H) 3.63 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 5.37 (t, 7=4.15 Hz, 1H) 6 86 (d，/=9.97 Hz, 1H) 6.97 (d，/=4.98 Hz，1H) 7.06 (d，j=7 06
Hz, 1H) 7.35-7.50 (m, 2H) 7.67 (d, J=4.57 Hz, 1H) 7 9〇 (d J=9.55 Hz，1H) 8.64 (d，·7=4.57 Hz，1H)。 實例62為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烧環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構胃t >95:5混合物（47.9 mg，55%)。4 NMR (400 MHz，CD3()D) δ (ppm) 1.77-1.99 (br. m.，6H) 2.11 (br. s.，1H) 2 3〇 (m 1H) 2.54 (m，2H) 2.82-3.04 (br. m.，5H) 3.34-3.40 1H) 3.52 (m，1H) 3.62-3.72 (m，1H) 3_94 (s, 3H) 5.37 (m, 1H) 7 23 (t, 7=9.14 Hz, 1H) 7.35-7.43 (m, 2H) 7.55-7.70 (m, 3H) 7.91 (d，《7=9.14 Hz, 1H) 8.64 (d, J=4.57 Hz，1H)。 實例63為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁院環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5 混合物（71.8 mg，75.5%)。咕 NMR (400 MHz， CD3〇D) δ (ppm) 1.59-2.16 (br. m.，7H) 2.58 (m，1H) 2 71 (m, 2H) 2.86 (br. s., 5H) 3.33 (br. s., 1H) 3.59 (m5 2H) 3.94 (s，3H) 5.37 (m，1H) 6.97-7.06 (m, 1H) 7.14-7.23 (m，2H) 7.35-7.43 (m，2H) 7.67 (d，《7=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, j=9 55
Hz, 1H) 8.64 (d, J=4.57 Hz, 1H) ° 實例6 4為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烷環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 130769.doc -81 - 200902518 >95:5混合物（61.9 mg，76%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.60-2.20 (br. m., 7H) 2.10 (br. s., 1H) 2.26 (m, 1H) 2.49 (m, 1H) 2.77 (m, 2H) 2.88 (br. m., 3H) 3.33-3.55 (m, 2H) 3.60-3.72 (br., m, 2H) 3.94 (s, 3H) 5.38 (t, J=4.57
Hz, 1H) 7.11 (d, J=7.89 Hz, 1H) 7.21 (t, J=6.85 Hz, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.39 (d, 7=4.57 Hz, 2H) 7.68 (d, /=4.98 Hz, 1H) 7.91 (d, J=9.55 Hz，1H) 8.65 (d，J=4_57 Hz, 1H)。 實例65為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烷環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5混合物（37 mg ’ 53%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.57-1.90 (br. m., 7H) 2.26 (br. m., 1H) 2.41 (m, 1H) 2.76 (br. m., 5H) 3.38-3.63 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 5.37 (br. m., 1H) 7.12 (d5 J=9.97 Hz, 1H) 7.18 (d, /=8.31 Hz, 1H) 7.32-7.41 (br. m.，3H) 7.64 (d，《7=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d， J=9.14 Hz，1H) 8.64 (d，J=4.15 Hz，1H)。 實例66為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烷環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5 混合物（51.5 mg，63%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.01 (m, 2H) 1.25 (m, 1H) 1.60-1.84 (br. m., 6H) 2.17 (br. s., 1H) 2.70-2.94 (m, 4H) 3.05-3.22 (m5 2H) 3.41-3.68 (br. m., 4H) 3.91-4.04 (m, 3H) 5.39 (br. m.5 1H) 6.91 (t, J=8.31 Hz, 2H) 7.25 (m, 1H) 7.36-7.51 (m, 2H) 7.69 (br. s.，1H) 7.92 (d，>9.14 Hz，1H) 8.65 (d, J=3.74 Hz，1H)。 實例67為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烷環上具 130769.doc -82· 200902518 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5混合物（53.9 mg，66%)。'H NMR (400 MHz，CD3〇D) δ (ppm) 1.29 (br. m., 3H) 1.60-2.12 (br. m., 7H) 2.41 (m, 1H) 2.55 (m, 1H) 2.72 (m, 1H) 2.80-3.20 (br. m., 5H) 3 31- 3.52 (m，2H) 3.95 (s，3H) 5.38 (br. m.，1H) 6.90 (t, J=8 31
Hz，2H) 7.24 (m，1H) 7.36-7.50 (m，2H) 7.67 (d，/=4.15 Hz, 1H) 7.91 (d, J=9.14 Hz, 1H) 8.65 (d, J=3.32 Hz, 1H) 〇
實例68為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烧環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5混合物（46.1 mg，55%)。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.60-2.11 (br. m., 7H) 2.53 (m, 1H) 2.67 (m, 2H) 2.84 (br. m., 5H) 3.33-3.55 (m, 2H) 3.61 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.37 (m, 1H) 6.93 (t, 7=8.72 Hz, 1H) 7.29-7.44 (m, 3H) 7.66 (d, ./=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, /=9.55 Hz, 1H) 8.64 (d, J=4.57 Hz，1H)。 實例6 9為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烧環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5混合物（44.4 mg，54%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.71 (d, /=10.80 Hz, 4H) 1.85 (br. s., 2H) 1.99 (d, */=18.69 Hz, 1H) 2.12 (br. s., 1H) 2.50 (q, /=9.97 Hz, 1H) 2.64 (d, /=6.65 Hz, 1H) 2.83 (d, /=6.23 Hz, 5H) 3.29-3.36 (m, 1H) 3.36-3.52 (m, 1H) 3.43 (d, J=8.31 Hz, 1H) 3.61 (d, */=7.48 Hz, 1H) 3.95 (s, 4H) 5.37 (d, J=4.15 Hz, 1H) 6.80 (t, J=8.93 Hz, 2H) 7.36-7.48 (m, 2H) 7.67 (d, /=4.15 Hz 130769.doc -83- 200902518 1H) 7.91 (d, /=9.97 Hz, 1H) 8.64 (d, J=4.57 Hz, 1H) 〇 實例70為以白色固體發泡體形式獲得之在環丁烷環上具 有順式/反式異構體之未確定混合物的醇非對映異構體之 >95:5混合物（59.1 mg，58%)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.69-1.93 (br. m.，7H) 2.00-2.30 (m，2H) 2.31-2.51 (m, 1H) 2.71-2.97 (m, 5H) 3.16 (m, 1H) 3.23 (m, 1H) 3.46 (m, 1H) 3.55 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 5.36 (t, J=7.89 Hz, 1H) 7.26 (m, 3H) 7.38-7.43 (m, 4H) 7.52 (m, 4H) 7.64 (d, ^=4.57 Hz, 1H) 7.91 (d, J=9.55 Hz, 1H) 8.63 (d, J=4.57 Hz, 1H)。 實例 73 . (3R，4R)-l-(5 -氟-2,3 -二氫-1H-茚-1-基）-4-[3 -經 基-3-(6-曱氧基喧琳-4-基）丙基]旅咬-3-甲酸甲酯 步驟 1 :在THF(15 mL)及DMF(5 mL)中組合（3R，4R)-4-(3-(6-甲氧基喹啉-4-基）-3-側氧基丙基）哌啶-3-甲酸甲酯（2 HC1)與曱烷績酸5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基酯（2當量）。向 其中添加 TEA(2.8 mL，22.09 mmol)及粉末狀K2C〇3(610 mg ’ 4.419 mmol)。接著，密封反應容器且在50°C-65°C下 加熱5天，隨之過濾反應。在矽膠（〇%至75% EtOAc/己烷之 梯度溶離，歷經55 min)上純化粗物質以提供260 mg產物。 步驟2 :向步驟1之產物（260 mg，0.53 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加 NaBH4(24 mg，0.63 mmol)。在 25°C 下，將所得混合物攪拌2.5 h。隨後，藉由添加H2O(3.0 mL)來中止反應混合物且攪拌隔夜（1 6 hr)。接著，濃縮混 合物且藉由矽膠層析（55%至100% EtoAc :己烷之梯度溶 130769.doc -84 - 200902518 離，歷經5 5 min)加以純化以提供呈白色固體發泡體之標題 化合物（153 mg ’ 59%) ’其為四種非對映異構體之混合 物。LCMS :滞留時間 1 · 1 min, [M+H]+ 493.0。 實例 74 : (3R，4R)-l-(5-1 -2,3-二氫-1H-節-1-基）-4-(3-羥 基-3-(6-甲氧基喹淋-4-基）丙基）π底啶_3_曱酸 向實例73之標題化合物（264 mg，0.5359 mmol)於 THF(3.0 mL)及 Η2Ο(1·0 mL)中之溶液中添加LiOH(32 mg， 1.33 mmol)’且在25C下授择所得混合物。一旦TLC完成 後，即以1 M HC1中和反應混合物（約pH 7)，濃縮且經由 層析法以DCM:MeOH:NH4OH(40:4:0.05)溶離進行純化，以 得到呈白色固體發泡體之標題化合物（124.2 mg，48%)， 其為四種非對映異構體之混合物。LCMS (ESI): 1.1 min， [Μ+Η]+ 479·4。 使用2.1x250 AD-H管柱（70/30庚烷/EtOH)使實例74之標 題化合物經受對掌性製備型HPLC以得到呈單一非對映異 構體、在7.197-7.857 min溶離、呈白色固體之實例75， (3R，4R)-l-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-4-((S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基）哌啶-3-曱酸（18.3 mg，7.1%)。藉 由1H NMR指定醇之立體化學。4 NMR (400 MHz， CD3OD) δ (ppm) 1.24 (br. m., 2H) 1.55-1.80 (br. m., 6H) l. 97 (br. m., 2H) 2.34 (br. s., 2H) 2.63 (br. s., 1H) 2.73 (br. m. , 1H) 2.89 (br. m., 2H) 3.08 (br. m., 1H) 3.95 (br. s.5 3H) 5.32 (br. m., 1H) 7.03 (br. s., 2H) 7.43 (br. s., 3H) 7.64 (br. s.，1H) 7.91 〇, 1H) 8.62 (br. s·，1H)。 130769.doc -85 - 200902518 方式使用適 除非另作說 表3提供以與實例74或75中所述方式類似之 當起始物質製備的式丨之額外非限制性實例。 明’否則使用標準條件來獲得LCMS資料。 表3 76 (3R，4R)-4-(3-羥基_3_(6_曱氧基喹啉斗基)丙基)_ 1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-3-甲酸曱酯 MS (M+1) 489.5 77 ί. (3R，4R)-4-(3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基)_ 1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌啶-3-甲酸 1.2 475.5 78 (3R，4R)-l-(2,3-二氫-1H-節-2-基)-4-(3-經基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-曱酸甲酯 1.1 475.5 79 (3R，4R)-l-(2,3-二氫-1H-節-2-基)-4-(3-經基-3-(6-甲氧基喹啉·4_基)丙基)"底啶-3-甲酸 1.15 461.5 (3R，4R)-1 -(5-氣-2,3-二氫-1Η-茚-2-基)-4-(3-羥 基-3_(6_曱氧基喹啉-4-基)丙基)略啶-3-甲酸 (3R，4R)-l-(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-4-(3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸 1.45 1.4 495.2 541.3 82 (311，411)-1-((2,3-二氫-111-茚-2-基）甲基)-4-(3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-甲酸曱酯 1.3 489.2 83 (3R，4R)-l-((2,3-二氫-1H-節-2-基）曱基)-4-(3-羥 基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基)哌啶-3-曱酸 1.2 475.2 1.0 491.5 84 (3R，4R)-l-((2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基）甲 基)-4-(3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基)哌 啶-3-曱酸 實例85 : (3R，4R)-4-[3-經基-3-(6-甲氧基啥琳_4-基）丙 基]-1-{[(反式）-2-苯基環丙基]甲基}哌啶-3-曱酸 在2 mL THF、2 mL MeOH及1 mL H20中組合實例 5(0.074 g，0.151 mmol)與 LiOH(0.018 g，0.757 mmol)。在 130769.doc • 86 - 200902518 40 C下，將所得混合物加熱隔夜。