CN117384081A - 一种吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。本发明以N‑苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物和苯肼为原料，在惰性气氛下，通过光催化反应制备得到吲哚酮衍生物，合成路线如下所示；该方法利用光化学催化C‑H/N‑H活化的方式，通过自由基途径合成了吲哚酮衍生物；该光化学催化系统高效环保，避免了使用化学氧化剂，反应条件温和，室温条件下反应即可得到良好的产率；本发明制备的吲哚酮衍生物具有一定的抗癌细胞增殖活性，可广泛应用于制药领域。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚酮及其衍生物是一种重要的杂环结构，典型结构见式(Ⅰ)，具有很好的生物活性，可用于抗癌、抗HIV、抗菌、抗氧化、抗糖尿病、镇痛等药物中；其主要活性主要受到Oxindole上C-3碳的构型、是否存在取代基以及取代基的种类和构型等因素的影响。
鉴于吲哚酮衍生物结构的需求，也衍生出不同的合成路线；其中自由基氧化偶联反应是形成C-C和C-X键的成熟方法的有效替代方法，为合成化学提供了许多重要的创新；通常这类转化是通过单电子转移过程实现的，需要使用过渡金属催化剂(如Ag、Fe或Cu)和自由基氧化剂(如TBHP、H2O2或K2S2O8)。
由于N-芳基丙烯酰胺这种底物在自由基氧化偶联反应中的高效性，从N-芳基丙烯酰胺经过渡金属催化合成取代的吲哚的反应路线较为成熟。2013年，杨尚东课题组(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,3972-3976)报道了通过Ag催化N-芳基丙烯酰胺的碳磷酸化和C-H功能化级联反应制备各种二苯基磷酸羰基吲哚的研究；李金恒课题组(Angew.Chem.,2013,125,3726-3729)开发了一种新型的Fe催化氧化通路，以TBHP为氧化剂，通过N-芳基丙烯酰胺中C＝C键的1,2-烷基芳基化反应，制备出多种官能化的羰基吲哚；2014年，Bruce H.Lipshutz课题组(Chem.Commun.,2014,50,936-938)公开了铜催化的N-芳基丙烯酰胺三氟甲基化反应，在自由基过程中合成了多种含-CF3的羰基吲哚。
2017年，王磊课题组(GreenChemistry，2017，19(7)：1732-1739)报道了一种可见光诱导EosinY作为光敏剂，TBHP作为氧化剂，丙烯酰胺与环醚的直接环化反应，该反应条件温和，操作简单且环境友好，室温下在无金属条件下可制备得到多种烷基化吲哚酮，但氧化剂存在易燃的风险，操作过程中有一定危险性，且该反应收率相对较低。
目前，光催化合成作为分子合成的一个可行平台的地位日益凸显，被认为是温和条件下活化C-H键的一种有效的替代方法；而与过渡金属催化剂相比，有机染料由于其低成本、无毒性和环境友好性而更加优异，可替代过渡金属催化剂用于光催化合成反应中。因此为了开发一种更加温和且高收率的吲哚酮衍生物制备方法，以有机染料作为光敏剂的光催化自由基氧化偶联反应制备吲哚酮衍生物的合成路线仍有待进一步开发。
发明内容
针对现有技术中光催化体系需要在过渡金属催化剂或氧化剂作用下才能进行，且产率低等问题，本发明提供了一种吲哚酮衍生物及其制备方法和应用，该方法以N-苯基甲基丙烯酰胺为原料，由苯肼提供自由基，在简单温和条件下合成吲哚酮衍生物；提供了一种吲哚酮衍生物新的合成路线，该合成路线反应条件温和、收率高。
本发明的技术方案如下：
一种吲哚酮衍生物的制备方法，所述方法以N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物和苯肼为原料，在惰性气氛下，通过光催化反应制备得到吲哚酮衍生物；
合成路线如下：
进一步地，所述N-苯基甲基丙烯酰胺及其衍生物的结构通式如下：
其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C5的烷基、芳基、烷氧基、卤素和硝基中的至少一种；优选为-H、-CH3、-Cl和-OCH3中的至少一种。
R5选自H、C1-C5的烷基、芳基、烷氧基、卤素和硝基中的任一种；优选为-CH3或苯基。
进一步地，所述光催化体系包括：光源、光敏剂和溶剂。
更进一步地，所述光源为蓝光LED；优选为10W的蓝光LED。
更进一步地，所述光敏剂为孟加拉玫瑰红RB、曙红Y、曙红B、罗丹明6G和荧光素中的至少一种；优选为孟加拉玫瑰红RB、曙红Y、曙红B和罗丹明6G中的至少一种；进一步优选为孟加拉玫瑰红RB或罗丹明6G；更进一步优选为孟加拉玫瑰红RB。
更进一步地，所述钴盐为Co(OAc)2、CoCl2、CoSO4中的至少一种；优选为Co(OAc)2。
更进一步地，所述碱为NaOPiv、KOt-Bu、LiOt-Bu、K2CO3和Cs2CO3中的至少一种；优选为NaOPiv。
更进一步地，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；优选为1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；进一步优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醇中的至少一种；再进一步优选为二氯甲烷或乙醇；再更进一步优选为乙醇。
更进一步地，所述惰性气氛为氮气或氩气；优选为氮气。
再进一步地，所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与苯肼的摩尔比为1:0.6-3；优选为1:0.8-2.8；进一步优选为1:1.0-2.6；更进一步优选为1:1.2-2.4；再进一步优选为1:1.4-2.2；更进一步优选为1:1.5-2.0；更进一步优选为1:1.5-1.8。
再进一步地，所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与光敏剂的摩尔比为10-20:1；优选为15-20:1；进一步优选为15-18:1。
再进一步地，所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与Co(OAc)2的摩尔比为4-10:1；优选为5-10:1；进一步优选为8-10:1。
再进一步地，所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与NaOPiv的摩尔比为0.5-3:1；优选为1-2:1；进一步优选为1-1.5:1。
