KR101306781B1 - 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도 - Google Patents

히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101306781B1
KR101306781B1 KR1020117001084A KR20117001084A KR101306781B1 KR 101306781 B1 KR101306781 B1 KR 101306781B1 KR 1020117001084 A KR1020117001084 A KR 1020117001084A KR 20117001084 A KR20117001084 A KR 20117001084A KR 101306781 B1 KR101306781 B1 KR 101306781B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzamide
pyridyl
amino
mmol
aminomethyl
Prior art date
Application number
KR1020117001084A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20110031465A (ko
Inventor
지엔치 리
주앤 펑
Original Assignee
상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
장쑤 고워스 인베스트먼트 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리, 장쑤 고워스 인베스트먼트 컴퍼니 리미티드 filed Critical 상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
Publication of KR20110031465A publication Critical patent/KR20110031465A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101306781B1 publication Critical patent/KR101306781B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일군의 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도에 관한 것이다. 상기 히스톤 디아세틸라아제 인히비터는 악성 종양 및 분화 및 증식과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 상기 히스톤 디아세틸라아제 인히비터는 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 염이다.

Description

히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도{HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS AND USES THEREOF}
본 발명은 일종의 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이러한 종류의 소분자 화합물을 악성 종양 및 분화 및 증식과 관련된 질병의 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
염색질의 히스톤 아세틸화 및 디아세틸화는 유전자 발현 조절에서 중요한 단계들 중 하나이며, 비정상적 유전자 발현은 종양 발생 및 일부 선천성 및 대사 질병의 분자생물학적 기초이다. 히스톤의 아세틸화 정도는 히스톤 아세틸라아제(HAT) 및 히스톤 디아세틸라아제(HDAC)에 의해 대등하게 조절된다. HDAC가 과발현되고, 전사인자에 의해 모집되는 경우, 이는 특정 유전자의 비정상적인 저해를 일으킬 것이며, 이에 따라 종양 및 다른 질병들이 발생된다. 하기 문헌에 따르면, HDAC의 활성은 암, 면역질환, 및 일부 정신의학적 및 심혈관 질환의 발생과 관련된다. 실험결과는 HDAC 인히비터가 염색질의 히스톤의 아세틸화 수준을 증가시켜, 이에 따라 특정 유전자의 활성화된 발현을 일으키며, 그리고 이에 상응하는 세포의 말단 분화 및 암세포의 아포토시스를 일으키는 것으로 나타났다. 주요 임상 연구 결과, 인간은 HDAC 활성을 억제함으로써 안전하게 고 아세틸화 수준의 히스톤을 얻을 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, HDAC는 종양의 화학치료 약물 연구분야에서 최근에 그리고 가장 주목되는 표적이 되었다.
참고문헌:
(1) British Journal of Pharmacology(2007), 150(7), 862-872.
(2) Bioorganic & Medicinal Chemistry(2008), 16(9), 5254-5265.
(3) WO 2003083067
(4) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America(2006), 103(5), 1587-1592.
(5) Journal of biomedicine & biotechnology 2006(2), 13474.
히스톤 디아세틸라아제는 큰 과이며, 서열의 상동성에 기초하여 3그룹으로 나뉠 수 있다: 첫번째 그룹은 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC11과 같은 rpd3 유사 단백질을 포함하며, 이러한 타입의 효소들은 약 400-500 아미노산을 함유하며, 주로 세포 핵내에 존재한다; 두번째 그룹은 HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9 및 HDAC10과 같은 이스트 HDA1 유사 단백질을 포함하며, 이는 약 1000 아미노산을 함유하는 단백질이며, 여기서 촉매 부위는 주로 펩타이드의 C-말단에 존재하나, HDAC6은 또한 N-말단에 이중 촉매 중심부를 더 함유한다; 세번째 그룹은 이스트 SIR-2 유사 단백질을 포함하며, 이는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)-의존적 활성을 갖는다. 상기 하위 집단의 대부분은 구조적 유사성을 가지며, 원핵생물에서부터 진핵생물까지 존재하며, 이들 대부분은 아직 질적으로 적합한 연구에 이르지 않은 것이다.
여러 타입의 히스톤 디아세틸라아제 인히비터가 외국에서 보고된 바 있으며, 이들은 화학구조에 기초하여 다음과 같은 그룹으로 구분된다:
(1) 트리코스타틴(TSA), 서베로란닐리드 히드록사믹산(SAHA)과 같은 히드록사믹산;
(2) 아피시딘과 같은 시클로펩타이드;
(3) MS-275와 같은 벤즈아미드;
(4) 소디움 부티레이트와 같은 단사슬의 방향족 지방산;
(5) 데푸데시나(Depudecina)와 같은 헤테로사이클 화합물.
상기 다양한 인히비터에서, 첫번째 타입, 즉, 히드록사믹산은 SAHA로 표현되는 가역성 HDAC 인히비터에 속하며, 상업적으로만 이용가능한 히스톤 디아세틸라아제 인히비터이다. 이는 2006년 10월 6일에 미국의 식품의약청에 의해 치유불가능하거나 다른 약물의 사용 중 또는 후에 악화되거나 재발되었던 전이성 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 치료용으로 승인되었다. 두번째 타입, 즉, 시클로펩타이드는 복합 구조를 갖는 HDAC 인히비터이며, 이는 또한 효소 표면의 인지 리전으로서 소수성 아미노산을 포함하는 큰 고리 및 메타 이온에 대한 연결기 및 작용기와 같은 일반적인 HDAC 인히비터의 구조적 특징들을 갖고 있다. 세번째 타입, 즉, 벤즈아미드는 이의 시험관내 효과는 첫번째 및 두번째 타입에 비해 나쁘지만, 생체내 효과는 우수하며, 강한 선택성을 갖는다. 그리고 이는 본 연구의 촛점이다. 대표적인 MS-275는 단계 II 임상 시험에 있다. 네번째 타입은 일반적으로 약한 저해 활성을 가지며, 강한 작용을 나타내기 위해서는 다른 약물과 함께 혼합되고 시험되어야 한다. 마지막 타입은 일반적인 HDAC 인히비터의 구조적 특징을 갖지 않으나 HDAC를 저해할 수 없다.
히스톤 디아세틸라아제 서브타입의 구조는 매우 유사하기 때문에, 대부분의 현존하는 히스톤 디아세틸라아제 인히비터는 서브타입 선택성을 갖지 않는다. 다수의 서브타입을 동시에 저해하는 것은 일반적으로 일부 부 독성 반응을 야기하며, 이는 의약 제조에 영향을 준다. 따라서, 우수한 효과, 보다 적은 부 독성 효과를 가지면서도 안전한 새로운 항-악성종양 제제를 얻기위한 고 선택성 히스톤 디아세틸라아제 인히비터를 디자인하고 합성하는 것이 당 기술분야의 촛점이며 기술적 핵심사항이다.
본 발명에 의해 해결하려는 과제에 대한 기술적 문제 중 하나는 임상 적용의 요구에 부합하는 히스톤 디아세틸라아제 인히비터의 그룹을 밝히는 것이다.
본 발명에 의해 해결하려는 두번째 기술적 문제는 상기 히스톤 디아세틸라아제 인히비터를 악성종양 및 분화 및 증식과 관련된 질병을 치료하는 의약의 제조에 사용하는 용도를 밝히는 것이다.
본 발명의 히스톤 디아세틸라아제 인히비터는 하기 구조식으로 나타내어 지는 화합물:
Figure 112011003370469-pct00001
또는 이의 염이며,
상기 식에서, A는 1-4 치환체를 함유하는 방향족 고리 또는 헤테로싸이클이며, 여기서 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4 탄소원자를 갖는 아미노알킬, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬아미노, 2-4 탄소원자를 갖는 아실, 2-4 탄소원자를 갖는 아실아미노, 1-4 탄소원자를 갖는 티오알킬, 트리플루오로메틸, 1-4 탄소원자를 갖는 카르복실, 1-4 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐, 페닐 또는 헤테로사이클 치환체이며;
X는 공유 결합, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬렌, 또는 -O-, -S-, -NH-의 선형 또는 시클릭 구조, 또는 상기 선형 및 시클릭 구조의 조합이며;
R1, R2는 수소, C1-C5 알킬, C5 또는 C6 지방족 고리, 페닐 또는 치환된 페닐이며, R3는 수소, -OH- 또는 -NH2이며;
Y는 N, C이며;
m= 0, 1, 2, 3이며, 그리고 Y가 C인 경우, m≠0이며;
n= 0, 1, 2, 3이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 히스톤 디아세틸라아제를 강하게 저해할 뿐만 아니라 일부 분화 유도 및 종양 세포에 대한 항-증식에 강한 활성을 가지며, 암 및 분화 및 증식과 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 특히 혈액암 및 고형 종양의 치료에 우수한 것으로 나타났다.
