CN114315736A - 二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途。本发明提供了一种如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物具有对HDAC6抑制活性，且对HDAC1、HDAC3或HDAC8具有较好的选择性，以及代谢稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途。
背景技术
表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用，而组蛋白去乙酰化酶(histone 0.1％二乙胺(DEA)cetylases，HDACs)作为表观遗传学调控的重要功能蛋白，近几十年内已经引起科学家的广泛关注。一方面，HDACs能够介导组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而有利于染色质形成更为紧密的结构，并且某些HDAC能够与其他染色质调节蛋白相互作用形成共抑制复合物，从而调控基因表达、细胞周期及细胞分化等生命过程；另一方面，部分HDAC还能够催化非组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而在更多的细胞调控通路中发挥着重要作用(Nat Biotechnol，2015，10.1038/nbt.3130；Int J Cancer，2019，10.1002/ijc.32169)。目前研究表明与HDAC抑制相关的组蛋白去乙酰化酶介导的疾病的实例包括细胞增殖性疾病，例如恶性肿瘤疾病，例如癌症、炎性疾病如炎性肠病、克罗恩病或溃病性肠炎、常染色体显性疾病如亨廷顿病、唐氏综合征、爱德华综合征(Edward ssyndrome)或帕塔斯综合征(Pataus's syndrome)遗传代谢疾病如糖尿病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、苯丙酮尿症、威尔逊病(Wilson'sdisease)或纤维化疾病，例如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化、自身免疫疾病如类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、白塞病或器官移植排斥反应、急性/慢性神经、系统疾病如中风或多囊肾病、肥大如心脏肥大、心力衰竭如充血性心力衰竭或出血性心力衰竭、眼部疾病如青光眼干眼、综合征、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或葡萄膜炎、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩症或脊髓性肌萎缩、以及由HDAC酶异常功能引起的病症和疾病；以及周围神经病变，如化疗引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、病毒感染引起的周围神经病变等。
目前在人体中共发现了18种HDAC，根据进化分析和序列同源性分析，它们被分为4种类型(Strahl BD，Allis CD.Nature.2000Jan 6；403(6765):41-5.)：第Ⅰ类是与酵母中Rpd3蛋白序列同源性较高的HDAC1-3，8，它们主要位于细胞核内，其中HDAC3也存在于细胞质中；第Ⅱ类是与酵母中Hda1(histone 0.1％二乙胺(DEA)cetylase-1)蛋白序列同源性较高的HDAC4-7，9，10，它们能够应对不同的细胞信号应答而在细胞核和细胞质间穿梭，具有细胞和组织特异性；第Ⅲ类是与酵母中Sir2(silent information regulator 2)蛋白同源的sirtuin蛋白家族，包括SIRT1-7；第Ⅳ类仅包含一个成员HDAC11，它的序列同源性介于Rpd3和Hda1之间，主要位于细胞核内。第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类HDAC又可被归类为Rpd3/Had1去乙酰化酶家族，它们均包含同源性较高的催化核心结构域，其催化活性依赖于锌离子的参与。目前，处于临床试验阶段的HDAC抑制剂根据化学结构可分为四种类型：异羟肟酸、环肽、苯甲酰胺和短链脂肪酸。SAHA和PXD101属于异羟肟酸，而FK228是环肽类的一员，这些化合物都没有表现出任何HDAC亚型选择性(Tomaselli et al.Med Res Rev.2019Jun 20.doi:10.1002/med.21600)。
由于具有亚型选择性的抑制剂可以将不同亚型的生物功能分开处理，具有亚型选择性抑制剂药物所带来的潜在的副作用会更少。然而，设计具有HDAC亚型选择性抑制剂在现阶段非常困难，主要有两个原因：现有的HDAC结构数据局限在几个有限的亚型中(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC7和HDAC8)；另外，在某一类HDAC中，序列的高度保守性使得它们具有结构上的高度相似度，在这些亚型中设计靶向某一个HDAC的难度非常之高。到目前为止，HDAC亚型选择性抑制剂相关文献报道很少。迄今为止，只有非选择性HDAC抑制剂己被鉴定为抗癌剂。
但是，己知非选择性HDAC抑制剂通常以高剂量引起副作用，例如疲劳和恶心(Piekarz et al.Pharmaceuticals(Basel).2010Sep；3(9):2751–2767)。据报道这种副作用是由于I类HDAC的抑制。由于这种副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物以外的药物开发中的应用受到限制(Witt et al，Cancer Lett.2009May 8；277(1):8-21.)。
同时，据报道，II类HDAC的选择性抑制不会显示出I类HDAC抑制中显示的毒性。因此选择性HDAC抑制剂有可能被开发为有效治疗各种疾病的治疗试剂(Matthias et al.MolCell Biol.2008Mar；28(5):1688-70)。
选择性HDAC6抑制剂是目前该领域的研究热点，有望克服广谱HDAC抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点。
HDAC6主要催化α-微管蛋白、热休克蛋白Hsp90、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等的去乙酰化。由于HDAC6结构特殊，其具有多种独特的生物学功能，可以通过脱乙酰酶依赖性和非依赖性机制调节与细胞生长、转移、凋亡相关的多种细胞途径。也有研究表明HDAC6在错误折叠蛋白转移积聚至沉积体，以及对错误折叠蛋白作出应答防止细胞凋亡方面具有重要意义。HDAC6与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、细菌感染及心脏病等诸多疾病的病理生理进程密切相关，是一个极具应用前景的药物靶标。
目前研究发现的HDAC6抑制剂极少，主要包括Tubacin、Tubastatin A、ACY-1215、Citarinostat(ACY-241)等。其中，Tubacin是一种高度有效的选择性的，可逆的，细胞渗透性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC50为4nM，比作用于HDAC1的选择性高350倍(Butler KV，etal.J Am Chem Soc.2010，132(31)，10842-0846.)。Tubastatin A是一种有效的，选择性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC50为15nM，选择性远高于其他亚型(1000倍)除了HDAC8(57倍)。这两个化合物由于毒性大没有进行临床开发(Gradilone et al.Cancer Res，2013，73(7)，2259-2270)。ACY-1215是一种口服生物有效的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的特异性抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性，与非选择性HDAC抑制剂相比，ACY-1215能够降低对正常、健康细胞的毒性作用。ACY-1215是一种异羟肟酸类衍生物，作用于HDAC1，HDAC2，和HDAC3(I型HDACs)效果分别低12、10和11倍。ACY-1215最低活性作用于(IC50>1μM)HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC11，Sirtuin1，和Sirtuin2，对HDAC8(IC50＝0.1μM)具有轻微的作用活性。ACY-1215作用于T细胞毒性的IC50值为2.5μM。ACY-1215作用于骨髓(BM)环境，克服BMSCs和细胞因子赋予的肿瘤细胞生长和存活。ACY-1215与Bortezomib联用，诱导协同抗MM活性。ACY-1215在非常低的剂量时，诱导强有力的α-tubulin乙酰化，只有在较高剂量时，触发组蛋白H3和H4组蛋白赖氨酸的乙酰化，证实其对HDAC6活性的特定抑制效果ACY-1215选择性靶向并结合HDAC6，从而通过Hsp90的超乙酰化破坏Hsp90蛋白伴侣系统，防止随后的聚集蛋白降解。目前ACY-1215正在进行对血液瘤和实体瘤的二期临床试验，例如单独和联合硼替佐米(万珂
)和地塞米松治疗复发/难治性多发性，联合Pd-1抗体治疗乳腺癌，肺癌等(Santo L，et al.Blood，2012，119(11)，2579-2589.)。ACY-241是一种与ricolinostat(ACY-1215)结构相似的、具有口服活性的选择性HDAC6抑制剂，其对HDAC6和HDAC3的IC50分别为2.6nM和46nM。对HDAC6的选择性是对HDAC1-3的选择性的13-18倍。Niesvizky等开展了有关ACY-241的首个Ⅰa/Ⅰb临床研究，该研究纳入40例RRMM患者，3组患者分别顿服180、360、480mg的ACY-241，连用3周，每28d为1个周期；第2个周期起联合POM+DEX。从2015年6月开始，可评估安全性的病例共34例，3、4级血液学毒性主要为中性粒细胞减少(10例，30％)。中位随访期为3.5个月，可评估疗效的共22例，1例达到非常好的部分缓解(VGPR)、10例达到PR、2例达到微小缓解(MR)、8例SD、1例疾病进展(PD)，中位PFS和中位缓解期均未达到。在综合药效学、药代动力学以及安全性的基础上，将360mg 1次/d作为今后试验的推荐剂量。ACY-241与Pom+Dex的组合显示出了良好的耐受性和有限的不良反应，进一步的临床试验仍在进行中。除了血液瘤，目前还有1期临床还有针对黑素瘤和肺癌适应症正在进行中(Huang P，etal.Oncotarget.2017，8(2):2694-2707.)。
但是，ACY-1215和ACY-241的细胞代谢比较差以及其在人体试验表明半衰期只有3小时，给临床使用带来诸多不便。
因此，亟须开发一种用于治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病，且副作用小的新型选择性HDAC6抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中选择性HDAC6抑制剂种类少的缺陷，为此，本发明提供了一种二氢化茚胺类衍生物、其制备方法和用途。本发明的化合物对HDAC6具有高抑制活性，且对HDAC1、HDAC3或HDAC8具有较好的选择性，以及良好的代谢稳定性。
本发明通过以下技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基仅被卤素取代)、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基(C1-C6烷氧基仅被卤素取代)、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
R5为氢、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基(C1-C6烷基仅被卤素取代)、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
Y为-O(CH2)n1-、-(CH2)n2-或
Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
n1、n2和n3独立地为0、1、2或3。
本发明中，所述的如式I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐里，某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如本申请中任一方案所述(以下简称为“在某一技术方案中”)：
在某一技术方案中，当R1为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，更优选Cl。
在某一技术方案中，当R2为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，更优选Cl。
在某一技术方案中，当R3为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，更优选Cl。
在某一技术方案中，当R4为卤素时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，还可以优选Cl。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C3烷基。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C3烷基。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷基时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4或R5为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选C1-C3烷氧基。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选C1-C3烷氧基。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的卤素优选F、Cl、Br或I。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一技术方案中，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C3-C6杂环烷基时，所述的C3-C6杂环烷基优选为3-6元的杂环烷基。
在某一技术方案中，当Y为-O(CH2)n1-时，所述的Y优选通过C原子与苯环连接或通过O原子与苯环连接，更优选通过O与苯环连接。
在某一技术方案中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐里，其中的一个或多个原子为以非天然丰度的形式存在的原子，或者，其中的所有原子均为以天然丰度的形式存在的原子。
在某一技术方案中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物优选为
和/或
在某一技术方案中，R1优选为氢或卤素，更优选为卤素。
在某一技术方案中，R2优选为氢或卤素，更优选为卤素。
在某一技术方案中，R3优选为氢或卤素，更优选为卤素。
在某一技术方案中，R4优选为氢或卤素，更优选为卤素。
在某一技术方案中，R5优选为氢。
在某一技术方案中，Y优选为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2-，更优选为-O(CH2)n1-。
在某一技术方案中，n1优选为0。
在某一技术方案中，n1优选为1。
在某一技术方案中，n2优选为0或1。
在某一技术方案中，
优选为
更优选为
在某一技术方案中，R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；
Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；
n1为0；
和n2为0或1。
在某一技术方案中，R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；
Y为-O(CH2)n1-；
和n1为0。
在某一技术方案中，R1为卤素；
R2为卤素；
R3为卤素；
R4为卤素；
R5为氢；
Y为-O(CH2)n1-；
和n1为0。
在某一技术方案中，R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；
Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；
n1为0或1；
和n2为0或1。
在某一技术方案中，R1为氢和卤素；
R2为氢和卤素；
R3为氢和卤素；
R4为氢和卤素；且R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素；
和Y为-O(CH2)n1-。
在某一技术方案中，R1为氢或卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
R5为氢；
Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；
n1为0；
和n2为0。
在某一技术方案中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物优选如下任一化合物：
在某一技术方案中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或药学上可接受的盐中，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为如下任一化合物：
在下述HPLC条件下保留时间为2.096min或2.286min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：乙醇；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱20min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为11.53min或10.637min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：正己烷；流动相B：含有0.1％三氟已酸的乙醇溶液；洗脱条件：采用80％流动相A和20％流动相B洗脱30min；流速：1ml/min；柱温：35℃；
其中，流动相B中三氟已酸的含量为体积百分比含量。
本发明还提供了一种上述如I所示的二氢化茚胺类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在溶剂中，在碱存在条件下，将如式II所示的化合物与羟胺进行如所示的反应，得到上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物即可：
其中，R6为C1-C4烷基，R1、R2、R3、R4、R5和Y的定义均同前所述。
在某一方案中个，当R6为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，还可以优选为乙基。
在某一方案中个，当R6为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，还可以优选为甲基。
所述的反应中，所述的溶剂可以为本领域常规的溶剂，优选醇类溶剂(例如甲醇)和氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的醇类溶剂与氯代烃类溶剂的体积比可以1:1-1:3，例如1:1。
所述的反应中，所述的碱可以为本领域常规的碱，优选无机碱，进一步优选碱金属碱(例如氢氧化钠)。
所述的反应中，所述的碱与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选10:1-100:1。
所述的反应中，所述的羟胺的浓度可以为本领域常规的浓度，例如50％羟胺的水溶液。
所述的反应中，所述的羟胺与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可以为本领域常规的摩尔比，优选10:1-100:1。
所述的反应温度可以为本领域常规的温度，优选0-30℃，例如0℃。
所述的反应的进程可以采用本领域常规的监测方法(例如TLC、HPLC、HNMR、)进行监测，一般以所述的如式II所示的化合物消失或者不再反应时作为反应终点，例如2小时。
所述的反应结束后，还进进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤可以为有机反应中常规的后处理步骤。所述的后处理步骤优选包括以下步骤：调节pH值、萃取、干燥、浓缩和柱层析。
其中，所述的调节pH值步骤中所用的试剂优选为盐酸，例如2N稀盐酸。
其中，所述的柱层析优选反相柱层析(例如采用0.1％甲酸(FA)作为洗脱剂)。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y的定义均同前所述。
在某一技术方案中，所述的如式II所示的化合物优选如下任一化合物：
在某一技术方案中，所述的如式II所示的化合物优选如下任一化合物：
在下述HPLC条件下保留时间为0.793min或0.999min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的甲醇溶液；洗脱条件：采用85％流动相A和15％流动相B洗脱6min；流速：1.5ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为2.550min或4.303min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的乙醇溶液；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃；
其中，流动相B中二乙胺的含量为体积百分比含量。
本发明还提提供了一种药物组合物，其包括物质A和一种或多种药学上可接受的载体，所述的物质A为上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种药物组合，其包括物质A和物质X，所述的物质A为上述如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质X为硼替佐米(Bortezomib)或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于预防或治疗与HDAC6相关疾病的药物，或，所述的药物为用于预防或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物；
所述的药物与硼替佐米或其药学上可接受的盐联合使用。
本发明还提供了一种物质B在制备HDAC6抑制剂中的应用，所述的物质B为上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐、上述的药物组合物或上述的药物组合。
本发明还提供了一种物质B在制备药物中的应用，其中，所述的物质B为上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐、上述的药物组合物或上述的药物组合，所述的药物为用于预防或治疗与HDAC6相关疾病的药物。
其中，所述的与HDAC6相关疾病可以为癌症和/或自身免疫性疾病。
所述的癌症可以为肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和血液肿瘤中的一种或多种，还可以为黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌和退行性癌细胞中的一种或多种。
所述的自身免疫性疾病可以类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化和慢性炎症性肺病中的一种或多种。
其中，所述的与HDAC6相关疾病可以为周围神经病变。
所述的周围神经病变可以包括化疗引起的周围神经病变、糖尿病性周围神经病变、病毒感染引起的周围神经病变中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质B在制备药物中的应用，其中，所述的物质B为上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐、上述的药物组合物或上述的药物组合，所述的药物为用于预防或治疗癌症或自身免疫性疾病的药物。
