MXPA06011958A - Derivados de quinolina sustituidos como inhibidores de cinesina mitotica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de quinolina sustituidos y sales, esteres o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, a composiciones de los compuestos nuevos junto con vehiculos farmaceuticamente aceptables y a usos de los compuestos nuevos como inhibidores de proteina de huso de cinesina. Los compuestos de la invencion tienen la siguiente formula general (I) (ver formula (I)).

Description

etapas mitóticas del ciclo celular. Estas KRPs mitóticas son de particular interés para el desarrollo productos terapéuticos contra el cáncer. La proteína de huso cinesina (KSP, por sus siglas en inglés) (también conocida como Eg5, HsEg5, SLl o KIFII) es una de las varias - proteínas motoras tipo cinesina que se localizan en el huso mitotico y que se sabe se requieren para la formación y/o función del huso mitotico bipolar. En 1995, el agotamiento de KSP usando un anticuerpo dirigido contra el extremo C de KSP demostró detener la mitosis de células HeLa con disposiciones de microtúbulos monoastrales (Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes bimC y cut7, los cuales se considera son homólogos de KSP, ocasionan la falla en la separación de centrosomas en Aspergillus nidulans (Enos, ?.?., y N.R. Morris Cell 60:1019-1027, 1990) y Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990). El tratamiento de células ya sea con ATRA (ácido todo trans-retinoico) , el cual reduce la expresión de KSP a nivel proteínas, o el agotamiento de KSP usando oligonucleótidos antisentido revelaron una inhibición de crecimiento significativa en células de carcinoma pancreático DAN-G indicando que la KSP pudiera estar implicada en la acción antiproliferativa del. ácido todo tras-retinoico (Kaiser, A. , et al., J. Biol . Chem. 274, 18925-18931, 1999). De manera interesante, la proteína cinasa pEg2 relacionada con Aurora de Xenopus laevis demostró asociarse y fosforilar XIEg5 (Giet, R. et al., J. Biol. Chem. 274:15005-15013, 1999). Los substratos potenciales de cinasas relacionadas con Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las cinasas 1 y 2 de Aurora son sobreexpresadas a nivel proteína y ARN y los genes son amplificados con pacientes con cáncer de colon. El primer inhibidor de moléculas pequeñas permeables a células para KSP, "monastrol", demostró detener células con husos monopolares sin afectar la polimerización de microtúbulos como lo hacen los quimioterapéuticos convencionales tales como taxanos y vinca alcaloides (Mayer, t.U. et al., Science 286:971-974, 1999). El monastrol se identificó como un inhibidor en tamices a base de fenotipos y se sugirió que este compuesto puede servir como una llave para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Se determinó que la inhibición no era competitiva con respecto a trifosfato de adenosina y que era rápidamente reversible (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42 :338-349 , 2003; Kapoor, T.M. et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000) . En vista de la importancia de los quimioterapéuticos mejorados, existe la necesidad de inhibidores de KSP que sean efectivos inhibidores in vivo de KSP y proteínas relacionadas con KSP.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Compuestos de la invención Esta invención está dirigida a compuestos quinolina sustituidos representados por la fórmula I : en donde: m es un entero de 0 a 3 ; R1 se selecciona del grupo que consiste en acilamino, éster carboxilo y alquilo de Ci a C5 sustituido opcionalmente con hidroxi, o halo; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci a C5; R3 es -C(=X)-A, en donde A se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de ¾ a C4, alcoxi de ¾ a C4, halo, hidroxi y nitro, y X es oxígeno o azufre; R4 es -alquileno-heterocíclico o -alquileno-NR7R8 en donde alquileno es un alquileno de cadena recta de ¾ a C4; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci a C4, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en L-A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Q. a C4, alcoxi de <¾ a C4, halo, hidroxi y nitro, y en donde L se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, -NR9 en donde R9 es hidrógeno o alquilo, -S(0)g-, en donde q es cero, uno o dos y alquileno de ¾ a C5 sustituido opcionalmente con hidroxi, halo o acilamino; y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de ¾ a C5, alquenilo de C2 a C5, alquinilo de C2 a C5, -CF3, alcoxi de ¾ a C5, halo e hidroxi; o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad preferida, los compuestos de esta invención son representados por la fórmula II: en donde A2 y A3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo qae consiste en alquilo de ¾ a C4( alcoxi de <¾ a C4, halo, hidroxi y. nitro; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de C± a C5, alquenilo de C2 a C5, alquinilo de C2 a C5, -CF3, alcoxi de ¾ a C5, halo e hidroxilo; R11 es alquilo de C2 a C3; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de ¾ a C4/ arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; m es un entero igual a 0 a 3; n es un entero igual a 1 a 3; y p es un entero igual a 1 a 4; o sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad preferida más, los compuestos de esta invención son representados por la fórmula III: A2 y A3 se seleccionan independientemente del grupo consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico v cicloalguilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci a C4, alcoxi de Ci a C4/ líalo, hidroxi y nitro; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ca a C4, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo ; p es un entero igual a 1 a 4 ; o sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Modalidades preferidas En los compuestos de la fórmula I, de preferencia, R1 es alquilo de Ci a C5 y muy preferiblemente R1 es isopropilo o t-butilo. En los. compuestos de la fórmula I, de preferencia R2 es hidrógeno o metilo. En los compuestos de la fórmula I, de preferencia X es oxígeno. En los compuestos de las fórmulas I, II y III, de preferencia A es arilo y muy preferiblemente A es fenilo o naftilo. En otros compuestos de las fórmulas I, II y III, de preferencia A es heteroarilo y muy preferiblemente A se selecciona del grupo que consiste en priridinilo, imidazolilo, furanilo, pirazolilo y tiazolilo. En otros compuestos más de las fórmulas I, II y III, de preferencia A es cicloalquilo y muy preferiblemente A es ciclohexilo. De preferencia, A se sustituye con 1 a 4 sus ti tuyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, metilo, bromo, fluoro, nitro, -CF3, metoxi y t-butilo . De manera todavía más preferible, -C(0)-A se selecciona del grupo que consiste en: (2-cloro-6~metilpiridin-4-il) carbonilo; ( 5-metilimidazol-4~il ) carbonilo ; (naft-2-il) carbonilo,- (piridin-3-il ) carbonilo; (piridin-4-il) carbonilo; 3 , 4-difluorobenzoilo ; 3. -dimetilbenzoilo; 3.5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo; 2- (3-aminopropanamido) -4-metilbenzoilo; 2 , 4-difluorobenzoilo ,- 2.6-difluorobenzoilo; 2-clorobenzoilo; 2-cloropiridin-3-ilcarbonilo; 2-cloropiridin-5-ilcarbonilo; 2-fluorobenzoilo; 2-metoxibenzoilo; 3 , 4-diclorobenzoilo; 3-clorobenzoilo; 3-fluoro-4-metilbenzoilo; 4-bromobenzoilo; 4-clorobenzoilo; 4-hidroxibenzoilo; 4-metoxibenzoilo; 4-metil-3-fluorobenzoilo; 4-metilbenzoilo ; 4-nitrobenzoilo ; 4-t-butilbenzoilo; 4-trifluorometilbenzoilo ; benzoilo; ciclohexilcarbonilo; furan-3-ilcarbonilo; piridin-2-ilcarbonilo; y tiazol-4-ilcarbonilo . Más preferiblemente, -C(0)-A se selecciona del grupo que consiste en 4-metil-3-fluorobenzoilo , 4-metilbenzoilo y 3 , 4-dimetilbenzoilo . En una modalidad, A3 se selecciona del grupo que consiste en 4-metil-3 - fluorofenilo , 4-metilfenilo y 3 , 4-dimetilfenilo . En una modalidad preferida R4 se selecciona del grupo que consiste en: 3- (bencilamino) propilo ,- 3- (ciclobutilamino) propilo ; 3 - (ciclohexilmetilamino) propilo ; 3- (dietilamino) propilo; 3- (isopropilamino) propilo; 3- [ (3-trifluorometilpiridin-6-il) amino]propilo; 3-aminopropi1o ; 2-aminoetilo; piperidin-3-ilmetilo; y pirrolidin-3 -ilmetilo . En otras modalidades, R4 es 3-aminopropilo . En algunas modalidades, R5 es alquileno-A1 y A1 es arilo. En aún otras modalidades, R5 es bencilo. De preferencia, R5 se selecciona del grupo que consiste en: bencilo ; 2-metilbencilo; 3 , 5-difluorobencilo; 3-acetilaminobencilo; 3-flúorobencilo ; 3-hidroxibencilo; 4-clorobencilo ; 4-difluorobencilo; y 4-metilbencilo .