본 발명에서 "방향족 고리"는 방향족 시클릭 구조를 가지며 치환체를 함유할 수 있으며;
상기 치환된 페닐은 1-4 치환체를 갖는 페닐 고리이며, 그리고 치환체는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬 또는 아미노기이며;
상기 "헤테로싸이클"은 테트라히드로피롤, 디히드로피라졸, 피페리딘, 모폴린, 이미다졸 또는 피리딘 등과 같은 하나 이상의 헤테로원자(질소, 산소, 황)를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로싸이클을 칭하며;
상기 할로겐은 바람직하게 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
1-4 탄소원자를 갖는 상기 알킬은 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 테르트-부틸 등이며;
1-4 탄소원자를 갖는 상기 알콕시는 바람직하게 메톡시, 에톡시,n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시 등이며;
1-4 탄소원자를 갖는 상기 아미노알킬은 바람직하게 아미노에틸, 1-아미노프로필 또는 2-아미노프로필 등이며;
1-4 탄소원자를 갖는 상기 알킬아미노는 바람직하게 N-메틸 아미노, N-에틸 아미노 또는 N-이소프로필 아미노이며;
2-4 탄소원자를 갖는 상기 아실은 바람직하게 아세틸, 프로피오닐 또는 이소부티릴 등이며;
2-4 탄소원자를 갖는 상기 아실아미노는 바람직하게 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 또는 이소부티릴아미노 등이며;
2-4 탄소원자를 갖는 상기 티오알킬은 바람직하게 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오 등이며;
상기 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이며, 상기 염은 0.5-3 분자의 결정 수를 함유한다.
바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
V-1 N-(2-아미노벤질)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-2 N-(2-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-3 N-(3-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-4 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-5 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-6 N-[1-(2-아미노페닐)에틸]-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-7 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드;
V-8 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드;
V-9 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-10 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
V-11 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-12 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
V-13 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-14 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
V-15 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-16 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-17 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-18 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-19 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-20 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-21 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-페닐벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-22 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-페닐벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-23 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
V-24 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
V-25 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
V-26 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
V-27 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-28 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-29 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-30 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-31 N-(2-히드록시-5-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-32 N-(2-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-33 N-(3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-34 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-35 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-36 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-37 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-38 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-39 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-40 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-41 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-42 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-43 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-44 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
V-45 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
V-46 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드;
V-47 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드;
V-48 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드;
V-49 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드;
V-50 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-51 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-52 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-53 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-54 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3,4,5-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-55 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3,4,5-메톡시페닐)프로피닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-56 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-57 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸)벤즈아미드;
V-58 N-(2-아미노-4-피리딜)-4[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-59 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-60 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-61 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-62 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-63 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-64 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-65 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-66 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-67 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
V-68 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-69 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-70 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-71 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-72 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-73 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-74 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-75 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-76 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-77 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-78 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-79 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-80 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-81 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-82 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-83 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-84 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-비페닐메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-85 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-비페닐메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
V-86 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드;
V-87 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드;
V-88 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-1-아미노에틸)벤즈아미드;
V-89 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(페닐피페라지닐아실)아미노메틸]벤즈아미드 또는
V-90 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-2-페닐에틸아미노]벤즈아미드;
V-91 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-92 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-93 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-94 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
V-95 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
V-96 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드.
구조는 다음과 같이 주어진다:
Figure 112011003370469-pct00002
Figure 112011003370469-pct00003
Figure 112011003370469-pct00004
Figure 112011003370469-pct00005
Figure 112011003370469-pct00006
Figure 112011003370469-pct00007
Figure 112011003370469-pct00008
Figure 112011003370469-pct00009
Figure 112011003370469-pct00010
Figure 112011003370469-pct00011

본 발명의 화합물은 하기 방법으로 합성될 수 있다:
방법 1:
Figure 112011003370469-pct00012

화합물 I(10mmol), 및 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol)를 10ml의 용매 A에 용해하고, 플럭스에서 4시간동안 가열한다. 용매 및 미반응 티오닐클로라이드를 감압하에서 증발시킨다. 획득된 산물을 화합물 II(10mmol)와 소디움 히드록시드(10ml, 1mol/L)의 혼합액에 얼음조하에서 적가하고, 적가 후 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응을 정지시키고, 5N 염산을 첨가하여 pH를 약 5로 조절한다. 다량의 고형물이 침전되고, 이를 여과하고 건조하여 중간물 III을 얻는다.
중간물 III(1mmol), 화합물 IV(1mmol), O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메티우로니움 헥사플루오로포스페이트(HBTU로 약칭됨)(0.379g, 1mmol)를 순서대로 10ml의 용매 B에 첨가한다. 얼음조에 의한 냉각을 유지하면서 트리에틸아민(2mmol)을 이에 적가하고, 실온에서 4시간동안 연속적으로 교반한다. 반응 용액을 냉수에 붓고, 염산을 첨가하여 pH를 약 7-9로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과한다. 유기상을 농축하고, 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 산물 V를 얻는다.
방법 2:
Figure 112011003370469-pct00013

N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol)을 얼음조를 이용하여 온도를 0-10℃로 유지하면서 10ml의 무수 테트라히드로퓨란에 용해한다. VI(10mmol)과 10ml의 무수 테트라히드로퓨란의 혼합 용액을 10분내에 3부분으로 첨가한다. 0-10℃에서 1시간동안 연속적으로 반응시켜, 반응 용액이 투명하게 된다. 상기 혼합 용액을 II(10mmol)와 소디움 히드록시드 수용액(10ml, 1mol/L)의 혼합 용액에 적가한다. 실온에서 4시간동안 연속적으로 교반하고, 반응을 정지시킨다. 5N 염산을 첨가하여 pH를 약 4.5로 조절하여, 그 반응 용액이 투명하도록 되게 한다. 상기 용매 약 15ml를 감압하에서 증발시킨다. 다량의 고형물이 침전되고, 이를 여과하고 건조하여 중간물 III을 얻는다.
얼음조에서 냉각을 유지시키면서 중간물 III(1mmol), IV(1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol)을 순서대로 10ml의 용매 B에 첨가한다. 트리에틸아민(2mmol)을 적가한 다음, 실온으로 회복시키고 4시간동안 연속적으로 교반한다. 반응 용액을 냉수에 붓고, 염산을 첨가하여 pH를 약 7-9로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 방치 후, 액체를 분리하고 유기상을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 산물 V를 얻는다.
상기 반응 방법에서, A, X, R1, R2, R3, m, n은 상기한 바와 같으며;
상기 식에서, 용매 A 및 B는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 티오닐클로라이드 등이다.
화합물 I은 상업적으로 구입하거나 또는 <<Chinese Journal of Medicinal Chemistry>>, 1993, 3(3), 211 등에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다. 화합물 II, 화합물 VI 및 HBTU는 상업적으로 구입가능하며, 화합물 IV은 Heterocyclic Chem.,23,669(1986)에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
약리학적 시험결과, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 히스톤 디아세틸라아제를 강하게 저해할 뿐만 아니라 일부 분화 유도 및 종양 세포에 대한 항-증식에 강한 활성을 가지며, 암 및 분화 및 증식과 관련된 질병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 특히 혈액암 및 고형 종양의 치료에 우수한 것으로 나타났다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 염의 치료학적으로 효과적인 양 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 담체는 향료, 감미료, 액상 또는 고형 필러 또는 희석제인 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 당 기술분야의 통상적으로 알려진 방법으로 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 액체, 서스펜션 또는 주사와 같은 통상적인 약학 제형으로 제형화되며; 상기 배합물은 1-70중량%, 바람직하게 5-50%의 유효 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 주사를 통해, 바람직하게는 경구 투여를 통해 (인간을 포함하는) 포유류에 임상적으로 투여될수 있다. 투여량은 하루에 0.0001-200mg/kg(체중)이다. 최적 투여량은 개체마다 달라질 수 있다. 일반적으로 이는 소량에서 시작하여 점진적으로 증가된다.
동물 시험 결과, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 적은 독성을 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 유용성은 상기 화합물 및 이의 약학 배합물이 종양, 엔도크린 질병, 면역 시스템 질병, 선천성 질병 및 신경계 질병과 같은 비정상적 유전 발현에 의해 야기되는 질병들을 치료하는데 효과적인 점에 있다.
발명 수행 방식
본 발명의 내용은 하기 실시예의 컴비네이션으로 더욱 예시된다. 그러나, 본 발명의 보호범위는 실시예에 의해 제한되어서는 안된다. 본 발명에 기재된 퍼센트는 특별히 언급하지 않는 한 중량 퍼센트이다.