接著以Η"稀釋反應， 且以1 N HC1水溶液將pH值調節為pH 3。以EtOAc將水層 洗滌一次，且接著將水層濃縮至乾燥。經由陽離子交換層 析，以MeOH洗滌且以Me0H中之0 25 M NH4〇h溶離來純 化粗物質以得到呈黃色固體之標題化合物（〇 〇48 g)。 表4提供以與實例85中所述方式類似之方式使用適當起 始物質製備之額外非限制性式〗化合物。除非另作說明， 否則使用標準條件來獲得LCMS資料。 表4 實例# 名稱 滯留時間 MS (M+1) 86 3-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉_4_基)丙基]小(3_笨基環丁 基)吡略啶-3-甲酸 1.95 479 87 3-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉_4_基)丙基]_1_[3_(2,6_二氟 苯基)環丁基]°比〇各咬-3-曱酸 2.04 515 88 (3R，4R)-l-[3-(4_ 氟苯基)環丁基羥基 _3_(6甲 氧基喹啉_4·基)丙基]哌啶_3-曱酸 1.2-1.3 493.1 93 4-[3-(6-甲氧基喹啉斗基)丙基]小(3·苯基環丁基)哝 啶-4-甲酸 u ------ 459.3 實例 S9 及 9〇 : (3R，4R)· W3_(2_ 氟苯基）環丁 基]_4_[3_ 羥 基-3-(6-甲氧基噎淋_4_基）丙基]α底咬_3-甲酸 實例89及90係以與實例85中所述方式類似之方式製備且 經由層析法自在環丁烷環上具有順式/反式異構體之未確 定混合物的醇非對映異構體之混合物（約1:1)中分離。將混 合物（0.544 g於1.5 mL DMAC中）負載於4〇邑在 MeOH:CHCl3:Et〇Ac中預平衡之矽膠Redisep管柱上，以4 130769.doc -87· 200902518 L 1:4:5 MeOH:CHCl3:EtOAc溶離。藉由 4 NMR分析溶離 份以評估非對映異構體之分離。適當溶離份之濃縮得到以 下各物。 實例89 ’呈白色固體之（3R，4R)-l-[3-(2-氟苯基）環丁基]_ 4-[(3S)-3 -經基-3-(6-甲氧基喧淋-4-基）丙基]略咬_3_曱酸 (125 mg ’ 96%純）。NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.71 (br s.，4Η) 1.84 (br. s·，4Η) 2.27 (br. s·，1Η) 2.30 (br q，1H), 2.40 (m，1H), 2.7-2.85，（m,約 6H), 3.48 (m,約 4H) 3.97 (s, 3H) 5.38 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H) 7.32 (t, /=7.48 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.24, 2.49 Hz, 1H) 7.42 (br s, 1H), 7.64 (d, J=4.5 Hz，1H), 7.91 (d, J=9.1 Hz, 1H)，8·64 (d, J=4.6Hz，1H)。 實例90，呈白色固體之（3R，4R)-l-[3-(2-氟苯基）環丁基]-4-[(3R)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基]哌啶-3-甲酸 (222 mg，95%純）。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.45 (br s，1H)，1.80 (br s.，約 4H) 1.9-2.05 (m，4H) 2.25 (br q，1H)，2.39 (br m，1H)，2.7 (s，1H)，2.7-2.85,（m，約 4H), 3.48 (m,約 2H) 3.55 (br s，1H) 3.97 (s, 3H) 5.36 (m， 1H), 7.03 (t,約 9 Hz，1H)，7.15 (t，J=7.5 Hz, 1H)，7.23 (m， 1H) 7.32 (t, 7=7.48 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.2A, 2.49 Hz, 1H) 7.42 (br s, 1H), 7.60 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H)，8,63 (d，J=4_5Hz，1H)。 實例 91 及 92 : (3R,4R)-l-[3-(3-氟苯基）環 丁基]-4-[3-羥 基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]哌啶-3-曱酸係以與實例85 130769.doc -88 - 200902518 ==類似之方式製備且經由層析法自在環丁炫環上
，、、曰八;Λ異構體之未確定混合物的醇非對映異構體 之此約1:1)中分離。將混合物⑽9 g於3 mL DMAC 中）負載於4G g在1:8:1() Me()H:CHCl3:Et〇Ae中預平衡之石夕 膝油 eP 管柱上，首先以 3L1:4:5Me〇H:cHci3:Et〇Ac、 接著 L3·4·5 Me〇H:CHCl3:EtOAc且最終以 5〇〇 mL 3:4:5
MeOH.CHCl3.EtOAc>谷離。藉由在 1:4:5 Me〇H:CHci3:Et〇Ac 中 關於T L C進行多次溶離來進行相關溶離份之分析且藉由i η NMR評估純度。相關溶離份之濃縮得到以下各物。 κ例91，呈白色固體之氟苯基）環丁基]_ 4-[(3R)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉_4_基）丙基]哌啶_3_甲酸 (173 mg ’ 97%純）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.7 (br s，4Η)，約 1.8 (br s，2Η) 2.17 (br m，1Η) 2.36 (brq， «/—9.97 Hz, 1H)，2.5 (m，約 〇.5H)，2.71 (br. s·，約 4H) 3.24 (m, 1H)，3.4 (m，1H)，約 3.52 (m, 1H)，3.95 (s，3H) 5.36 (t,
/=7.06 Hz, 1H) 6.91 (td, J=8.31 Hz, J' = 2 Hz, 1H) 7.0 (m, 2H)，7.29 (m，1H) 7.37 (dd，J=9.1 Hz，J'=2.5 Hz, 1H)約 7.40 (br s, 1H) 7.63 (d, 7=4.57 Hz, 1H) 7.90 (d, /=9.14 Hz, 1H) 8,62 (d，X57 Hz，1H) ° 實例92，呈白色固體之（3R，4R)-l-[3-(3-氟苯基）環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]哌啶-3-甲酸 (260 mg，98%純）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.45 (br. s·，1H)，1.8 (br s，4H)，約 1.95 (m，2H) 2.17 (brq， /=10.39 Hz, 1H) 2.39 (brq, 7=9.97 Hz, 1H) 2.71 (br. s.5 4H) 130769.doc •89- 200902518 3.24 (m, 1H)，約 3.5 (m, 3H)，3.93 (s，3H) 5.36 (t’ J=7.06
Hz, 1H) 6.91 (t, J=8.31 Hz, 1H) 7.03 (brt, J=8.31 Hz, 2H) 7.25-7.34 (m，1H)約 7.40 (m，2H) 7.60 (d，J=4.57 Hz，1H) 7.91 (d，/=9.14 Hz，1H) 8.62 (d，J=4.57 Hz，1H)。 實例94、95及96 : (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]-1-(3-經基-3 -苯基環丁基）σ辰咬_3_甲酸 在MeOH中組合（3R，4R)-4-(3·羥基-3-(6-曱氧基喹啉_4_ 基）丙基）a底咬-3 -曱酸（158 mg，0.38 mmol)與3-經基_3_苯基 環丁剩（88 mg，70%純，0.38 mmol)，且將其在25。〇下擾 拌75分鐘，隨後添加MP_氰基硼氫化物樹脂（182 , 〇 42 mmol)。在25°C下將所得反應混合物攪拌3天，隨之將反應 過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO(l ml)中且經由製備 型HPLC(0-35% B之梯度溶離，歷經9分鐘，其中A=〇 1%甲 酸於札0中，Β=0·1%甲酸於乙腈中）進行純化以得到分離 為未確定立體化學之三種富集性非對映異構混合物之標題 化合物。實例94、95及96分別具有3_5 min、3.93 min及 4.5 5 min之滯留時間。 實例 94 : NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.36-1.49 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, ?H), 3.11-3.20 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 4.07-4.11 (m, 1H), 5.36-5.44 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.64 (t, 1H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.21 (br. s., 3H), 8·66 (d，1H)。 130769.doc •90- 200902518 實例 95 : NMR (400 MHz，CD3OD) δ (ppm) 1.76 (dd, 3H), 1.86 (br. s., 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 4H), 4.06-4.11 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34- 7.52 (m, 6H), 7.66 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.16 (s, 4H), 8.67 (d，1H)。 實例 96: 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 1.40-52 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.87 (br. s., 3H), 2.04 (s, 1H), 2.25-38 (br. s, 1H) 2.51-2.72 (m, 3H), 2.79 (br. s., 3H), 2.90-3.08 (m, 3H), 3.47 (d, 1H), 3.53-3.73 (m, 1H), 3.98 (d, 3H), 5.35-5.43 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.18 (s, 2H)，8_66 (d, 1H); MS ES+m/z (M+H)+491.3。 表5提供以與實例94-96中所述方式類似之方式使用適當 起始物質製備之額外非限制性式I化合物。除非另作說 明’否則使用標準條件來獲得LCMS資料。 表5 實例# 名稱 ----— 滯留時間 MS (M+1) 9T (jR，4R)-1 - [3 _(4·氯苯基)環戊基]_4_ [3 -羥基 _3 -(6-甲 氧基喹琳-4-基)丙基]'«底咬-3-曱酸 1.74 523 98 4-[3-(3-氟-6_曱氧基喹啉-4_基)丙基]小[3-(3_甲基-丄，2,4·15惡二0坐基)環丁基]略咬-4-曱酸 ------ 1.56 483.3 99a (3R，4R)-4-[3-經基-3-(6-曱氧基啥琳·4_基)丙基]小 [3_(5-曱基-1,3,4-°惡二嗤-2-基)環丁基]0底咬_3甲酸 甲酯 .7 __ 495.3 130769.doc -91 - 200902518 實例# 名稱 L---- 滯留時間 MS (M+1) 100 4_ {[2-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]胺基} _丨笨 基環丁基)哌啶-4-曱酸 1.6 494.3 101 -— 一 (2,4)-4- { 〇(3-氣-6-甲氧基啥琳_4-基)乙基]胺基} · j _ (3-笨基環丁基)哌啶-2-甲酸 1.4 494.3 102 C3R，4R>4-[3-經基_3·(6-曱氧基啥琳·4·基）丙基]小 [3-(3-甲基-1，2,4_σ惡一°坐-5_基)環丁基]味咬-3-曱酸 .67 481.3 103 (3R，4R)-l-(3-苄基環丁基)斗[3-羥基-3-(6-曱氧基啥 琳-4-基）丙基；|〇底咬-3-甲酸 ^ 1.46 489.4 104 (3R，4R)-4_[3·經基-3-(6_甲氧基啥淋―4·基）丙基]小 [3_(°比啶_2_基氧基)環丁基]哌啶_3_甲酸 .53 492.3 105 (3R，4R)-4-[3-經基-3-(6-甲氧基喹琳_4_基）丙基]-1-[3-(3-甲基異°惡峻-5·基)環丁基]α底咬_3_甲酸甲醋 1.92 494.3 在微波中，在80-100。〇之間將反應加熱5_10分鐘。 實例106 : 4-(3-(3 -氟-6-甲氧基- i，5-嗉啶_4_基）丙基）-卜 (3-苯基環丁基）D底啶_4-甲酸 步驟1 :將4-(3-(3-氟-6-甲氧基-15 —喑啶_4_基）丙基）哌 。定-4-甲酸乙酯（0.2032 g，〇·54 mmol)溶解於DMF(1.2 mL) 中’且在微波小瓶中使其與3-苯基環丁酮（〇. 1393 g，〇.95 mmol)、MP-氰基硼氫化物樹脂（0 4247 g之2.55 mmol/g樹 脂，1.1 mmol)及冰AcOH(〇.3 mL)組合。將小瓶蓋上蓋子 且在政波中將反應加熱至8 0 歷時1 0 m i n。將粗反應混合 物傾於陽離子交換（MCX)管柱上且以MeOH、接著以MeOH中 之0.25 Μ NH4〇H溶液溶離以提供0.244 g呈油狀物之產物。 步驟2:向步驟1之產物（0.2167 g，0.43 mmol)於 Me〇H(l_5 mL)及 THF(1.5 mL)中之溶液中添加水（1.5 mL) 及NaOH小球（0.3 148 g，7.87 mmol)。接著，將所得混合物 130769.doc •92- 200902518 加熱至100°C歷時4小時，隨之將反應混合物冷卻至25°c且 使用pH 7磷酸鹽緩衝液將pH值調節為pH 7-8。以 EtOAc(3x50 mL)萃取水層，且組合有機層，以Mgs〇4乾 燥，過濾且濃縮為油狀物。藉由層析法，使用CHCl3/Me〇H 作為溶離劑來純化粗產物以提供呈白色固體之標題化合物 (0.0133 g)。LCMS :滯留時間 2 23; M+1 478.2。 根據以下程序來製備實例116-120 : 步驟1 :向（3R，4R)-4-(3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基）°底咬-3-曱酸甲酯（〇·22 mm〇i)及適當醛（015 mmol)於 THF(4 mL)中之溶液中添加乙酸（〇 7 ml)及Mp_氰基硼氫化 物（0.58 mmol，0.25 g負載因子：2.3〇 mm〇1/g)。為反應蓋 上蓋子且在25 C下將混合物震盪16小時。接著，過濾反應 且濃縮濾液以提供未經純化即使用之粗產物。 步驟2 :將步驟1之產物溶解於DMSO(l mL)及5.0 Μ KOH(0.1 mL)中且將其在25r下攪拌隔夜。接著，經由5微 米/主射式過遽态來過渡反應，且藉由Rp製備型HPLC，使 用利用 30x50 mm Xterra管柱（Waters)之 HPLC(具有 5-40%溶 劑A··溶劑B之8分鐘溶離梯度，其中溶劑A為含有〇1%曱酸 之H2〇且溶劑B為含有〇 1%曱酸之ACN)來純化濾液以得到 呈無色發泡體之相應酸。 以與實例106中所述方式類似之方式或根據上文所概述 之通用程序使用適當起始物質來製備表6中之以下非限制 性實例。除非另作說明，否則使用標準條件來獲得lcms 資料。 