所述的癌症和自身免疫性疾病均同前所述。
本发明还提供了一种物质B在制备药物中的应用，其中，所述的物质B为上述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐、上述的药物组合物或上述的药物组合，所述的药物为用于预防或治疗周围神经病变的药物。
所述的周围神经病变同前所述。
本发明中的基团被某取代基取代时，采用“取代基取代的基团”表示方法，且表示仅被1个取代基取代；例如本发明中“……、氰基、……、卤素取代的C1-C6烷基”中的“卤素取代的C1-C6烷基”表示C1-C6烷基仅被卤素取代。
术语“化合物”是指化合物如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体，又例如不等量对映体的混合物)的形式存在。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。
术语“烷氧基”，指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。或者，术语“化合物”和“药学上可接受的盐”中的所有原子也可均为以天然丰度的形式存在的原子。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对HDAC6具有良好抑制活性和良好的代谢稳定性，进一步地相比于ACY-241，还对HDAC1、HDAC3或HDAC8具有较好的选择性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
柱层析色谱采用乳山市上邦新材料有限公司生产的硅胶(100-200目)；薄层色谱采用GF254(0.3-0.4毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Bruker-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Waters UPLC-QDa液质联用仪，Shimadzu LCMS2020液质联用仪，AgilentTechnologiESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：N-羟基-2-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg,1.07mmol)和1-氨基茚满(214mg,1.61mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)中。在冰浴下，将三乙胺(326mg,3.22mmol)滴加到反应混合物中。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂，加入甲醇(2ml)。过滤，滤饼减压干燥后得到目标化合物(174mg，收率57.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+284.2。
步骤2:N-羟基-2-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(100mg,0.353mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(10ml，1:1)的混合溶剂中，室温下加入羟胺水溶液(50％，2ml)。在冰浴下滴加氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2ml)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物中加入稀盐酸(2N)调至pH＝1～2。抽滤，滤饼分别用水(10ml)、饱和NaHCO3溶液和水(5ml)洗，干燥后得到目标化合物(21.7mg，收率22.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+271.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(br s,1H),8.91(br s,1H),8.63(s,2H),8.02-8.00(m,1H),7.26-7.12(m,4H),5.58(q,J＝8.0Hz,1H),3.00-2.93(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.98-1.88(m,1H)。
实施例2：N-羟基-2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(100mg,0.537mmol)，1,2,3,4-四氢萘-1-胺(79.0mg,0.537mmol)和碳酸钾(222mg,1.612mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。将反应混合物降到室温，加水(20ml)稀释，用二氯甲烷(30ml╳2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(136mg，粗品，黄色固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+298.2。
步骤2：N-羟基-2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(106mg,0.356mmol)溶于甲醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，2ml)，在0℃下搅拌五分钟后，滴加氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2ml)。反应混合物在0℃下继续搅拌反应2小时。向混合物中加入稀盐酸(2N)调至pH＝2～3。混合液用二氯甲烷(30mlX2)萃取，合并有机相用水洗(30mlX2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经液相制备(NH4OH)冻干得到目标化合物(42.88mg，两步收率35.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+285.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(br s,1H),9.07(br s,1H),8.61(s,2H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.10(m,4H),5.30-5.26(m,1H),2.78-2.72(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.80-1.75(m,2H)。
实施例3；N-羟基-2-(苯并二氢吡喃-4-基-氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-(苯并二氢吡喃-4-基-氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg,1.08mmol)和苯并二氢吡喃-4-基胺(240mg,1.61mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，将三乙胺(326mg,3.23mmol)滴加到反应混合物中。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂，加入甲醇(2ml)。过滤，滤饼减压干燥后得到目标化合物(265mg，收率82.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+300.1。
步骤2：N-羟基-2-(苯并二氢吡喃-4-基-氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-(苯并二氢吡喃-4-基-氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(130mg,0.435mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(13ml，1:1)的混合溶剂中，室温下加入羟胺水溶液(50％，2.60ml)。在冰浴下滴加氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2.60ml)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物中加入稀盐酸(2N)调至pH＝4～5。抽滤，滤饼分别用饱和NaHCO3溶液和水(5ml)洗。减压干燥后得到目标化合物(48.6mg，收率39.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+287.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H)5.31-5.29(m,1H),4.28-4.21(m,2H),2.11-2.00(m,2H)。
实施例4；N-羟基-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：(Z)-苯并呋喃-3(2H)-酮肟的合成
室温下将苯并呋喃-3(2H)-酮(500mg，3.73mmol)和盐酸羟胺(257mg，3.73mmol)溶于吡啶(10ml)中。反应混合物在室温下搅拌反应3小时后，用五水硫酸铜饱和水溶液(30ml)稀释，二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到目标化合物(500mg，收率90.8％，深黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+150.0。
步骤2；2,3-二氢苯并呋喃-3-胺的合成
将(Z)-苯并呋喃-3(2H)-酮肟(200mg,1.34mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入湿钯碳(10％，100mg)。反应混合物在1个大气压氢气条件下搅拌反应24小时。反应混合物通过硅藻土过滤除去钯碳。滤液减压浓缩得到目标化合物(150mg，收率82.8％，黄色固体)。
步骤3：2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(150mg，0.806mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，在室温下依次加入碳酸钾(334mg，2.42mmol)和2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(109mg，0.806mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应12小时。反应混合物降到室温，加水(30ml)稀释，用二氯甲烷(30ml×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝0～10％)得到目标化合物(90mg，收率39.3％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+286.1。
步骤4：N-羟基-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(90mg，0.315mmol)溶于甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺(1ml，50％水溶液)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(1ml)。反应混合物在0℃下搅拌反应2小时。在室温下向混合物中加入稀盐酸(2N)调至pH＝2～3。用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机相用水(30ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相制备(0.1％FA)纯化，冻干后得到目标化合物(10.69mg，收率12.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(br s,1H),9.04(br s,1H),8.66(s,2H),8.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.88-6.83(m,2H),5.81-5.77(m,1H),4.77-4.72(m,1H),4.36-4.32(m,1H)。