실시예 1
V-1 N-(2-아미노벤질)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3-피리딜메탄올(1.08g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol)을 방법 2에서 중간물 III의 제조방법에 따라 사용하여, 백색 고형물로서 86.2%의 수율로 2.47g의 4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-1)을 얻었다.
O-니트로톨루엔(3.4g, 25mmol)을 140ml의 무수 카본 테트라클로라이드에 용해하고, 벤조일 퍼옥시드(0.290g, 1.2mmol) 및 N-브로모숙신이미드(4.450g, 25mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하고, N-브로모숙신이미드가 완전히 퍼져나올때 까지 4시간동안 환류로 가열한다. 냉각한 다음 여과하고, 차가운 소디움 비카보네이트 수용액(2×), 그 다음 냉수(2×)로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조한다. 여과 및 농축 후, 그 산물을 수성 에탄올로 재결정화하여 m.p. 45-47℃, 백색 결정으로서 84.5%의 수율로 o-니트로벤질 브로마이드를 얻었다.
O-니트로벤질(0.214g, 1mmol)을 7N 아미노의 메탄올 용액 30ml(자가 제조)에 첨가하고, 100℃에서 15분간 마이크로파하에서 가열한다. 냉각한 다음, 메탄올을 증발시켜 건조한다. 디클로로메탄, o-디클로로메탄으로 재결정하여 백색 고형물로서 95.7%의 수율로 o-니트로벤질아민 히드로브로마이드를 얻었다.
M-1(0.286g, 1mmol), o-니트로벤질아민(0.152g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), 10ml의 디클로로메탄 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 중간물 V의 제조방법에 따라 사용하여 노란색의 고형물을 얻는다. 노란색의 고형물은 메탄올에 용해되고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고 2시간동안 환류한다. 메탄올을 농축한 후, 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화 용액을 첨가하여 pH를 9로 조절한다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조한다. 용매를 농축한 후, 그 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 57.7%의 수율로 연한 노란색의 고형물을 얻었다.
MS(ES+):m/e 391.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 4.46(2H,s, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 6.34(1H,d,Ar-H), 6.53(1H,dd, Ar-H), 6.81(1H,d, Ar-H), 6.96(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.60(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.12(1H,s, -C(=O)-NH-), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.60(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.12(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.97(2H,s, -NH 2 ).
실시예 2
V-2 N-(2-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-1(0.286g, 1mmol), 2-아미노피리딘(0.094g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 63.9%의 수율로 백색의 고형물 0.231g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 363.14.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.24(2H,s, -CH 2 ), 5.38(2H,s, -CH 2 ), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.75(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 7.98(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.07(1H,s, -C(=O)-NH-).
실시예 3
V-3 N-(3-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-1(0.286g, 1mmol), 3-아미노피리딘(0.094g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 73.3%의 수율로 백색의 고형물 0.265g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 363.14.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.24(2H,s, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.41(1H,dd, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 7.92(1H,d, Ar-H), 8.18(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 8.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.24(1H,s, -C(=O)-NH-).
실시예 4
V-4 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-1(0.286g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 57.4%의 수율로 백색의 고형물 0.216g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 378.14.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.32(2H,s, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,dd, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.75(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,dd, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.24(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.83(2H,s, -NH 2 ).
실시예 5
V-5 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-1(0.286g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 54.7%의 수율로 백색의 고형물 0.206g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 378.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.25(2H,s, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,dd, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 9.55(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88(2H,s, -NH 2 ).
실시예 6
V-8 N-[1-(2-아미노페닐)에틸]-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-1(0.286g, 1mmol), 2-(1-아미노에틸)아닐린(0.136g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 78.0%의 수율로 백색의 고형물 0.305g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 405.15.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.58(3H,s, -CH 2 ), 4.32(2H,s, -CH 2 ), 5.00(1H,q, -CHCH3), 5.38(2H,s, -CH 2 ), 6.41(1H,d, Ar-H), 6.87(1H,d, Ar-H), 6.97(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.85(2H,d, Ar-H), 7.90(1H,d, Ar-H), 8.33(1H,d, Ar-H), 8.70(1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.03(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79(2H,s, -NH 2 ).
실시예 7
V-9 N-(2-아미노-4-피리딜)-4(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 무수 테트라히드로퓨란(10ml), 벤젠메탄올(1.08g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 중간물 III의 제조방법에 따라 사용하여 93.8%의 수율로 백색의 고형물로서 4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤조산(중간물 M-6) 2.37g을 얻었다.
M-6(0.285g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 45.7%의 수율로 연한 분홍색의 고형물 0.172g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 377.10.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,dd, Ar-H), 7.49(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.77(2H,s, -NH 2 ).
실시예 8
V-10 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드
M-6(0.285g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.0%의 수율로 백색의 고형물 0.173g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 377.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.26(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.37(1H,dd, Ar-H), 7.39(2H,dd, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.44(2H,s, -NH 2 ).
실시예 9
V-11 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-메틸벤젠메탄올(1.22g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 95.7%의 수율로 백색의 고형물로서 4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-7) 2.86g을 얻었다.
M-7(0.299g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.2%의 수율로 백색 고형물 0.180g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.19(3H,s, -CH 2 ), 4.25(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.07(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 9.58(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.44(2H,s, -NH 2 ).
실시예 10
V-12 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-7(0.299g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 44.1%의 수율로 백색 고형물 0.172g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.13.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.19(3H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.07(2H,d, Ar-H), 7.37(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.00(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.76(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.46(2H,s, -NH 2 ).
실시예 11
V-13 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-메톡시벤질옥시메탄올(1.38g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 94.0%의 수율로 백색의 고형물로서 4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-8) 2.96g을 얻었다.
M-8(0.315g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 44.3%의 수율로 백색 고형물 0.180g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 307.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.91(3H,s, -OCCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.91(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.99(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78(2H,s, -NH 2 ).
실시예 12
V-14 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
V-11(0.315g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 40.0%의 수율로 백색 고형물 0.180g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 307.13.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.93(3H,s, -CH 2 ), 4.28(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.69(1H,d, Ar-H), 6.91(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88(2H,s, -NH 2 ).
실시예 13
V-15 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3,4,5-트리메톡시벤젠메탄올(1.98g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 84.1%의 수율로 백색의 고형물로서 4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-9) 3.15g을 얻었다.
M-9(0.375g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 49.2%의 수율로 백색 고형물 0.229g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 467.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.91(3H,s, -OCCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 6.15(2H,d, Ar-H), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.98(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.84(2H,s, -NH 2 ).
실시예 14
V-16 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-9(0.375g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.6%의 수율로 백색 고형물 0.222g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 467.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.91(3H,s, -OCH 3 ), 3.92(6H,s,-OCH 3 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.15(1H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.01(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.98(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.74(2H,s, -NH 2 ).
실시예 15
V-17 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-니트로벤젠메탄올(1.53g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 87.8%의 수율로 연한 노란색의 고형물로서 4-(니트로벤질옥시아실아미노메틸)벤조산(중간물 M-10) 2.90g을 얻었다.
V-17(0.330g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.7%의 수율로 백색 고형물 0.197g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 422.10.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.24(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.58(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.22(2H,d, Ar-H), 10.00(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.90(1H,s, -C(=)-NH-), 5.79(2H,s, -NH 2 ).
실시예 16
V-18 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
V-17(0.471g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 이에 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 그 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 65.3%의 수율을 갖는 연한 노란색 고형물 0.255g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 392.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.12(2H,s, -CH 2 ), 5.1(2H,s,-CH 2 ), 6.39(2H,d, Ar-H), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.19(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79(2H,s, -NH 2 ), 5.89(2H,s, -NH 2 ).
실시예 17
V-19 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-10(0.330g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.0%의 수율로 연한 노란색 고형물 0.194g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 422.13.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.29(2H,s, -CH 2 ), 5.15(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.29(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.58(2H,d, Ar-H), 7.87(2H,d, Ar-H), 8.27(2H,d, Ar-H), 8.27(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.99(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s, -NH 2 ).
실시예 18
V-20 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
V-19(0.421g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 이에 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 그 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 66.0%의 수율을 갖는 연한 노란색 고형물 0.258g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 392.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s,-CH 2 ), 6.39(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,dd, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.99(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.56(2H,s, -NH 2 ), 5.89(2H,s, -NH 2 ).
실시예 19
V-21 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-플루오로벤젠메탄올(1.26g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 79.5%의 수율로 백색 고형물로서 2.14g의 4-(플루오로벤질옥시아실아미노메틸)벤조산(중간물 M-11)을 제조하였다.
M-11(0.303g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 57.0%의 수율로 백색 고형물 0.225g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 395.13.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.35(2H,s, -CH 2 ), 5.12(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.90(2H,d, Ar-H), 6.99(1H,d, Ar-H), 7.17(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.16(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98(2H,s, -NH 2 ).