En los compuestos de las fórmulas I, II y III, de preferencia Rs se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno; fluoro; cloro; metilo; bromo; etilo; vinilo; metoxi ; fenilo; etinilo; y -CF3. En los compuestos de la fórmula II, las modalidades que se prefieren incluyen donde m es 1, n es 1, R11 es isopropilo, p es 3, R12 y R13 son hidrógeno, A2 es fenilo y A3 arilo sustituido con alquilo de Ci a C4 y/o halo. En los compuestos de la fórmula III, las modalidades preferidas incluyen que A2 es fenilo, A3 es arilo sustituido con alquilo de Ci a C4 , y/o halo, p es 3 y R12 y R13 son hidrógeno. Los derivados de quinolina sustituidos dentro del alcance de esta invención so.n ejemplificados por aquellos mostrados- en la Tabla 1 como sigue.

Tabla 1 Los compuestos específicos dentro del alcance de esta invención son e emplificados por los siguientes: N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- ( 3-bencilquinolin-2-il ) -2-metilpropil ] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3 , 4-dimetilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2- il) -2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil~7-cloroquinolin-2- il) -2-metilpropil] ~3-fluoro-4-metilbenzamida; y sales, ásteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .

Métodos y composiciones de la invención Se proporciona también una composición que comprende un compuesto de las fórmulas I, II y/o III (incluyendo mezclas de los mismos) y un excipiente o vehículo f rmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar un paciente mamífero que sufra de un trastorno mediado, al menos en parte, por SP. Así, la presente invención proporciona métodos para tratar un paciente mamífero que requiera este tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I, II y/o III (incluyendo mezclas de los mismos) ya sea solo o en combinación con otros agentes contra el cáncer.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Como se describió arriba, la presente invención está dirigida a nuevos compuestos de quinolina sustituidos.

Se debe entender que la terminología usada en la presente tiene el motivo de describir modalidades particulares únicamente y no está destinada a limitar el alcance de la presente invención. Se debe notar también que según se usa en la presente y en las reivindicaciones, las formas singulares wun" , "uno", "una", "y" y "el", "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente indique lo contrario. En esta descripción y las siguientes reivindicaciones, se hará referencia a un número de términos que deberán definirse como teniendo los siguientes significados: A menos que se defina lo contrario en la presente, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados y monovalentes que tienen de 1 a 5 átomos de carbono y muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares . "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 3 , y de preferencia 1 a 2 , sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, eteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados y divalentes que tienen de preferencia 1 a 5 y muy preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono los cuales son ya sea de cadena recta o ramificados. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2- ) , etileno(-CH2CH2-) , n-propileno (-CH2CH2CH2- ) , iso-propileno (~CH2CH (CH3) -) y similares. A menos que se defina lo contrario en la presente, "alcoxi" se refiere al grupo "alquilo-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares. "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquilo-O-sustituido" . "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo-0(0)-, alquilo-C (0) - sustituido, alquenilo-C (0) - , alquenilo-0(0)- sustituido, alquinilo-C (0) -, alquinilo-C (0) -cicloalquilo-C (0) - sustituido, cicloalquilo-C (0) - sustituido, arilo-C(O)-, arilo-C(O)- sustituido, heteroarilo-C (0) - , heteroarilo-C (0) - sustituido, heterocíclico-C (0) - y heterocíclico-C (0) - sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido todos son como se definen en la presente. "Aminoacilo" se refiere al grupo -C (0) NR10R10 en donde cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde cada R10 se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido todos son como se definió en la presente. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquilo-C (0) O-, alquilo sustituido-C (O) O- , alquenilo-C (0) 0- , alquenilo sustituido-C (0) 0- , alquinilo-C (0) 0- , alquinilo sustituido-C(0)0-, arilo-C (0)0-, arilo sustituido-C (0) 0- , cicloalquilo-C(0)0-, cicloalquilo sustituido-C (0) O- , heteroarilo-C (0) 0- , heteroarilo sustituido-C (0) 0- , heterocíclico-C (0) 0- y heterocíclico sustituido-C (0) 0- , en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico y heterociclico sustituido todos son como se definió en la presente. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de preferencia 2 a 4 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturacion con alquenilo. Estos grupos son e emplificados por vinilo, allilo, but-3-en- 1-ilo y similares. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes , y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilo, cicloal uilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico, y heterociclico sustituido con la condición de que ninguna sustitución de hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono de vinilo (insaturado) . "Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y de preferencia 2 a 3 átomos de carbono y que tienen por lo menos 1 y de preferencia 1 a 2 sitios de insaturacion con alquinilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilo, cicloalquilo, cicloal uilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Amino" se refiere al grupo ~N¾. "Ciano" se refiere al grupo -CN. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR14R15 en donde. R14 y R15 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en donde R14 y R15 son unidos, junto con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido siempre que R14 y R15 no sean ambos hidrógeno. Cuando R14 es hidrógeno y R15 es alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces llamado en la presente alquilamino. Cuando R14 y R15 son alquilo, el grupo amino sustituido es algunas veces llamado en la presente dialquilamino . Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se intenta decir que ya sea R o R es hidrógeno pero no ambos . Cuando se hace referencia a un amino disustituido se intenta decir que ni R14 ni R15 es hidrógeno . "Acilamino" se refiere a los grupos NR16C (0) alquilo, -NR 16C (0) alquilo sustituido, -NR 16C (0) cicloalquilo , - R 16C (0) cicloalquilo sustituido, -NR16C (0) alquenilo, -MR 16C (O) alquenilo sustituido, - R16C (0) alquinilo, R16C (0) alquinilo sustituido, - R16C (0) arilo, -NR16C (0) arilo sustituido, -NR16 C(0)heteroarilo, -NR 16C (0) eteroarilo sustituido, -NR15C (O)heterocíclico, y -NR 16C (0) heterocíclico .sustituido en donde R16 es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definió en la presente. "Nitro" se refiere al grupo -NO2. "Arilo" o "Ar" se' refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) y anillos condensados que pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1 , -benzoxazin-3 (4H) -??-7-ilo, y similares) siempre y cuando el punto de fijación sea en un átomo de carbono aromático. Los arilos que se prefieren incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo los cuales son sustituidos con- de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, ésteres carboxilo, ciano, tiol, alquiltio, al uiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heterocíclicotío, heterocíclicotio sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, amino sulfonilo (NH2-SO2-) , y aminosulfonilo sustituido. "Ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi naftoxi y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos arilo-O-sustituidos . "Carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo. "Ester carboxilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C(0)0- alquilo sustituido, -C (O) O-arilo, y -C(0)0- arilo sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido son como se definió en la presente. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen uno o varios anillos cíclicos que incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares . "Espirocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tiene un anillo cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un solo átomo el cual es el único elemento común de los anillos) como los ejemplificados por la siguiente estructura: "Cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo (=0) , tioxo (=S) , alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Cicloalcoxi " se refiere a grupos -O-cicloalquilo . "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo -O-sustituidos . "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo y de preferencia es fluoro o cloro . "Hidroxi" se refiere al grupo -OH. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridinilo o furilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo siempre y cuando el punto de fijación sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos que se prefieren incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo. "Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes que el definido para arilo sustituido. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo heteroarilo -O-sustituido . "Heterociclo" o "heteroc clico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o varios anillos condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o eteroarilo siempre y cuando el punto de fijación sea a través del anillo heterociclico. "Heterociclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido " se refiere a grupos heterociclilo que son sustituidos con de 1 a 3 de los mismos sustituyentes que los definidos para cicloalquilo sustituido. Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol , dihidroindol , indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina, , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno , tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también referido como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Alquiltio" o "alquiltioeter" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo. "Alquiltio sustituido" o "alquiltioéter sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo alquilo -S- sustituido .. "Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, en donde arilo es como se definió arriba. "Ariltio sustituido" se refiere al grupo arilo -S- sustituido, en donde arilo sustituido es como se definió arriba . "Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en donde heteroarilo es como se definió arriba. "Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo heteroarilo -S-sustituido, en donde heteroariltio sustituido es como se definió arriba. "Heterocíclicotio" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "heterocíclicotio sustituido" se refiere al grupo heterocíclico -S-sustituido, en donde heterocíclico y heterocíclico sustituido se definieron arriba. "Heterocicliloxi " se refiere al grupo heterociclilo-O- y "heterociclilo sustituido-O- se refiere al grupo heterociclilo sustituido-O- en donde heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se "definieron arriba. "Cicloalguiltio " se refiere al grupo -S- cicloalquilo y "cicloalquiltio sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo -S-sustituido, en donde cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definieron arriba. "Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde alquilo y arilo son como se definió en la presente. Este grupo se representa alternativamente como -alquileno-arilo . "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo eteroarilo, en donde alquilo y heteroarilo son como se definió en la presente. Este grupo se representa alternativamente como -alquileno-heteroarilo . "Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son como se definió en la presente. "Actividad biológica" según se usa en la presente se refiere a una concentración de inhibición cuando es probada en al menos uno de los ensayos delineados en el Ejemplo 3. Según se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales ácidas no tóxicas o de metal alcalinotérreo de los compuestos de las fórmulas I, II y/o III. Estas sales pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de las fórmulas I, II, y/o III, o al hacer reaccionar por separado las funciones de base o ácidas con un ácido o base orgánico o inorgánico adecuado, respectivamente. Las sales representativas incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato , glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilb y butilo; dialquilsulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen de esta manera productos dispersables o solubles en agua o aceite.

Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales básicas de adición pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de las fórmulas I, II, y/o III, o por separado al hacer reaccionar porciones de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoniaco, o una mina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluye, pero no están limitadas a, cationes a base de los metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio , metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales básicas de adición incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Según se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que pueden hidrolizarse in vivo e incluyen aquellos que se degradan en el cuerpo humano para dejar al compuesto de origen o una sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluye, por ejemplo, aquellos derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcandioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo adecuadamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen, pero no están limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance de juicio médico correcto, adecuados para usarse en contacto con los. tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, junto con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso deseado, así como las formas zwitteriónicas , cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir el compuesto de origen de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una descripción en T. Higuchi y V. Stella, Pro- drugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de la A.C.S. Symposium Seríes, y en Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en la presente a manera de referencia. Según se usa en la presente "agentes anti-cáncer" o "agente para el tratamiento del cáncer" se refiere a agentes que incluyen, a manera de ejemplo únicamente, agentes que inducen apoptosis; polilnucleótidos (por ejemplo, ribozimas) ; polipéptidos (por ejemplo, enzimas); fármacos; imitadores biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumores; antimetabolitos ; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anti-cáncer, toxinas y/o radionúclidos ; modificadores de respuestas biológicas (por ejemplo, interferones e interleucinas , etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyéticos ; agentes que inducen la diferenciación de células tumorales (por ejemplo, ácido todo-trans-retinoico, etc.); reactivos para terapia génica; reactivos para terapia antisentido y nucleótidos; vacunas para tumores inhibidores de angiogénesis y similares . Numerosos otros agentes también están dentro del alcance de alguien capacitado en la técnica. Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos arriba, los polímeros a los que se ha llegado al definir sustituyentes con sustituyentes adicionales para ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que está a su vez sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están destinados a su inclusión en la presente. En tales casos, el número máximo de estos sustituyentes es 3. Es decir, que cada uno de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido- (arilo sustituido) -arilo sustituido . En forma similar, se entiende que las definiciones anteriores no están destinadas a incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxilo alfa a la insaturación etilénica o acetilénica) . Estos patrones de sustitución impermisibles se conocen bien por el técnico capacitado . Los compuestos de esta invención pueden exhibir estereoisomerismo en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos . La presente invención contempla los diferentes estereoisomeros y mezclas de los mismos . Ciertos de los compuestos de esta invención comprenden átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Estos átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden resultar en los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros a un átomo de carbono asimétricamente sustituido particular o un solo estereoisómero . Como resultado, mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros , enantiómero individual, así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención están incluidos en la presente invención. Los términos configuración "S" y WR", según se usa en la presente, son como se define por la IUPAC 1974 "RECOMME DATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY" , Puré Appl . Chem. 45:13-30, 1976. Los enantiómeros que se desean pueden obtenerse mediante la síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales disponibles comercialmente mediante métodos bien conocidos en la técnica, o se pueden obtener a partir de mezclas de los enantiómeros al separar el enantiómero deseado mediante el uso de técnicas conocidas . Los compuestos de esta invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen porciones alquenilo o alquenilenilo . La presente invención comprende los isómeros e estereoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos .

Preparación de los compuestos Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales . Se apreciará que cuando condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperatura de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presión) se dan, otras condiciones de proceso también se pueden usar a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero estas condiciones pueden determinarse por alguien capacitado en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. Además, como será aparente para aquellos expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir- que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas . Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares se conocen bien la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, Wiley, Nueva York, 1991, y referencias citadas ahí . Los compuestos de la invención pueden entenderse mejor mediante el siguiente esquema de reacción sintético que ilustra métodos para la síntesis de compuestos de la invención. A menos que se indique lo contrario, los reactivos usados en los siguientes ejemplos están disponibles comercialmente y pueden comprarse de vendedores tales como Sigma-Aldric Company, Iric. (Milwaukee, WI, E.U.A) . Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 1.