130769.doc •93· 200902518 表6 實例 名稱 ----- 滯留時間 ——^ MS (M+1) ----- 459.5 107 4-[3-(6-甲氧基啥琳-4-基)丙基]-1 - {[(1，2)-2-苯基環丙 基]甲基}α底咬-4-曱酸 ----~~~ 1.7* 108 4-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基環丁 基)派°定-4-曱酸 ------- 2.47 --—-- 493.2 109 4-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-羥基-1-(3-笨 基環丁基)哌啶-4-曱酸 ------ 1.87 ---- 510.6 110 (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-1 -[3-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)環丁基]哌啶-3-甲酸 •44 ——— 481.3 111 4-[3·(6·曱氧基喹唑啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基環丁基） °底啶-4-甲酸 -------- 1.9 460.4 112 (4Μ-{[2-(3-氣-6-甲氡基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-(3- 苯基環丁基)-脯胺酸 2.12 479.9 113 3-{[2-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-(順-3-苯基環丁基)吡咯啶-3-甲酸 2.7 494.3 114 3-{[2-(3-氣-6-曱氧基喹啉_4_基)乙基]胺基}-1-(反式-3-苯基環丁基)。比》各0定_3_曱酸 2.5 494.3 115 (3R，4R)_4_[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3-甲基異噁唑·5_基)環丁基]哌啶_3_甲酸 1.3 480.3 116 (3R，4R)_4_[3_羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]-1-[(2-異丙基-5,6,7,8-四氫喹唑琳-6-基)曱基]派啶-3-甲 酸 1.7 533 117 (3R，4R)-l-{[2-(環丙基曱基)_5,6,7,8•四氫喹唑咐_6· 基]曱基經基_3_(6_曱氧基喹啉_4_基)丙基 啶-3-甲酸 1.7 545 118 (3R，^R)-4-[3-羥基各(6·曱氧基喹啉冰基）丙基]小 [(2-苯基_5,6,7,8-四氫喹唑啉_6_基)甲基]哌啶_3_曱酸 2.3 567 119 (3R，4R)-4-[3-羥基_3_(6_甲氧基喹啉斗基）丙基]小 [(2-吼嗪_2_基-5,6,7,8-四氫喹唑琳-6_基)甲基；|哌啶_3_ 曱酸 1.6 569 130769.doc -94- 200902518 實例 名稱 ----- 滯留時間 MS (M+1) 120 (3R，4R)-4-[3-羥基·3_(6_甲氧基喹啉-4-基）丙基]-1-[(2-哌啶-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基）甲基]哌啶-3-甲酸 2.0 574 121 4-[3-(7-曱氧基異喹啉基)丙基]小(3-苯基環丁基） 派咬-4-甲酸 1.24 459.4 122 4- {[(2R)-2-羥基-2-(6-曱氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-(反式-3-苯基環丁基户底啶_3-曱酸 "" —-.86 ------ 476.3 123 4-{[(2R)-2-羥基-2-(6-曱氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-(順-3-笨基環丁基)派咬_3-甲酸 .93 476.3 *LCMS(極性條件）。 實例124 : (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉_4-基）丙 基]-1-(1比啶-2-基吖丁啶-3-基）哌啶-3-曱酸甲酯 步驟 1 :在THF(6 mL)及 MeOH(1.5 mL)中組合（3R,4R)-4_ [3 -經基- 3-(6-曱氧基-啥琳-4 -基）-丙基]-旅咬-3-甲酸甲酉旨 (0.2 g，0.558 mmol)與3-側氧基-吖丁咬-1-曱酸第三丁醋 (0.0115 g，0.670 mmol) ’ 接著添加冰 AcOH(48 pL，0.837 mmol)及4A分子篩。在25°C下將反應攪拌3小時，隨後添加 NaCNBH3(0.042 g，0.670 mmol)。將反應擾拌隔夜，傾入 飽和NaHC03水溶液中且以DCM萃取三次。組合有機萃取 物，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由層析（使用1%至 10% MeOH於CHC13中之梯度溶離）純化粗物質以得到黏性 黃色油狀物（0.151 g)。 步驟2 :向步驟1之產物（0.151 g，0.294 mmol)於MeOH(3 mL)及DCM(3 mL)中之溶液中添加HC1於醚（2 Μ，0.735 ml，1.47 mmol)中之溶液。在25°C下攪拌2小時之後，添加 130769.doc •95· 200902518 二噁炫（2 Μ，2 mL，4.0 mmol)中之額外HC1。將反應在 25 C下授拌隔夜，接著漠縮至乾燥以得到白色固體（〇. 122 g)。 步驟3 :使步驟3之產物（0.116 g，0.258 mm〇l)與2-氯吡 咬（0.037 ml，0.387 mmol)及 Κ·2ΗΡ〇4(0·225 g，1.29 mmol) 在DMSO(2 mL)中組合，且在90°C下加熱隔夜。添加在 DMSO(2 mL)中之另外2.5當量2-氯。比咬及2.5當量 Κ2ΗΡ04 ’且將反應在i〇〇°C下授拌3天。接著以η2〇稀釋反 應’且以1 N HC1水溶液將pH值調節為pH 5。以EtOAc萃 取水層（3次）。接著，以！ n HC1水溶液將水層之pH值調節 為pH 7且以EtOAc萃取（3次）。接著組合所有有機萃取物， 以Ηβ洗滌（3次），經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由層析 (使用1%至10% MeOH於CHC13中之梯度溶離）純化粗物質 以得到呈白色固體之標題化合物（0.0283 g)。LCMS:滯留時 間 1.35, M+1 491。 實例125 : (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉_4_基）丙 基]-1-(1-0比α定-2-基〇丫丁咬-3-基）〇底。定-3 -曱酸 在 MeOH(l mL)、THF(1 mL)及 H2〇(0.5 mL)中組合實例 124 之標題化合物（0.023 g，0.047 mmol)與 LiOH(0.006 g， 0.24 mmol)，且在40°C下加熱隔夜。以H20稀釋反應，藉 由添加IN HC1水溶液將其調節為pH 3，且以EtOAc萃取（3 次）。接著，將水層濃縮至乾燥。在陽離子交換管柱（MCX) 上，首先以MeOH洗滌且接著以MeOH中之0.25 Μ NH4OH 溶離來純化所得殘餘物以得到呈白色固體之標題化合物 (0.017 g)。LCMS :滯留時間 0.44, M+1 477。 130769.doc -96- 200902518 實例l26 :以類似於實例124之方式，使用4-(3-(3-氣-6-曱氧基喹啦-4-基）丙基）旅啶-4-甲酸乙酯（0.2091 g，0.53 mmol)作為起始胺來製備4-(3-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基）丙 基）-1-(1-(吡啶-2-基）吖丁啶-3-基）哌啶-4-甲酸。為提供標 題化合物，將4-(3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基）丙基）-1-(1-(吡啶-2-基）吖丁啶-3-基）哌啶-4-甲酸乙酯（0.170 g，0.325 mmol)溶解於MeOH(1.2 mL)及THF(1.2 mL)中。向其中添 加水（1.2 mL)及NaOH小球（0.22 g，5.5 mmol)。將反應密 封且加熱至100°C歷時4小時，隨後將其冷卻至25。(：隔夜。 接著以Ηβ稀釋反應’且以1 N HC1水溶液將pH值調節為 約4，且以EtOAc萃取三次。接著組合有機層，以MgS04乾 無’過滤且》辰縮。將粗產物負載於珍膠上且藉由層析法使 用CHClrMeOH溶離劑系統加以純化以提供呈白色固體之 標題化合物（0.020 g)。LCMS :滞留時間 1.26; MS+ 495.4。 實例I27 : (3R，4R)-4-(3-羥基-3-(6_甲氧基喹啉-4_基）丙 基）-1-(1-(吡啶-2-基甲基）吖丁啶_3-基）哌啶-3-曱酸 步驟1 :使（3R，4R)-1-吖丁啶_3_基_4_[3_羥基_3_(6_甲氧 基-喹啉-4-基）-丙基]-哌啶-3-曱酸（2 HC1)(97 mg，0.2 mmol)與2.5當量三乙胺（1當量）在thF(0.1 Μ)及MeOH(0.4 Μ)中組合，隨後添加2-吡啶基甲醛（22 μΐ，0.22 mmol)、 4A分子篩及AcOH(1.5當量）。在25°c下將反應攪拌1 h，之 後添加MP-氰基硼氫化物樹脂（1 ·2當量）且將混合物攪拌隔 夜。接著以DCM(雙體積）稀釋反應，過濾，且以額外 DCM(5-10 ml)洗滌樹脂。接著，以飽和NaHC〇3A溶液（等 130769.doc -97· 200902518 體積）洗滌有機物且經NazSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥以 產生97 mg發泡體（約80°/。純）’其未經一步純化即用於後續 步驟中。MS ESI+m/z (M+H)+ 505.3。 步驟2:向步驟1之產物（1當量）於THF(0.05 Μ)中之溶液 中添加LiOH於ΗζΟ中（2.5當量於〇_2 Μ中）之新鮮製備的溶 液。將反應混合物在25°C下攪拌，直至酯被耗盡。以1 Ν HCl(2.5-3.5當量）水溶液將反應酸化且在減壓下濃縮。將 殘餘物溶解於DMSO中（1 ml/l〇〇 mg)，過濾且經由逆相 HPLC(使用0-40% B之梯度溶離，其中a: 0.1%曱酸於h2〇 中且B : 0· 1%甲酸於乙腈中’歷經8分鐘）純化以產生呈甲 酸鹽之標題化合物（33 mg)。4 NMR (400 MHz，CD3〇D) δ (PPm) 1.57 (br. s., 1H), 1.64-1.85 (m, 5H), 1.85-2.09 (m, 2H), 2.32 (br. s., 1H), 2.47 (d, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.74 (br. s·, 2H), 3.37-3.49 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.38 (tt, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.91-7.97 (m，1H)，8.22 (s, 2H) 8.57 (d，1H)，8.66 (d，1H); MS ES+ m/z (M+H)+491.3。 以與實例127中所述方式類似之方式使用適當起始物質 來製備表7中之以下非限制性實例。除非另作說明，否則 使用標準條件來獲得LCMS資料。 表7 實例# 名稱 MS (M+1) 滞留時間 128 經基_3_(6_甲氧基啥琳冰基)丙基]小 [_(四虱-況-哌喃斗基)。丫丁咬_3·基]哌咬_3甲酸 484 0.3 130769.doc -98- 200902518 129 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基]小 [1-(四風α夫喃-3-基)σ丫丁咬-3-基]旅贫-3-曱酸 470 0.2 130 (3R，4R)-1-(1-環丁基吖丁啶-3-基)-4-[3-羥^^7 曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 468 2.0 131 (3R，4R)-1-(1-環己基 σ丫丁淀-3-基)-4-[3-經基 甲氧基喹啉斗基)丙基]哌啶-3-甲酸 ' 482 1.9 132 (3R，4R)-l-〇 環戊基吖丁啶-3-基)-4-[3-經 曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 468 1.8 實例133 : (3R，4R)-4-(3-氟-M6_甲氧基喹啉_4·基）丙基）_ ( 1-(3-苯基環丁基）哌啶-3-甲酸 步驟1 :組合實例3(0.10 g，0.2U mm〇i)、無水甲苯 (2.25 mL)及無水MeOH(2.25 mL)且冷卻至〇。〇。歷經4分鐘 向其中逐滴添加TMS-重氮曱烷（2.0 μ於醚中，〇.32 mL， 0.64 mmol)。在〇°C下將所得混合物再攪拌2分鐘，隨後將 其’蓝至2 5 C且授拌1 h。浪縮反應混合物以得到〇.丨〇 8吕粗產 物，其未經純化即使用。滯留時間：L27min。ms+ 489 2。 步驟2 :將步驟i之產物（〇·1〇8 g，〇22i mm〇1)於 i DCM(2.25 mL)中之溶液冷卻至-78t：。添加 DAST(〇.〇45 mL，0.34 mmol)且將反應混合物溫至〇〇c且將其在乂下攪 拌1 h。以HA稀釋反應且以dcm萃取。以飽和NaHC03水 溶液及鹽水萃取有機層，接著經_〇4乾燥，過遽，且濃 縮為油狀物。將油狀物負載於矽膠上且藉由層析法使用 CHClyMeOH溶離劑系統加以純化以得到〇 〇588 g黃色油狀 物。滯留時間：1.69 min。MS+ 491 2。 步驟3.向步驟2之產物（0 0588 g，〇12 mm〇1)於 130769.doc -99- 200902518 mL)、MeOH(l mL)及H2O(0.5 mL)中之溶液中添加 LiO^O.Olso g，0·62 mm〇1)且在4〇〇c下將反應混合物加熱 隔夜。接著’以H2〇稀釋反應且藉由添加1 N HC1溶液將 pH值調節至6_7範圍。濃縮該混合物以移除大部分有機溶 劑，接著以DCM萃取三次。組合有機層，以MgS〇4乾燥， 過濾且濃縮以得到油狀物。將油狀物負載於矽膠上且藉由 層析法使用CHClyMeOH溶離劑系統加以純化以得到呈玻 璃狀固體之標題化合物（0.0339 g)。滯留時間：1.48 min。 MS+ 477.3。 以與實例13 3中所述方式類似之方式，使用實例2之標題 化合物作為起始物質來製備實例134。LCms滯留時間： 1 _48; MS+ 477.2 ° 實例I35 : (3R，4R)-4_[3_(6_甲氧基-喧啉冰基）_3_側氧基_ 丙基]-1-(3-苯基-環丁基）-哌啶_3_曱酸 在無水DCM(25 mL)中組合實例1之標題化合物（5〇〇 mg，1.05 mmol)與戴斯.馬丁 高碘烷（601 mg , } 42 mmol)。在25°C下將反應擾拌90分鐘，隨後濃縮。層析法 (1%至25% MeOH於CHCh中之梯度溶離）得到呈奶白色固 體之標題化合物（3 21.6 mg)。LCMS滯留時間：1.78，M+1 473 ° 實例136 : (3R，4R)-4-[3-(6-甲氧基-喹啉-4-基）-3-甲胺基_ 丙基]-1-(3-苯基-環丁基）-哌啶-3 -曱酸 在 THF(1.5 mL)中組合實例 135(50 mg，〇. 1〇6 mmol)、曱 胺（EtOH 中之 33%溶液，68 μί，0·53 mmol)、MP-氰基爛 130769.doc -100- 200902518 氫化物樹脂（2.43 mmol/g，57 mg，〇.m mm〇1)及冰 AcOH(0.1 mL)，且在微波中在l〇〇°C下加熱2小時。接著以 DCM稀釋混合物，過濾，濃縮於矽膠上且經由層析法（i 〇/〇 MeOH於CHCh中至100% MeOH之梯度溶離）加以純化。將 因此獲得之產物溶解於MeOH(l mL)中，以冰AC0H將溶液 酸化至pH 3,且將其負載於陽離子交換管柱上，以Me〇H 洗滌且以MeOH中之0.25 Μ ΝΗαΟΗ溶離以得到呈白色固體 之標題化合物（27.0 mg)。LCMS滯留時間1.48, M+1 488。 使用適當起始物質’以與實例136類似之方式製備以下 非限制性實例（137-140)。 實例137 : (3R，4R)-4-[3-吖丁啶-1-基_3_(6_甲氧基_喧琳_ 4-基）-丙基]-1-(3-苯基環丁基）旅啶-3-曱酸。LCMS滯留時 間 1.43, M+1 514。 實例138 · (3R，4R)-4-[3-胺基-3-(6-曱氧基-啥琳_4_基）_丙 基]-1-(3-苯基-環丁基）-哌啶·3_甲酸。LCMS滞留時間丨22 Μ+1 474。 實例 139 ·· (；3R，4R)-4-[3-(6-甲氧基喹啉_4_ 基嗎琳_4_ 基丙基]-1-(3-苯基環丁基）哌啶_3_曱酸。[CMS滯留時間 1.26, M+1 544。 實例140 : (3R，4R)-4-[3-(二曱胺基）-3-(6-曱氧基喹啉_4_ 基）丙基]-1-(3-苯基環丁基）哌啶_3_曱酸。LCMS.留時間 1.30, M+1 502。 實例1彳1 : 4-(3-(3-氯甲氧基喹啉基）_3_羥丙基 (3-苯基環丁基）派咬曱酸 130769.doc • 101 - 200902518 步驟1 :在25°C下，使純氧鼓泡穿過4-(3-(3-氣-6_曱氧基 喧淋-4-基）丙基）派咬-1，4-二曱酸1·第三丁酯4-乙酯 (0.5378 g，1.1 mmol)於 i-BuOH(12 mL)及 DMSO(40 mL)中 之溶液歷時5分鐘，隨後添加第三丁醇鉀（0.301 g，2.68 mmol)於i-BuOH(3 mL)中之溶液。使反應混合物氧化1 h， 隨之再添加第三丁醇卸（2.45當量）。繼續氧化90分鐘，隨 後將反應蓋上蓋子且將其在25°C下攪拌隔夜。接著添加冰 冷 H2O(60 mL)，接著 AcOH(0.7 mL)，且以DCM(3x20 ml) 萃取溶液。