实施例5和6：(S)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺或(R)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺/(R)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺或(S)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
备注:结构式5和6中的“or 1”的含义表示该化合物为单一的立体构型，但是其构型不确定，即表示该化合物的可能为单一的R构型，也可能是单一的S构型。
步骤1：(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯5-1和(R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯6-1的制备
将2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(60mg，0.210mmol)经Waters SFC 80(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Daicel Chiral-AS(超临界二氧化碳：甲醇(0.1％氨水)，80:20,6min,70ml/min)分离得到化合物(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯5-1(20mg，无色油状物，保留时间(Ret.time)＝0.793min,e.e.100％)，LC-MS(ESI)m/z[M+H]+286.1；和化合物(R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯6-1(25mg，无色油状物，保留时间(Ret.time)＝0.999min,e.e.98.9％)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+286.1
手性分析方法:手性柱:CHIRALCEL AS 100*3.0mm 3μm；流动相A：超临界CO2(Supercritical CO2)；流动相B：MeOH(0.1％二乙胺(DEA))；洗脱条件：采用85％流动相A和15％流动相B洗脱6min；流速:1.5ml/min；柱温：35℃。
步骤2：(S)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺或(R)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺5的合成
将(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯5-1(20mg，0.0706mmol)溶于甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺(0.5ml，50％水溶液)，随后滴加饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应液浓缩，加水(10ml)稀释。用2N的盐酸调节pH＝6，将固体过滤收集，水洗(10ml)，减压干燥得到目标化合物5(9.98mg，收率51.9％，白色固体，保留时间(Ret.time)＝2.096min,e.e.100％)。手性分析方法：手性柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：EtOH；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱20min；流速:2.8ml/min；柱温:35℃。
LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.01(s,1H),8.66(s,2H),8.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),6.88-6.83(m,2H),5.80-5.77(m,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),4.36-4.32(m,1H)。
步骤3：(R)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺或(S)-N-羟基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺6的合成
将(R)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯6-1(25mg，0.0877mmol)溶于甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺(0.5ml，50％水溶液)，随后滴加饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应液浓缩，加水(10ml)稀释。用2N的盐酸调节pH＝6后用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并有机相，减压浓缩得到粗产品。经反相(0.1％FA)纯化并冻干后得到目标化合物6(12.4mg，收率51.9％，白色固体，保留时间(Ret.time)＝2.286min,e.e.100％)。手性分析方法：与实施例5一致。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.05(s,1H),8.67(s,2H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),6.88-6.83(m,2H),5.82-5.77(m,1H),4.75(t,J＝9.2Hz,1H),4.36-4.32(m,1H)。
实施例7：N-羟基-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-氯苯甲酸甲酯的合成
将2-羟基-4-氯苯甲酸甲酯(3.30g,17.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入溴乙酸乙酯(3.55g,21.3mmol)和碳酸钾(4.89g,35.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，向混合物加入水(60ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相用水(20ml)洗，饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(5.10g，黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
步骤2：2-(羧基甲氧基)-4-氯苯甲酸的合成
将2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-4-氯苯甲酸甲酯(5.10g，粗品，17.7mmol)加入到水(50ml)中，加入氢氧化钠(4.0g，100mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液用1N稀盐酸调至pH＝4。将固体过滤，滤饼用水(100ml)洗，固体减压干燥得到目标化合物(3.1g，两步收率76.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-229.1。
步骤3：6-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯的合成
将2-(羧基甲氧基)-4-氯苯甲酸(700mg,3.04mmol)加入到乙酸酐(5ml)中，加入吡啶(24mg,0.30mmol)。反应混合物在145℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，向混合物加入水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(650mg，棕色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.26-7.24(m,1H),2.37(s,3H)。
步骤4：6-氯苯并呋喃-3(2H)-酮的合成
将6-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯(650mg，粗品，3.04mmol)加入到水(10ml)中，加入浓盐酸(1ml)。反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。将反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到目标化合物(300mg，两步收率58.7％，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),4.86(s,2H)。
步骤5：6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺的合成
将6-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(100mg,0.595mmol)加入到异丙醇(5ml)中，加入乙酸铵(916g,11.90mmol)和氰基硼氢化钠(187mg,2.97mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，混合物加入水(30ml)中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝13，然后用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并有机相用水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到粗产品(100mg，粗产品，黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+no signal。
步骤6：2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(100mg，粗品,0.591mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，依次加入碳酸钾(163mg，1.18mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(110mg，0.591mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。反应混合物降到室温，加水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到目标化合物(25mg，两步收率13.2％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.1。
步骤7：N-羟基-2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(25mg，0.078mmol)溶于甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺(0.5ml，50％水溶液)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，粗产品通过反相制备(0.1％FA)纯化，冻干后得到目标化合物(7.14mg，收率30.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.01(s,1H),8.66(s,2H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.96(m,1H),6.92-6.89(m,1H),5.78-5.73(m,1H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),4.43-4.39(m,1H)。