Esquema de reacción 1 1c R1, R4, R5 R6, m y A son como se definió en la presente, cada PG se refiere independientemente a un grupo protector amino tal como ftalamida. En forma específica, en el esquema de reacción 1, un derivado de cloroquinolina adecuadamente sustituido, la, se combina con un exceso de yoduro de sodio típicamente de alrededor de 2 a 20 equivalentes y de preferencia alrededor de 10 equivalentes en un solvente inerte adecuado, tal como metilo, etilo, cetona, acetona y similares. Después se añade un exceso de ácido yodhídrico. En una modalidad, la mezcla resultante se calienta inicialmente a temperaturas elevadas de alrededor de 50 a aproximadamente 80°C y de preferencia a reflujo durante un periodo de tiempo de 2 a 12 horas seguido por mantener la reacción a temperatura ambiente durante un periodo de alrededor de 12 a 24 horas. Luego de la conclusión sustancial de la reacción, el derivado de yodoquinolina Ib resultante puede recuperarse y purificarse opcionalmente mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto Ib puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. Después, el derivado de yodoquinolina, Ib, se disuelve mientras se agita en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, glima y similares en tanto se mantiene la temperatura de la solución a desde aproximadamente -50 a alrededor de -80°C. Se continúa agitando a esta temperatura durante aproximadamente 0.1 a 1 hora y luego se añade un exceso, por ejemplo, tres equivalentes, de un cloruro de organomagnesio, compuesto le, a la solución. La adición del compuesto le se lleva a cabo durante un periodo de tiempo prolongado tal como 1 hora. Un exceso de un compuesto aldehido, le ' , que corresponde al cloruro de organomagnesio es luego añadido a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se deja calentar a la temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. El alcohol resultante, Id, puede recuperarse mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto Id puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento adicional. La amina protegida, le, se prepara mediante la reacción del alcohol, Id, con un exceso, por ejemplo, alrededor de 3 equivalentes , de un grupo protector de amina adecuado, tal como ftalimida. A la reacción se le añade después un exceso tanto de trifenilfosfina como de diazocarboxilato de diisopropilo (DIAD) mientras se mantiene la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a alrededor de 10°C. La reacción se deja calentar a la temperatura ambiente y se continua hasta que esté sustancialmente completa, típicamente de 2 a 24 horas. La amina protegida resultante le es luego recuperada y opcionalmente purificada mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto le puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. El grupo protector se remueve después mediante técnicas convencionales para proporcionar la amina lf la cual es después recuperada y opcionalmente purificada mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto lf puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. La amina lf se hace reaccionar bajo condiciones de aminación reductora convencionales con el aldehido lg para proporcionar la amina sustituida lh la cual es después recuperada y opcionalmente purificada mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto lh puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. La amina sustituida lh es luego hecha reaccionar bajo condiciones de amidación convencionales con cloruro de acilo li . Cualquier grupo protector que permanezca en el producto de amida resultante, 1j , puede ser removido mediante métodos convencionales y el producto puede recuperarse y purificarse mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares . Los compuestos de quinolina, la, están ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse a partir de un compuesto de anilina sustituido adecuadamente como se muestra en el siguiente esquema de reacción 2, en donde, por motivos de ilustración únicamente, m es uno y R5 es cloro.

Esquema de reacción 2 2a 2b 2c 2d R5 y R6 son como se definió en la presente. De manera específica, en el esquema de reacción 2, un compuesto de anilina 2a disponible comercialmente, es amidado bajo condiciones convencionales con un exceso ligero (-10%) de cloruro de propionilo 3-sustituido, 2b, para proporcionar la amida 2c la cual puede ser recuperada y purificada mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Después, un exceso de oxitricloruro de fósforo y 1 a 2 equivalentes de dimetilformamida (DMF) se agitan durante alrededor de 1 hora mientras se mantiene la reacción a una temperatura de aproximadamente -20 a alrededor de 10 °C. La amida 2c es después añadida por agitación y la reacción se deja calentar a la temperatura ambiente, luego se calienta a alrededor de 60 a aproximadamente 90°C y se continua hasta que esté sustancialmente completa, típicamente 2 a 24 horas. La quinolina protegida 2d resultante se recupera después y se purifica opcionalmente mediante métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Como alternativa, el compuesto 2d puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.

Formulaciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la presente invención se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos pueden administrarse mediante una variedad de rutas incluyendo la oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal. Estos compuestos son efectivos tanto como composiciones inyectables como orales. Estas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo . Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la presente invención anteriores asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables . Al hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o es encerrado dentro de un vehículo tal que puede estar en forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para su administración a sujetos humanos u otros mamíferos . Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede un material sólido, semi-sólido o líquido, el cual actúe como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, pildoras, polvos, trociscos, sacos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) , ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles. Al preparar una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de la combinación con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente es molido hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente al moler para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 mallas. Algunos ejemplos de excipientes adecuados · incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservadores tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de su administración al paciente al emplear los procedimientos conocidos en la técnica. La cantidad de componente activo, es decir, el compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y forma de dosis unitaria de la misma puede variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación particular, · la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Las composiciones se formulan de preferencia en una forma de dosis única, cada dosis conteniendo alrededor de 1 a aproximadamente 500 mg, usualmente alrededor de 5 a aproximadamente 100 mg, ocasionalmente alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosis única" se refiere a unidades físicamente individuales tales como dosis unitarias para .sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. De preferencia, el compuesto de la presente invención anterior se emplea a no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, muy preferiblemente no más de alrededor de 15 por ciento en peso, el resto siendo vehículos farmacéuticamente inertes .

El compuesto activo es efectivo sobre un amplia escala de dosis y se administra generalmente en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la severidad de la condición que se esté tratando, la ruta de administración seleccionada, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares . En uso terapéutico para tratar, o combatir, cáncer en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los mismos serán administrados mediante cualquier ruta adecuada, tal como oralmente, tópicamente, transdérmicamente y/o parenteralmente a una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel en sangre de componente activo en el animal que esté sufriendo tratamiento que será terapéuticamente efectiva. Generalmente, esta cantidad terapéuticamente efectiva de la dosis del componente activo (es decir, una dosis efectiva) estará en la escala de aproximadamente 5 g a aproximadamente 50 g por kilogramo de peso corporal, muy preferiblemente alrededor de 1.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.

Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se intenta decir que el ingrediente activo es disperso de manera uniforme a lo largo de la composición de tal manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas de dosis única igualmente efectivas tales como tabletas, pastillas y cápsulas. La preformulación sólida es después subdividida en formas de dosis única del tipo descrito arriba que contienen de, por ejemplo, 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o de otra manera mezcladas para proporcionar una forma de dosis que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis interior y un componente de dosis exterior, este ultimo estando en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y permita que el componente interior pase intacto al duodeno o que sea retrasado en liberación. Una variedad de materiales puede usarse para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales las composiciones nuevas de la presente invención pueden incorporarse para su administración oralmente o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares . Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como los descritos arriba. De preferencia, las composiciones se administran por la ruta oral o nasal respiratoria para efecto local o sistémico. Las composiciones de preferencia en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser unido a una máscara facial, o una máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, de preferencia oralmente o nasalmente, desde dispositivos que suministren la formulación de una manera adecuada. Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente invención.

Ejemplo de formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.

Ejemplo de formulación 2 Se prepara una fórmula para tabletas usando los siguientes ingredientes : ingrediente Cant.i.d~ada (mg/tableta) Ingrediente activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclan y se comprimen para formar tabletas, cada una pesando 240 mg.

Ejemplo de formulación 3 Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contienen los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95 Estearato de magnesio 5.0 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato de inhalación de polvo seco.

Ejemplo de formulación 4 Tabletas, que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo, se preparan como sigue: ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa, microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como solución al 10% en agua estéril) Almidón de carboximetilo de sodio .5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz estadounidense de 20 mallas y se mezclan cuidadosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales son después pasados a través de un tamiz estadounidense de 16 mallas. Los granulos producidos de esa manera se secan a 50°C a 60°C y se pasan a través de un tamiz estadounidense de 16 mallas. El carboximetil almidón de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz estadounidense de 30 mallas, se añaden después a los gránulos los cuales, después de la mezcla, se comprimen sobre una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.