실시예 20
V-22 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-11(0.303g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 55.8%의 수율로 백색 고형물 0.220g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 395.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.32(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98(2H,s, -NH 2 ).
실시예 21
V-23 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-페닐벤젠메탄올(1.84g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 79.5%의 수율로 백색 고형물로서 2.87g의 4-(페닐벤질옥시아실아미노메틸)벤조산(중간물 M-12)을 제조하였다.
M-12(0.361g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 57.0%의 수율로 백색 고형물 0.258g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 453.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.27(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.25(2H,d, Ar-H), 7.38(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.29(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.98(2H,s, -NH 2 ).
실시예 22
V-24 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-페닐벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-12(0.361g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 55.8%의 수율로 백색 고형물 0.252g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 453.17
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.05(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.25(2H,d, Ar-H), 7.38(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.15(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78(2H,s, -NH 2 ).
실시예 23
V-25 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 2-나프틸메탄올(1.58g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 79.5%의 수율로 백색 고형물로서 2.66g의 4-(2-나프틸메톡시아실아미노메틸)벤조산(중간물 M-13)을 제조하였다.
M-13(0.335g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 57.0%의 수율로 백색 고형물 0.242g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 453.18
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.26(2H,s, -CH 2 ), 5.45(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.64(1H,d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(1H,d, Ar-H), 10.16(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78(2H,s, -NH 2 ).
실시예 24
V-26 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드
M-13(0.335g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 55.8%의 수율로 백색 고형물 0.238g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 453.17
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.35(2H,s, -CH 2 ), 5.54(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.65(1H,dd, Ar-H), 7.68(1H,dd, Ar-H), 7.71(1H,d, Ar-H), 7.74(1H,d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.18(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.21(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.88(2H,s, -NH 2 ).
실시예 25
V-27 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸)벤즈아미드
신남산(1.48g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 87.9%의 수율로 백색 고형물로서 2.47g의 4-(신나모일아미노메틸)벤조산(중간물 M-14)을 얻었다.
M-14(0.281g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 54.6%의 수율로 백색 고형물 0.203g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 373.12
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.29(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s, -NH 2 ).
실시예 26
V-28 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸]벤즈아미드
M-14(0.281g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 56.1%의 수율로 백색 고형물 0.209g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 373.14
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,dd, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 27
V-29 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
P-메틸신남산(1.62g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 91.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.68g의 4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-15)을 얻었다.
MS(ES+):m/e 312.12.
M-15(0.295g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.0%의 수율로 백색 고형물 0.197g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 387.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.43(3H,s, -CH 3 ), 4.29(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.88(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79(2H,s, -NH 2 ).
실시예 28
V-30 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-15(0.295g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 49.7%의 수율로 백색 고형물 0.192g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 387.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.41(3H,s, -CH 2 ), 4.29(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.39(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.28(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.22(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.79(2H,s,-NH 2 ).
실시예 29
V-31 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
P-메톡시신나메이트(1.78g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.80g의 4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-16)을 얻었다.
M-16(0.311g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 48.9%의 수율로 백색 고형물 0.197g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 403.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.85(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87(2H,s, -NH 2 ).
실시예 30
V-32 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-16(0.311g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.7%의 수율로 백색 고형물 0.192g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 403.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.85(3H,s, -OCH 3 ), 4.32(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.27(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87(2H,s,-NH 2 ).
실시예 31
V-33 N-(2-히드록시-5-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
3,4,5-트리메톡시신남산(2.38g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 91.2%의 수율로 백색 고형물로서 3.39g의 4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-17)을 얻었다.
M-17(0.371g, 1mmol), 3-아미노-4-히드록시피리딘(0.110g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.404g, 4mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 63.4%의 수율로 백색 고형물 3.02g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 379.17
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 2 ), 4.31(2H,s, -CH 2 ), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.87(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.06(1H,d, Ar-H), 8.36(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.89(2H,s, -NH 2 ).
실시예 32
V-34 N-(2-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-17(0.371g, 1mmol), 2-아미노피리딘(0.094g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 64.5%의 수율로 백색 고형물 0.288g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 448.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 3 ), 4.21(2H,s, -CH 2 ), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.73(1H,dd, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.39(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.98(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-).
실시예 33
V-35 N-(3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-17(0.371g, 1mmol), 2-아미노피리딘(0.094g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 56.3%의 수율로 백색 고형물 0.288g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 448.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 2 ), 4.26(2H,s, -CH 2 ), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.41(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.92(1H,d, Ar-H), 8.18(1H,d, Ar-H), 8.93(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-).
실시예 34
V-36 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-17(0.371g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 44.3%의 수율로 백색 고형물 0.205g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 463.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 2 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 35
V-37 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-17(0.311g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.1%의 수율로 백색 고형물 0.213g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 463.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 3 ), 4.25(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 36
V-38 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
P-니트로신남산(1.93g, 10mmol), 티오닐클로라이드(9.44g, 80mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 85.1%의 수율로 노란색 고형물로서 0.277g의 4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-18)을 얻었다.
M-18(0.426g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.2%의 수율로 노란색 고형물 0.180g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 418.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 7.56(2H,d, Ar-H), 8.14(2H,d, Ar-H), 7.23(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.69(1H,d, -CH=CH-), 7.75(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 37
V-39 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
V-38(0.419g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 이에 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 그 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 65.3%의 수율을 갖는 백색 고형물 0.253g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 388.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(2H,d, Ar-H), 7.06(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s, -NH 2 ), 6.51(2H,s, -NH 2 ).
실시예 38
V-40 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-18(0.426g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 42.3%의 수율로 노란색 고형물 0.176g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 418.14.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.26(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.13(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.56(2H,d, Ar-H), 7.69(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.14(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 39
V-41 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
V-40(0.419g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 이에 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 그 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 64.2%의 수율을 갖는 백색 고형물 0.249g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 388.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.19(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, -CH=CH-), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.14(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s, -NH 2 ), 5.97(2H,s, -NH 2 ).
실시예 40
V-42 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
P-플루오로신남산(1.66g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.5%의 수율로 백색 고형물로서 2.71g의 4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-19)을 얻었다.
M-19(0.299g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.0%의 수율로 노란색 고형물 1.83g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24((2H,d, Ar-H), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.40(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 41
V-43 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-19(0.299g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 45.7%의 수율로 백색 고형물 0.178g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.18(2H,s, -CH 2 ), 7.40(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 42
V-44 N-(2아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드
3-피리딜아크릴산(1.49g, 10mmol) 및 HBTU(3.79g, 10mmol)를 10ml의 아세토니트릴에 용해하고, 트리에틸아민(2.02g, 20mmol)을 적가하고, 실온에서 30분간 교반하여 황색 점착성 액체를 얻었다. p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol)을 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 수용액에 용해하고, 이에 상기 황색 점착성 액체를 60℃에 적가하였다. 적가 완료 후, 온도를 1시간동안 유지하여 반응을 완료하였다. 반응 용액을 농축 염산으로 pH 약 7로 조절하였다. 다량의 고형물이 침전되고, 이를 여과하고 건조하여 67.6%의 수율로 백색 고형물로서 1.90g의 4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-20)을 얻었다.
M-20(0.282g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 53.7%의 수율로 백색 고형물 0.201g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 374.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.56(1H,dd, Ar-H), 7.79(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-),5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 43
V-45 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드
M-20(0.282g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.1%의 수율로 백색 고형물 0.194g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 374.15.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.30(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.56(1H,dd, Ar-H), 7.79(1H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.49(1H,dd, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 44
V-46 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드
4-페닐신남산(2.24g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 77.9%의 수율로 백색 고형물로서 2.78g의 4-(페닐신나모일아미노메틸]벤조산(중간물 M-21)을 얻었다.
M-21(0.357g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 54.6%의 수율로 백색 고형물 0.245g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 449.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24((2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.59(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 45
V-47 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드
M-21(0.357g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.1%의 수율로 백색 고형물 0.229g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 449.14
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.47(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,dd, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.59(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.39(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 46
V-48 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드
2-나프틸아크릴산(1.98g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 77.9%의 수율로 백색 고형물로서 2.78g의 4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤조산(중간물 M-22)을 얻었다.
M-22(0.331g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 54.6%의 수율로 백색 고형물 0.231g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 423.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.59(1H,dd, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.71(1H,s, Ar-H), 7.67(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.01(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 47
V-49 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드
M-22(0.331g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.1%의 수율로 백색 고형물 0.216g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 423.14
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.26(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.59(1H,dd, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.71(1H,s, Ar-H), 7.67(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.01(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 48
V-50 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드
3-페닐프로피온산(1.50g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol) 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 96.1%의 수율로 노란색 고형물로서 2.73g의 4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤조산(중간물 M-23)을 얻었다.