接著組合有機層且以H2O(4xl0 mL)萃取，經 MgS〇4乾燥’過濾，且濃縮成黃色油狀物。將油狀物溶解 於EtOAc中，以H2O(lxl0 nU)萃取，經MgS04乾燥，過濾 且濃縮以得到0 · 3 3 0 g呈黃色油狀物之產物。 步驟2 :使步驟1之產物（0.330 g，0.69 mmol)與HC1在二 噁烷（4 Μ，5 mL，20 mmol)中組合且將其在25°C下在N2下 攪拌1 h ’隨後濃縮至乾燥。接著，將殘餘物溶解於Me〇H 中且傾於陽離子交換（MCX)管柱上，首先以MeOH洗滌， 且接著以MeOH中之0_25 Μ NH4OH溶離產物以得到去保護 之產物（0.21 g)。 步驟3 :向步驟2之產物（0.0502 g，0.13 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加3-苯基環丁酮（0.041 5 g，0.28 mmol)、 MP-氰基硼氫化物樹脂（〇,〇99 g之2.55 mmol/g樹脂，0.25 mmol)及冰AcOH(0_07 mL)。將反應蓋上蓋子且在微波中 加熱至80 C歷時十分鐘。接著’將粗反應混合物傾於經 MeOH洗滌、接著經MeOH中之0.25 Μ NH4OH溶液洗滌之 130769.doc -102- 200902518 陽離子交換（MCX)管柱上。；農縮得到不純產#，將該不純 產物負載於矽膠上且藉由層析法使用CHCl3:Me〇H溶劑系 、洗來純化以提供呈固體之標題化合物（〇 〇丨9叾）。lcms滯 留時間 1.96; MS+ 509.5。 實例142 : (3R，4R)-4-[3-羥基_3-(6-羥基喹啉-4-基）丙基]- 1-(3 -苯基環丁基）〇底咬_3_甲酸 在四個獨立管之每一者中置放1〇〇 mg實例3及6 48〇/〇 HBr，其後將管密封。將管i保持在乃艺下，而分別在 6〇°C、70°C及80°C下加熱管2、3及4隔夜。棄去管4之内容 物。在70 C下將管1、2及3加熱3天，接著在1〇〇 下加熱 隔夜。將管1、2及3冷卻至25°C，組合，且使用ό N NaOii 及1 N HC1將pH值調節為約pH 7。接著過濾粗反應混合 物’從而產生160 mg棕色固體。經由hplC(30 mm管柱； 使用乙腈（0.1 %甲酸）水（〇·15%甲酸）溶劑系統之梯度溶離） 進行之純化付到呈固體之標題化合物（6.2 mg)。LCMS :滯 留時間 1 _0; (M+1) 461。 實例143 : (3R，4R)-4-{3-[6-(二氟甲氧基）啥啉-4-基]-3-經 丙基}-1-(3-苯基環丁基）〇底咬_3_甲酸 將實例142之標題化合物（170 mg，0.37 mmol)於2.5 mL 二噁烷及2.2 mL(2.2 mmol，6當量）1 N NaOH中之溶液加 熱至60°C ’同時將氯二氟甲烷鼓泡穿過反應混合物歷時2 小時。在此期間’藉由週期性添加1 N NaOH將pH值保持 在pH 10或pH 10以上。接著，將反應冷卻至25 °C且使用 1 N HC1將pH值調節為7。接著，濃縮粗反應混合物且層析 130769.doc • 103 · 200902518 (使用 CHCl3/MeOH/NH4OH之 89/10/1 至 84/1 5/1 之梯度溶離） 以得到呈固體之標題化合物（15 mg)。19F NMR (CD3OD): -84.3 (dd); !H NMR (CD3OD): 8.79 (d, 1H, J-4.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=4.6 Hz), 7.57 (dd, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J=73.8 Hz), 5.32 (m, 1H), 1.2-3.6 (m, 18H); MS (m/z): 511 (M++1，1 00)。 實例144 : (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基-喹啉-4-基）-丙 基]-1-(3-苯基-環丁基）-哌啶_3_甲酸醯胺 使實例1之標題化合物（0.070 g，0.148 mmol)與六氟磷酸 溴三吡咯啶鱗（0.09 g ’ 0.193 mmol)、羥基苯并三唑 (0.026 g，0.193 mmol)及三乙胺（62 pL，0.444 mmol)在 2.5 mL DMF中組合。向此混合物中添加Nh4C1(〇 〇32 g , 0.592 mmol)且在25°C下將混合物攪拌隔夜。接著，濃縮反應且 將所得殘餘物溶解於CHCh中，添加幾滴Me0H以便溶 解。將此溶液傾入H2〇中，且以CHCl3萃取水層（3次）。組 合有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。首先藉由 層析（1%至25% MeOH於CHCh中之梯度溶離）來純化粗物 質。接著，藉由陽離子交換（MCX)管柱以Me〇H洗滌且以
MeOH中之0.25 M NH4〇H溶離產物來進一步純化物質以得 到呈白色固體之標題化合物（0.027 g)。LCMS :滯留時間 1.30, M+1 474 ° 實例145 : (3R，4R)-4-[3-經基_3.(6_甲氧基_喧琳_4_基）_丙 基]-1-(3-苯基-環丁基）_哌啶甲酸甲醯胺 130769.doc •104- 200902518 根據實例之程序使用甲胺氫氯酸鹽來製備。將標題化合 物（0_025 g)分離為白色固體。LCMS :滯留時間丨料，Μ+ι 488。 實例146 : 4-(2-(3-氟-6-曱氧基喹啉基）羥乙氧基 1-(3-苯基環丁基）哌啶-4-甲酸 步驟1:藉由注射器歷經若干分鐘向二異丙胺（0 27 mL) 於THF(5 mL)中之冷卻（-78t：)溶液中逐滴添加n BuLi(〇 77 mL，2.5 Μ於己烷中）。將反應攪拌25 min’其後藉由插管 逐滴添加THF(1 mL)中之3-氟-6-甲氧基喹啉（〇34 g)。 在-78°C下將反應攪拌4 h，隨後藉由插管逐滴添加THF(1 mL)中之4-(2-側氧基乙氧基）哌啶·Μ_二甲酸第三丁 _4_ 曱酯（0.48 g)。在-78°C下將所得反應混合物攪拌5 min，接 著將其溫至約0°C，隨後藉由添加5 mL飽和NH4C1水溶液來 中止。以EtOAc稀釋反應且分離各相。以Et〇Ac萃取水 層’且以MgS〇4乾燥組合之有機層’過滤且在減壓下濃縮 以得到黃色固體。層析純化（5% EtOAc於庚烷中至100% EtOAc之梯度溶離）得到呈奶白色固體之產物（〇15 y。 步驟 2 :在 THF(2 mL)、MeOH(2 mL)及 H20(1 mL)中組合 步驟 1之產物（150 mg，0.313 mmol)與 LiOH(38 mg，1.57 mmol)，且在40°C下加熱隔夜，接著濃縮至乾燥。將殘餘 物懸浮於Ηβ中，以1 n HC1水溶液將pH值調節為約pH 4， 且以CHCI3萃取（3次）。組合有機萃取物，經MgS04乾燥， 過慮且激縮以得到呈奶白色固體之產物（141 · 1 mg)。 步驟3 :組合步驟2之產物（141 mg，0.305 mmol)與 HC1(—°惡烧中之4 Μ溶液，2 mL，8 mmol)，且在25°C下擾 130769.doc -105- 200902518 拌2 h，隨後濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於2_3 mL H2〇中 且藉由添加1 N NaOH水溶液將PH值調節為約pH 7。再將 混合物濃縮至乾燥且以9:1 CHCI3:MeOH濕磨所得固體且經 由矽藻土過濾，以9:1 CHClfMeOH洗滌。棄去濾液且以 4:1 CHCl3:MeOH、接著以 1:1 CHCl3:MeOH洗滌矽藻土。 濃縮濾液以得到呈白色固體之產物（0.0838 g)。 步驟4 :向步驟3之產物（0.0268 g，0.074 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加3-苯基環丁酮（0.026 g，0.178 mmol)、 冰AcOH(0.040 mL)及MP-氰基硼氫化物樹脂（0.065 g，2.5 5 mmol/g，0.166 mmol)。在微波中，在60°C下將反應加熱60 分鐘，隨後將其傾於陽離子交換（MCX)管柱上。以 MeOH、接著以MeOH中之0.25 Μ NH4OH溶液洗滌管柱。 適當溶離份之濃縮提供濃縮於矽膠上之不純物質。使用 CHCl3:MeOH溶離劑系統之層析得到呈白色固體之標題化 合物（0.0112 g)。滯留時間：1.82 min。MS+ 495.1。 實例147及148 : 4-[(R)-2-(3-氯-6-甲氧基-喹啉-4-基）-2-經基-乙胺基]-1-(3-苯基-環丁基）-氮雜環庚烷-4-甲酸 步驟1 :在i-BuOH(0.2 mL)中組合3-氣-6-曱氧基-4-(R)-氧p元基-唾琳（73 mg，0.311 mmol)及4-胺基-1-(3-苯基-環丁 基）-氮雜環庚烷-4-甲酸曱酯（94 mg，0.311 mmol)且在85°C 下加熱隔夜。以DCM稀釋反應混合物且將其濃縮於矽膠 上。層析法（1 %至10% MeOH於CHC13中之梯度溶離）得到 呈黃色固體之產物（4 8.1 mg)。 步驟2 :在 MeOH(l mL)、THF(1 mL)及H2O(0.5 mL)中組 130769.doc -106- 200902518 合步驟 1 之產物（48·1 mg，0.089 mmol)與 LiOH(l 1 mg， 0.447 mmol) ’且在40°C下將反應加熱隔夜。以1 N HC1水 溶液將pH值調節至pH 6-7之間，且將反應混合物濃縮於石夕 膠上。層析法（0.5% MeOH於CHC13中至100% MeOH之梯度 溶離）得到呈半透明玻璃狀之標題化合物，其為未知構型 之分離非對映異構體。在陽離子交換管柱上進一步純化各 非對映異構體，以MeOH洗滌且以MeOH中之〇,25 Μ NHWH溶離以提供以下各物。 實例147(非對映異構體Α)為第一相對溶離產物，8」 mg。LCMS :滯留時間：1.43 min。MS+ 524。 實例148(非對映異構體B)為第二相對溶離產物，9 3 mg。LCMS :滯留時間：139 min。MS+ 524。 實例W9及150 : 4-[(R)-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_基）_2_ 羥基-乙胺基]-1-(3-苯基-環丁基氮雜環庚烷_4_甲酸 / 以與上文關於實例i47及i48所述之方式類似之方式製備 標題化合物以得到以下呈半透明玻璃狀之物質。 實例149(非對映異構體A)為第一相對溶離產物，5 9 mg [CMS ·滞留時間：1.3〇 min。ms+ 508。 實例15〇(非對映異構體B)為隨後溶離之產物（1 〇.8 LCMS :滞留時間 mg)。 1.1 7 min。MS+ 508。 使用適當起始物質，根據以下通用程序來製備表8中之 額外非限制性實例： 向M[2-(3-氯_6_甲氧基喧琳_4_基）乙基]胺基}氮雜環庚 炫甲酸甲g旨（〇」i職〇1)於i 中之溶液中添加 130769.doc -107- 200902518 30 mg STAB。將此混合物添加至含有0· 1 0 mmole搭或酮之 小瓶中，且在25 °C下將反應震盪16 h，隨後添加200 μι 之5 N LiOH。在25°C下將所得混合物震盪隔夜，以1 mmol TFA中和，且經由RP HPLC使用Xterra 30x50 mm管柱 (C8，5微米）及H20-ACN-NH40H移動相加以純化以提供標 題化合物。 除非另作說明，否則使用標準條件來獲得LCMS資料。 表8 實例 名稱 MS (M+1) 滯留時間 151 4-{[2-(3-氯-6-曱氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-[(2-苯基 環丙基)乙基]氮雜環庚烷-4-曱酸 508.2 1.69 152 4-{[2-(3-氣-6-曱氧基喧琳-4-基）乙基]胺基}-1-(3-苯基 環丁基)氮雜環庚烷-4-曱酸 509.2 1.67 153 4-{[2-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基）乙基]胺基}-1-[3-(3-曱 基苯基)環丁基]氮雜環庚烷-4-甲酸 522.2 1.76 154 4-{[2-(3-氣-6-曱氣基啥琳-4·基）乙基]胺基}-1-[3-(2,6· 二氟苯基)環丁基]氮雜環庚烷-4-曱酸 544.2 1.69 155 4-{[2-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-[3-(3-氟 苯基)環丁基]氮雜環庚烷-4-甲酸 526.2 1.68 156 4-{[2-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)乙基]胺基}-1-{[2-(2,5-二氟苯基)環丙基]甲基}氮雜環庚烷-4-曱酸 544.2 1.72 157 4-{[2-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基）乙基]胺基}-1-{3-[3-(三氟曱基)苯基]環丁基}氮雜環庚烷-4-甲酸 576.2 1.87 158 4-{[2-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基）乙基]胺基}-1-[(2-甲 基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)曱基]氮雜環庚烷-4-甲酸 538.2 1.28 實例159 : 4-{[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-1，5-嗉啶-4-基） 乙基]胺基苯基環丁基）氮雜環庚烷-4-曱酸 130769.doc -108- 200902518 在 DMF(0.8 mL)及 AcOH(0.2 mL)中組合 4-((R)_2-羥基 _2 (6-曱氧基-1，5_嗉啶_4_基）乙胺基）氮雜環庚烷_4、甲酸 (0.11 g)、3-苯基環丁酮（0.061 g)及MP_氰基硼氫化物（〇16 g， 2.43 mmol/g)，且在微波中在1〇〇^下將混合物加熱^分 鐘。接著，將粗反應混合物傾於陽離子交換管柱（scx)上 且以MeOH、接著以MeOH中之〇.25 M Nh4〇h溶離以得到 黃色油狀物。藉由層析（100% EtoAc至1〇〇% EtOH之梯度 溶離，接著以1〇〇% MeOH溶離）進一步純化得到兩種主要 產物’標題化合物及實例160 4-((R)-2-經基-2-(6-曱氧基· 1,5-11奈"定-4-基）乙胺基）-1-(3 -苯基環丁基）氮雜環庚烧_4_曱 酸甲S旨。 實例160(0·011 g)首先溶離’大概在離子交換層析期間 經由酸之酯化而獲得。LCMS Μ+1=505·2，滯留時間=2,5 min(極性溶離）。 實例159之後續溶離得到0.070 g黃色固體。LCMS Μ+1=491·2，滯留時間=1.6 min(極性溶離）。 實例 161 : 1-[3-(2-氟苯基）環丁基]-4-{[(2R)-2-羥基-2-(6-曱氧基-1,5-喑啶-4-基）乙基]胺基}氮雜環庚烷_4_甲酸 步驟1 :在2 mL t-BuOH中組合（R)-2-甲氧基-8-(氧咱· -2-基）-1,5-喑啶（500 mg)與外消旋4-胺基-1-BOC-氮呼-4-甲酸 甲酯（670 mg)，且在80°C下於密封管中加熱4天。將反應濃 縮至乾燥且經由製備型HPLC(5-55% CH3CN:H20，在 Xterra 3〇χ50 C18管柱上11 min)純化以得到400 mg產物。 LCMS (ESI) : [M+H] + 509.1，滯留時間 1.4-1.5 min。 130769.doc -109- 200902518 步驟2:在25°C下使步驟1之產物與4 M HC1於二噁烷（10 mL)中組合，隨之出現粉紅色沈澱物，且添加約〇· 5 mL 水。溶解沈澱物且在25°C下將所得溶液攪拌3天。將反應 濃縮且接著在高真空下乾燥以得到棕色固體（38〇 mg)。 [Μ+Η]+361·1878，實驗值 361.3。 步驟3 :使步驟2之產物（67 mg)與3-(2-氟苯基）環丁酮、5 當量二異丙基乙胺、4A分子篩在4mL MeOH中組合。將反 應攪拌1 h ’之後添加Na(OAc)3BH(l ·5當量）。接著，在 25°C下將反應攪拌隔夜。經由製備型HPLC(具有〇. 1 %甲酸 之 10-40% CH3CN:H2〇，在 Xterra 30x50 C18 管柱上滯留時 間3.4 min)純化得到呈固體之標題化合物（12 mg)。 (ESI) : 1.1-1.4 min, [M+H]+ 509.2。 實例 162 : (3R，4R)-l-[3-(3 -乙基- l，2,4-°惡二嗤-5-基）環丁 基]-4-[3-經基- 3-(6 -甲氧基啥琳-4-基）丙基]。底咬-3 -甲酸 步驟1 :將N，N-二異丙基乙胺（〇_178 ml，1 mm〇i)及 TFFH(264 mg，1 mmol)添加至 THF( 10 ml)中之 3-側氧基環 丁烷甲酸（114 mg，1 mmol)中，且在25°C下攪拌2 h，隨之 添加1 mmol V-羥基丙脒。接著，將混合物在25°C下攪拌 隔夜且未經分離或純化即用於後續步驟中。 步驟2:向1.5 ml步驟1之粗反應混合物（(M 5 mmol)中添 加MeOH(0.4 Μ)、4A 分子篩及 AcOH(2.5當量）中之（3R，4R)_ 4-[3-經基- 3-(6-甲氧基-哇淋-4-基）-丙基]-η底咬-3-甲酸（3 6 mg ’ 0.1 mmol)。