Ejemplo de formulación 5 Se preparan como sigue cápsulas que contienen cada una 40 mg de medicamento: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se combinan, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla No. 20, y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.

Ejemplo de formulación 6 Supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo se fabrican como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz estadounidense de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte después en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 gramos y se deja enfriar.

Ejemplo de formulación 7 Suspensiones, que contienen cada una 50 ' mg de medicamento por 5.0 mi de dosis se hacen como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma Xantano 4.0 mg Carboximetil celulosa de sodio (11%) Celulosa, microcristalina (89%) 50.0 mg Sucrosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Saborizante y colorante cant. suficiente Agua purificada hasta 5.0 mi El ingrediente activo, sucrosa y goma xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz estadounidense de malla No. 10 y luego se mezclan con una solución hecha previamente de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, saborizante y colorante se diluyen con una poca del agua y se agregan con agitación. Se añade después agua suficiente para producir el volumen requerido .

Ejemplo de formulación 8 ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, almidón y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz estadounidense No. 20 mallas y después se rellenan en cápsulas de gelatina dura de 425.0 mg.

Ejemplo de formulación 9 Se puede preparar una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 mi Ejemplo de formulación 10 Se puede preparar una formulación tópica como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 1-10 g Cera emulsionante 30 g Parafina líquida . 20 g Parafina blanda blanca hasta 100 g La parafina blanca blanda se calienta hasta fundirse. La parafina liquida y cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta ser disueltas . El ingrediente activo se añade después y se continua agitando hasta que se disperse. La mezcla es después enfriada hasta hacerse sólida.

Ejemplo de formulación 11 Se puede preparar una formulación intravenosa como sigue : Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 250 mg Solución salina isotónica 1000 mi Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivo de suministro transdérmico ("parches"). Estos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,023,252, incorporada en la presente a manera de referencia. Estos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsante o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, ya sea directa o indirectamente. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del huésped para pasar por alto la barrera hemoencefálica. Otro sistema de suministro implantable de este tipo para usarse en el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de E.U.A. No. 5,011,472 la cual se incorpora en la presente a manera de referencia. Las técnicas indirectas , las cuales generalmente se prefieren, incluyen normalmente formular las composiciones para proporcionar la latencia del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos . La latencia se logra generalmente . a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer al fármaco más soluble en lípidos y propenso a su transporte a través de la barrera hemoencefálica . Como alternativa, el suministro de fármacos hidrofílicos puede incrementarse mediante infusión intraarterial de soluciones hipertónicas las cuales pueden abrir transitoriamente la barrera hemoencefálica. Otras formulaciones adecuadas para usarse en la presente invención pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, 17va ed. (1985) .

Dosis y administración Como se indicó arriba, los compuestos descritos en la presente son adecuados para usarse en una variedad de sistemas de suministro de fármacos descritos arriba. Además, para incrementar la vida media en suero i vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden ser encapsulados , introducidos en el lumen de liposomas, preparados como un coloide u otras técnicas convencionales pueden emplearse que proporcionen una vida media en suero extendida de los compuestos . Están disponibles una variedad de métodos para preparar liposomas, como se describe en, por ejemplo, Szoka et al., patentes de E.U.A. Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028 cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de cinesina KSP. En un aspecto, el trastorno que es mediado, al menos en parte por KSP es un trastorno proliferativo celular. El término "trastorno proliferativo celular" o "trastorno proliferativo de células" se refiere a enfermedades que incluyen, por ejemplo, cáncer, tumor, hiperplasia, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastornos inmunes e inflamación. La presente invención proporciona métodos para tratar un humano o un sujeto animal que requiera de este tratamiento, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-III, ya sea sola o en combinación con otros agentes contra el cáncer. Los compuestos de esta invención son útiles in vitro o in vivo para inhibir el crecimiento de células cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades de cáncer que incluyen, por ejemplo, pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colón y recto; tiroides; estómago; hígado y ducto biliar intrahepático; riñon y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino, cerviz uterino; ovarios ; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linforna no de Hodgkin; melanoma y adenoma de colón velloso. El cáncer incluye también tumores o neoplasmas seleccionados del grupo que consiste en carcinomas, adenocarcinomas y sarcomas . Adicionalmente, el tipo de cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en tumores/malignidades sólidas de crecimiento, carcinoma de células mixoides y redondas, tumores avanzados localmente, carcinoma de tejido blando humano, metástasis de cáncer, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas esofágico, carcinoma oral, linforna de células T cutáneo, linforna de Hodgkin, linforna no de Hodgkin, cáncer del corteza adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de células no pequeñas, cáncer de mama, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, malignidades del tracto genital femenino, malignidades del tracto genital masculino, cáncer de riñon, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cánceres de piel, cáncer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelio, tumores de Wilm, cáncer de vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos , hemangiopericitoma y sarcoma de Kaposi . Un compuesto o composición de esta invención puede administrarse a un mamífero mediante una ruta adecuada, tal como oralmente, intravenosamente, parenteralmente, transdérmicamente, tópicamente, rectalmente o intranasalmente . Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, mascotas y animales de compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas, ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos, cerdos, borregos y ganado. Los tumores o neoplasmas incluyen crecimientos de células de tejido en las cuales la multiplicación de las células es descontrolada y progresiva. Algunos de estos crecimientos son benignos, pero otros llamados "malignos" y pueden llevar a la muerte del organismo. Los neoplasmas malignos o "cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos en que, además de exhibir una proliferación celular agresiva, pueden invadir tejidos circundantes y metastatizar. Más aún, los neoplasmas malignos se caracterizan además porque muestran una mayor pérdida de diferenciación (una "desdiferenciación" más especial) y organización relativa con otros y con tejidos circundantes. Esta propiedad es llamada "anaplasia" . Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden ' modificarse como sea necesario para proporcionar las propiedades deseadas tales como propiedades f rmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad i vivo, biodisponibilidad) , o la capacidad de ser detectadas en las aplicaciones de diagnóstico. La estabilidad puede ensayarse en una variedad de formas tales como al medir la vida media de los compuestos durante su incubación con peptidasas o plasma o suero humano . Para propósitos de diagnóstico, una amplia variedad de marcadores pueden enlazarse a los compuestos, los cuales pueden proporcionar, directa o indirectamente, una señal detectable. Así, los compuestos y/o composiciones de la presente invención pueden modificarse en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales mientras conservan aún su actividad biológica. Además, varios sitios reactivos pueden ser introducidos para enlazarse a partículas, substratos sólidos, macromoléculas y similares. Los compuestos marcados pueden usarse en una variedad de aplicacioiies in vivo o in vitro. Puede emplearse una amplia variedad de etiquetas, tales como radionúclidos (por ejemplo, radioisótopos de emisión gamma tales como tecnecio-99 o indio-111) , fluorescedores (por ejemplo, fluoresceína) , enzimas, substratos de enzima, cofactores de enzima, inhibidores de enzimas, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes , y similares . Aquellos expertos en la técnica conocerán de otros marcadores adecuados para unir a los complejos, o bien serán capaces de establecer estos usando experimentación de rutina. La unión de estos marcadores se logra usando técnicas estándares comunes para aquellos expertos en la técnica . Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para usarse en una variedad de sistemas de suministro de fármacos . Las formulaciones adecuadas para usarse en la presente invención se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia, PA, 17va ed. (1985) . La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de qué se esté administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la manera de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya está sufriendo de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la progresión o síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de enfermedad que esté siendo tratada así como por el juicio del médico que atienda dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, la edad, peso y condición general (por ejemplo, del paciente, y similares) . Los compuestos administrados a un paciente están típicamente en forma de composiciones farmacéuticas descritas arriba. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser empacadas para usarse como tales, o liofilizadas, la preparación liofilizada siendo combinada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente será de entre aproximadamente 3 y 11, muy preferiblemente de alrededor de 5 a 9 y más preferiblemente de aproximadamente 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes anteriores vehículos y estabilizadores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas . La dosis terapéutica de los compuestos y/o composiciones , de la presente invención variarán de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual el tratamiento esté hecho, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico que recete. Por ejemplo, para administración oral, la dosis típicamente estará en escala de aproximadamente 5 g alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal al día, de preferencia alrededor de 1 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal al día. Como alternativa, para administración intravenosa la dosis típicamente estará en la escala de alrededor de 5 g a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, de preferencia alrededor de 500 µg a- aproximadamente 5000 µg por kilogramo de peso corporal. Las rutas de administración alternativas contempladas incluyen, pero no están limitados a, intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o con modelos de animales . En general, los compuestos y/o composiciones de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tengan utilidades similares. La toxicidad y eficacia terapéutica de estos compuestos puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares .en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal al 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población) . La relación de dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y pueden expresarse como la relación LD50/ED50. Los compuestos que exhiben grandes índices terapéuticos se prefieren. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivos de células y estudios con animales pueden usarse para formular una escala de dosificación para usarse en humanos . La dosis de estos humanos está de preferencia dentro de una escala de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con muy poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar dentro de esta escala dependiendo de la forma de dosis empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición usado en el método de la invención la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimulada inicialmente a partir de ensayos de cultivos de células . Se puede formular una dosis media en modelos animales como se logra en una escala de concentración en plasma circulante que incluye la IC50 (la concentración del compuesto de prueba que logra la inhibición máxima media de actividad) como se determina en cultivo de células. Esta información puede usarse para determinar de manera más precisa las dosis útiles en humanos.