M-23(0.283g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 53.4%의 수율로 백색 고형물 0.199g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 375.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.28(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 49
V-51 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드
M-23(0.283g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 49.0%의 수율로 백색 고형물 0.183g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 375.12
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 50
V-52 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
P-메틸페닐프로피온산(1.64g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.1%의 수율로 백색 고형물로서 2.68g의 4-[3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤조산(중간물 M-24)을 얻었다.
M-24(0.297g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.3%의 수율로 백색 고형물 0.199g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 389.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.23(3H,s, -CH 3 ), 2.51(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.66(2H,s,-NH 2 ).
실시예 51
V-53 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-24(0.297g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.9%의 수율로 백색 고형물 0.185g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 389.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.19(3H,s, -CH 3 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.00(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 52
V-54 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
P-메톡시페닐프로피온산(1.80g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.1%의 수율로 백색 고형물로서 2.82g의 4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤조산(중간물 M-25)을 얻었다.
M-25(0.313g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.3%의 수율로 백색 고형물 0.208g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 405.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 3.84(3H,s, -OCH 3 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.72(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 53
V-55 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-25(0.313g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.9%의 수율로 백색 고형물 0.214g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 405.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 3.84(3H,s, -OCH 3 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.72(2H,d, Ar-H), 7.05(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 54
V-56 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(3,4,5-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
3,4,5-트리메톡시페닐프로피온산(2.40g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 81.7%의 수율로 백색 고형물로서 3.04g의 4-[3-(3,4,5-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤조산(중간물 M-26)을 얻었다.
M-26(0.373g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.5%의 수율로 백색 고형물 0.202g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 465.21.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 3.84(3H,s, -OCH 3 ), 3.89(6H,s, -OCH 3 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.33(2H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 55
V-57 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3,4,5-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-26(0.373g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 44.0%의 수율로 백색 고형물 0.204g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 465.21.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 3.84(3H,s, -OCH 3 ), 3.89(6H,s, -OCH 3 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.33(2H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 56
V-58 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
P-니트로페닐프로피온산(1.95g, 10mmol), 티오닐클로라이드(9.44g, 80mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 82%의 수율로 백색 고형물로서 2.69g의 4-[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤조산(중간물 M-27)을 얻었다.
M-27(0.328g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.2%의 수율로 노란색 고형물 0.181g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 420.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.38(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 8.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 57
V-59 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
V-58(0.419g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 52.1%의 수율로 0.203g의 노란색 고형물을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.87(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.41(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ), 5.97(2H,s, -NH 2 ).
실시예 58
V-60 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-27(0.328g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 42.8%의 수율로 백색 고형물로서 0.179g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 420.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.54(2H,t, -CH 2 ), 2.87(2H,t, -CH 2 ), 4.29(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.36(2H,d, Ar-H), 8.29(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.68(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.59(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 59
V-61 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
V-60(0.419g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 66.6%의 수율로 0.259g의 연한 노란색 고형물을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.28(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.41(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ), 5.96(2H,s, -NH 2 ).
실시예 60
V-62 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
P-플루오로페닐프로피온산(1.68g, 10mmol), 티오닐클로라이드(9.44g, 40mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드를 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 87.0%의 수율로 백색 고형물로서 0.262g의 4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤조산(중간물 M-28)을 얻었다.
M-28(0.301g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.8%의 수율로 백색 고형물로서 0.187g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.32(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.92(2H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.34(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.77(2H,s,-NH 2 ).
실시예 61
V-63 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-28(0.301g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 46.9%의 수율로 백색 고형물 0.184g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.92(2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 62
V-64 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-20(5.64g, 10mmol)을 100ml 메탄올에 용해하고, 탄소상의 10% 팔라듐 0.3g을 첨가하고, 수소 가스를 도입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이를 여과한 후 농축하여 메탄올을 제거함으로써, 95.9%의 수율로 백색 고형물로서 5.45g의 4-[(3-피리딘 프로피오닐)아미노메틸]벤조산(중간물 M-29)을 얻었다.
M-29(0.284g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 50.1%의 수율로 백색 고형물로서 0.188g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 376.11.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.83(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.29(1H,dd, Ar-H), 7.69(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.35(1H,d, Ar-H), 8.57(1H,s, Ar-H), 9.56(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.73(2H,s,-NH 2 ).
실시예 63
V-65 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-29(0.284g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.3%의 수율로 백색 고형물 0.196g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 376.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.53(2H,t, -CH 2 ), 2.82(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.68(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.29(1H,dd, Ar-H), 7.69(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.35(1H,d, Ar-H), 8.57(1H,s, Ar-H), 10.66(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.97(2H,s,-NH 2 ).
실시예 64
V-66 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-21(7.14g, 10mmol)을 100ml 메탄올에 용해하고, 탄소상의 10% 팔라듐 0.3g을 첨가하고, 수소 가스를 도입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이를 여과한 후 농축하여 메탄올을 제거함으로써, 98.2%의 수율로 백색 고형물로서 7.05g의 4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐)아미노메틸]벤조산(중간물 M-30)을 얻었다.
M-30(0.359g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 50.1%의 수율로 백색 고형물로서 0.225g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 451.11.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.83(2H,t, -CH 2 ), 4.32(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.40(2H,d, Ar-H), 7.50(5H,t, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 65
V-67 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-30(0.359g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.3%의 수율로 백색 고형물 0.235g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 451.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.80(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 66
V-68 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-22(6.62g, 10mmol)을 100ml 메탄올에 용해하고, 탄소상의 10% 팔라듐 0.3g을 첨가하고, 수소 가스를 도입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이를 여과한 후 농축하여 메탄올을 제거함으로써, 99.3%의 수율로 백색 고형물로서 6.59g의 4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐)아미노메틸]벤조산(중간물 M-31)을 얻었다.
M-31(0.333g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 53.1%의 수율로 백색 고형물로서 0.225g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 425.11.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.94(2H,t, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(2H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.64(1H, d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 67
V-69 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드
M-31(0.333g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.3%의 수율로 백색 고형물 0.221g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 451.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.51(2H,t, -CH 2 ), 2.93(2H,t, -CH 2 ), 4.28(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.61(1H, d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 7.49(1H, d, Ar-H), 7.83(2H, d, Ar-H), 8.38(1H, s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 68
V-70 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 벤질 아민(1.07g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 93.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.65g의 4-[(3-벤질우레이도)메틸)벤조산(중간물 M-32)을 얻었다.
M-32(0.284g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.8%의 수율로 백색 고형물로서 0.179g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 376.15.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.26(2H,s, -CH 2 ), 4.29(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.98(1H,d, Ar-H), 7.26(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 11.02(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.78(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 69
V-71 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-32(0.284g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 52.1%의 수율로 백색 고형물 0.196g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 376.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.20(2H,s, -CH 2 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.30(5H,s, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 70
V-72 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-메틸 벤질 아민(1.21g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 95.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.83g의 4-[(4-메틸벤질우레이도)메틸)벤조산(중간물 M-33)을 얻었다.
M-33(0.298g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.184g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.24(3H,s, -CH 3 ), 4.25(2H,s, -CH 2 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 71
V-73 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-33(0.298g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.2%의 수율로 백색 고형물 0.168g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 390.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.26(3H,s, -CH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.85(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 72
V-74 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), p-메톡시 벤질(1.37g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 95.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.98g의 4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸)벤조산(중간물 M-34)을 얻었다.
MS(ES+):m/e 315.12.
M-34(0.314g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.192g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 406.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.82(3H,s, -OCH 3 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.69(2H,d, Ar-H), 6.98(2H,d, Ar-H), 7.19(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.33(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.66(2H,s,-NH 2 ).
실시예 73
V-75 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-34(0.314g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.2%의 수율로 백색 고형물 0.175g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 406.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.82(3H,s, -OCH 2 ), 4.24(2H,s, -CH 2 ), 4.27(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.69(2H,d, Ar-H), 6.98(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 74
V-76 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3,4,5-트리메톡시벤질 아민(1.97g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 94.6%의 수율로 백색 고형물로서 3.54g의 4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸)벤조산(중간물 M-35)을 얻었다.
M-35(0.374g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 43.2%의 수율로 백색 고형물로서 0.201g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 466.21.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.82(3H,s, -OCH 3 ), 3.85(6H,s, -OCH 3 ), 4.42(2H,s, -CH 2 ), 4.44(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 75
V-77 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-35(0.374g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.2%의 수율로 백색 고형물 0.220g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 466.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.82(3H,s, -OCH 3 ), 3.85(6H,s, -OCH 3 ), 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.59(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 76
V-78 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 4-니트로벤질 아민(1.52g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 75.4%의 수율로 노란색 고형물로서 2.49g의 4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤조산(중간물 M-36)을 얻었다.
