PL218484B1 - Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne chinazoliny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL218484B1 PL218484B1 PL388641A PL38864109A PL218484B1 PL 218484 B1 PL218484 B1 PL 218484B1 PL 388641 A PL388641 A PL 388641A PL 38864109 A PL38864109 A PL 38864109A PL 218484 B1 PL218484 B1 PL 218484B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- quinazoline derivatives
- cells
- compounds
- activity
- quinazoline
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEJRLXMWUYMSS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical class N1C2=CC=CC=C2C(=O)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 JDEJRLXMWUYMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPWYEZQYQYEKD-CSKARUKUSA-N 2-[(e)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1 VUPWYEZQYQYEKD-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- AIVRDUVZOFTAGC-ZHACJKMWSA-N 2-[(e)-2-phenylethenyl]quinazoline Chemical class N=1C=C2C=CC=CC2=NC=1\C=C\C1=CC=CC=C1 AIVRDUVZOFTAGC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- -1 3- (4,5-dimethylthioazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazole tetrazole Chemical compound 0.000 description 1
- OHUNMWUQTWEGLZ-CSKARUKUSA-N 4-chloro-2-[(e)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)ethenyl]quinazoline Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=CC=C2)C2=N1 OHUNMWUQTWEGLZ-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- XHTKLMUXNJEALE-ZHACJKMWSA-N 4-chloro-2-[(e)-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]quinazoline Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C\C1=NC(Cl)=C(C=CC=C2)C2=N1 XHTKLMUXNJEALE-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HAAZMOAXEMIBAJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=NC(Cl)=C21 HAAZMOAXEMIBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- DMENLIVYSFIEHN-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5,8-dioxoquinazolin-7-yl)acetamide Chemical compound N1=C(C)N=C2C(=O)C(NC(=O)C)=CC(=O)C2=C1 DMENLIVYSFIEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RLGKSXCGHMXELQ-ZRDIBKRKSA-N trans-2-styrylquinoline Chemical class C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1\C=C\C1=CC=CC=C1 RLGKSXCGHMXELQ-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny przedstawione wzorem ogólnym (1) i ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych do hamowania rozwoju komórek nowotworowych.
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne chinazoliny i ich zastosowanie jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych.
Choroby nowotworowe stanowią drugą po chorobach układu krążenia przyczynę zgonów. Opracowanie nowych, skutecznych sposobów leczenia raka jest zatem jednym z najważniejszych wyzwań dzisiejszej nauki. Dotychczasowe osiągnięcia medycyny i chemii leków sprawiły, że wiele nowotworów jest uleczalnych. Niestety arsenał środków stosowanych w terapii nowotworowej jest dalece niewystarczający do skutecznego zwalczania tej choroby. Dodatkowym problemem jest specyficzny mechanizm działania obecnie stosowanych leków, będących w większości cytostatykami. Niepożądane działania uboczne leków, reżim ich stosowania, występująca często konieczność hospitalizacji oraz stosowania terapii wiązanych określają kierunki dalszych badań. Istnieje potrzeba poszukiwania nowych selektywnych związków o wysokiej aktywności. W poszukiwaniach takich substancji nieustającym zainteresowaniem cieszą się pochodne układów heterocyklicznych, szczególnie chinoliny i chinazoliny.
Styrylowe pochodne chinazoliny są obiecującą grupą chemoterapeutyków. Badania nad tą grupą związków wykazały, że niektóre pochodne hamują polimeryzację tubulin, czyli białek wchodzących w skład mikrotubul oraz wrzeciona kariokinetycznego (jak opisano w: Jiang J. B., Hesson D. P., Dusak B. A., Dexter D. L, Kang G. J., Hamel E., „Synthesis and biological evaluation of 2-styrylquinazolin-4(3H)-ones, a newclass of antimitotic anticancer agents which inhibit tubulin polymerization, J. Med. Chem., 1990, 33, 1721-1728.). Niektóre 2-stryrylochinazolin-4-ony powodowały zatrzymanie się cyklu komórkowego na etapie metafazy, poprzez wiązanie się z tubulinami. Na etapie metafazy tworzą się nici wrzeciona kariokinetycznego, dlatego brak budulca do jego stworzenia powoduje, że komórka nowotworowa, nie mogąc kontynuować proliferacji, obumiera.