实施例8：N-羟基-2-((7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：3-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-2-羟基苯甲酸(1.30g,7.53mmol)溶解在甲醇(15ml)中，随后缓慢加入氯化亚砜(2ml)。反应混合物在70℃下搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩得到目标化合物(1.40g，粗产品，黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+187.1。
步骤2：3-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
将3-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(1.40g,7.53mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入溴乙酸乙酯(1.50g,9.03mmol)和碳酸钾(2.07g,15.06mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却至室温，向混合物加入水(30ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到目标化合物(1.50g，两步收率73.5％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
步骤3：2-(羧基甲氧基)-3-氯苯甲酸的合成
将3-氯-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(1.50g，5.51mmol)加入到水(20ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液用1N稀盐酸调至pH＝5。将固体过滤，滤饼用水(20ml)洗，固体减压干燥得到目标化合物(1.2g，收率95.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-228.9。
步骤4：7-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯的合成
将2-(羧基甲氧基)-4-氯苯甲酸(1.20g,5.21mmol)加入到乙酸酐(10ml)中，加入吡啶(40mg,0.521mmol)。反应混合物在140℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，向混合物加入水(50ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(1.5g,黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+no signal。
步骤5：7-氯苯并呋喃-3(2H)-酮的合成
将7-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯(1.50g，粗品，5.21mmol)加入到水(10ml)中，加入浓盐酸(2ml)。反应混合物在100℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到目标化合物(500mg，两步收率57.1％，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.84(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),4.93(s,2H)。
步骤6：7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺的合成
将7-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(300mg,1.78mmol)加入到异丙醇(10ml)中，加入乙酸铵(2.75g,35.6mmol)和氰基硼氢化钠(559mg,8.90mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，混合物加入水(30ml)，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝14，然后用二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到目标化合物(310mg，粗产品，黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+no signal。
步骤7：2-((7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(310mg，粗品,1.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中，依次加入碳酸钾(502mg，3.64mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(340mg，1.82mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。将反应混合物降至室温，加水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到目标化合物(130mg，两步收率22.9％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.1。
步骤8：N-羟基-2-((7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40mg，0.125mmol)溶于甲醇(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺(1ml，50％水溶液)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(1ml)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，粗产品通过反相制备(0.1％FA)纯化，冻干后得到目标化合物(12mg，收率31.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.04(s,1H),8.67(s,2H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),5.92-5.86(m,1H),4.86(t,J＝9.4Hz,1H),4.47-4.43(m,1H)。
实施例9：N-羟基-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯的合成
将2-羟基-5-氯苯甲酸甲酯(2.10g,11.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入溴乙酸乙酯(2.50g,14.7mmol)，碳酸钾(3.10g,22.6mmol)。反应混合物在50℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，向混合物加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(3.50g，无色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
步骤2：2-(羧基甲氧基)-5-氯苯甲酸的合成
将2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯(3.50g,11.30mmol)加入到水(30ml)中，加入氢氧化钠(2.0g，80.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液用1N稀盐酸调至pH＝4。将固体过滤，滤饼用水(20ml)洗，固体减压干燥得到目标化合物(2.1g，两步收率68.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-228.9。
步骤3：5-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯的合成
将2-(羧基甲氧基)-5-氯苯甲酸(2.0g,8.70mmol)加入到乙酸酐(20ml)中，加入吡啶(100mg,1.26mmol)。反应混合物在140℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，向混合物中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(2.8g，黑色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H)，7.54(d,J＝2.0Hz,1H)，7.39-7.37(m,1H)，7.29-7.27(m,1H)，2.37(s,3H)。
步骤4：5-氯苯并呋喃-3(2H)-酮的合成
将5-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯(2.8g，粗品，8.70mmol)加入到水(10ml)中，加入浓盐酸(3ml)。反应混合物在100℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:7)得到目标化合物(800mg，两步收率54.0％，棕色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.57-7.54(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),4.68(s,2H)。
步骤5：5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺的合成
将5-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(500mg,2.97mmol)加入到异丙醇(20ml)中，加入乙酸铵(4.54g,59.4mmol)和氰基硼氢化钠(942mg,15.0mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，向混合物加入水(50ml)，用2N氢氧化钠溶液调节pH＝14，然后用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并有机相用水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到粗产品(520mg，黄色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+无信号(no signal)。
步骤6：2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(520mg，粗品，2.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，依次加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(554mg，2.97mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。反应混合物降到室温，加水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用水洗(30ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到目标化合物(180mg，两步收率19.0％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.0。