在25 °C下將所得反應混合物攪拌1小時， 隨後添加MP-氰基侧氫化物樹脂（1.2當量）。將反應攪拌隔 130769.doc •110· 200902518 夜，隨之以DCM(雙體積）對其進行稀釋且經由添加MP-碳 酸鹽將其中和至約pH 7。接著，過濾反應且以額外 DCM(5-10 ml)洗滌樹脂。接著，以飽和NaHC03水溶液（等 體積）洗滌有機物，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至乾燥。 步驟3 :向步驟2之粗物質於DCM(6 ml)中之溶液中添加 樹脂結合之氟（70 mg，2當量）。在25 °C下將所得混合物攪 拌隔夜，隨之經由過濾移除樹脂且將濾液濃縮至乾燥。將 因此獲得之粗物質溶解於DMSO中（1 ml/100 mg)且經由製 " 備型HPLC(5-45% B之梯度溶離，其中A : 0.1% TFA於H20 中，且B : 0.1% TFA於乙腈中，歷經8 min)純化以提供呈 非對映異構體混合物之標題化合物之TFA鹽。根據製備型 HPLC，標題化合物具有4.03-4.18分鐘之滯留時間。 LCMS :滞留時間 0_87; MS ESI+m/z (M+H)+ 495.3。 表9列出以與實例1 62中所述方式類似之方式使用適當起 始物質製備之額外非限制性實例。除非另作說明，否則使 t 用標準條件來獲得LCMS資料。 表9 實例# 名稱 MS (M+1) 滯留時間 163 (3R,4R)-1 -[3-(3-環丁基-1，2,4-噁二峻-5-基)環丁 基]-4-[3-說基-3-(6-甲氣基哇;嚇^-4-基)丙基]派°定-3-曱酸 521.4 1.21 164 (3R，4R)-1 -[3-(3-第三丁基-1，2,4-噁二唑-5-基)環 丁基]-4-[3-夢里基-3-(6-曱氧基°^；琳-4-基）丙基]略 啶-3-甲酸 523.4 1.26 165 (3R,4R)-1 -[3-(3-環丙基-1，2,4-噁二唑-5-基)環丁 基]-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 507.3 1.02 130769.doc -111 - 200902518 實例# 名稱 MS (M+1) ^''''' 滯留時間 166 (3R，4R)-4-[3-經基-3-(6-甲氧基啥淋·4_基)丙基]· 1-[3-(3-異丙基-1，2,4-0惡二唾-5-基)環丁基]旅淀-3-甲酸 509.3 1-04 167 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉基)丙基]小 [3_(3-丙基-1，2,4_°惡二〇坐-5·基)環丁基]〇底咬-3·甲酸 509.4 1.03 168 (3R，4R)-l-{3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2,4-°惡二唾-5_ 基] 環丁基}_4_[3·經基_3·(6-曱氧基琳·4_基)丙基]略 啶-3-曱酸 539.4 '—---- .91 169 (3R，4R)-4_[3-經基-3-(6-甲氧基喧琳-4-基)丙基]-1-{3-(3-(甲氧基曱基)-1,2,4-«惡二唑-5-基]環丁基}哌 啶-3-甲酸 256.3t ----- ,86 170 (3R，4R)-l-{3-[3-(環丙基甲基)-l，2,4-嗔二峻-5-基] 環丁基}-4_[3-經基_3_(6-甲氧基〇§淋-4-基)丙基]〇底 啶-3-甲酸 521.4 圓——----—_ 1.1 (M/2H+) 〇 實例171 . (3R，4R)-4-[3-經基-3-(6-甲氧基-喧琳-4-基）·丙 基]-l-[3-(5-曱基-異噁唑-3-基）-環丁基]-哌啶_3_甲酸 步驟1 :將3,3-二甲氧基-環丁烷曱酸N_甲氧基_N_甲基_ 醯胺（1.65 g，8.12 mmol)於60 ml無水THF中之溶液冷卻 至-78°C。向此溶液中添加溴化丨_丙炔鎂（Thf中之〇·5 μ溶 液 ’ 4.92 mL，32,5 mL，16_24 mmol)。一旦添加完成，即 將反應緩慢溫至25 °C且攪拌隔夜。將反應傾入1 n HC1水 溶液中，且以EtOAc萃取（3次）。組合有機萃取物，經
MgS〇4乾燥’過濾且濃縮以得到棕色油狀物（丨35 g)，其未 經純化即使用。 步驟2:在5!111^£1〇11中組合步驟1之產物（25〇111§，1.3 7 mm〇l)與海胺氫氯酸鹽（191 mg，2.74 mmol)。在微波中在 130769.doc -112· 200902518 80°C下將混合物加熱60分鐘且接著濃縮至乾燥。將所得殘 餘物溶解於DCM中且以H20洗滌，接著經MgS04乾燥，過 濾且濃縮於矽膠上。藉由層析（5% EtOAc於庚烷中至100% EtOAc之梯度溶離）純化因此獲得之物質以得到產物（37.9 mg)。 步驟3 :在THF(2.6 mL)及 MeOH(2 mL)中組合（3R,4R)-4-(3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基）哌啶-3-甲酸（0.138 g)、步驟 2 之產物（0.0379 g)及 AcOH(0_029 mL)。在少量4A 分子篩存在下將所得溶液攪拌5 h，隨後添加NaCNBH3 (0.032 g)。在25t下將反應攪拌隔夜且接著濃縮於矽膠 上，且藉由層析（1% MeOH於CHC13中至100% MeOH之梯 度溶離）純化以得到產物（0.0899 g)。 步驟4 :在3 · 5 mL THF中組合步驟3之產物（65 mg，0.126 mmol)與 N，N-二異丙基乙胺（0.066 mL，0.379 mmol)。在微 波中，在1 75°C下將混合物加熱三小時。再添加THF( 1 mL) 及Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.030 mL)且在175°C下將反應再加熱 2小時。藉由旋轉蒸發移除溶劑且使殘餘物在CHC13與H20 之間分溶。以CHC13將水層再萃取兩次，且以MgS04乾燥 組合之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由層析（1%至35% MeOH於CHC13中之梯度溶離）純化粗物質以得到呈白色固體之 標題化合物（13·7 mg)。LCMS :滯留時間.85 min, [M+1] 480。 表10提供根據上述程序中之一或多者使用適當起始物質 製備之額外非限制性實例。除非另作說明，否則將化合物 製備為非對映異構體之混合物且LCMS資料係在標準條件 下獲得。 130769.doc -113 - 200902518 表ίο 實例# 名稱 MS (M+1) 滯留時間 172 (3民収)-1-[3-(2-氟-5-曱氧基苯基)環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 523.5 1.4 173 3-[3-(3-氟-6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(3-苯基環 丁基户比咯啶-3-曱酸 463 1.87 174 1-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]-3-[3-(3-氟-6-曱氧基 喹啉-4-基)丙基]。比咯啶-3-曱酸 499 1.91 175 3-[3-(3·氣-6-曱氧基喧嚇*-4-基)-3-沒丙基]-1-(3-苯 基環丁基)吡咯啶-3-曱酸 495.1 1.9 176 3·[3·(3-氣-6-曱氧基喧琳-4-基)-3-經丙基]·1-[3_ (2,6-二氟苯基)環丁基]吼咯啶-3-曱酸 531 1.9 177 (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(3-苯基環丁基)曱基]哌啶-3-曱酸 489.1 1.65 177 (3R，4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(3-苯基環丁基)曱基]哌啶-3-曱酸 489.1 1.65 179 (3艮411)-1-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基-2-曱基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 525.3 1.4 180, 181 卞 H3-(2,6-二氟苯基)環丁基]-3-[3-(3氟-6-曱氧基 喹啉-4-基)丙基]。比咯啶-3-曱酸 499 2.04 182 (3R，4R)-l-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]-4-[3-(3-氟-6-曱氧基-1，5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 530 1.91 183 (3R，4R)-l-[3-(2,5-二氟苯基)環戊基]-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 525 1.52 184 3-[3-(3-氣·6-甲乳基啥琳-4-基)-3-輕丙基]-1-[3· (2,5-二氟苯基)環丁基]吡咯啶-3-曱酸 531 1.9 185 (3R,4R)-4-[3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]-ΙΟ 苯基吡咯啶-3-基) 哌啶-3- 曱酸 490 1.35 186 (3R，4R)-4-[3-(3-氯-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-l-[3-(2,5-二氟苯基)環丁基]哌啶-3-曱酸 545.2 1.95 187 (3R，4R)-4-[3-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-1-(3-苯基環丁基)哌啶-3-曱酸 509.2 1.91 130769.doc -114- 200902518 實例# 名稱 MS (M+1) 滯留時間 188 (3R，4R)-4-[3-(3-氯-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-l-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]哌啶-3-曱酸 545.2 1.95 189, 190卞 (311，411)-1-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]-4-[3-(3-敦-6-甲氧基-1,5-喑啶_4_基)-3-羥丙基]哌啶-3-甲酸 530 1.78 191 (3R,4R)-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙 基]-l-[3-(2,4,5-三氟苯基)環丁基]略啶-3-曱酸 529.1 1.5 192 (3R，4R)-l-[3-(3-氟苄基)環 丁基]-4-[3-羥基-3-(6-甲氧基啥琳基)丙基]略淀-3-曱酸 507.2 1.52 193 (3R，4R)-l-{3-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]環丁基}-4-[(3S)-3-經基-3·(6-甲氧基啥參4-基)丙基]0底。定-3-甲酸 561.1 2.0 194 (3民收)-1-{3-[2-氟斗(三氟甲基）苯基]環丁基}斗 [(3S)-3-羥基-：3-(6-曱氧基喹琳_4_基)丙基]哌啶-3-曱酸 561.1 1.8 195 (3R，4R)-4_[(3S)-3-羥基-3_(6-曱氧基喹啉-4-基)丙 基]-1-[3·(2,3,6-三說苯基)環丁基]派σ定-3-甲酸 529.2 1.4 196 (3R，4R)-l-[3-(4->臭 氣笨基)環丁基]-4-[(3S)-3-經 基-3-(6-曱氧基啥琳-4-基)丙基]π底咬_3-甲酸 573.0 1.7 197 (3R，4R)_4_[(3S)-3-經基-3-(6-甲氧基啥咐-4-基)丙 基]-1·[3·(2,3,4-三氣苯基)環丁基]派〇定-3-甲酸 529.1 1.5 198 3-[3-(3·氣-6-曱氧基喹啉冰基)丙基]_1-{[(1R，2R)-2-(2,5-二氟苯基)環丙基]甲基}吡咯啶_3_甲酸 515 1.95 199 3-[3-(3·氣_6_ 曱氧基喹啉-4-基)丙基]-i_[3-(2,5-二 氟苯基)環戊基]吡咯啶-3-甲酸 529 2.04 200 (311，411)-1-[3-(2,6-二敦苯基)-2,2-二甲基環丁基]-4-[(3S)·3-經基_3-(6·曱氧基喧琳_4·基)丙基]痕咬_ 3-曱酸 539.3 1.6 201 (3R，4R)-l-[3-(2,6-二氟苯基)環丁基]_4·[3-(3-氟-6-經基-1，5-峰°定-4·基)-3-經丙基]π底咬_3_曱酸 516 1.48 202 (3民411)-1-[3-(2,5-二敗苄基)5裒丁基]_4_[3-經基-3-(6_甲氧基喹啉_4_基)丙基]略啶_3_甲酸 525.2 1.59 203,204f (3R，4R)-4-[3-(3-氣-6-曱氧基啥淋_4·基)-3-經丙 基]-1-[3_(2,5-二氟苯基)環丁基]〇底咬_3_曱酸 545.4 2.04 130769.doc -115- 200902518 實例# 名稱 MS (M+1) 滯留時間 205 (3R,4R)-l-[3-(2,5-二氟苯基)環丁基]-4-[3-(3-氣-6-甲氧基-1,5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 530 1.87 206 (3艮411)-1-[3-(2,5-二氟苯基)環丁基]-4-[3-(3-氟-6-羥基-1，5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 516 1.48 207 3-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-l-[3-(2,5-二 氟苯基)環丁基]吡咯啶-3-甲酸 515 2.17 208 (3R,4R)-l-[3-(2-氟-3-曱氧基苯基）環 丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-曱酸 523.2 1.4-1.5 209,2101 (3R，4R)-4-[3-(3-氣-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-l-[3-(2,5-二氟苯基)環丁基]哌啶-3-曱酸 545.4 1.95 211，212卞 (3R,4R)-4-[3-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-1-(3-苯基環丁基)哌啶-3-甲酸 509.4 1.91 213,214卞 (3R，4R)-4-[3-(3-氣-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙 基]-1-[3-(2,6·二氟苯基)環丁基]哌啶-3-曱酸 545.4 1.96 215 (3R，4R)-1-[反-3-(2,6-二氟苯基）環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 529 1.78 216 (3R，4R)-l-[3-(3-氰基-4-氟苯基)環丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3-甲酸 518.2 1.2 217 (3R,4R)-1 -〇(2,5-二氟苯基)環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基-1,5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-甲酸 530 1.82 218 (3R,4R)-1 -[3-(2,5-二氟苯基)環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 530 1.87 219 (3R,4R)-l-[3-(2,5-二氟苯基)環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-甲氧基-1，5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 511 1.5 220 (3R，4R)-l-[3-(2-氟-4-曱氧基苯基）環 丁基]-4-[(3 S)-3 -羥基-3 -(6-曱氧基喹啉-4-基)丙基]哌啶-3 -甲酸 523.2 1.5 221 (3R，4R)-l-[3-(3,5-二氟苯基)環丁基]-4-[(3S)-3-(3-氟-6-曱氧基喹啉-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-甲酸 529 2.0 222 (3R，4R)-1 -[3-(3,5-二氟苯基)環 丁基]-4-[3-(3-氟-6-曱氧基-1,5-嗉啶-4-基)-3-羥丙基]哌啶-3-曱酸 530 1.9 130769.doc -116- 200902518 實例# 名稱 MS (M+1) 滯留時間 223 (3R，4R)-l-[3-(3_ 氰基苯基)環丁基]斗[(3§)_3 基-3-(6-甲氧基°|：琳-4-基)丙基]〇辰咬_3•甲酸 ------ 500.2 ^--__ 1.2 t製備為混合物且隨後經由對掌性層析法來分離。 實例224 : (S)-l-(6-曱氧基喹啉·4_基-笨 基環丁基）-3-(2H-四唑-5-基）旅啶-4-基）丙_1_醇