Dotychczasowe badania skoncentrowane na układach chinazoliny wskazują na ich szerokie spektrum aktywności. Opisano działanie przeciwzakrzepowe i regulujące pracę układu krwionośnego szczególnie w przypadku nadciśnienia (opisane m. in. w patentach GB1131126, GB1193225). Możliwości wykorzystania niektórych pochodnych chinazoliny do otrzymywania farmaceutycznych środków przeciwzapalnych opisano w dokumencie DE2135172.
W publikacji Lee, J. Y. i wsp. Archiv der Pharmazie, 2001, 335, 277-282, opisano styrylochinazoliny o aktywności przeciwwirusowej. Podobne związki opisał Kovalenko, S. i wsp. w Acta Poloniae Phamaceutica, 2003, 60, 275-280 oraz Lee, S. J. i wsp. Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3547-3557 odpowiednio jako potencjalne przeciwutleniacze oraz środki zmniejszające ciśnienie krwi.
Również przeciwnowotworowa aktywność niektórych pochodnych jest znana z pracy J. B. Jiang et alJournal of Medicinal Chemistry 1990, 33(6), 1721-1728. Struktury zawierające podobne fragmenty molekularne zostały opisane w zgłoszeniu WO2005/115145 z 8 grudnia 2005, gdzie proponowano zastosowanie pochodnych chinoliny i chinazoliny będących inhibitorami kinaz proteinowo-tyrozynowych (PTK) do hamowania angiogenezy komórek rakowych. Aktywność opisywanych w tym zgłoszeniu związków polegała na hamowaniu czynników wzrostu receptorów kinaz, które regulują rozwój naczyń krwionośnych. Działanie opisanych układów jest nieodwracalne a więc polega na silnym i trwałym wiązaniu do odpowiednich receptorów. Opis wynalazku zezwala na obecność podstawników w pozycji 2 szkieletu chinoliny, lecz nie obejmuje pochodnych 2-styrylochinolinowych.
Z polskiego zgłoszenia wynalazku o nr P 349036 znane są pochodne chinoliny lub chinazoliny oraz ich zastosowanie jako związków o aktywności przeciwnowotworowej, które nie powodują morfologicznych zmian w komórkach.
Z polskiego zgłoszenia wynalazku o nr P 361798 znane są pochodne chinazoliny, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza działanie hamujące wobec transdukcji sygnałów zachodzącej za pośrednictwem kinaz tyrozynowych, a także zastosowania tych związków do leczenia chorób, zwłaszcza chorób nowotworowych, schorzeń płuc i dróg oddechowych, jak również sposobu otrzymywania tych związków.
Z opisu patentowego PL 189182 znane są pochodne chinazoliny i ich zastosowanie do wytwarzania leku do stosowania przy leczeniu łuszczycy i/lub raka, zwłaszcza raka sutka, płuc, okrężnicy, odbytu, żołądka, gruczołu krokowego, pęcherza, trzustki i jajnika.
Znany jest również szereg innych rozwiązań dotyczących zastosowania pochodnych chinoliny lub chinazoliny w hamowaniu proliferacji komórek rakowych ujawnionych na przykład w opisach patentowych: WO9850370, US6156739 oraz US5081124.
PL 218 484 B1
Związki będące przedmiotem wynalazku uzupełniają to szerokie spektrum aktywności biologicznej.
Istotę wynalazku stanowią pochodne chinazoliny przedstawione wzorem ogólnym (1):
w którym:
R1 - R4 oznaczają podstawniki takie jak atom wodoru lub korzystnie grupa metoksylowa.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie pochodnych chinazoliny przedstawionych wzorem ogólnym (1), jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nowotworu jelita grubego.
Stwierdziliśmy obecnie, że związki o wzorze ogólnym (1) według niniejszego wynalazku wykazują właściwości antyproliferacyjne względem różnorodnych komórek nowotworowych takich jak komórki nabłoniaka nerwowego SK-N-MC, komórki białaczki P388, a zwłaszcza komórki raka jelita grubego HCT116. Ze względu na wysoką aktywność biologiczną omawiane pochodne chinazoliny stanowią interesujący kierunek dalszych badań. Związki te mogą znaleźć zastosowanie w sposobie leczenia chorób nowotworowych ludzi i zwierząt przez terapię. Jednocześnie, ze względu na prostą strukturę oraz otrzymywanie związki te mogą być z powodzeniem wykorzystywane w badaniach biologicznych. Przykładowo mogą stanowić standard antyproliferacyjny w badaniach in vitro.