再进一步地，所述光催化反应温度为室温，反应时间为10-15h；优选为12h。
本发明还提供了上述任一制备方法制备得到的吲哚酮衍生物。
本发明还提供了上述吲哚酮衍生物在制备抗癌细胞药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种吲哚酮衍生物新的合成路线，利用光化学催化C-H/N-H活化的方式，在钴盐和碱存在下，以有机染料作为光敏剂，通过光催化苯肼提供自由基，与N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物通过自由基途径合成了吲哚酮衍生物；该合成路线操作简单；同时产物纯度高(均在89％以上)，且收率最高达90％以上；
2、本发明光化学催化以有机染料作为光敏剂，避免了使用化学氧化剂，操作简单、反应条件温和、环保无污染；
3、本发明通过有机溶剂的选择可大幅度提高反应产物收率；
4、本发明制备的吲哚酮衍生物具有抗癌细胞的作用，在制药领域有着广泛的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1制备的化合物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2制备的化合物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2制备的化合物的核磁碳谱图；
图5为本发明实施例3制备的化合物的核磁氢谱图；
图6为本发明实施例3制备的化合物的核磁碳谱图；
图7为本发明实施例4制备的化合物的核磁氢谱图；
图8为本发明实施例4制备的化合物的核磁碳谱图；
图9为本发明实施例5制备的化合物的核磁氢谱图；
图10为本发明实施例5制备的化合物的核磁碳谱图；
图11为本发明实施例6制备的化合物的核磁氢谱图；
图12为本发明实施例6制备的化合物的核磁碳谱图；
图13为本发明实施例7制备的化合物的核磁氢谱图；
图14为本发明实施例7制备的化合物的核磁碳谱图；
图15为本发明实施例8制备的化合物的核磁氢谱图；
图16为本发明实施例8制备的化合物的核磁碳谱图；
图17为本发明实施例9制备的化合物的核磁氢谱图；
图18为本发明实施例9制备的化合物的核磁碳谱图；
图19为本发明实施例10制备的化合物的核磁氢谱图；
图20为本发明实施例10制备的化合物的核磁碳谱图；
图21为本发明实施例11制备的化合物的核磁氢谱图；
图22为本发明实施例11制备的化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明中提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合；本案说明书所解释的所有特征可与任意方法形式并用，说明书中揭示的各个特征，可被任何可提供相同、均等或相似目的的取代性特征取代；因此除有特殊说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明；这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件；除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的优选实施方法与材料仅做示范作用。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
实施例1：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(2-苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析；得到黄色固体，收率81％(纯度：99％)，熔点89.1-90.6℃。
FT-IR(KBr)：2925,1711,1611,1485,1375,750cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)＝7.21-7.10(m,2H),7.04(dd,J＝10.1,6.4Hz,4H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝7.7Hz,1H),3.15-2.97(m,5H),1.48(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)＝180.0,143.1,136.1,133.0,129.8,127.7,127.4,126.4,123.3,122.0,107.7,49.9,44.5,25.8,22.7；
MS(EI,70eV)m/z:251.16,160.13,91.13。
实施例2：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(2-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.18mmol)、Co(OAc)2(0.075mmol)、NaOPiv(0.1mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.015mmol)于DCM(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到轻质油，收率75％(纯度：99％)。
FT-IR(KBr)：2975,1764,1707,1456,1243,1065,700cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm＝7.10-7.02(m,3H),7.00-6.94(m,1H),6.93-6.89(m,2H),6.86-6.81(m,2H),3.26(s,3H),3.04(dd,J＝49.7,12.9Hz,2H),2.40(s,3H),1.46(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δppm＝180.7,140.9,136.2,133.6,131.4,129.8,127.4,126.3,121.9,121.1,119.3,49.2,44.8,29.2,23.0,18.8；
MS(EI,70eV)m/z：265.21,174.16,91.14。
实施例3：
室温下在N2气氛下加入N-(2-氟苯基)-N-(2-二甲基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.9mmol)、Co(OAc)2(0.06mmol)、NaOPiv(0.15mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.02mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到棕色油状物质，收率86％(纯度：99％)。
FT-IR(KBr)：2989,1764,1718,1242,1056,783cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.08(t,J＝6.1Hz,3H),6.95(m,
3H),6.83(d,J＝6.5Hz,2H),3.19(d,J＝2.3Hz,3H),3.06(dd,J＝62.0,13.0Hz,2H),
1.47(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝179.5,148.7,146.3,136.0(J＝11.8Hz),135.8,129.7,127.6,126.6,122.5(J＝25.3Hz),119.1(J＝12.3Hz),115.7(J＝76.9Hz),50.3,44.7,28.3(J＝23.3),22.9；
HRMS(ESI)m/z:calcdfor C17H17FNO,270.1289；found,270.1288。
实施例4：
室温下在N2气氛下加入N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-二甲基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.78mmol)、Co(OAc)2(0.045mmol)、NaOPiv(0.2mol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于DCM(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(10：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到棕色油状物，收率78％(纯度：99％)。
FT-IR(KBr)：2928,1706,1463,1248,1046,737cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.07(d,J＝6.6Hz,3H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.88-6.83(m,2H),6.79-6.73(m,2H),3.74(s,3H),3.26(s,3H),3.05(dd,J＝53.5,13.0Hz,2H),1.45(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝180.3,145.1,136.2,134.7,129.8,127.5,126.4,122.6,116.1,115.3,111.8,56.0,50.0,44.6,29.1,23.1；
HRMS(ESI)m/z:calcdfor C18H20NO2,282.1489；found,282.1489。
实施例5：
室温下在N2气氛下加入N,2-二甲基-N-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.045mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和罗丹明6G(0.3mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到黄色油状物，收率84％(纯度：99％)。
FT-IR(KBr)：2924,1710,1498,1363,808cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.06(dd,J＝7.9,2.7Hz,3H),7.00-6.93(m,2H),6.88-6.83(m,2H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),3.05(dd,J＝41.8,13.0Hz,2H),2.96(s,3H),2.35(s,3H),1.46(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝179.9,140.7,136.2,133.0,131.4,129.8,127.9,127.4,126.3,124.1,107.4,49.9,44.5,25.8,22.7,21.1；
MS(EI,70eV)m/z：265.21,174.17,91.15。
实施例6：
室温下在N2气氛下加入N-(4-氟苯基)-N-(2-二甲基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.045mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和罗丹明6G(0.3mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到棕色固体，收率72％(纯度：98％)，熔点104.2-105.3℃。
FT-IR(KBr)：2927,1712,1494,1241,1054,699cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.07(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),6.91-6.83(m,4H),6.51(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),3.19-2.92(m,5H),1.47(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝179.6,159.0(J＝954.0Hz),139.0(J＝7.2Hz),135.8,134.7(J＝31.4Hz),129.7,127.6,126.6,113.8(J＝93.7Hz),111.4(J＝97.8Hz),108.1(J＝32.5Hz),50.4,44.4,26.0,22.6；
MS(EI,70eV)m/z：269.19,178.12,91.12。
实施例7：
室温下在N2气氛下加入N-(4-氯苯基)-N-(2-二甲基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.045mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到棕色油状物，收率79％(纯度：98％)。
FT-IR(KBr)：2927,1715,1490,1350,882cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.15(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,4H),6.88-6.82(m,2H),6.52(d,J＝8.2Hz,1H),3.11(dd,J＝47.5,34.4Hz,2H),2.96(s,3H),1.47(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝179.4,141.7,135.7,134.8,130.0,127.6,127.6,127.5,126.6,123.8,108.6,50.2,44.5,26.0,22.6；
MS(EI,70eV)m/z：285.13,194.09,91.10。
实施例8：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(3-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到黄色油状物，收率89％(纯度：98％)。
FT-IR(KBr)：2927,1712,1616,1460,1307,744cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.12-6.96(m,4H),6.91-6.77(m,3H),6.49-6.35(m,1H),3.30-2.85(m,5H),2.44(d,J＝80.6Hz,3H),1.53(d,J＝61.9Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝180.2,179.6,143.3,143.1,137.6,136.3,136.3,134.0,129.9,129.8,129.7,128.9,127.5,127.4,127.3,126.3,126.2,124.8,123.0,122.5,108.7,105.4,51.1,49.6,44.3,42.3,25.8,25.7,22.8,21.7,21.3,18.4；
MS(EI,70eV)m/z：265.21,174.17,91.14。
实施例9：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(5：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到黑色固体，收率93％(纯度：99％)，熔点90.8-92.2℃。
FT-IR(KBr)：2933,1710,1614,1466,1249,1021,703cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝6.98(d,J＝4.2Hz,3H),6.91-6.83(m,2H),5.90(s,1H),4.08(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.19(dd,J＝42.5,12.7Hz,2H),2.88(s,3H),1.55(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝180.2,153.9,150.5,139.1,137.3,137.1,129.1,127.3,126.1,115.2,89.1,60.9,60.8,56.3,51.1,42.7,25.9,22.4；
MS(EI,70eV)m/z：341.21,250.19,91.14。
实施例10：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(1-萘基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.045mol)、NaOPiv(0.6mmol)和罗丹明6G(0.3mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(10：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到红色油状物，收率78％(纯度：98％)。
FT-IR(KBr)：2925,1710,1432,1373,1244,1053,700cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝8.19(dd,J＝35.1,8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝29.9,8.8Hz,1H),7.53-7.11(m,4H),6.93(dd,J＝17.4,4.1Hz,3H),6.84-6.71(m,2H),3.53(d,J＝23.2Hz,3H),3.07(m,2H),1.45(d,J＝6.5Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝181.6,181.5,141.0,138.0,137.6,136.1,136.1,134.9,134.3,132.2,130.2,129.8,129.7,129.3,128.8,128.3,128.2,127.5,127.5,127.4,127.2,126.5,126.4,125.5,125.4,125.2,125.1,122.6,122.3,121.6,121.4,121.1,121.0,120.8,49.8,49.8,44.5,44.5,30.6,30.3,23.0,22.9。
HRMS(ESI)m/z:calcdfor C21H20NO,302.1539；found,302.1540。
实施例11：
室温下在N2气氛下加入N-(苄基-2-甲基)-N-苯基-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mol)、NaOPiv(0.6mmol)和罗丹明6G(0.3mmol)于DCM(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(10：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析，得到棕色固体，收率85％(纯度：99％)。
FT-IR(KBr)：2975,1709,1610,1460,1374,1236,750cm-1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝7.19(dd,J＝13.2,7.9Hz,2H),7.08-6.99(m,4H),6.82(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),6.62(d,J＝7.7Hz,1H),3.54(m,2H),3.08(dd,J＝53.9,12.9Hz,2H),1.48(s,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ(ppm)＝179.4,142.2,136.1,133.3,129.8,127.7,127.4,126.3,123.3,121.9,107.9,49.8,44.6,34.1,22.9,12.1；
MS(EI,70eV)m/z：265.20,174.15,91.13。
对比例1：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(2-苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和Ir(ppy)3(0.03mmol)于EtOH(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析；得到黄色固体，收率31％(纯度：95％)。
对比例2：
室温下在N2气氛下加入N-(2-二甲基)-N-(2-苯基)-2-丙烯酰胺(0.3mmol)、苯肼(0.45mmol)、Co(OAc)2(0.03mmol)、NaOPiv(0.6mmol)和孟加拉玫瑰红RB(0.03mmol)于甲苯(10mL)中反应12h，反应结束后，将混合物转移到烧瓶中；然后在减压下将溶剂蒸发至干，用乙酸乙酯/石油醚(20：1)的混合物作为洗脱剂，将混合物通过硅胶层析；得到黄色固体，收率28％(纯度：97％)。
试验例：
通过选取实施例3、实施例4、实施例11制备的吲哚酮化合物进行MTT测试，以奥希替尼(AZD-9291)作为阳性对照药，细胞选取HepG2(人肝癌细胞)和HeLa(宫颈癌细胞)。
具体操作方法如下：
(1)细胞复苏、培养与传代
将冻存细胞从冰箱中取出后，迅速置于37.5℃恒温水浴锅中解冻，随后在超净台中将解冻细胞加入至含1mL DMEM的ep管中，放入离心机中，以1000rpm的速度离心3分钟，完成后弃去上清液，加入完全培养基，吹打均匀后，取至培养瓶中。当培养基颜色发生变化时，则进行培养基的更换。当细胞长至培养瓶的90％时，则进行传代，首先倒掉旧培养基，缓慢加入2mL PBS清洗培养瓶，随后加入0.5mL胰酶消化，观察到细胞开始脱落时，加入培养基并轻轻吹打，直至细胞完全脱落，接着收集细胞悬液以1000rpm的速度离心3分钟，弃去上清液，加入完全培养基，吹打均匀后，分装至两个培养瓶中。
(2)MTT法
取对数生长的细胞，将其消化并吹打使细胞均匀分布，随后进行细胞计数，接着将其稀释至6×103(cell/mL)，均匀的向96孔板中加入100μL细胞悬液(边缘的36孔不加)，置于培养箱中，待12小时细胞贴壁后，进行给药。药物设置5个浓度(90μM、30μM、10μM、3.3μM、1.1μM)并设置3个复孔。给完药后继续在培养箱中孵育48小时。孵育完成后，弃去原液，加入MTT溶液(5mg/mL)10μL和空白培养基90μL，继续培养4小时，随后弃去原液，加入100μL DMSO溶液溶解，使用摇床摇晃15分钟，使用酶标仪在490nm波长测定每个孔的吸光度值。
最后用以下公式计算细胞存活率：
分析化合物的IC50值显示，该系列化合物对上述细胞株具有一定的抑制活性，结果如下表：
表1实施例制备的化合物和阳性对照的体外抗增殖活性
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，以N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物和苯肼为原料，在惰性气氛下，通过光催化反应制备得到吲哚酮衍生物；
合成路线如下：
其中，R1-R4各自独立地选自H、C1-C5的烷基、芳基、烷氧基、卤素和硝基中的任一种；R5选自H、C1-C5的烷基、芳基、烷氧基、卤素和硝基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述蓝光LED的功率为10-20W。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为孟加拉玫瑰红RB、曙红Y、曙红B、罗丹明6G和荧光素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为孟加拉玫瑰红RB或罗丹明6G。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钴盐为Co(OAc)2、CoCl2、CoSO4中的至少一种；所述碱为NaOPiv、KOt-Bu、LiOt-Bu、K2CO3和Cs2CO3中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙醇中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷或乙醇。
8.根据权利要求1-7任一所述的制备方法，其特征在于，所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与苯肼的摩尔比为1:0.6-3；所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与光敏剂的摩尔比为10-20:1；所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与钴盐的摩尔比为4-10:1；所述N-苯基甲基丙烯酰胺或其衍生物与碱的摩尔比为0.5-3:1。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到的吲哚酮衍生物。
10.根据权利要求9所述的吲哚酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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