步驟1 :以乙腈（2.0 mL)中之第三丁氧基羰基酐（4〇3 〇 mg ’ 1.85 mmol)、碳酸氫銨（135.0 mg，uo mmol)處理 (3R，4R)-4-((S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉_4_基）丙基>^(3一 苯基環丁基）哌啶-3-甲酸（674.0 mg，1.42 mmol)於乙腈 (16.0 mL)中之溶液，接著在25°C在N2下逐滴添加吡啶 (0.069 mL，0.85 mmol)。將反應燒瓶蓋上蓋子，但使其排 氣。將反應混合物搜掉1 7小時且添加Η 2 0( 0.5 m L )且以Η 2 Ο 處理。在減壓下移除溶劑，且以Η2〇(3 χ〇·25 mL)洗務所得 殘餘物且在減壓下濃縮。在具有MeOH/CH2Cl2(在50 min内 0-20%)梯度溶離之40 g ISCO矽膠上純化所得淺黃色黏性 油狀物以提供呈淡黃色黏性固體之（3R，4R)-4-((S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基）-1-(3-苯基環丁基）哌啶-3-曱醯 胺。產率：166.0 mg，24.7%。LCMS (EI): 1.3 min，C29H35N303之 130769.doc -117- 200902518 精確質量計异值’ [M+H]+ 474.268。實驗值474.3。 步驟2:歷經30分鐘以3份乙基（羧基胺磺醯基）三乙基氫 氧化銨内鹽（49.8 mg，〇_21 mmol)處理步驟1之產物（76.4 mg，0.16 mmol)於無水CH2Cl2(3() mL)中之溶液，且再攪 拌5分鐘。以水（5.0 mL)處理混合物且收集有機相。以二氯 甲烧（2x30 mL)萃取水相’且以MgSOdt燥組合之有機 相’過濾且濃縮。在具有梯度MeOH/CH2Cl2(在40 min内Ο-ΐ 〇) 之 40 g 矽 膠上純 化所得 殘餘物 以提供 呈白色 固體之 (3R，4R)-4-((S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4·基）丙基）-l-(3-
苯基環丁基）'1底啶-3-腈。產率：49.0mg，67.0%。1HNMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.46 (br. s.，1H) 1.54-1.76 (m， 5H) 1.81-1.97 (m, 5H) 2.44-2.46 (m, 2H) 2.69 (m, 1H) 2.80 (d, J=2A9 Hz, 1H) 2.87 (d, 7=12.05 Hz, 1H) 2.95-3.15 (m, 2H) 3.91 (s, 3H) 5.28 (m, 1H) 7.10-7.33 (m, 7H) 7.48 (d, J=4.57 Hz, 1H) 7.94 (d, J=9.14 Hz, 1H) 8.59 (d, J=4.57 Hz, 1H); LCMS (El): 1.4 min，C29H33N3〇2 之精確質量計算值 [M+H] +，456.257。實驗值 456.3。 步驟3:在25 °C下，在氮氣氛下以疊氮化鈉（8 5.8 mg， 1.320 mmol)、接著以ZnBr2(149.0 mg，0.660 mmol)處理步 驟 2 之產物（3 0.0 mg ’ 0.066 mmol)於異丙醇：h20(1 :2，6.0 mL)及CH2C12(2.0 mL)中之混合物。將溶液回流2天，冷卻 至25°C，且藉由添加5 N HC1將pH值調節為6-7。蒸發溶 劑，且在 Waters XTerra 19x50 C8(梯度 ACN(0.1%
HCO2H)/H2O(0.1% HC02H)，5-40%)上之 Shimadzu PR 130769.doc -118· 200902518 HPLC上於1 〇 min内純化所得殘餘物以提供呈白色固體之 標題化合物。產率：17.0 mg，51.7%。4 NMR (400 MHz， 甲醇 〇 δ ppm 1.37 (m，2H) 1.71-1.85 (m，3H) 2.07-2.24 (m, 3H) 2.53 (m, 3H) 2.82 (m, 3H) 3.65 (m, 4H) 3.93 (s, 3H) 5.31 (br. s., 1H) 7.20-7.34 (m, 7H) 7.59 (br. s., 1H) 7.91 (d, J=9.14 Hz, 1H) 8.68 (d, J=4.57 Hz, 1H); LCMS (El): 1.3 min，C29H34N602 之精確質量計算值[m+H] +， 499.274。實驗值499.3。 實例 225 : (3R，4R)-l-(l，7b-二氫苯并[b]環丁 [d]-噻吩-2(2aH)-基）-4-((S)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉_4_基）丙基）哌 啶-3-曱酸
步驟1 :向25 mL火焰乾燥燒瓶中饋入（3R，4r)_4_((s)-3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基）哌啶_3_甲酸鈉（155〇^， 0,423 mmol)、1.3當量l，7b-二氫苯并问環丁 [d]噻吩-2(2aH)-酮（0.549 mmol)及催化量之4a分子篩（約25 mg)於 THF(4 mL)及CH3OH(l mL)中之溶液，在25°C下攪拌2小 時。添加氰基删氫化鈉（29.2 mg ’ 0.465 mmol)且將反應混 合物攪拌18小時。添加乙醇胺（5當量，〇 13 mL，2 125 mmol) ’且在25°C下將混合物攪拌2 5小時。經由矽藻土墊 過濾混合物’以CH3〇H(2xl〇 mL)洗滌，且以50 mL 130769.doc -119- 200902518 CH2C12稀釋。接著，以1〇 mL NaOH/KH2P04缓衝溶液處理 混合物且分離各相。收集有機物溶離份，且以CH2C12 (2x25 mL)萃取水性溶離份。以鹽水（2xl5 mL)洗滌組合之 有機相’經MgS〇4乾燥，且在減壓下濃縮。經由製備型 HPLC(5-550/〇 CH3CN:H20，在 Xterra 30x50 C18 管柱上 15 min)純化所得殘餘物以提供為醇非對映異構體的>95:5混 合物之標題化合物（所說明之主要物質）及呈黃色發泡體之 在環丁烧環上的非對映異構體之未經指派的丨〇:丨混合物。 產率：6.9 mg，4.0〇/〇。NMR (400 MHz,曱醇 〇 δ ppm 1.58-1.82 (m, 6H) 2.12-2.20 (m, 1H) 2.21-2.40 (m, 1H) 2.62 (m，1H) 2.70-2.86 (m，3H) 3.18 (m，1H) 3.76-3.80 (m，1H) 3.81-3.90 (m, 1H) 3.95-3.97 (m, 3H) 4.03-4.10 (m, 1H) 4.70 (m, 1H) 5.34 (m, 1H) 7.10-7.20 (m, 1H) 7.22-7.33 (m, 3H) 7.33-7.45 (m, 2H) 7.63 (d, /=4.57 Hz, 1H) 7.91 (m； 1H) 8.63 (d，j=4.15 Hz, 1H)。LCMS (El): 1.0 min, C29H33N2〇4S之精確質量計算值[M+H] +，5052161。實驗值 505.3 〇 實例 226 : (3R，4R)小（3_(3_ 氰基苯基）環丁基）_4_((8)_3_ 羥基-3-(6-甲氧基喹啉_4_基）丙基）哌啶_3_甲酸
根據實例226之方法製備標題化合物且經由製備型 130769.doc -120- 200902518 HPLC(HPLC ; 5-50% CH3CN:H20，在 Xterra 30χ50 C18管 柱上10 min)純化以提供為醇非對映異構體的>95:5混合物 之實例227(所說明之主要物質）及呈白色固體發泡體之在環 丁烷環上的順式/反式異構體之未確定混合物。產率：60.4 mg > 73% ° !H NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ ppm 1.60-1.80 (m, 4H) 1.81 -2.10 (m, 3H) 2.11-2.20 (m, 1H) 2.21-2.30 (m, 1H) 2.40-2.60 (m, 1H) 2.70-2.80 (m, 3H) 2.81-3.10 (m, 2H) 3.30-3.50 (m, 2H) 3.56-3.72 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 5.38 (m, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.49 (m, 1H) 7.57 (d, /=7.48 Hz, 2H) 7.62-7.70 (m, 2H) 7.92 (d, 7=9.97 Hz, 1H) 8.65 (d, J=4.98 Hz, 1H)。LCMS (El): 1.2 min, C30H34N3O4之精確質量計算 值[M+H] +，500.2549。實驗值 500.2。 實例 227 : (3R，4R)-4-((S)-3-(3-氟-6-曱氧基喹啉-4-基）-3-羥丙基）-卜（5-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-基）略啶-3-曱酸
以一小勺4A分子篩處理（3尺，411)_4_((8)_3_(3_氟_6_曱氧基 喹啉-4-基）-3-羥丙基）哌啶_3_甲酸（51 5 mg，〇 142 mm〇1， 1 ·〇 當量）、1-苯基吡略啶-2,4-二酮（50.0 mg，0.285 mmol , 2.0 當量）及乙酸（16.3 pL, 〇·285 mmol，2.0 當量）於 2 mL 無 水四氫呋喃及1 mL無水甲醇中之混合物。接著，在25<t下 130769.doc -121- 200902518 將混合物攪拌2.5小時。添加固體氰基硼氫化鈉（丨7 9 mg， 〇·285 mmol ’ 2.0當量）’且將反應攪拌18小時。接著，以 約3 mL水稀釋反應混合物，且以丨N氫氧化鈉水溶液將pH 值調節至約中性。收集有機層，且以氣仿將水層萃取三 -人。使組合之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮於石夕 膠上。藉由矽膠管柱層析法將所得殘餘物純化兩次。第一 純化使用氯仿/甲醇（1_50%梯度溶離）且第二純化使用氯仿/ 甲醇（5-10%梯度溶離）以提供呈棕褐色固體之標題化合 物。產率：17_9 mg。化合物純度（4 NMR)為80%。M+l=522。 滯留時間=1.52 miri。 實例 228 : (3R,4R)-l-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）-4-((S)-3- 經基-3-(6-曱氧基喹啉-4-基）丙基）_N-(曱磺醯基）哌啶_3-甲 醯胺。
向25 mL經烘箱乾燥之圓底燒瓶中饋入金雞納酸（184 mg)、（3R，4R)-l_[3-(2,5-二氟苯基）環 丁基]-4-[(3S)-3-羥基-3-(6-甲氧基喹啉-4-基）丙基]哌啶_3_甲酸（實例40之標題化 合物）（0.360 mmol)、0,85 mL EDCI(0.473 mmol)、 DMAP(11.2 mg，0.091 mmol)及 CH2C12(4_0 mL)。將反應混 合物攪拌15-20分鐘且以甲烷磺醯胺（124 mg， 1.27 mmol) 處理。在25°C下將混合物攪拌1 8小時，以水（0.4 mL)中 130769.doc •122. 200902518 止’且濃縮。經由製備型HPLC(5-50% CH3CN:H2〇，在 Xterra 30x50 C18管柱上1〇 min)純化所得殘餘物以提供呈 白色固體之標題化合物（66 mg) ’藉由1H NMR及19f NMR 發現其含有10-1 5%雜質。在20x20、2000微米製備型薄層 層析（tic)板上進一步純化此粗產物，且以1〇% CHsOH/Ci^Cl2溶離來層析。將含有產物之溶離份刮落， 過濾’以1 0% CH3〇H(l 00 mL)洗滌，且濃縮以提供為醇非 對映異構體的>95:5混合物之標題化合物（所說明之主要物 質）及呈白色固體之在環丁烧環上的順式/反式異構體之未 確定混合物。產率.50·3 mg ’ 24%。^ NMR (400 MHz， 曱醇〇 δ ppm 1.67 (br. m.，3H) 1,79 (m，2H) 1.94 (m，1H) 2.14-2.37 (m, 2H) 2.45 (m, 1H) 2.65-2.78 (m, 5H) 2.98 (br. s., 3H) 3.38-3.60 (m, 4H) 3.99 (s, 3H) 5.37 (m, 1H) 6.89-6.98 (m, 1H) 7.02 (m, 1H) 7.16 (br. m.5 1H) 7 37 (dd J=9.14, 2.49 Hz, 1H) 7.44 (br. m., 1H) 7.64 (d, 7=4.57 Hz, 1H) 7.89 (d，*7=9.14 Hz, 1H) 8.63 (d，7=4 57 Hz, 1H)。 LCMS (El): 1·4 min，C30H36F2N3〇5S之精確質量計算值 [M+H] +，588.2344。實驗值 588.3。 實例 229 . (3R,4R)-l-[3-(2,5 - 一 氟-苯硫基）_環丁基]_4· [(S)-3-(3-|i-6-甲氧基-喧#-4-基）-3-經基-丙基甲酸
130769.doc -123- 200902518 步驟1 :製備3-(2,5-二氟苯硫基）環丁酮（FF)。根據下述 及流程9中所述之程序合成化合物FF。 流程9
製備3-(苄氧基）環丁醇（BB):在下，向LAH(474 mg，12.48 mmol)於THF(40 ml)中之攪拌懸浮液中逐滴添 加 3-(苄氧基）環丁酮（AA)(2 g，11.34 mmol)於 THF(40 ml) 中之溶液，且在25 °C下攪拌2小時。以水中止反應混合物 且經由矽藻土床過濾。接著，濃縮濾液以提供BB(1.6 g， 79%)。NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.35-7.25(m, 5H)， 4.40 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H)。 製備3-(苄氧基）環丁基績氯化物（3-(benzyloxy)cyclobutyl sulfochloridate)(CC):以三乙胺（3.34 ml，23.84 mmol)、 接著以MeS02Cl(MsCl)(1.47 ml，19.07 mmol)處理化合物 ΒΒ(1·7 g，9.53 mmol)於 DCM(100 ml)中之溶液，且在 25°C 下攪拌30分鐘。將反應混合物傾入水中且以DCM萃取。以 130769.doc -124- 200902518