Wynalazek opisują następujące przykłady związków oraz zastosowań.
P r z y k ł a d 1
4-Chloro-2-((E)-2-(2-metoksyfenylo)winylo)-chinazolina
W kolbie zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną przygotowano mieszaninę: 0,893 g (0,005 mola)
4-chloro-2-metylochinazoliny, 1,5 g (0,011 mola) aldehydu 2-metoksybenzoesowego, 0,615 g (0,0075 33 mola) bezwodnego octanu sodu, 20 cm3 kwasu octowego i 2 cm3 bezwodnika octowego. Zawartość kolby ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i suszono na powietrzu. W reakcji powstało 0,89 g jasnożółtego produktu o temperaturze topnienia 234-236°C. Wydajność reakcji wyniosła 60%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), [ppm]: 3,90 (s, 3H, OCH3); 7,03 (t, 1H, Ar-H); 7,07 (d, J = 16,12 Hz, 1H, C=C-H); 7,11 (d, J = 8,32 Hz, 1H, Ar-H); 7,40 (t, 1H, Ar-H); 7,46 (t, 1H, ArH); 7,60 (d, J = 8,05 Hz, 1H, Ar-H); 7,68 (d, J = 8,09 Hz, 1H, Ar-H); 7,49 (t, 1H, Ar-H); 8,09 (d, J = 7,56 Hz, 1H, Ar-H); 8,15 (d, J = 16,13 Hz, 1H, C=C-H).
PL 218 484 B1
P r z y k ł a d 2
4-Chloro-2-((E)-2-(2,4-dimetoksyfenylo)winylo)-chinazolina
Mieszaninę 0,01 mola 2-[(E)-2-(2,4-dimetoxyfenylo)winylo]-chinazolin-4(3H)-onu, 0,02 mola N,N-dimetyloaniliny i 0,015 mola tlenochlorku fosforu w 50 ml benzenu mieszano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym ostudzono i przesączono. Przesącz przemyto wodą, 20% roztworem NaOH i znów wodą, suszono MgSO4 i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczono przez krystalizację z heptanu. Wydajność 48% t. top. 172°C; 1H NMR (CD3CO) [ppm]: 3.88 (s, 3H, OCH3); 3.98 (s, 3H, OCH3); 6.64 (d, 1H, Ar-H); 6.66 (s, 1H, Ar-H); 7.27 (d, J = 16.13 Hz, 1H, C=C-H); 7.75 (d, 1H, Ar-H); 7.60 (t, 1H, Ar-H); 7.98 (d, 1H, Ar-H); 8.02 (t, 1H, Ar-H); 8.25 (d, 1H, Ar-H); 8.40 (d, J = 16.13 Hz, 1H, 1H, C=C-H); IR (KBr) [cm-1]: 2980; 2938; 1607; 1556; 1504; 1477; 1450; 1384; 1329; 959; 768; 756.
P r z y k ł a d 3
Zastosowanie związków będących przedmiotem wynalazku do hamowania proliferacji komórek nowotworowych SK-N-MC (nabłoniaka nerwowego) w warunkach in vitro. Komórki nabłoniaka nerwowego, które mogą być hodowane w dowolnym medium, poddano działaniu związków opisanych wynalazkiem w taki sposób, że na 20 tysięcy komórek umieszczonych w studzience z 2 ml pożywki podano od 0,2 μL do 40 μL związku rozpuszczonego w DMSO lub innym stosownym rozpuszczalniku i poddano inkubacji od 13 do 96 godzin. Po tym czasie dodano roztworu błękitu tetrazolowego 3-(4,5-dimetylotioazol-2-yl)-5-(3-karboksymetoksyfenylo)-2-(4-sulfofenylo)-2H-tetrazolu i pozostawiono do wytrącenia kryształów formazanu. Pomiaru aktywności dokonano mierząc ilość wytrąconego formazanu na przykład spektrofotometrycznie.
W tabeli 1 zebrano wyniki aktywności w postaci IC50, czyli stężenia potrzebnego do 50% zahamowania proliferacji komórek mysiego nabłoniaka nerwowego (SK-N-MC) oraz komórek raka jelita grubego (HCT 116).
P r z y k ł a d 4
Zastosowanie pochodnych chinazoliny do długofalowego hamowania aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych. Kolonię komórek nowotworowych HCT 116 zawierającą nie mniej niż 10 tys. komórek poddano działaniu związku będącego przedmiotem wynalazku i pozostawiono w medium umożliwiającym wzrost na okres 24 godzin. Po tym czasie komórki przeniesiono do medium umożliwiającego wzrost, pozbawionego związków będących przedmiotem wynalazku oraz innych środków antyproliferacyjnych i poddano inkubacji przez okres co najmniej 96 godzin. Po tym czasie komórki poddano działaniu 96% etanolu, przemyto wodą oraz mierzono ilość wytworzonych kolonii. Pomiaru można dokonać zliczając kolonie po zabarwieniu fioletem krystalicznym.
W tabeli 2 podano wartości przeżywalności komórek (SF) poddanych działaniu pochodnych chinazoliny opisanych wynalazkiem.
T a b e l a 1
| Wzór (1) | Aktywność IC50 ^M/L] | ||
| SK-N-MC | HCT-116 | ||
| Przykład 1 | 2-OCH3 | 0.58 | 2.0 |
| Przykład 2 | 2,4-OCH3 | 1.75 | 38 |
| desferroksamina | 7.01 |
PL 218 484 B1
T a b e l a 2
| związek/stężenie | SF 24 h inkubacji | SF 96 h inkubacji |
| Przykład 1 | ||
| 0.58M | 0.43 | 0.0 |
| 46M | 0.03 | 0.0 |
| 7-Acetamido-2-metylochinazolino- -5,8-dion | ||
| 0.58M | 1.2 | 0.26 |
| 46M | 0.0 | 0.0 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne chinazoliny przedstawione wzorem ogólnym (1) w którym:R1 - R4 oznaczają podstawniki takie jak atom wodoru lub korzystnie grupa metoksylowa.
- 2. Zastosowanie pochodnych chinazoliny o wzorze ogólnym 1, jak określono w zastrz. 1, jako substancji czynnych do wytwarzania środków farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nowotworu jelita grubego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388641A PL218484B1 (pl) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL388641A PL218484B1 (pl) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL388641A1 PL388641A1 (pl) | 2011-01-31 |
| PL218484B1 true PL218484B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=52105617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388641A PL218484B1 (pl) | 2009-07-27 | 2009-07-27 | Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218484B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744379A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-07-01 | 三峡大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其合成方法 |
-
2009
- 2009-07-27 PL PL388641A patent/PL218484B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104744379A (zh) * | 2015-03-13 | 2015-07-01 | 三峡大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL388641A1 (pl) | 2011-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021249558A1 (zh) | 作为rsk抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用 | |
| WO2013186612A1 (en) | The use of substituted 2-phenyl-3h-quinazolin-4-ones and analogs for inhibiting bet (bromodomain and extra terminal domain) proteins | |
| Kalra et al. | Anticancer potential of some imidazole and fused imidazole derivatives: Exploring the mechanism via epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibition | |
| CN111973602A (zh) | 吗啉基乙酰氨基喹唑啉类化合物作为egfr抑制剂的应用 | |
| CN104003988A (zh) | 基于3-氨基-β-咔啉及其衍生物的CDK2激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN115703736B (zh) | 靶向于hdac和nad合成的多靶点抑制剂及其用途 | |
| CN106432202A (zh) | 喹唑啉类衍生物及其应用 | |
| CN102311395A (zh) | 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途 | |
| CN106749097B (zh) | 一种6-氯-2-氨基苯并噻唑类衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2021017996A1 (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| CN103214456B (zh) | 具有抗肿瘤活性的苯并咪唑类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN103191121A (zh) | 二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物的抗癌生物活性 | |
| WO2018036539A1 (zh) | 喹唑啉衍生物的盐的晶体 | |
| CN111440177B (zh) | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| US9045437B2 (en) | 2-aryl-4-quinazolinones and their pharmaceutical compositions | |
| PL218484B1 (pl) | Pochodne chinazoliny i ich zastosowanie | |
| CN102115469A (zh) | 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途 | |
| US11504371B2 (en) | Quinazolines compound, preparation method therefor and application thereof | |
| CN104817535A (zh) | 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用 | |
| CN116874496A (zh) | 三环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN118063485A (zh) | 新型取代噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103288803B (zh) | 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107513040A (zh) | 取代苯并嘧啶类化合物的制备及分子靶向肿瘤治疗药物的应用 | |
| CN107903248A (zh) | N‑取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN112851679B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用 |