Los niveles de plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no para considerarse de ninguna manera como limitativos del alcance de la misma.

Ejemplos En referencia a los siguientes ejemplos, los compuestos de la presente invención fueron sintetizados de acuerdo con los métodos descritos en la presente, u otros métodos, como se conoce bien en la técnica. Los compuestos y/o intermediarios fueron caracterizados por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) usando un sistema de cromatografía Waters Millenium con un módulo de separación 2690 (Milford, MA) . Las columnas analíticas fueron Al1tima C-18 de fase inversa, 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, IL) . Se usó una gradiente de elución, que iniciaba típicamente con 5% de acetonitrilo/95% de agua y progresando a 100% de acetonitrilo durante un periodo de 40 minutos. Todos los solventes contenían ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA) . Los compuestos se detectaron mediante absorción de luz ultravioleta (UV) ya sea a 220 o 254 nm. Los solventes para HPLC eran de Burdick and Jackson (Muskegan, MI) , o Fisher Scientific (Pittsburg , PA) . En algunos casos, la pureza fue evaluada mediante cromatografía de capa delgada (TLC) usando placas de gel de sílice con respaldo de vidrio o plástico, tales como, por ejemplo, hojas flexibles Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Los resultados de la TLC se detectan fácilmente visualmente bajo luz ultravioleta, o se pueden emplear varias otras técnicas conocidas de vapor de yodo y de tinción. Se llevó a cabo el análisis espectromético de masas en uno de los instrumentos LCMS : un espectrómetro Waters System (Alliance HT HPLC y un espectrómetro Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solventes: 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.8 mL/min; escala de peso molecular 500-1500; Voltaje de cono 20 V; temperatura de la columna 40°C) o un Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema de solventes: 1-95% acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; velocidad de flujo 0.4 mL/min; escala de peso molecular 150-850; Voltaje de cono 50 V; temperatura de columna 30°C) . Todas las masas se reportaron como aquellas de los iones de origen protonados . Se llevó a cabo el análisis GCMS en un instrumento Hewlett Packard (HP6890 Series cromatógrafo de gases con un Mass Selective Detector 5973; volumen, de inyector: 1 gL; temperatura inicial de columna: 50°C; temperatura de columna final: 250°C; tiempo de rampa: 20 mintuos; velocidad de flujo de gas: 1 mL/min; columna: fenilmetilsiloxano al 5%, Modelo No. HP 190915-1443, dimensiones: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) . Se llevó a cabo el análisis de resonancia magnética nuclear (RMM) en algunos de estos compuestos con un aparato Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA) . La referencia espectral fue ya sea TMS o el desplazamiento químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuestos se corrieron a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75°C) para promover una solubilidad de muestra incrementada. La pureza de algunos de los compuestos de la invención se evalúa mediante un análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ) . Los puntos de fusión se determinan en un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA) . Se llevaron a cabo separaciones preparativas usando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, Va) , o por medio de cromatografía de columna por vaporización usando material de empaque de gel de sílice (230-400 mallas) , o por HPLC usando una columna de fase inversa de C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema Flash 40 Biotage y la cromatografía en columna por vaporización fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina acuosa y trietilamina. Los solventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa fueron concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0.1%. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius . Asimismo, en estos ejemplos y en cualquier lugar, las abreviaturas tienen los siguientes significados: g = microgramos µ? = microlitro ¡U ¦ micromolar aq = acuoso DCM = dielorómetaño DIAD' = diazodicarboxilato de diisopropilo DIEA = diisopropiletilamina DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo eq. = equivalencia g = gramo h : hora HPLC = cromatografía de líquidos de alto rendimiento kg = kilogramo 1 = litro M = molar mg ·= miligramo min = minuto mi = mililitro mm = milimolar mol = milimo1 mol = mol N = normal nm = nanómetro PTFE = tetrafluoroetileno de teflón rt = temperatura ambiente THF = tetrahidrofurano Ejemplo 1 N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-xl) -2- metilpropil] -3-fluoro-4-metilbenzamida (compuesto 1 en la tabla 1) tapa 1. 3-bencil-2-yodoquinolina Quinolina 10 se prepara ya sea mediante métodos-descritos en la presente o con procedimientos convencionales conocidos en la técnica. A una solución de quinolina 10 (1 eq. , 5 g) y yoduro de sodio (10 eq. , 29.5 g) en metil etil cetona (40 mi) , se le añadió ácido yodhídrico (exceso, 20 mi) . La reacción se llevó a reflujo a 80°C durante 8 horas y luego se mezcló a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, solución de tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio con carbón, se filtró a través de celite y se concentró. El aceite café se purificó mediante cromatografía por vaporización para dar 7.5 del producto del título 11 como un aceite café verduzco el cual se almacenó a 0°C.

Etapa 2. l-3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-ol A una solución de 3-bencil-2-yodoguinolina 11 (1 eg. , 1.45 g) en tetrahidrofurano seco (20 mi) a -78°C, se le añadió cloruro de isopropil magnesio (3 eq. 6.3 mi). El color de la solución cambió de verde a anaranjado en 1 hora. Se añadió isobutiraldehído 12 (3 eg. , 1.15 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 150 mg de 1- (-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-ol 13.

Etapa 3. 2 [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -1H~ isoindol-1, 3 (2H) -diona A una solución de 1- (-bencilguinolin-2-il) -2-metilpropan-l-ol 13 (102 mg, 1 eq. ) en tetrahidrofurano seco (3 mi) a 0°C, se le añadió ftalimida (154 mg, 3 eq. ) , trifenilfosfina (138 mg, 1.5 eq. ) , y DIAD (1.5 eq. , 104 µ?) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró.