M-36(0.329g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.1%의 수율로 노란색 고형물로서 0.198g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 421.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.42(2H,s, -CH 2 ), 4.44(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.32(2H,d, Ar-H), 8.17(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 77
V-79 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레아)메틸]벤즈아미드
V-78(0.420g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 52.0%의 수율로 0.203g의 연한 노란색 고형물을 얻었다.
MS(ES+):m/e 391.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.42(2H,s, -CH 2 ), 4.44(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 6.34(2H,d, Ar-H), 6.81(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.46(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.86(2H,s,-NH 2 ), 5.99(2H,s,-NH 2 ).
실시예 78
V-80 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-36(0.329g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 50.2%의 수율로 연한 노란색 고형물로서 0.211g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 421.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.32(2H,d, Ar-H), 8.17(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 79
V-81 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레아)메틸]벤즈아미드
V-80(0.420g, 1mmol)을 메탄올에 용해하고, 주석 클로라이드 디하이드레이트(0.678g, 3mmol)를 첨가하고, 2시간동안 환류한 다음, 메탄올을 농축하였다. 잔류물을 냉수에 붓고, 포타슘 카보네이트의 포화용액을 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 마그네슘 설페이트로 밤새 건조하였다. 용매 농축 후, 산물을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 49.7%의 수율로 0.194g의 연한 노란색 고형물을 얻었다.
MS(ES+):m/e 391.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 6.34(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ), 6.13(2H,s,-NH 2 ).
실시예 80
V-82 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 4-플루오로벤질아민(1.25g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.72g의 4-[(4-플루오로벤질우레아)메틸]벤조산(중간물 M-37)을 얻었다.
M-37(0.302g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 58.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.27g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 393.15.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.42(2H,s, -CH 2 ), 4.44(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.04(2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 81
V-83 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드
M-37(0.302g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 58.6%의 수율로 백색 고형물로서 2.30g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 393.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.10(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 82
V-84 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3-아미노메틸피리딘(1.08g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 93.3%의 수율로 백색 고형물로서 2.65g의 4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤조산(중간물 M-38)을 얻었다.
M-38(0.285g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.0%의 수율로 백색 고형물로서 0.192g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.42(2H,s, -CH 2 ), 4.49(2H,s, -CH 2 ), 6.67(1H,dd, Ar-H), 6.98(1H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.88(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.39(1H,d, Ar-H), 8.77(1H,s, Ar-H), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.66(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 83
V-85 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드
M-38(0.285g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.193g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 377.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.42(1H,dd, Ar-H), 7.88(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 8.37(1H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 84
V-86 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 4-아미노메틸비페닐(1.83g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 93.3%의 수율로 백색 고형물로서 3.36g의 4-[(3-비페닐메틸우레아)메틸]벤조산(중간물 M-39)을 얻었다.
M-39(0.360g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.0%의 수율로 백색 고형물로서 0.230g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 452.20.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.39(2H,s, -CH 2 ), 4.44(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.40(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.96(2H,s,-NH 2 ).
실시예 85
V-87 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-비페닐메틸우레이도)메틸]벤즈아미드
M-39(0.360g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 41.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.186g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 452.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.12(2H,d, Ar-H), 7.33(2H,d, Ar-H), 7.48(5H,s, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.40(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 86
V-88 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 2-아미노메틸나프탈렌(1.57g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 93.3%의 수율로 백색 고형물로서 3.12g의 4-[3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤조산(중간물 M-40)을 얻었다.
M-40(0.334g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.0%의 수율로 백색 고형물로서 0.217g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 426.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.44(2H,s, -CH 2 ), 4.47(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.96(1H,d, Ar-H), 7.20(1H,d, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.64(1H,d, Ar-H), 8.02(1H, d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 87
V-89 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드
M-40(0.334g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 51.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.218g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 426.12.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 4.34(2H,s, -CH 2 ), 4.39(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.18(1H,d, Ar-H), 7.61(1H,d, Ar-H), 7.46(1H,s, Ar-H), 7.55(1H,dd, Ar-H), 7.58(1H,dd, Ar-H), 7.64(1H,d, Ar-H), 8.02(1H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 88
V-90 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-1-아미노에틸]벤즈아미드
M-9(0.375g, 1mmol), 2-(1-아미노에틸)아닐린(0.136g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.6%의 수율로 백색 고형물로서 0.222g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 481.19.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 1.58(3H,d, -CHCH 3 ), 3.91(3H,s, -OCH 2 ), 3.92(6H,s, -OCH 2 ), 5.05(2H,q, -CH 2 ), 5.34(2H,s, -CH 2 ), 6.15(2H,d, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 7.30(2H,d, Ar-H), 7.49(1H,d, Ar-H), 7.90(2H,d, Ar-H), 8.38(1H, s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 89
V-91 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(페닐피페라지닐아실)아미노메틸]벤즈아미드
4-페닐피페라진-1-카르복실산(2.06g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 91.2%의 수율로 백색 고형물로서 3.09g의 4-[(페닐피페라지닐아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-41)을 얻었다.
M-41(0.371g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.404g, 4mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 63.4%의 수율로 백색 고형물로서 0.270g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 431.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.35(2H,d, -NCH 2 CH2), 3.39(2H,d, -NCH2CH 2 ), 4.22(2H,s, -CH2), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.94(2H,d, Ar-H), 6.96(1H,dd, Ar-H), 7.21(2H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.46(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.42(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.49(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.89(2H,s,-NH 2 ).
실시예 90
V-91 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-1-페닐에틸아미노]벤즈아미드
3,4,5-트리메톡시신남산(2.38g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), 4-(1-아미노-2-페닐에틸)벤조산(2.41g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 1에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 91.2%의 수율로 백색 고형물로서 4.20g의 4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-42)을 얻었다.
M-42(0.371g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.404g, 4mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 63.4%의 수율로 백색 고형물로서 0.347g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 553.17
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 2.99(1H,dd, -CHCH 2 ), 3.22(1H,dd, -CHCH 2 ), 3.71(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(6H,s, -OCH 3 ), 5.26(1H,t, -CH), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, Ar-H), 6.78(2H,s, Ar-H), 7.30(2H,d, Ar-H), 7.55(1H, d, Ar-H), 7.90(2H,d, Ar-H), 7.46(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.32(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.96(2H,s,-NH 2 ).
실시예 91
V-31 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
3-메톡시신남산(1.78g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 1에서 중간물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.80g의 4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-43)을 얻었다.
M-43(0.311g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 48.9%의 수율로 백색 고형물로서 0.197g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 403.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.73(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,d, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.86(1H,d, Ar-H), 7.10(1H,dd, Ar-H), 7.16(1H,s, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.55(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87(2H,s,-NH 2 ).
실시예 92
V-32 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-43(0.311g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.7%의 수율로 백색 고형물로서 0.192g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 403.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.85(3H,s, -OCH 3 ), 4.32(2H,s, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(2H,d, Ar-H), 7.27(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.68(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.38(1H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.87(2H,s,-NH 2 ).
실시예 93
V-31 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
3,4-디메톡시신남산(2.08g, 10mmol), 티오닐클로라이드(4.72g, 40mmol), 디클로로메탄(10ml), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 1에서 중간물 III의 제조방법에 따라 사용하여 90.0%의 수율로 백색 고형물로서 3.07g의 4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤조산(중간물 M-44)을 얻었다.
M-44(0.341g, 1mmol), 2,3-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 48.9%의 수율로 백색 고형물로서 0.211g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 433.18.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.83(3H,s, -OCH 3 ), 3.85(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,dd, Ar-H), 6.84(1H,d, -CH=CH-), 6.93(1H,d, Ar-H), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.09(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.32(1H,d, -CH=CH-), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.35(1H,s, -C(=O)-NH-), 6.11(2H,s,-NH 2 ).
실시예 94
V-32 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드
M-44(0.341g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 1에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 47.7%의 수율로 백색 고형물로서 0.206g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 433.17.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.83(3H,s, -OCH 3 ), 3.85(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.90(1H,d, -CH=CH-), 6.95(1H,d, Ar-H), 7.06(1H,d, Ar-H), 7.22(1H,d, Ar-H), 7.34(2H,d, Ar-H), 7.57(1H,d, -CH=CH-), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.30(1H,s, -C(=O)-NH-), 10.43(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.85(2H,s,-NH 2 ).
실시예 95
V-13 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3-메톡시벤젠메탄올(1.38g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 94.0%의 수율로 백색 고형물로서 2.96g의 4-[(3-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-45)을 얻었다.