步骤7：N-羟基-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50mg，0.516mmol)溶于甲醇(2ml)和二氯甲烷(3ml)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺(1ml，50％水溶液)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(1ml)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩得到粗产品。通过反相制备(0.1％FA)纯化，冻干后得到目标化合物(24mg，收率50.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.03(s,1H),8.67(s,2H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),4.79(t,J＝9.2Hz,1H),4.41-4.37(m,1H)。
实施例10：N-羟基-2-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1：2-氯-6-羟基苯甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-羟基苯甲酸(2.0g,11.6mmol)溶解在甲醇(30ml)中，随后缓慢加入氯化亚砜(5ml)，反应混合物在70℃下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到目标化合物(2.20g，无色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+187.2。
步骤2：2-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
将2-氯-6-羟基苯甲酸甲酯(2.2g,11.6mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入溴乙酸乙酯(1.94g,11.6mmol)和碳酸钾(3.20g,23.2mmol)。反应混合物在50℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，向混合物中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到目标化合物(2.70g，红色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
步骤3：2-(羧基甲氧基)-6-氯苯甲酸的合成
将2-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(2.7g,11.6mmol)溶解在甲醇(30ml)中，加入氢氧化钠水溶液(5N，20ml)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩除去有机溶剂后用稀盐酸(6N)调至pH＝5。将混合物过滤，滤饼用水(10ml)洗，固体减压干燥得到目标化合物(1.6g，三步收率59.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-228.9。
步骤4：4-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯的合成
将2-(羧基甲氧基)-6-氯苯甲酸(1.6g,6.96mmol)加入到乙酸酐(20ml)中，加入吡啶(5滴)。反应混合物在140℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温，向混合物中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(50ml)，饱和碳酸氢钠(200ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到目标化合物(1.4g，收率95.7％，类白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-208.9。
步骤5：4-氯苯并呋喃-3(2H)-酮的合成
将4-氯苯并呋喃-3-基乙酸酯(1.4g,6.67mmol)加入到甲醇(20ml)中，加入浓盐酸(5ml)。反应混合物在100℃下搅拌反应2小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩除去有机溶剂，将混合物过滤，滤饼用水(10ml)洗，固体减压干燥得到目标化合物(1.1g，收率98.1％，红色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(m,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),4.74(s,2H)。
步骤6：4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺的合成
将4-氯苯并呋喃-3(2H)-酮(500mg,2.97mmol)加入到异丙醇(15ml)中，加入乙酸铵(4.62g,60.0mmol)和氰基硼氢化钠(942mg,15.0mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应过夜。将反应液冷却到室温，向混合物加入水(50ml)，用2N氢氧化钠溶液调节pH＝14，然后用二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并有机相用水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到粗产品(530mg，黑色油状物)。未经纯化直接用于下一步反应。
步骤7：2-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的合成
将4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(530mg，粗品，2.97mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，依次加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)和2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(552mg，2.97mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3小时。反应混合物降到室温，加水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到目标化合物(250mg，两步收率26.3％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.0。
步骤8：N-羟基-2-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的合成
将2-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(75mg，0.235mmol)溶于甲醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺(1ml，50％水溶液)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(1ml)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩得到粗产品。通过反相制备(0.1％FA)纯化，冻干后得到目标化合物(33mg，收率45.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.03(s,1H),8.67(br s,2H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),6.88(t,J＝7.6Hz,1H),5.92-5.88(m,1H),4.86(t,J＝9.2Hz,1H),4.47-4.43(m,1H)。
实施例11和12：(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲 酰胺或(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺/(R)-2-((5- 氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺或(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并 呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺
备注:结构式11和12中的“or 1”的含义表示该化合物为单一的立体构型，但是其构型不确定，即表示该化合物的可能为单一的R构型，也可能是单一的S构型。
步骤1：(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯11-1/(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯12-1的制备
将2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg,1.56mmol)经Waters SFC 80(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Daicel Chiral-AS(超临界二氧化碳：乙醇(0.1％氨水)，60:40,12min,70ml/min)分离得到化合物(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯11-1(180mg，收率36.0％，白色固体，保留时间(Ret.time)＝2.550min,e.e.100％)，LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.4；和(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯12-1(180mg，收率36.0％，白色固体，保留时间(Ret.time)＝4.303min,e.e.100％)，LC-MS(ESI)m/z[M+H]+320.4。
手性分析方法：手性柱：CHIRALCEL AY 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：EtOH((0.1％0.1％二乙胺(DEA))；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃。
步骤2：(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺或(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺11的制备
将(S)或-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯11-1(180mg，0.56mmol)溶于甲醇(3ml)和二氯甲烷(6ml)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺(50％水溶液，1.5ml)，随后滴加饱和氢氧化钠甲醇溶液(1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液浓缩，加水(80ml)稀释，用2N的盐酸调节pH＝5。将固体过滤收集，水(10ml×6)洗，滤饼减压干燥得到目标化合物11(140mg，收率81.1％，类白色固体，保留时间(Ret.time)＝11.53min,e.e.100％)。手性分析方法：手性柱；CHIRALCEL OJ250*4.6mm 5μm；流动相A：正己烷(n-Hexane)；流动相B：EtOH(0.1％三氟已酸(TFA))；洗脱条件:A80％,B 20％for 30min；流速1ml/min；柱温:35℃。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.25(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.79-5.78(m,1H),4.79(t,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.38(m,1H)。