El material se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 91 mg de 2- [1- (3-bencilquinolin-2- il) -2-metilpropil] -lfí-isoindol-1, 3- (2H) -diona 14 como un aceite amarillo. Etapa 4. 1- (3-bencilqpainolin-2-il) -2-metilpropan- -amina A una solución de 1- (3-bencilquinolin~2-il) -2-metilpropan-l-amina 14 (91 mg, 1 eg.) en etanol (2 mi), se le añadió hidrazina (10 µ?, 1.5 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora pero muy poco producto se detectó. Se calentó a 40°C durante 3 h y el material de partida al 27 % fue detectado. Se añadió más hidrazina (10 µ?, 1.5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante otra media hora. El precipitado se filtró a través de un filtro de PTFE y se lavó con más CH2Cl2. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 31 mg de 1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-amina 15 como un aceite transparente.

Etapa 5. 2- (3-{ [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2- metilpropil] amino}propil) -lH-isoindol-1,3 (2H) -diona A una solución del- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropan-1-amina 15 (31 mg, 1 eq. ) en CH2C12 (3 mi), se le añadió aldehido 16 (0.8 eq. , 17 mg) , triacetoxi borohidruro de sodio, y ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 46 mg de 2-(3-{[l-(3-bencilquinolin-2-il ) -2-metilpropil] amino}propil) -lH-isoindol-1,3 (2H) -diona 17.

Etapa 6. N- [1- (3-bencilguinolin-2-il) -2-metilpropil3 -3- fluoro-N- [3-(l,3-dio O~l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil3 - 4-metilbenzamida A una solución de 2- (3-{ [1- (3-bencilquinolin~2-il) -2-metilpropil] amino}propil) -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona 17 (15 mg, 1 eq.) en CH2C12 (1 mi), se le añadió cloruro de 3-fluoro-4-metilbenzoilo 18 (11 mg, 2 eq.). El cloruro de benzoilo 18 se preparó usando medios convencionales conocidos en la técnica. Se añadió después trietilamina (18 µ?, 4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió al añadir agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 19 mg de N-[l-(3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro-N- [3- (1 , 3-dioxo-1 , 3-dihidro-2H-isoindol~2-il )propil] -4-metilbenzamida 19.

Etapa 7. N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2- A una solución de N- [1- (3~bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro-N- [3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil] -4-metilbenzamida 19 (19 mg, 1 eg) en etanol (1 mi), se le añadió hidrazina (3 µ?, 3 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después se calentó a 0°C durante otra hora. El precipitado se filtró a través de un filtro PTFE y se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía por vaporización para producir 2 mg de N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro-4-metilbenzamida 2 como un sólido blanco.

Ejemplo 2 N- (3-Aminopropil) -N- [1- (3-bencil-7-cloroguinolin-2-il) -2- metilpropil] -4-metilbenzamida (compuesto 4 en la Tabla 1) N- (3-Aminopropil) -N- [1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropil] -4-metilbenzamida 4 se sintetizó siguiendo las etapas y después empleando procedimientos similares a las etapas 3-7 del Ejemplo 1 iniciando con 1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropa-l-ol en lugar de l-(3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-ol en la etapa 3 del Ejemplo 1.

Etapa 1. ?G- (3-clorofenil) -3-fenilpropanamida una mezcla de 3-cloroanilina (8.3 mi, 78.4 mmol) DMAP (1.0 g, 7.8 mmol) y piridina (6.9 ml, 86.2 mmol) en DCM anhidro (150 ml) a 0°C, se le añadió 3-cloruro de fenilpropionilo (12.8 ml, 86.2 mmol) . La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó bajo N2 durante la noche. Se añadió un exceso de DCM a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con 1N HC1 (3X) , NaHC03 saturado (3X) , salmuera, se secó sobre MgS04, y el solvente se removió al vacío para producir 21.6 g of N- (3-clorofenil) -3- fenilpropanamida 21 como un sólido crudo color durazno.

Etapa 2. 3-bencil-2, 7-dicloroguinolina A P0C13 (28.7 ml, 308 mmol) a 0°C, se le añadió DMF (4.5 ml, 57.8 mmol) por goteo. La solución se agitó a 0°C durante una hora. Se añadió N- (3-clorofenil) -3-fenilpropanamida (10 g, 38.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calendar a la temperatura ambiente y después se calentó a 75°C durante 18 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió sobre 500 mL de hielo y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCCh, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se purificó sobre un sistema de purificación ISCO usando acetato de etilo (0-100%) en hexano como solvente de elución para producir 8.1 g (28.1 mmol, 73%) 3-bencil-2 , 7-dicloroquinolina 22 como un sólido blanco.

Una mezcla de 3-bencil-2 , 7-dicloroquinolina (3.0 g, 10.4 mmol) y yoduro de sodio (15.6 g, 104 mmol) en 30 mL de metiletilcetona se calentó a 80 °C. A esto se le añadió ácido yodhídrico (1.13 mi, 13.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. La reacción' se enfrió rápidamente con H20. Se añadió un exceso de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, Na2S203 saturado, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y el solvente se removió al vacío para producir 3.9 g (10.3 mmol, 99%) de 3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina 23 como un sólido pardo.

Etapa 4. 3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído A una solución de3-bencil-7-cloro-2-yodo-quinolina (1.5 g, 3.95 mmol) en 15 mL de THF anhidro a -78 °C, se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (5.93 mi, 11.85 mmol). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se añadió DMF (1.53 mi, 19.8 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente durante dos horas . Después se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con- salmuera, se secaron sobre MgSO^, y el solvente se removió al vacío para producir 1.23 g de 3-bencil-7-cloroquinolina-2-carbaldehído 24 como un aceite café.

Etapa 5. 1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-oI A una solución de 3-bencil-7-cloroquinolina-2- carbaldehído (1.23 g, 4.4 mmol) en DCM anhidro (12 mi) a - 78°C, se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (6.6 m, 13.2 mmol) . La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió después rápidamente con H4C1 y se extrajo con DCM (3X) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y el solvente se removió al vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía en columna por vaporización usando un sistema de purificación ISCO. La elución en hexanos con una gradiente de acetato de etilo (0- 100%) produjo 1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropan-l-ol 25 (0.44 g, 1.3 mmol, 30%) como un aceite rojo . Los compuestos de la siguiente tabla pueden prepararse usando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos anteriores . Los materiales de partida usados en la síntesis son reconocibles para alguien de capacidad en la técnica y están disponibles comercialmente o pueden prepararse usando métodos conocidos. Los compuestos fueron nombrados usando ACD/Name Batch Versión 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com) .

Ejemplo 3 Ensayo para determinar la actividad de KSP Este ejemplo proporciona un ensayo in vitro representativo para determinar la actividad de KSP in vitro. Microtúbulos purificados obtenidos de cerebro de bovino se compraron de Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, E.U.A.). El dominio motor de KSP humana (Eg 5, KNSLl) fue clonado, expresado y purificado a más de 95% de homogeneidad. Se compró Biomol Green de Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido) . Los microtúbulos y proteína motora KSP (es decir, el dominio motor de KSP) fueron diluidos en regulador de pH de ensayo (20 mM de Tris-HCl (pH 7.5), 1 * de MgCl2, 10 mM de DTT y 0.25 mg/ml de BSA) hasta una concentración final de 35 g/ml de microtúbulos y 45 nM de KSP. La mezcla microtúbulos /KSP después fue pre-incubada a 37°C durante 10 minutos para promover la unión de KSP a microtúbulos. A cada pocilio de la placa de prueba (placa de 384 pocilios) que contenía 1.25 µ? de inhibidor o compuesto de prueba en DMSO (o DMSO únicamente en el caso de controles) se le añadieron 25 µ? de solución de ATP (ATP diluido hasta una concentración de 300 µ? en regulador de pH de ensayo) y 25 µ? de la solución de microtúbulos/KSP descrita arriba. Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante una hora. Después de la incubación, se añadieron a cada pocilio 65 µ? de Biomol Green (un colorante a base de verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico) . Las placas fueron incubadas durante 5-10 minutos adicionales y después la absorbancia a 630 nm se determinó usando un lector de placa Victor II. La cantidad de absorbancia a 630 nm correspondía a la cantidad de actividad de KSP en las muestras. La IC50 de cada inhibidor o compuesto de prueba se determinó después con base en la reducción en absorbancia a 630 nm a cada concentración, mediante una regresión no lineal usando software de análisis de datos ya sea XLFit para Excel o Prism por GraphPad Software Inc. Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad biológica como la medida por una IC50 por Ejemplo 3 abajo de menos de aproximadamente 1 mM, con modalidades preferidas que tienen una actividad biológica de menos de aproximadamente 25 µ?, con modalidades particularmente preferidas que tienen actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nM y con las modalidades más preferidas con una actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nM. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I : en donde : m es un entero de 0 a 3 se selecciona del grupo que consiste en acilamino, éster carboxilo y alquilo de Ci a C5 sustituido opcionalmente con hidroxi, o halo; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci a C5; R3 es -C(=X)-A, en donde A se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Cx a C4, alcoxi de Ci a C , halo, hidroxi y nitro, y X es oxígeno o azufre; R4 es -alquileno-heterocíclico o -alquileno-NR7R8 en donde alquileno es un alquileno de cadena recta de Ci a C4; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo de Ci a C4 / arilalquilo , heteroarilalquilo , cicloalquilo y cicloalquilalquilo ; R5 se selecciona del grupo que consiste en L-A1, en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de ¾ a C4, alcoxi de <¾ a C4, halo, hidroxi y nitro, y en donde L se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, -NR9 en donde R9 es hidrógeno o alquilo, ~S (0)q-, en donde q es cero, uno o dos y alquileno de Q. a C5 sustituido opcionalmente con hidroxi, halo o acilamino; y R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de ¾ a C5, alquenilo de C2 a C5, alquinilo de C2 a C5, -CF3, alcoxi de ¾ a C5, halo e hidroxi; o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a II : en donde : A2 y A3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de <¾. a C4, alcoxi de Ci a C4, halo, idroxi y nitro; cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo de <¾ a C5, alquenilo de C2 a C5, alquinilo de C2 a C5, -CF3, alcoxi de Ci a C5, halo e hidroxilo; R es alquilo de C2 a C3; R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de ¾ a heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; m es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; y p es un entero igual a 1 a 4; o sales, esteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es representado por la fórmula III: en donde: A2 y A3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustxtuyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci a C4, alcoxi de Ci a C4, halo, hidroxi y nitro; R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci a C4, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo ; p es un entero igual a 1 a 4 ; o sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo .
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de Ci a C5.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es isopropilo o t-butilo .
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o metilo .
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es arilo.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A es fenilo o naftilo.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A es heteroarilo.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A se selecciona del grupo que consiste en priridinilo, imidazolilo, furanilo, pirazolilo y tiazolilo.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A es cicloalguilo .
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A es ciclohexilo.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue A se sustituye con 1 a 4 su'stituyentes seleccionados del grupo gue consiste en cloro, metilo, bromo, fluoro, nitro, -CF3, metoxi y t-butilo.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -C(0)-A se selecciona del grupo gue consiste en: (2-cloro-6-metilpiridin-4-il) carbonilo; (5-metilimidazol-4-il) carbonilo; (naft-2-il) carbonilo; (piridin-3-il) carbonilo; (piridin-4-il) carbonilo; 3 , -difluorobenzoilo ; 3.4-dimetilbenzoilo; 3.5-dimetilpirazol-3-ilcarbonilo; 2- (3-aminopropanamido) -4-metilbenzoilo 2, -difluorobenzoilo; 2.6-difluorobenzoilo ; 2-clorobenzoilo ; 2-cloropiridin-3-ilcarbonilo; 2-cloropiridin-5-ilcarbonilo; 2-fluorobenzoilo ; 2-metoxibe zoilo; 3 , -diclorobenzoilo ; 3-clorobenzoilo; 3-fluoro-4-metilbenzoilo; -bromobenzoi1o; 4-clorobenzoilo; 4-hidroxibenzoilo ; 4-metoxibenzoilo ; 4-metil-3-fluorobenzoilo; 4-metilbenzoilo; 4-nitrobenzoilo; 4-t-butilbenzoilo; 4-trifluorometilbenzoilo; benzoilo; ciclohexilcarbonilo; furan-3-i1carboni1o; piridin-2-ilcarbonilo; y tiazol-4-ilcarbonilo .
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque -C(0)-A se selecciona del grupo que consiste en 4-metil-3-fluorobenzoilo, 4-metilbenzoilo y 3 , 4-dimetilbenzoilo .
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste en: 3- (bencilamino) propilo; 3- (ciclobutilamino) propilo; 3- (cielohexilmetilamino) propi1o; 3- (dietilamino) propilo; 3- (isopropilamino) propilo; 3- [ (3-trifluorometilpiridin-6-il) amino] propilo; 3-aminopropilo; 2-aminoetilo; piperidin-3-ilmetilo; y pirrolidin-3-'ilmetilo .
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es 3-aminopropilo.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alquileno-?1 y A1 es arilo.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste en: bencilo; 2~metilbencilo; 3 , 5-difluorobencilo; 3-acetilaminobencilo; 3-fluorobencilo; 3-hidroxibencilo; 4-clorobencilo; 4-difluorobencilo; y 4-metilbencilo .
21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, bromo, etilo, vinilo, metoxi, fenilo, etinilo y -CF3.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque m es 1 y n es 1.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R11 es isopropilo.
24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque p es 3.
25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R12 y R13 son hidrógeno .
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A2 es fenilo.
27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A2 es fenilo.
28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque p es 3.
29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R12 y R13 son hidrógeno .
30. 30. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro-4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencilquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3 , 4-dimetilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N- (3-aminopropil) -N- [1- (3-bencil-7-cloroquinolin-2-il) -2-metilpropil] -3-fluoro- -metilbenzamida; y sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31. 31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende además por lo menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona del grupo que consiste en irinotecano, topotecano, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas , rituximab y trastuzumab.
34. 34. Un método para tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por KSP en un paciente mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un paciente mamífero que requiera de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 31.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad proliferativa celular.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la enfermedad proliferativa celular es cáncer .
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste en pulmón y bronquios; próstata; mama; páncreas; colón y recto; tiroides; estómago; hígado y ducto biliar intrahepático; riñon y pelvis renal; vejiga urinaria; cuerpo uterino, cerviz uterino; ovarios; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielógena aguda; leucemia mielógena crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no de Hodgkin; melanoma y adenoma de colón velloso.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende además administrar al paciente mamífero un agente adicional para el tratamiento de cánce .
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, · caracterizado porque el agente adicional para el tratamiento de cáncer se selecciona del grupo que consiste en irinotecano, topotecano, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabina, ciclofosfamida, vinca alcaloides, antraciclinas , rituximab y trastuzumab.
40. 40. Uso de la composición de conformidad con la reivindicación 31, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.