M-45(0.315g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 44.3%의 수율로 백색 고형물로서 0.179g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 407.16.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.73(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.35(2H,s, -CH 2 ), 6.64(1H,s, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.75(1H,d, Ar-H), 7.08(1H,dd, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.75(1H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 8.08(1H,d, Ar-H), 8.08(1H,s, Ar-H), 10.11(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.96(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.78(2H,s,-NH 2 ).
실시예 96
V-14 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시벤질옥시)아미노메틸]벤즈아미드
N,N-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol), 3,4-디메톡시벤젠메탄올(1.68g, 10mmol), p-아미노벤조산(1.52g, 10mmol), 및 10ml의 1mol/L 소디움 히드록시드 용액을 방법 2에서 화합물 III의 제조방법에 따라 사용하여 94.0%의 수율로 백색 고형물로서 3.24g의 4-[(3-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤조산(중간물 M-46)을 얻었다.
V-46(0.345g, 1mmol), 3,4-디아미노피리딘(0.109g, 1mmol), HBTU(0.379g, 1mmol), N,N-디메틸포름아미드(10ml) 및 트리에틸아민(0.202g, 2mmol)을 방법 2에서 산물 V의 제조방법에 따라 사용하여 40.0%의 수율로 백색 고형물로서 0.174g을 얻었다.
MS(ES+):m/e 437.13.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm: 3.75(3H,s, -OCH 3 ), 3.83(3H,s, -OCH 3 ), 4.22(2H,s, -CH 2 ), 5.30(2H,s, -CH 2 ), 6.59(1H,s, Ar-H), 6.66(1H,d, Ar-H), 6.70(1H,d, Ar-H), 6.91(1H,d, Ar-H), 7.24(2H,d, Ar-H), 7.83(2H,d, Ar-H), 7.08(1H,d, Ar-H), 8.38(1H,s, Ar-H), 10.13(1H,s, -C(=O)-NH-), 9.97(1H,s, -C(=O)-NH-), 5.85(2H,s,-NH 2 ).
실시예 97
히스톤 디아세틸라아제에 대한 상기 화합물의 시험관내 저해 활성을 측정하기 위한 어세이:
루시페라아제 측정을 위하여 96-웰 플래이트(검정)를 Costar Company(미국)로부터 구입하였다. 히스톤 디아세틸라아제는 랫트의 간을 균질화하여 얻어졌다. 히스톤 디아세틸라아제는 기질 MAL이 디아세틸화하여 ML이 되도록 소분자 형광 기질 MAL과 반응된다. 반응에 참여하지 않는 잔류 기질 MAL은 추출에 의해 얻어지며, 이의 형광값을 측정하여 효소의 활성 및 효소에 대한 상기 화합물의 저해 활성을 계산한다.
측정하고자 하는 화합물을 200μL의 DMSO로 용해시킨다. 측정하고자 하는 화합물의 모액을 PBS를 이용하여 작업 용액의 농도로 희석하였다. 히스톤 디아세틸라아제, MAL 형광 기질 및 측정하고자 하는 화합물을 37℃ 수조에서 혼합하고 16시간동안 반응시킨다. 측정하고자 하는 화합물의 최종 농도는 MS275 및 이의 유사 화합물이며 10,100μmol/이다.
반응 용액은 에틸 아세테이트로 추출된다. 추출물은 진공하에서 펌핑되고, 이에 110μL의 메탄올(40%)을 첨가한다. 96-웰 플래이트에 50μL/웰로 취하고 325/390nm에서 형광 검출을 수행한다.
히스톤 디아세틸라아제가 반응에 첨가되지 않은 음성 컨트롤은 100% 저해이다. 어느 인히비터없이 히스톤 디아세틸라아제만 함유하는 컨트롤은 백그라운드이다(0% 저해).
측정하고자 하는 시료의 저해율 = (측정된 형광값 - 백그라운드)/(음성 컨트롤의 형광값 - 백그라운드) × 100%
결과에서 저해율 및 표준편차는 각 투여군에서 각 평행 웰의 평균 저해 퍼센트 및 표준 편차이다.
히스톤 디아세틸라아제에 대한 화합물의 시험관내 저해 활성
화합물 저해율%
평균수±SD
투여(10μmol/L) n=4		 저해율%
평균수±SD
투여(10μmol/L) n=4
MS275 45.588 1.343 66.300 2.905
V-1 0.479 0.763 0.293 0.433
V-2 -0.124 0.688 0.080 0.306
V-3 0.170 0.912 0.481 0.238
V-4 1.644 0.544 12.033 1.851
V-5 9.422 0.172 37.240 1.099
V-24 46.547 0.537 70.300 1.010
V-34 0.148 0.202 3.772 0.619
V-35 2.554 0.964 1.983 0.676
V-36 3.894 1.292 20.670 6.069
V-37 32.472 0.665 69.945 1.667
V-47 46.423 0.166 72.140 2.019
실시예 98
히스톤 디아세틸라아제에 대한 화합물의 시험관내 저해 활성을 측정하기 위한 어세이는 HDAC 인히비터 스크리닝 키트(Biovision Company/Catalog #K340-100)의 설명서에 따라 수행하였다. 측정하고자 하는 화합물을 2mM, 200μM 및 40μM의 용액으로 배합되고, 화합물의 효소에 대한 저해율은 이러한 각 농도하에서 측정되었다.
그 결과는 다음과 같다:
Figure 112011003370469-pct00014
실시예 99
종양 세포에 대한 화합물의 시험관내 저해 활성을 측정하기 위한 어세이:
종양 세포 스트레인에 대한 시료의 세포독성을 MTT를 통해 측정하였다.
그 결과를 표 4에 나타내었다:
Figure 112011003370469-pct00015
주의:
K562: 인간 만성 골수성 백혈병 세포 균주, A549(인간 폐 선암종 세포), Hut 78(T-세포 백혈병 세포)
실시예 100
종양 세포에 대한 화합물의 시험관내 저해 활성을 측정하기 위한 어세이:
Hut 78 T-세포 백혈병 세포, Jurkat E6-1 인간 T-세포 림프종, PANC-1 인간 췌장암 세포, A549 인간 폐암 세포, K562 인간 만성 골수성 백혈병 세포, Hep3B2.1-7 인간 간암 세포, MDA-MB-435s 인간 유방암 세포, Colo320 인간 직장암 세포, 및 PC-3 인간 전립선암에 대해 CCK-8 방법을 이용하여 100μM 및 10μM의 화합물 농도의 저해율을 검출하였다. 그 결과를 다음과 같이 나타내었다:
Figure 112011003370469-pct00016
Figure 112011003370469-pct00017
Figure 112011003370469-pct00018
Figure 112011003370469-pct00019
Figure 112011003370469-pct00020
Figure 112011003370469-pct00021
Figure 112011003370469-pct00022
실시예 101
정제: 실시예 1-93의 화합물 10mg
수크로즈 150mg
옥수수 전분 38mg
칼슘 스테아레이트 2mg
제형화법: 활성 성분을 수크로즈 및 옥수수 전분과 혼합한다. 그 혼합물을 물 첨가에 의해 축축하게 하고, 균질하게 교반하고, 건조, 크러싱 및 체질한다. 이에 칼슘 스테아레이트를 첨가한 다음, 이렇게 얻어진 혼합물을 균질하게 혼합하고 가압하여 정제로 만든다. 각 정제는 200mg의 무게를 가지며, 10mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 102
주사: 실시예 1-93의 화합물 20mg
주사용 물 80mg
제형화법: 활성 성분을 주사용 물에 용해하고, 균질하게 혼합하고 여과한다. 얻어진 용액을 멸균 조건하에서 앰플로 분배한다. 각 앰플은 10mg 용액을 함유하며, 2mg의 활성 성분을 갖는다.

Claims (14)

  1. 하기 구조식으로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 712013002549532-pct00023

    상기 식에서,
    A는 1-4 치환체를 함유하는 방향족 고리이며,
    X는 1-4 탄소원자를 갖는 알킬렌이며;
    R1은 수소 또는 C1-C5 알킬이며, 그리고 R2는 부재하며;
    R3는 수소, -OH- 또는 -NH2이며;
    Y는 N이며;
    m= 0이며;
    n= 1임.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 방향족 고리의 치환체는 할로겐, 아미노, 히드록시, 니트로, 시아노, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4 탄소원자를 갖는 아미노알킬, 1-4 탄소원자를 갖는 알킬아미노, 2-4 탄소원자를 갖는 아실, 2-4 탄소원자를 갖는 아실아미노, 1-4 탄소원자를 갖는 티오알킬, 트리플루오로메틸, 1-4 탄소원자를 갖는 카르복실, 1-4 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐, 페닐 또는 헤테로사이클 치환체인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 테르트-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 또는 이소부톡시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 아미노알킬은 아미노에틸, 1-아미노프로필 또는 2-아미노프로필이며;
    상기 알킬아미노는 N-메틸 아미노, N-에틸 아미노 또는 N-이소프로필 아미노이며;
    상기 아실은 아세틸, 프로피오닐 또는 이소부티릴이며;
    상기 아실아미노는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 또는 이소부티릴아미노이며;
    상기 티오알킬은 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 알킬렌은 메틸렌 또는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 염은 0.5-3 분자의 결정수를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 염.