步骤3：(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺或(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺12的制备
将(R)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯或(S)-2-((5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯12-1(180mg，0.56mmol)溶于甲醇(3ml)和二氯甲烷(6ml)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺(1.5ml，50％水溶液)，随后滴加饱和氢氧化钠甲醇溶液(1.5ml)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液浓缩。加水(80ml)稀释，用2N的盐酸调节pH＝5，将固体过滤收集，水(10ml×6)洗。滤饼减压干燥得到目标化合物12(140mg，收率81.1％，类白色固体，保留时间(Ret.time)＝10.637min,e.e.100％)。手性分析方法；与实施例11一致。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+307.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,2H),8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.27-7.25(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.79-5.78(m,1H),4.80(t,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.38(m,1H)。
效果实施例
效果实施例1：HDAC酶活及亚型选择性测试
使用HDAC Caliper Assay测定化合物的HDAC各个亚型的酶抑制活性。所有HDAC酶均采购自BPS Bioscience公司，未注明的普通试剂均采购自Sigma公司。
试剂准备：1.HDAC酶stock solution在-80℃冰箱储存；2.底物Substratepeptide stock(2.5mM)(序列:5-FAM-TSRH-Lys(Ac)-Lys(Ac)-M-NH2)在-80℃冰箱储存；3.室温配置氯化钠溶液(1M)；4.室温配置氯化钾溶液(1M)；5.室温配置反应缓冲液(1000ml)，组成包括：Trizma hydrochloride 25ml(Sigma公司)，氯化钠溶液137ml，氯化钾溶液2.7ml；氯化镁溶液1ml；牛血清白蛋白(BSA)0.1g。底物工作溶液(2X)，HDAC酶工作溶液(2X)；终止溶液(1000ml)，组成包括：HEPES缓冲液100ml；0.5M EDTA溶液20ml；Brij 35溶液1.33ml；5mM Trichostatin A(Sigma公司)溶液0.5ml。测试化合物溶于DMSO浓度为1mM，并按半对数浓度稀释至所需的浓度。
实验方案：1.384孔板中加5μL底物工作溶液；2.1000rpm混匀1分钟；3.孔中加5μLHDAC酶工作溶液(ZPE，不含测试物)或反应缓冲液(HPE)启动反应；4.1000rpm混匀1分钟；5.30℃抚育60分钟；6.孔中加终止溶液终止反应。7.1000rpm混匀2分钟；8.将384孔板置于Caliper EZ Reader II测试结果。
数据分析：抑制率计算，抑制％＝100-((ZPE转换％-测试化合物转换％)/(ZPE转换％-HPE转换％)x100)(Inhibition％＝100-((Conversion％ZPE-Conversion％testcompound)/(Conversion％ZPE-Conversion％HPE))x100)；IC50值利用GraphPad Prism 5或XLFit计算，具体结果见表1。
表1：化合物对HDAC6酶活性与HDAC亚型选择性
备注：表中“——”表示没有测试。
其中，ACY-241结构式为
结果显示，本发明中的化合物对HDAC6酶具备良好的抑制活性，而且相比于ACY-241，本发明中的化合物对HDAC1、HDAC3或HDAC8具有一定的选择性，尤其是对HDAC1和HDAC3的选择性，均好于阳性对照ACY-241。
效果实施例2：细胞活性测试
实验方案：A549、Calu-6和A375细胞购买CAS细胞库，其余细胞均购买自ATCC细胞库。化合物用DMSO配制成20mM浓度的储备溶液。(1)Day 1:铺板：将细胞用胰酶消化，用培养基重悬，并用自动细胞计数器计数。根据播种密度，将细胞悬浮液稀释至所需密度。96孔板中每个孔铺100ul细胞悬液，37℃培养过夜。(2)Day 2:化合物配制：将化合物用DMSO配成终浓度200倍的稀释溶液，并且3倍梯度稀释。用培养基稀释配好的化合物，配成终浓度3倍的化合物，即取3ul配好的化合物加到197ul的培养基中，使总体积为200ul。每孔加50ul化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照，37℃，培养72小时。(3)Day 4:检测：将细胞板平衡到室温。每孔加40ul Cell Titer-
试剂，振2分钟，静置60分钟后用EnVision检测。
数据分析：(1)使用GraphPad Prism 5软件处理数据；(2)％Inh＝(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)x100；(3)Max signal为DMSO处理结果；(4)Min signal为培养基结果。具体结果见表2和表3。
表2：化合物对多发性骨髓瘤(MM.1S)细胞的抑制活性
| 化合物编号 | MM.1S(IC<sub>50</sub>,μM) |
| 实施例1 | 10.4 |
| 实施例2 | 40.0 |
| 实施例3 | 23.6 |
| 实施例4 | 6.4 |
| 实施例9 | 0.72 |
| 实施例11 | 2.60 |
| 实施例12 | 0.53 |
| ACY-241 | 13.1 |
表3：实施例4化合物对11种肿瘤细胞的抑制活性
| 肿瘤细胞株 | 实施例4；IC<sub>50</sub>,μM | ACY-241；IC<sub>50</sub>,μM |
| 黑色素瘤(SK-MEL-5) | 6.557 | 5.402 |
| 乳腺癌(MCF-7) | 7.29 | 5.088 |
| 卵巢癌(SKOV-3) | 15.69 | 11.8 |
| 多发性骨髓瘤(RPMI-8226) | 1.494 | 2.402 |
| 套细胞淋巴瘤(REC-1) | 1.129 | 2.541 |
| 套细胞淋巴瘤(Mino) | 6.521 | 7.197 |
| 肺癌(A549) | 7.363 | 12.02 |
| 肺癌(Calu-6) | 10.64 | 15.21 |
| 卵巢癌(OVCAR-3) | 4.059 | 4.008 |
| 恶性黑色素瘤(A375) | 7.383 | 6.277 |
| 乳腺癌(MDA-MB-231) | 13.43 | 14.73 |
结果显示，本发明的化合物对包括MM.1S细胞在内的多种人源肿瘤细胞株都具备一定的抑制活性，例如黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、肺癌等细胞系，并且在多数细胞系中表现出了比阳性药ACY-241更好的细胞抑制活性。
效果实施例3：动物体内抗肿瘤药效测试
实验方案：MM.1S细胞体外培养扩增，收取对数生长期细胞重悬于无血清RPMI1640培养液中，1:1加入Martrigel，调整细胞浓度至6.67×107/ml；1ml注射器将细胞悬液注入BALB/c裸小鼠前右肢腋窝皮下，每只动物注射0.15ml；定期观察动物及移植瘤生长情况，待平均肿瘤体积生长至100-200mm3左右时，淘汰体积过大、过小或肿瘤形状不规则的动物，采用随机区组法将动物分组，每组3-6只。
分组后开始按下表4给药，试验周期3周；给药期间，每周测量2次瘤径、称量动物体重，观察动物生活状态，对异常状况进行记录；给药3周后结束试验，CO2安乐处死动物，剥取肿瘤组织，拍照后称重，计算瘤重抑瘤率。
给药方案：
空白对照组(vehicle)：生理盐水。
阳性药硼替佐米(Bortezomib)(0.5mg/kg)给药制剂配制：称取适量Bortezomib样品粉末，置于5ml离心管中，加入适量生理盐水，涡旋震荡混匀，配制成Bortezomib样品浓度为0.05mg/ml的溶液，现用现配。配制及使用过程需避光。
待测化合物给药制剂配制：称取适量样品粉末，置于两个5ml离心管中，依次加入适量DMSO和PEG 400，涡旋震荡使样品完全溶解并混匀；分别加入适量生理盐水，涡旋震荡混匀，配制成样品浓度分别为3.0mg/ml和6.0mg/ml的溶液，其中各溶剂占比为4％DMSO、30％PEG 400和66％生理盐水，现用现配。
表4：给药方案
注：ip，腹腔注射给药；iv，尾静脉注射给药；给药体积为10ml/kg；days/wk，天数/周；BIW，每周两次。
每次给药时观察动物状态，并记录；如果动物发生死亡，对动物进行大体解剖，肉眼观察内脏有无异常，并记录。
试验期间，每周测量2次瘤径，同时称量动物体重。
数据处理：肿瘤体积(tumor volume，TV)：计算公式为TV＝1/2×a×b2，其中，a表示肿瘤长径；b表示肿瘤短径。给药24天的平均肿瘤体积数据见表5。
动物体重变化率：计算公式为体重变化率＝100％×(BWinitial－BWfinal)/Bwinitial。其中，BWinitial表示分组给药时动物体重；BWfinal表示试验结束时动物体重。给药24天的动物体重变化率数据见表6。
统计分析方法
试验数据用Microsoft Office Excel 2003软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误(Mean±S.E)表示，两组间比较采用t-检验。P＜0.05时认为组间具备显著性差异，P值越小，差异越显著。
表5：动物实验的平均肿瘤体积(mm3)
1.与空白对照组P＜0.005；2.与空白对照组P＜0.05。
表6：动物相对体重数据
由表5可知：给药24天的相对肿瘤体积曲线表明，实施例4化合物对MM(多发性骨髓瘤)动物体内移植瘤具有很好的抑制活性，实施例4、实施例4与Bortezomib联合治疗均与对照组产生了显著性差异(P＜0.05)，对比ACY-241和Bortezomib单药，也具有优势。
由表6可知：24天动物体重没有显著下降超过5％，表明化合物具有良好的安全性。本发明的化合物具备抗肿瘤药效，有良好的安全性，有潜力应用于肿瘤疾病的治疗。
效果实施例4：肝微粒体稳定性测试
实验方案：肝微粒体悬浮于0.1M的pH 7.4磷酸缓冲液中，加入5mM终浓度的MgCl2，0.1μM的待测化合物，0.01％的DMSO和0.005％的小牛血清蛋白和1mM终浓度的NADPH，在37℃孵育60分钟。随后加入4℃甲醇终止反应，用LC-MS/MS分析并计算待测化合物的代谢稳定性(MF％)，测试结果如表7所示。计算过程如下：
内在清除率
体内清除率
肝脏清除率
代谢稳定性
其中：slope为LC-MS/MS化合物浓度-时间回归曲线的斜率；
P为肝微粒体蛋白浓度(mg/ml)；
Houston：Houston参数为肝微粒体蛋白mg/肝脏g，设置为45mg/g；
LW：肝脏重量；HBF：肝脏血流量(ml/min)；fu：游离分数设为1。
表7：肝微粒体稳定性结果
| 化合物 | 人肝微粒体稳定性MF％ | 小鼠肝微粒体稳定性MF％ |
| 实施例1 | 92.7 | 94.7 |
| 实施例3 | 86.6 | -- |
| 实施例4 | 85.2 | 80.5 |
| 实施例6 | 98.5 | 93.5 |
| 实施例7 | 100.0 | 100.0 |
| 实施例8 | 100.0 | 100.0 |
| 实施例9 | 100.0 | 100.0 |
| 实施例10 | 100.0 | 100.0 |
| ACY-241 | 74.1 | 50.9 |
备注：表中“--”表示没有测试。
如表7数据所示，本发明的化合物在人肝微粒体以及小鼠微粒体的体外代谢试验模型中，均具有较好代谢稳定性。
在人肝微粒体试验中，本发明的化合物的代谢稳定性(MF％)相比于阳性化合物ACY-241至少高出11.1％；在小鼠微粒体试验中，本发明的化合物的代谢稳定性(MF％)相比于阳性化合物ACY-241至少高出29.6％。可见，本发明的化合物的代谢稳定性显著高于阳性化合物ACY-241。
Claims (14)
1.一种如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
R5为氢、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
Y为-O(CH2)n1-、-(CH2)n2-或
Ra为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，所述的C3-C6杂环烷基中的杂原子选自O、S和N中一种或多种，个数为1-4个；
n1、n2和n3独立地为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
和/或，当R3为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
和/或，当R4为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选Cl；
和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基；
和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基；
和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基；
和/或，当R1、R2、R3、R4或R5为卤素取代的C1-C6烷氧基时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当R1、R2、R3、R4、R5或Ra为C3-C6杂环烷基时，所述的C3-C6杂环烷基优选为3-6元的杂环烷基；
和/或，当Y为-O(CH2)n1-时，所述的Y通过C原子与苯环连接或通过O原子与苯环连接，优选通过O与苯环连接；
和/或，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐中的一个或多个原子为以非天然丰度的形式存在的原子，或者，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐中的所有原子均为以天然丰度的形式存在的原子；
和/或，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为
和/或
3.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢或卤素，优选为卤素；
和/或，R2为氢或卤素，优选为卤素；
和/或，R3为氢或卤素，优选为卤素；
和/或，R4为氢或卤素，优选为卤素；
和/或，R5为氢；
和/或，Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2-，优选为-O(CH2)n1-；
和/或，n1为0或1；
和/或，n2为0或1。
4.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
为
优选为
5.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其为如下任一方案：
方案1：
R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；n1为0；和n2为0或1；
方案2：
R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为-O(CH2)n1-；和n1为0；
方案3：
R1为卤素；R2为卤素；R3为卤素；R4为卤素；R5为氢；Y为-O(CH2)n1-；和n1为0；
方案4：
R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；n1为0或1；和n2为0或1；
方案5：
R1为氢和卤素；R2为氢和卤素；R3为氢和卤素；R4为氢和卤素；且R1、R2、R3和R4中至少一个为卤素；和Y为-O(CH2)n1-；
方案6：
R1为氢或卤素；R2为氢或卤素；R3为氢或卤素；R4为氢或卤素；R5为氢；Y为-O(CH2)n1-或-(CH2)n2；n1为0；和n2为0。
6.如权利要求1所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为如下任一化合物：
优选，所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物为如下任一化合物：
在下述HPLC条件下保留时间为2.096min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：乙醇；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱20min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为2.286min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：乙醇；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱20min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为11.53min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：正己烷；流动相B：含有0.1％三氟已酸的乙醇溶液；洗脱条件：采用80％流动相A和20％流动相B洗脱30min；流速：1ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为10.637min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：正己烷；流动相B：含有0.1％三氟已酸的乙醇溶液；洗脱条件：采用80％流动相A和20％流动相B洗脱30min；流速：1ml/min；柱温：35℃。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物的制备方法，其包括以下步骤：
在溶剂中，在碱存在条件下，将如式II所示的化合物与羟胺进行如所示的反应，得到所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物即可：
其中，R6为C1-C4烷基，R1、R2、R3、R4、R5和Y的定义均如权利要求1-6中任一项所述。
8.一种如式II所示的化合物：
其中，R6为C1-C4烷基，R1、R2、R3、R4、R5和Y定义均如权利要求1-6中任一项所述。
9.如权利要求8所述的如式II所示的化合物，其特征在于，所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：
优选，所述的如式II所示的化合物为如下任一化合物：
在下述HPLC条件下保留时间为0.793min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的甲醇溶液；洗脱条件：采用85％流动相A和15％流动相B洗脱6min；流速：1.5ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为0.999min的
色谱条件：色谱柱：CHIRALCEL OZ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的甲醇溶液；洗脱条件：采用85％流动相A和15％流动相B洗脱6min；流速：1.5ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为2.550min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的乙醇溶液；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃；
在下述HPLC条件下保留时间为4.303min的
色谱条件：色谱柱CHIRALCEL OJ 250*4.6mm 5μm；流动相A：超临界CO2；流动相B：含有0.1％二乙胺的乙醇溶液；洗脱条件：采用60％流动相A和40％流动相B洗脱8min；流速：2.8ml/min；柱温：35℃。
10.一种药物组合物，其包括物质A和一种或多种药学上可接受的载体，所述的物质A为如权利要求1-6中任一项所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合，其包括物质A和物质X，所述的物质A为如权利要求1-6中任一项所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质X为硼替佐米或其药学上可接受的盐。
12.一种物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如权利要求1-6中任一项所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于预防或治疗与HDAC6相关疾病的药物，或，所述的药物为用于预防或治疗癌症、自身免疫性疾病和周围神经病变中的一种或多种的药物；
所述的药物与硼替佐米或其药学上可接受的盐联合使用。
13.一种物质B在制备HDAC6抑制剂或药物中的应用，其中，所述的物质B为如权利要求1-6中任一项所述的如I所示的二氢化茚胺类化合物或其药学上可接受的盐、如权利要求10所述的药物组合物或如权利要求11所述的药物组合；所述的药物为用于预防或治疗与HDAC6相关疾病的药物，或，所述的药物为用于预防或治疗癌症、自身免疫性疾病和周围神经病变中的一种或多种的药物。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，当所述的药物为用于预防或治疗与HDAC6相关疾病的药物时，所述的与HDAC6相关疾病为癌症、自身免疫性疾病和周围神经病变中的一种或多种；所述的癌症优选肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和血液肿瘤中的一种或多种，更优选黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌和退行性癌细胞中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病优选为类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎、脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化和慢性炎症性肺病中的一种或多种；所述的周围神经病变优选化疗引起的周围神经病变及疼痛、糖尿病性周围神经病变及疼痛、病毒感染引起的周围神经病变及疼痛中的一种或多种；
和/或，当所述的药物为用于预防和/或治疗癌症、自身免疫性疾病和周围神经病变中一种或多种的药物时，所述的癌症为肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和血液肿瘤中的一种或多种，还可以为黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌和退行性癌细胞中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎、脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化和慢性炎症性肺病中的一种或多种；所述的周围神经病变为化疗引起的周围神经病变及疼痛、糖尿病性周围神经病变及疼痛、病毒感染引起的周围神经病变及疼痛中的一种或多种。
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