NajO4乾燥有機層，過濾且濃縮以提供粗cc。產率：3 $呂。 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.27 (m, 5H), 4.67-4.60(m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, lH), 2.97 (s, 3H), 2.85-2.78 (m，2H)，2.35-2.28 (m，2H)。 製備（3-(苄氧基）環丁基）(2,5_二氟苯基）硫烷:在 l〇〇°C下，將化合物CC(3.5 g，ay _丨）、2,5_二氟苯酚 (1.99 g - 13.65 mmol)^Cs2C03(6.67 g , 20.48 mmol)^ DMF(H)0 ml)中之溶液加熱12小時。以水稀釋反應混合物 且以EtOAc萃取。以NajQ4乾燥有機溶離份且濃縮。接 著，藉由230-400網目管柱使用戊烷作為溶離溶劑來純化 所得殘餘物以提供DD。產率：500 mg，12%。丨H nmr (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.24 (m, 5Η), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.90- 3.83 (m, 1H)，2.61-2.54 (m，2H), 2.34-2.30 (m，2H)。 製備3-(2,5-二氟苯硫基）環丁醇（EE):以N，N-二甲基笨胺 (2.37 mg，19.60 mm〇l)&A1Cl3(2 17 g，16 33 mm〇1)處理 化合物 DD(5〇〇 mg，1-63 mm〇1)於 DCm(2〇 ml)中之溶液， 且在25 C下攪拌3小時。接著’以i Ν Ηα*止反應混合物 且收集有機相。以EtOAc萃取水層，且以5% NaHC〇3溶液 及鹽水溶液洗滌組合之有機相。以NaaSO4乾燥有機相且濃 縮。接著’藉由管柱層析（使用1〇〇_2〇〇網目矽膠， EtOAc於己燒中）純化所得殘餘物以提供ee。產率：26〇 mg ’ 73%。NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.00-6.90 (m， 1Η)，6.84-6.80 (m，2Η)，4.69-4.61(m，1Η)，3.88-3.82 (m. 130769.doc -125- 200902518 1H)，2.52-2.35 (m，4H)。 製備化合物FF :以戴斯-馬丁試劑（562 mg，1 π mmol) 處理EE(260 mg，1.2 mmol)於DCM(20 ml)中之搜拌溶液， 且在25 C下攪拌2小時。將反應混合物傾入1 n NaOH溶液 中且以DCM萃取。以1 N Na0H溶液進一步洗滌有機層且 濃縮以提供FF。產率：196 mg，76❶/〇。NMR (400 MHz， CDC13)： δ 7.06-6.88 (m, 3H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.14-3.06 (m，2H)。 步驟2 :製備（3R，4R)-l-[3-(2,5-二氟-苯硫基）_環丁基]_4_ [(S)-3-(3 -亂-6-甲乳基-啥琳_4_基）-3-經基-丙基]_〇辰π定_3_甲 酸。 將經活化之4 A分子篩添加至以下經烘箱乾燥之燒瓶中。 接著，向燒瓶中饋入（3R，4R)-4-[(S)-3-(3-氟-6-甲氧基-啥 啉-4-基）-3-羥基-丙基]-哌啶_3_曱酸（5〇 mg，0.14 mm〇1)於 四氫吱喃：曱醇（4 mL:2 mL)混合物中之溶液。添加化合物 FF(29.6 mg，0.138 mmol)及乙酸（0.016 ml，0.276 mmol)， 且在鼠氣鼠下在2 5 C下將反應混合物擾拌3小時。添加〇. 5 mL四氫呋喃中之氰基硼氫化鈉（9.6 mg，〇 15 mmol)，且將 反應混合物擾拌16小時。接著經由矽藻土過濾混合物，以 曱醇洗滌’且濃縮。藉由逆相HPLC(ShimadZU 30x50 mm Xtenra管枉，經〇_1%三氟乙酸改質之於水中的15 65%乙 腈。1 〇 min梯度）純化所得殘餘物，且收集且濃縮含有溶離 劑之產物以提供呈白色固體之標題化合物的三氟乙酸鹽。 產率：58.5 mg，63%。（LC/MS 滞留時間：193 min 130769.doc -126- 200902518 M+1 = 5^)-H KMR (CD3OD, 500 ΜΗζ)δ8.58 (Sj 1H)j 8.01-8.02 (m，1H) 7 94 7 96 ( 7 13 7 19 r (，1H)，7.39-7.40 (m，1H)， ο// 9 ㈦，2H)，7.〇1-7.〇6(m，叫，5·51_5.55 (m，1H)， .91 (s’ 3H)，3·63_3 77( 3H) 3_3,46(m，lH)，2.81-.4 (m，5H)，2.57_2_63 (m，1H)，168 2 1-47 (m, 2H) 〇 ；， 1 生物學方法
實她例中，式I化合物顯示廣譜抗菌活性且/或對 多種·注之傳染性菌株(包括抗性菌株)有效。式ι化合物 或二w藥予上可接夂之鹽一般展示其治療特徵在於微生物 感染之病症或病況的效用之能力係由下文所述之以下習知 活體外檢定測試來展示。 化合物在所測試之特^劑量下抑制病原體之規定菌株生 長之忐力可證明對細菌及原生動物病原體之活性。本文所 述之檢定包括金黃素葡萄球菌似⑽rew)之一 組細菌分離株。表11中展示包含各種篩檢組之細菌病原 體。檢定1包含A列至E列中所指示之菌株，且檢定2包含F 列至Η列中所指示之菌株。在微量滴定盤中，根據需氧生 長細菌之稀釋抗菌易感性的測試方法（Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow
Aerobically)之經核准標準第7版（M7_A7)來進行檢定，且 根據抗菌易感性測試之效能標準（perf〇rmance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)之第 16份資訊增刊 (M100-S16)(由臨床實驗室標準協會（Ciinical Laborat〇ry 130769.doc -127- 200902518
Standards Institute，CLSI)出版）來解釋。抗菌活性係以用 pg/ml格式表示之最低抑制濃度（MIC)值之形式呈現。MIC 值表示在所測試之條件及特定劑量下防止肉眼可見生長之 所量測之藥物最低濃度。最初，於DMSO中將化合物溶解 為30 mM儲備液且因此將其稀釋以調節至10 mg/ml之濃 度，或以10 mg/ml之濃度將化合物溶解於DMSO中。為在 人類血清存在下評估活性，將金黃素葡萄球菌1146及金黃 素葡萄球菌1 03 1接種於具有50%混合之去活化人類血清之 米勒-欣頓肉湯（Mueller-Hinton Broth)中。在一些情況下， 在特定檢定中將化合物測試一次以上。應注意，表12中所 示之MIC值表示來自多次執行之資料的幾何平均值。 表11 菌株名稱 列號 +/-J&L 清 金黃素葡萄球菌(汾叩六awrews) 1095 MRSA A - 金黃素葡萄球菌1146 B - 金黃素葡萄球菌1146 C + 金黃素葡萄球菌2811 D - 金黃素葡萄球菌2812 E - 金黃素葡萄球菌1031 F - 金黃素葡萄球菌1031 G + 金黃素葡萄球菌2810 Η 垂 表12提供關於上文所述及/或表2至表9中所列之各種實 例所獲得之活體外檢定資料。應瞭解，在A-Η列中之資料 表示以pg/ml表示之MIC資料且符號”<=π意謂’小於或等於'。 表12 實例# A B C D E F G Η 1* <=•0992 <=.0787 0.3969 <=.0787 <=.0992 <=.0884 0.125 2* 0.25 <=.0625 0.4629 <=.0884 0.1575 0.125 0.5 <=•0625 130769.doc -128- 200902518 \ 實例# A B C D E F G H 3* 0.25 <=.1768 1.7818 <=.25 0.25 0.5 4 0.5 4 2 1 4 1 1 0.5 4 0.5 5 2 4 32 8 4 4 64 8 6 2 1 16 2 1 7 0.25 0.125 1 0.125 0.125 8 0.25 0.25 8 0.125 0.25 10 1 0.5 16 0.5 0.5 11 1 2 >64 2 2 12 4 2 8 2 2 13 4 4 32 2 2 14* <=.0947 0.1575 <=.3789 <=.0947 <=.0947 15* 0.0884 0.0156 0.25 0.0625 0.03125 16* 0.125 <=.0884 1 0.125 0.125 17 <=.0625 <=.0625 0.5 <=•0625 <=.0625 18 <=.0625 <=.0625 0.25 <=.0625 <=.0625 19 <=•0625 <=.0625 0.5 <=.0625 <=.0625 20 16 64 16 21 16 4 16 4 4 22 4 1 8 1 2 23 <=.0625 <=.0625 >64 <=.0625 <=.0625 24 16 4 >64 4 8 25 2 2 4 1 1 26 1 0.25 4 0.25 0.25 27* <=.0625 <=.125 0.3535 <=.0625 <=.0625 29 0.5 0.25 4 0.25 0.25 30 4 8 >64 4 8 31 16 32 >64 32 32 321 64 >64 >64 64 64 33 >64 >64 >64 >64 >64 34 1 1 16 0.5 0.5 35 4 1 64 1 1 36 0.125 <=•0625 2 <=.0625 <=.0625 37 0.25 <=.0625 1 <=.0625 0.25 38 0.25 0.125 4 0.125 0.125 39 <=.125 <=.0625 1 0.25 <=.0625 40* 0.125 <=.0625 1.2599 <=.0625 <=.0625 411 >64 >64 >64 >64 >64 42 >64 >64 32 >64 32 43 0.25 <=.0625 0.5 <=.0625 <=.0625 44 0.5 0.25 2 0.125 0.125 45* <=.125 <=.0884 0.3535 <=.0884 <=.0884 46 1 1 8 1 2 47 0.125 <=•0625 0.5 <=.0625 0.125 48 0.25 0.125 1 0.125 0.125 49 0.125 <=.0625 0.25 <=.0625 <=.0625 50 32 32 32 64 64 51 32 16 16 16 8 52 >64 16 16 8 32 53 16 >64 >64 32 16 54x >64 64 >64 >64 >64 55 4 1 32 2 2 56 2 0.5 2 0.5 0.5 57 0.5 0.25 1 8 0.25 0.25 130769.doc -129- 200902518 實例# A Β C D E Γ G H 58 0.125 〈二.0625 2 <=.0625 <=.0625 59 <=.0625 <=.0625 <=.0625 <=.0625 <=.0625 60 0.125 <=•0625 4 <=.0625 <=.0625 61 0.125 <=.0625 2 <=.0625 <=.0625 62 4 2 64 1 2 63 0.125 <=.0625 2 <=.0625 <=.0625 64 <=.0625 <=.0625 8 <=.0625 <=.0625 65 1 0.25 16 0.25 1 66 1 0.125 4 0.125 0.25 67 0.125 <=.0625 2 <=.0625 0.125 68 0.25 <=.0625 4 <=.0625 <=.0625 69 0.5 0.125 2 0.125 0.25 701 >64 >64 >64 >64 >64 73τ >64 >64 >64 74 >64 >64 >64 75 >64 >64 >64 76τ >64 >64 >64 ΊΊ >64 >64 >64 78τ >64 >64 >64 79 8 64 8 80 1 >64 1 81 4 >64 4 82 8 32 16 83 8 64 8 84 >64 >64 >64 85* 4 1.4142 5.6568 1.4142 2 2 4 2 86 〈二.0625 <=.0625 8 <=.0625 <=.0625 87 <=.0625 <=.0625 8 <=.0625 <=.0625 88 1 0.5 4 0.25 0.25 89* <0.0625 <0.0625 0.5 <0.0625 <0.0625 90* <0.0625 <0.0625 1.0 <0.0625 <0.0625 91 0.5 0.25 8 0.25 0.25 92 0.125 <=.0625 0.5 <=.0625 <=•0625 93 2 2 >64 2 1 94 >64 32 >64 >64 >64 95 >64 16 >64 >64 >64 96 >64 8 >64 >64 >64 9Ί 32 2 >64 8 8 98 4 2 64 2 4 99 64 16 >64 64 >64 100 0.5 0.5 >64 0.25 0.5 101 0.125 0.125 2 <=.0625 <=.0625 102 16 16 64 8 16 103 0.5 0.25 4 0.25 0.25 104: >64 >64 >64 >64 >64 105 1 2 >64 2 2 106 <=.0625 <=.0625 32 <=.0625 <=.0625 107 64 64 >64 64 16 108 <=.0625 <=.0625 64 <=•0625 <=.0625 109 1 0.5 >64 0.25 1 110 >64 32 >64 >64 >64 111 4 2 >64 1 1 112* 8 4 >46.2548 4 5.6568 130769.doc -130- 200902518 實例# A Β C D Ε F G Η 112 0.25 <=.0625 4 <=.0625 <=.0625 113 0.125 <=•0625 16 0.125 0.25 114 1 0.5 >64 0.5 0.5 115 32 8 64 8 16 116 >64 >64 >64 117 >64 >64 >64 118 >64 >64 >64 119 >64 >64 >64 120 >64 >64 >64 121 2 1 >64 1 1 122 4 4 16 1 2 123 32 16 32 16 32 124 >64 >64 >64 125 >64 >64 32 126 >64 8 >64 2 4 127 >64 >64 >64 >64 >64 128 >64 >64 >64 >64 >64 129 >64 >64 >64 >64 >64 130 >64 >64 >64 >64 >64 1311 >64 >64 >64 >64 >64 1321 >64 >64 >64 >64 >64 133 0.25 <=.0625 2 0.125 <=.0625 134 <=.0625 <=.0625 4 <=.0625 <=.0625 135 0.25 0.25 8 0.125 0.25 136 8 4 4 4 8 137 >64 64 >64 64 64 138 2 1 0.5 0.5 2 139 2 2 16 4 2 140 16 16 64 16 16 141 2 1 32 0.5 1 142 32 16 >64 8 16 143 1 0.5 2 0.5 1 144 <=.0625 <=.0625 0.25 <=.0625 <=.0625 145 0.25 1 4 0.5 1 146 32 16 >64 32 32 147 8 1 4 1 1 148 4 1 4 1 1 149 δ 2 4 2 2 150 4 2 4 2 2 151 8 4 32 2 4 2 64 2 152 <=.0625 0.125 1 <=.0625 <=.0625 152 0.25 0.125 2 <=.0625 0.25 <=.0625 2 0.125 153 4 1 2 0.5 0.5 154 0.25 0.0625 4 0.0625 0.0625 155 1 0.125 4 0.25 0.125 156 1 0.25 >33 0.5 0.25 157 4 1 >33 1 0.5 158 32 >64 32 159 4 16 4 160 2 4 2 162 64 64 >64 32 64 163 >64 64 >64 >64 >64 164 >64 64 >64 64 64 130769.doc -131 - 200902518 實例# A B C D E F G H 165 >64 32 >64 32 64 166 >64 >64 >64 >64 >64 167 >64 >64 >64 >64 >64 168 >64 >64 >64 >64 >64 169 >64 >64 >64 >64 >64 170 >64 >64 >64 >64 >64 171 16 8 16 8 8 172 4.00 2.00 32.0 1.00 2.00 173 <0.0625 <0.0625 8.00 <0.0625 <0.0625 174 <0.0625 <0.0625 4.00 <0.0625 <0.0625 175 0.500 <0.0625 4.00 <0.0625 <0.0625 176 0.125 <0.0625 4.00 <0.0625 <0.0625 177 8.00 4.00 32.0 4.00 8.00 178 8.00 2.00 32.0 2.00 4.00 179 2.00 1.00 32.0 1.00 1.00 180 <0.0625 <0.0625 16.0 <0.0625 <0.0625 181 <0.0625 <0.0625 16.0 <0.0625 <0.0625 182 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 183 2.00 0.250 8.00 0.250 0.500 184 0.250 <0.0625 8.00 <0.0625 <0.0625 185 8.00 2.00 >64.0 8.00 4.00 186 <0.0625 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 187 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 188 <0.0625 <0.0625 0.500 <0.0625 <0.0625 189 <0.0625 <0.0625 0.125 <0.0625 <0.0625 190 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 0.125 191 0.125 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 192 4.00 1.00 32.0 1.00 2.00 193 0.500 0.125 64.0 0.125 0.125 194 4.00 2.00 >64.0 2.00 2.00 195 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 196 8.00 1.00 64.0 1.00 2.00 197 0.500 <0.0625 4.00 <0.0625 <0.0625 198 0.125 <0.0625 >64.0 <0.0625 <0.0625 199 0.125 <0.0625 >64.0 <0.0625 <0.0625 200 32.0 8.00 >64.0 8.00 8.00 201 16.0 2.00 8.00 2.00 4.00 202 8.00 2.00 64.0 2.00 4.00 203 0.250 0.125 16.0 0.125 0.125 204 0.250 0.125 4.00 0.125 0.250 205 <0.0625 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 206 4.00 2.00 16.0 2.00 4.00 207 <0.0625 <0.0625 64.0 <0.0625 <0.0625 208 64.0 32.0 >64.0 32.0 64.0 209 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 210 <0.0625 <0.0625 16.0 <0.0625 <0.0625 211 <0.0625 <0.0625 0.250 <0.0625 <0.0625 212 <0.0625 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 213 <0.0625 <0.0625 0.500 <0.0625 <0.0625 214 <0.0625 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 215 <0.0625 <0.0625 1.00 <0.0625 <0.0625 216 >64.0 16.0 64.0 8.00 32.0 217 0.125 0.0600 2.00 0.125 0.0600 130769.doc -132- 200902518 實例# A B C D E 〜F G Η 218 0.125 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 219 0.250 <0.0625 2.00 <0.0625 0.125 220 64.0 32.0 >64.0 16.0 32.0 221 1.00 0.250 4.00 0.250 0.250 222 0.250 <0.0625 2.00 <0.0625 <0.0625 223 16.0 4.00 32.0 4.00 8.00 224 2 0.25 8 0.25 0.5 225 1 0.25 2 0.25 0.5 226 16 4 32 4 8 227 8 2 64 2 8 229 2 1 32 1 2 229 0.125 0.125 32 0.125 0.25 *測試一次以上之實例；MIC資料表示幾何平均值。 ^子於所測試之劑量而言，實例具有在1 gg/ml至64 pg/ml範圍内之 對抗肺炎鏈球菌（iSirepiococcM·? 1531 之MIC。 *對於所測試之劑量而言，實例具有在16 pg/ml至64 pg/ml範圍内之 對抗釀腺鏈球菌（《SirepiococcMspjog·⑼以）1079之MIC。 -133- 130769.doc

Claims (1)

  1. 200902518 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴之化合物：
    ⑴， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，或該化合物、鹽或前 藥之水合物或溶劑合物，其中： Χι、、Χ3、χ4、χ5或χ6中之至少一者選自N或…氧 化物且其餘各者選自N或d ; 各IM蜀立地選自氫、函素、氰基、（C〗_C6)烷基、（c〗_ C6)烷氧基、鹵（Cl_C6)烷基、胺基、羥基 '硫醇或（Ci_ c6)烷硫基； R2獨立地選自氫、經基、齒素、胺基、（Ci_c6m基、 (_ 1 6)炫^11·基、（c3-Ci〇)環烧基、（c3-c〗。）環燒基（Ci_C6) 烷基、（CVC6)烷基（C3_CiG)環烷基、（C2_C9)雜環烷基、 (2 c9)雜環基（Ci_c6)烧基、（c6_Ci〇)芳氧基、（C2_C9)雜 衣氧基（Q-C9)雜環基（c丨-C6)烷氧基、（cvco烷氧基、 (C1-C6)烷氧基（C1'C6)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基m基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（C3_Ci〇)環 烷氧基、（C3_C〗G)環烷硫基、（Ci_c6)醯氧基、氰基、硝 基〃中任何上述基團（除氫、鹵素、羥基、氰基及硝基 以外）均視情況經選自卩下基團之至少一部分取代：（C!- 130769.doc 200902518 c6)烧基、（C3-C1Q)環烧基、（Ci-Q)烧氧基、（c3_Ci。）環烧 氧基、（C6-Ci〇)芳基、（C5-C9)雜芳基、緩基、烧 氧羰基、（c3-c10)環烷氧羰基、（CVC6)醯基、鹵素、_ (CVCe)烧基、齒（q-C6)烧氧基、（CVC6)燒基續酸基、胺 基幾基、（(Ci-C6)烧基）胺基幾基、（(CVQ)烧基）2胺基幾 基、羥基、（C2-C9)雜環氧基、（C6-CiQ)芳氧基或（Ci_c6) 醯氧基； X7選自 〇、nr5、CH2、-S-、SO 或 S02或-CR5H-;
    R4選自氫、羥基、（(VC6)烷氧基、氟基、Nh2、（(Cl_ c6)烧基）NH、（((^-(26)烧基）2N或（C2-C9)雜環烧基、氰基 或（CVC6)烷硫基； R5選自氫、（CVC6)烷基、（Cl-C6)烷氧羰基、胺基羰 基、（q-C6)烷基磺醯基或（Cl_c6)烷基羰基； D為
    C選自：
    其中 表示連接點； 1為CR6，其中r6選自氫、羥基、鹵素、（Ci_C6)烷基 或R7 ;或 Y!為N ;且 # 一碳環原子連同其連接 其中前述C環基團之每一者 130769.doc 200902518 之基團—起可視情況經-c(〇)-置換； 各？獨立地選自氫、幽素、羥基、(C〗-C6)烷基' (Cl_ ^ ^ A —氟甲基、三氟甲氧基或胺基，其限制條件 為虽為N且1為經基、（Ci_c6)烧氧基、胺基、三敦甲 氧基或鹵素時，尺7可不位於鄰近於γ】之原子上； 心選自（C6-Cl0)芳基、（C6_Ci。）芳氧基、（C6_C^芳基 (Cl-C6)燒基、“）芳基（c〗-c6)烧氧基、（C3_Ci0)環烷 基、（c3-c1Q)環烷氧基、（C3_CiG)環烷基（Ci_c6)烷氧基、 (3 1〇)裒烧基（Ci-C6)烧基、（C5-C9)雜芳基（CpCg)烧 基、（c5-c9)雜芳基、（C5_C9)雜芳基（Ci_c6)燒氧基、（c5_ C9)雜芳氧基、（(：3410)環烷氧基（Ci_C6)烷基、（C2_C9)雜 裱烷基、（c2-c9)雜環氧基、（C2_C9)雜環基（Ci_c6)烷基、 (C2-C9)雜環基（Ci-C6)烷氧基，其中任何上述基團均可視 情況經各自獨立地選自以下基團之1至4個部分取代：識 素、（CrCd 烷基、（Cl-c6)烷氧基、（Cl_c6)烷氧基（Ci_c6) 烧基、羧基、函（CVC6)烷基、鹵（Cl-C6)烷氧基、硫醇、 (Ci-C6)烷硫基、羥基、硝基、氰基、胺基、單（Ci_c6)烷 基胺基或二（Ci-C6)烧基胺基、（C6-C10)芳基、（c5-C9)雜 芳基、（CVC6)烷氧羰基、（CVC6)烷氧羰基（Cl_c6)烷基、 (C3-C1Q)環烷基、（CVC6)烷基羰基、（CVC6)烷基亞磺醯 基、（Q-C6)烷基磺醯基、胺基羰基、單（CrCd烷基胺基 羰基及二（CrC：6)烷基胺基羰基、（CrC6)醯基硫基或（Cl_ c6)醯氧基； 或，R?與Rs連同其鍵結之原子一起形成三員至八員飽 130769.doc 200902518 和或不飽和或芳環系統，其可為單環或雙環，其中該環 系統可視情況含有至少一個選自氮、氧或硫之雜原子’ 且其中該環系統可視情況經各自獨立地選自以下基團之 1至4個部分取代：羥基、鹵素、氰基、（Ci_C6)烷基、鹵 (Ci-c6)烧基、（c〗-c6)烧氧基、_(Cl_c6)烧氧基 ' (C3_ C10)環烷基、（c3-c10)環烷氧基、曱醯基、（Cl_c6)醯基、 (G-C6)烷氧羰基、（C2-C9)雜環烷基、（C6-C1())芳基或（C5-C9)雜芳基； R9選自羧基、（CVC6)烷氧羰基、胺基羰基、（CVC6)烷 基胺基羰基、（Ci-C6)烷基磺醯胺基羰基、羥基、羥甲基 或四嗤； Rio選自氫、鹵素、經基、（Cl-C6)烷基或鹵（CVC6)烷 基； «為 0、1、2 或 3 ; W為 0、1、2或 3 ; Ρ為〇或1 ;且 分為0、1或2。 2 ·如請求項1之化合物，其中. D選自：
    -4- 130769.doc 200902518 3.如請求項1或以化合物，11 c選自：
    環原子連同其連接
    其中別述C環基團之每一者的一碳 之基團-起可視情況經-C(O)-置換。 4·如請求項1之化合物，其中：、 D選自：
    5.如請求項1之化合物，其中：
    2 X3 X4、X5或X6中之兩者獨立地選自N戋# 乳化物，其限制條件為 ^ 任一士 〆 1入1入3 Χ4、Χ4χ6中之 為-乳化物，則其餘各者獨立地選自N或CR,. :選自歲、氯基、幾基、綱基、氣基、 130769.doc 1 ((CVC6)燒基）ΝΗ·、（(C,-C6)規基）2N^C2_c9)雜環 200902518 烧基； D選自：
    6. 如請求項1之化合物，其中： Χι、X2、X3、X4、X5或X6中之兩者獨立地選自N或7V· 氧化物，其限制條件為若X!、x2、x3、x4、x5或x6中之 任一者為TV-氧化物，則其餘各者獨立地選自N或CR!; D選自：
    C選自：
    130769.doc -6 200902518
    如請求項1之化合物，其 X4選自N或iV氧化物.
    Y】為N ; C選自：
    且 8為((VC9)雜芳基、(CA)雜芳基(Cl-C6m基、(C2_ c9)雜環烧基、（C3_C1n)严护A +、/ 土 A ^ 1 3 ClQ)% 烷基或（c6-c1G)芳基（〇1_〇6)烷 土，/、中任何上述基HI均視情況經各自獨立地選自以下 基團之1至4個部分取代：齒素、氰基、（Cl-C6)烧基、
    (cvc6)烧氧基、自（Ci_C6)烧基、自（Ci_c6)院氧基或羥 基0 8·如請求項1之化合物，其中： X4選自N或iV-氧化物； R2為（C!-C6)烧氧基或鹵（Ci_C6)炫·氧基； 尺4選自氫、經基、氰基、（Ci-C6)烧氧基、氧基、 NH2、（(CVQ)烷基）NH-、（（Ci-C6)烷基）2N 或（c2-c9)雜環 烷基； C選自： 130769.doc 200902518
    為（c6-Cl。）芳基、（CVCi。）芳基（Ci_c6成基、…_c^ 芳氧基、（c6-c10)芳基（Cl_c6)烧氧基、（C3_Ci〇)環烷基、 (c3 C10)%烧基（Cl_c6)烧基、（CyCiQ)環烧基⑸炫氧 基' (C5-C9)雜方基、（c”c9)雜芳基丨_C6)燒基、（C2_C9) 雜％<烷基、（c2-c9)雜環烧基（Ci_c6)烧基、⑹⑸雜環基 (1 c0)烷氧基或（CS_C9)雜芳氧基，其中任何上述基團均 視情況經各自獨立地選自以下基團之…個部分取代： _素、（CVC6)烧基、（c】_c6)烧氧基、氛基、⑺烧氧 基（CVC6成基、i(Ci_C6m氧基、i(Ci_c6)烧基、（C3_ C10)環烧基、（C3_Cl。)環院基（CVC6)院基或經基；或 R7與R8連同其連結之原子一起形成至少5員螺環或至 少μ碳環m雜芳環’其中任何上述環系統均可 為單環或雙環’其中該環系統可視情況含有至少一個選 自鼠、氧或硫之雜原子’且其中該等環系統視情況經各 自獨立地選自以下基團之丨至4個部分取代：胺基、羥 基、鹵素、氰基、((VC6)烷基、鹵(Ci_c6)烷基、(C1_C6) 烷氧基、^(CVC6)烷氧基、（C3_Ci〇)環烷基、（CVCi〇)環 烷基（CVC6)烷基、（CVC9)雜環烷基、（c6_c一芳基或（Cs_ C9)雜芳基。 9.如請求項1之化合物，其選自： (3R，4R)-4-(3-羥基-3-(6-曱氧基喹啉_4_基）丙基）4-(3- 130769.doc 200902518 苯基環丁基）旅咬_ 3 -甲酸； (3R，4R)-4-(3-(3-氟-6-甲氧基喹啉_4_基）_3-羥丙基）-卜 (3-苯基環丁基）σ底咬甲酸； (3R’4R)-4-(3-(3-氯-6-甲氧基啥琳_心基）-3-經丙基）-卜 (3-苯基環丁基）娘啶甲酸； (3R，4R)-l-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）-4-(3-羥基-3-(6-甲氧基啥琳-4-基）丙基）0底！7定_3_甲酸； (3R，4R)-1-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）-4-(3-(3-氟-6-甲 氧基啥琳-4-基）-3-經丙基）旅咬_3_甲酸； (3R，4R)-4-(3-(3 -氯-6-曱氧基喹啉_4-基）-3-羥丙基）-卜 (3(2,6 - 一氟本基）環丁基）〇底π定_3_甲酸； (3尺，411)-1-(3-(2,6-二氟苯基）環丁基）_4_(3-(3-氟-6-曱 氧基-1，5-嗉啶基）-3_羥丙基）哌啶_3_甲酸； (311’4汉)-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）_4-((8)-3-羥基-3- (6-甲氣基啥琳-4-基）丙基）b底〇^_3_甲酸； (311，411)-1-(3-(2,5-二氟苯基;)環丁基）_4-((8)-3-(3-氟-6-甲氧基啥琳-4-基）-3-經丙基）派咬_3_子酸； (3R，4R)-4-(3-(3-氣-6-甲氧基喹啉_4-基）-3-羥丙基）-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）0底咬_3_甲酸； (3R，4R)-1-(3-(2,5-二氟苯基）環丁基）-4-(3-(3-氟-6-甲 氧基-1,5-峰。定-4-基）-3-經丙基）旅。定_3_甲酸； (3汉，411)-1-[3-(3,5-二氟苯基）環丁基]_4-[(38)-3-羥基-3_ (6-甲氧基喧琳-4-基）丙基]η底咬_3_曱酸； (3尺，411)-1-[3-(3,5-二氟苯基）環丁基]_4-[(3 8)-3-(3-氟_ 130769.doc -9· 200902518 6-曱氧基啥琳-4-基）·3-經丙基]0辰咬_3_甲酸； 氣-6-甲氧基啥淋基）丙基Η_(3_(2,5-二ι笨 基）環丁基）吡π各。定_3 -甲酸；或 (3R，4R)-l-[3-(3,5_:氟苯基 / 衣 J 基]-4-〇(3-惫-6-审 氧基-1，5-峰。定-4-基）_3_經丙基]旅。定_3_甲於 1 一種用於製備如請求項1之化合物 ° A其醫樂學上可接# 之孤之方法，其包含使下式之化合物： q G
    -^8 與以下通式之雜環衍生物縮合：
    R2
    II
    其 t X丨、χ2、x3、、 R5、R6、R7、R8、R 4 ' X5 ' X6 > X- R, 9、R10、Y,、”、 、尺2、R4、 H 、户及7係如請求 側氧基或y·一叶〇厂\一 〇 . 項i中所定義，且G選自 為選”苯續駿醋基， 醋基、破基、演基或氯基之脫離基。μ'二氟f石黃酸 η· 一 =於製備如請求们之化合物 之鹽之方法’其包含使下式之化合物.樂于上可接受 130769.doc •10- 200902518
    與以下通式之雙環衍生物縮合：
    IV 其中 Xi、X2、x3、X4 ' X5、X6、Ri ' r2、r4、Rs、 R7、R8、R9、Rio、Yi、n、w、及 g係如請求項i 中 所定義；X7為胺基；且z選自氧α元或。 1 2. —種醫藥組合物，其包含： 如請求項1之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽或驴 藥，或該化合物、鹽或前藥之溶劑合物或水合物；及1 醫藥學上可接受之載劑、媒劑、稀釋劑或賦形劑。 13. —種醫藥組合物，其包含：
    如印求項1之式I化合物或醫藥學上可接成夕 藥，或該化合物、鹽或前藥之溶劑合物或水合物机2财 第二治療劑；及 醫藥學上可接受之載劑、媒劑、稀釋劑或賦料 14. 一種如請求項i之式ί化合物或醫藥學上可接受v蜊。 藥或該化合物、鹽或前藥之溶劑合物或水A物鹽或前 其用於製造供治療或預防需要該治療之哺2動的用途， 感染的藥物，該哺乳動物包括人類。 物之纟田菌 130769.doc 200902518 15. —種如請求項1之式I化合物或醫藥學上可接受之鹽或前 藥或該化合物、鹽或前藥之溶劑合物或水合物與第二治 療劑組合的用途，其用於製造供治療或預防需要該治療 之哺乳動物之細菌感染的藥物，該哺乳動物包括人類。 130769.doc -12- 200902518 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R4V^x7/D—C
    xf^xf
    130769.doc
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