  10. 하기로 부터 선택된 화합물, 또는 이의 염:
    V-1 N-(2-아미노벤질)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-2 N-(2-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-3 N-(3-피리딜)-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-6 N-[1-(2-아미노페닐)에틸]-4-[(3-피리딜메톡시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-7 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드;
    V-8 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(벤질옥시아실아미노메틸)벤즈아미드;
    V-9 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-10 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
    V-11 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-12 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
    V-13 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-14 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질옥시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
    V-15 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-16 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-17 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-18 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-19 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-20 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-21 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-페닐벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-22 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-페닐벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-23 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
    V-24 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(2-나프틸메톡시아실)아미노메틸)벤즈아미드;
    V-25 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-26 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-27 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-28 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-29 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-30 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-31 N-(2-히드록시-5-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-32 N-(2-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-33 N-(3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-34 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-35 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-36 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-37 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-38 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-39 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-40 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-41 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-42 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-43 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-44 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-45 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(4-페닐신나모일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-46 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-47 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(2-나프틸아크릴로일아미노메틸)벤즈아미드;
    V-48 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-49 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-페닐프로피오닐)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-50 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-51 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-(4-메틸페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-52 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-53 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-54 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3,4,5-메톡시페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-55 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3,4,5-메톡시페닐)프로피닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-56 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-57 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸)벤즈아미드;
    V-58 N-(2-아미노-4-피리딜)-4[3-(4-니트로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-59 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-아미노페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-60 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-61 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-플루오로페닐)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-62 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-63 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(3-피리딜)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-64 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-65 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(4-페닐)페닐프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-66 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-67 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[3-(2-나프틸)프로피오닐아미노메틸]벤즈아미드;
    V-68 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-69 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-70 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-71 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메틸벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-72 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-73 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-74 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-75 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-76 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-77 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-78 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-니트로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-79 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-아미노벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-80 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-81 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(4-플루오로벤질우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-82 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-83 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-피리딜메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-84 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-비페닐메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-85 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-비페닐메틸우레이도)메틸]벤즈아미드;
    V-86 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드;
    V-87 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-(2-나프틸메틸)우레이도메틸]벤즈아미드;
    V-88 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-1-아미노에틸)벤즈아미드;
    V-89 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(페닐피페라지닐아실)아미노메틸]벤즈아미드 또는
    V-90 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4,5-트리메톡시신나모일)-2-페닐에틸아미노]벤즈아미드;
    V-91 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-92 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-93 N-(2-아미노-3-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-94 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시신나모일)아미노메틸]벤즈아미드;
    V-95 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3-메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드; 및
    V-96 N-(2-아미노-4-피리딜)-4-[(3,4-디메톡시벤질옥시아실)아미노메틸]벤즈아미드.
  11. 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 혈액암 또는 고형 종양 치료용 약제의 제조 방법.
  12. 제 10항에 따른 화합물, 또는 이의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 혈액암 또는 고형 종양 치료용 약제의 제조 방법.
  13. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물, 또는 이의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈액암 또는 고형 종양 치료용 약학 조성물.
  14. 치료학적 유효량의 제 10항에 따른 화합물, 또는 이의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈액암 또는 고형 종양 치료용 약학 조성물.
KR1020117001084A 2008-06-20 2009-06-09 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도 KR101306781B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810043526 2008-06-20
CN200810043526.2 2008-06-20
PCT/CN2009/072186 WO2009152735A1 (zh) 2008-06-20 2009-06-09 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016612A Division KR20130082178A (ko) 2008-06-20 2009-06-09 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110031465A KR20110031465A (ko) 2011-03-28
KR101306781B1 true KR101306781B1 (ko) 2013-09-10

Family

ID=41433691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001084A KR101306781B1 (ko) 2008-06-20 2009-06-09 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도
KR1020137016612A KR20130082178A (ko) 2008-06-20 2009-06-09 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137016612A KR20130082178A (ko) 2008-06-20 2009-06-09 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8889876B2 (ko)
EP (1) EP2308868B1 (ko)
JP (1) JP2011524380A (ko)
KR (2) KR101306781B1 (ko)
CN (1) CN101633638B (ko)
WO (1) WO2009152735A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101899001A (zh) * 2009-05-25 2010-12-01 江苏国华投资有限公司 N-(2-氨基-4-吡啶基)-苯甲酰胺衍生物及其应用
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CN102180826B (zh) * 2011-03-24 2012-11-07 中国药科大学 含α氨基酸结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其用途
CN102850236B (zh) * 2011-06-27 2016-05-18 国药一心制药有限公司 新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
CN103420917B (zh) * 2012-05-18 2015-08-19 国药一心制药有限公司 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用
CN106916101B (zh) * 2017-02-15 2020-05-01 聚缘（上海）生物科技有限公司 Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法
CN108658897B (zh) * 2017-03-30 2022-02-15 上海医药工业研究院 乙酰苄胺哌嗪和/或哌啶类衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN109096196A (zh) * 2018-09-27 2018-12-28 苏州华健瑞达医药技术有限公司 2-氨基-3,5-二溴苄基类中间体化合物的制备方法及其应用
CN109485572A (zh) * 2018-11-02 2019-03-19 永农生物科学有限公司 含取代基的溴化苄的制备方法
CN115737632B (zh) * 2022-12-16 2024-02-23 北京中医药大学 Lsd1抑制剂在抗急性髓性白血病药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
KR20030067675A (ko) * 2000-10-05 2003-08-14 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 벤자미드 화합물
WO2003035602A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
AU2003226014A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
CN1284772C (zh) * 2003-07-04 2006-11-15 深圳微芯生物科技有限责任公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂
US20100152188A1 (en) 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11335375A (ja) * 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN101633638A (zh) 2010-01-27
JP2011524380A (ja) 2011-09-01
EP2308868A4 (en) 2013-01-16
CN101633638B (zh) 2012-07-25
KR20130082178A (ko) 2013-07-18
US20110152323A1 (en) 2011-06-23
KR20110031465A (ko) 2011-03-28
US8889876B2 (en) 2014-11-18
WO2009152735A1 (zh) 2009-12-23
EP2308868B1 (en) 2014-07-16
EP2308868A1 (en) 2011-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101306781B1 (ko) 히스톤 디아세틸라아제 인히비터 및 이의 용도
US9034886B2 (en) 4-aminoquinazoline derivatives and uses thereof
RU2340605C2 (ru) Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
Crisman et al. KEAP1‐NRF2 protein–protein interaction inhibitors: Design, pharmacological properties and therapeutic potential
TWI437989B (zh) ４－（４－吡啶基）－苯甲醯胺及其作為Ｒｈｏ激酶（ＲＯＣＫ）活性調節劑之用途
KR100917068B1 (ko) 아세틸렌 유도체
EP1738752A1 (en) Pharmaceutical combinations comprising cis-retine acid
JPH11335375A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
JPH11302173A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
TW200410675A (en) An NF-κB activation inhibitor
BRPI0814065B1 (pt) Derivados de alcoóis de 1-fenil-2-piridinil alquila como inibidores da fosfodiesterase
Alomari et al. Synthesis of indole-based-thiadiazole derivatives as a potent inhibitor of α-glucosidase enzyme along with in silico study
Kawde et al. Exploring efficacy of indole-based dual inhibitors for α-glucosidase and α-amylase enzymes: In silico, biochemical and kinetic studies
CN113831301B (zh) 苯并噻唑类衍生物及其用途
CN103420917B (zh) 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用
CN112480078A (zh) 一种喹唑啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用
WO2013170757A1 (zh) 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用
EP2725013B1 (en) Novel histone deacetylase inhibitor of benzamides and use thereof
CN112375070B (zh) 含有酞嗪-1(2h)-酮结构的parp抑制剂、其制法及医药用途
WO2023078410A1 (zh) 具有降解gspt1活性的化合物及其应用
KR102334283B1 (ko) 신규한 트랜스글루타미나제 2 억제제 및 이의 용도
WO2010135908A1 (zh) N-(2-氨基-4-吡啶基)苯甲酰胺衍生物及其应用
Jiao et al. Design, Synthesis, and Evaluation of Benzoheterocyclic-Containing Derivatives as Novel HDAC1 Inhibitors
CN114315736A (zh) 二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途
KR20230136061A (ko) 신규 이원환의 히스톤 탈아세틸화 효소 저해제 및 이를 포함하는 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee