JP5388067B2 - ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヒドロラーゼの非環式アミン阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、ある種のヌクレオシド類似体、医薬品としてのこの化合物の使用、この化合物を含有する医薬組成物、化合物を調製するためのプロセス、並びにプリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシドヒドロラーゼを阻害することが望ましい疾患又は病態を治療する方法に関する。
米国特許第5,985,848号、米国特許第6,066,722号及び米国特許第6,228,741号は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)及びプリンホスホリボシルトランスフェラーゼ(PRT)の阻害剤であるヌクレオシド類似体について記載している。これらの類似体は、寄生虫感染、T細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患及び炎症性障害を治療する際に有用である。類似体は、臓器移植における免疫抑制にも有用である。
したがって、第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中、
R1はH又はNR3R4であり、
R2は、Hであるか、或いは、それぞれが、1個又は複数のヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、ニトロ又はNR3R4基で場合によって置換されており、それぞれのアルキルチオ、アリールチオ及びアラルキルチオ基が、1個又は複数のアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ基で場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
但し、R1がHである場合、R2は、少なくとも1個のNR3R4基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
R3及びR4は、互いに独立に、Hであるか、或いは、それぞれが、1個又は複数のヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、ニトロ又はNR3R4基で場合によって置換されており、それぞれのアルキルチオ、アリールチオ及びアラルキルチオ基が、1個又は複数のアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ基で場合によって置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル又はアリール基であり、
AはN又はCHであり、
BはOH又はアルコキシであり、
Dは、H、OH、NH2又はSCH3であり、
但し、R1がNR3R4である場合、R2はH、AはCH、BはOH、DはHであり、R4がヒドロキシエチルである場合、R3はヒドロキシエチルでもヒドロキシプロピルでもなく、
但し、R1がNR3R4である場合、R2はH、AはCH、BはOH、DはNH2であり、R4が、H、メチル、エチル又はヒドロキシエチルである場合、R3はヒドロキシエチルではなく、R3が、H、メチル、エチル又はヒドロキシエチルである場合、R4はヒドロキシエチルではない]
の化合物、又はその互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩、又はそのエステルプロドラッグ形態を提供する。
rac−(2R,3S)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール;
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(R)3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩;
(2R,3R)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール塩酸塩;
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2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((2−ヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3−ヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((3−ヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((3−ヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((3−ヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロピル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
5−アミノ−3−(((2R,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2S,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2R,3S)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2S,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((4−ヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((4−ヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((4−ヒドロキシブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(メチル)−アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(メチル)−アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(メチル)−アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(メチル)−アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(ヒドロキシメチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(ヒドロキシメチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
5−アミノ−3−(((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピル)(ヒドロキシメチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((1,3−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((1,3−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
5−アミノ−3−((1,3−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((2R,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
5−アミノ−3−(((2R,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2S,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2R,3S)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
5−アミノ−3−(((2S,3R)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−((ベンジル((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((ベンジル((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((ベンジル((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((ベンジル((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((ベンジル((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((ベンジル((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((ベンジル((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((ベンジル((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−7−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−7−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−2−アミノ−7−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−2−アミノ−7−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−3−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(R)−3−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3S)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−4−(メチルチオ)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−7−((ベンジル(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−7−((ベンジル(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−2−アミノ−7−((ベンジル(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−2−アミノ−7−((ベンジル(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−3−((2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(S)−3−((2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(R)−7−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−7−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−2−アミノ−7−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−2−アミノ−7−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−3−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(S)−3−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(2R,3R)−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2S,3S)−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2R,3S)−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2S,3R)−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2R,3R)−2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2S,3S)−2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2R,3S)−2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2S,3R)−2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(2R,3R)−5−アミノ−3−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(2S,3S)−5−アミノ−3−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(2R,3S)−5−アミノ−3−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
(2S,3R)−5−アミノ−3−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
7−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
3−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
3−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2S,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;及び
7−(((2S,3R)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン
を含む。
定義
「アルキル」という用語は、最大30個の炭素原子を有する任意の飽和炭化水素基を意味し、任意のC1〜C25、C1〜C20、C1〜C15、C1〜C10又はC1〜C6アルキル基を含み、直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含むことが意図されている。アラルキル基の非芳香族部分にも同じ専門用語が当てはまる。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ−プロピル基、n−ブチル基、イソ−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基及び1−メチル−2−エチルプロピル基を含む。
本発明の非環式アミン化合物は、驚くべきことに、PNPの強力な阻害剤である。PNP酵素に関する自らの特定の知識及びイミノ環化合物の酵素阻害活性に基づいて、本発明者らは、非環式アミン化合物が強力なPNP阻害剤となることを予測しなかったのであろう。以前は、イミノ環よりもむしろ立体的制約のない非環式アミンが化合物の効力をはるかに弱くすると考えられていた。しかしながら、本発明の化合物は、ヒトPNPの驚くほど強力な阻害剤であることが判明している。実際に、本発明の一種の化合物(化合物17.3)は、治療可能性を有するのに十分な効能である、8.5±0.6pMのヒトPNPを表すKi *を有し、経口で利用可能である。この最も強力な「第三世代」阻害剤は、親DADMe−イムシリン−H及びイムシリン−H化合物と同様に、HsPNPとの結合を表すピコモル範囲内のKd値を有する。HsPNPに対するピコモル阻害剤の共通の構造要素は、第二級N及び3個のヒドロキシル基である。非環式の単結合したアミノアルコール基の幾何学的柔軟性が、DADMe−イムシリン−H及びイムシリン−Hについて見られる幾何学的柔軟性と合致するように、触媒部位におけるこれら3個のヒドロキシル基の位置決めを可能にすることが期待される。
本発明の化合物は、多種多様な異なる方法によって調製することができる。以下は、代表的な非限定例である。
本発明の化合物は、遊離塩基形態及び塩の形態の両方において有用である。
無水溶媒は市販のものを入手した。空気感受性反応はアルゴン下で行った。有機溶液はMgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は使用前に蒸留した。薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)は、60F254シリカで被覆されているガラス又はアルミニウムシート上で実行した。有機化合物は、UV光下で、又は硫酸(2M)中の硫化セリウム(IV)(0.2%、w/v)及びモリブデン酸アンモニウム(5%)、H2SO4(M)中のI2(0.2%)及びKI(7%)のうちの一方、若しくはEtOH中の0.1%ニンヒドリンの浸液の使用によって、視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Scharlau又はMerckシリカゲル60(40〜60μm)で実行した。旋光度は、経路長が1dmのPerkin−Elmer 241偏光計で、単位10−1deg cm2g−1、濃度はg/100mlで記録した。NMRスペクトルは、Bruker AC300Eで記録した。特に指定のない限り、300MHzにおける1Hスペクトルを、CDCl3、CD3OD(内部標準Me4Si、δ0)又はD2O(内部標準なし)で、並びに75.5MHzにおける13Cスペクトルを、CDCl3(標準、溶媒中心線(solvent centre line)、δ77.4)、CD3OD(標準、溶媒中心線δ49.5)又はD2O(内部標準なし)で計測した。正のエレクトロスプレー質量スペクトルは、Waters Q−TOF Premierタンデム質量分析計で記録した。
この化合物は、C.Saluzzo、A−M.La Spina、D.Picq、G.Alvernhe、D.Anker、D.Wolf及びG.Haufe、Bull.Chim.Soc.Fr.、1994、131、831〜843に記載されている方法に従って調製した。
DCM(40ml)中の実施例1.1からの生成物(3.66g、20.8mmol)の撹拌溶液に、m−クロロ過安息香酸(57%、7.55g、24.9mmol)を少量ずつ添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配し、エーテル層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。石油エーテル中の17%酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油(1.88g、47%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)3.26(2H,m)、3.39(6H,s)、3.65(2H,m)、3.75(2H,dd,J 4.3,11.6Hz)、4.67(4H,ABq)。
実施例1.2からの生成物(1.88g、9.77mmol)、塩化アンモニウム(1.83g、34.2mmol)及びアジ化ナトリウム(2.22g、34.2mmol)を、ジメチルホルムアミド(15ml)中、110℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(5×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。2:1ガソリン:酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油(786mg、34%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.77(1H,br s)、3.39(3H,s)、3.40(3H,s)、3.64(3H,m)、3.80(2H,m)、3.91(1H,m)、4.67(2H,m)、4.68(2H,m);13C NMR(75MHz,CDCl3)55.9、62.8、68.1、70.1、70.8、97.1、97.5。
テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例1.3からの生成物(392mg、1.67mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1.0M、3.33ml)を滴下添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、水層を蒸発させた。残留物を熱酢酸エチル(4×)で粉砕し、溶液を蒸発させて、表題化合物を無色油(261mg、75%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)3.07(1H,m)、3.38(3H,s)、3.38(3H,s)、3.53(1H,dd,J 6.8,9.7Hz)、3.67(5H,m)、4.64(2H,s)、4.66(2H,s);13C NMR(75MHz,CDCl3)52.7、55.7、55.7、70.7、70.9、70.9、97.1、97.3。
実施例1.4からの生成物(151mg、0.722mmol)及びアルデヒド(G.B.Evansら、J.Med.Chem.2005、48、4679〜4689)(204mg、0.601mmol)をメタノール(10ml)から3回蒸発させた後、メタノール(10ml)、酢酸(5滴)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(76mg、1.20mmol)を添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度で16時間撹拌し、シリカ上に蒸着させた。95:5ジクロロメタン:メタノール(プラス1%トリエチルアミン)で溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって残留物を精製し、表題化合物を無色油(319mg、100%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)1.69(9H,s)、2.93(1H,m)、3.35(3H,s)、3.36(3H,s)、3.62(2H,m)、3.75(3H,m)、3.98(1H,d,J Hz)、4.18(1H,d,J Hz)、4.47(2H,s)、4.62(2H,s)、4.65(2H,s)、5.73(2H,s)、7.29(6H,m)、8.46(1H,s)。
実施例1.5からの生成物(104mg、0.195mmol)を、DCM(10ml)中、−78℃で撹拌し、三臭化ホウ素(DCM中1.0M、1.95ml)を滴下添加した。反応物を−78℃で45分間撹拌した後、メタノール(10ml)を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(2×)と共蒸発させた。残留物を水とDCMとに分配し、水層を蒸発させた。残留物をメタノール性アンモニア中で10分間撹拌し、その後、シリカ上に蒸着させ、5:4.5:0.5DCM:メタノール:アンモニアで溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体(27mg、52%)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)2.76(1H,q,J 5.2Hz)、3.48(1H,dd,J 6.3,11.9Hz)、3.60(2H,m)、3.70(2H,m)、3.85(2H,ABq)、7.34(1H,s)、7.78(1H,s);13C NMR(75MHz,CDCl3)40.2、59.8、59.8、63.5、71.2、113.1、117.5、129.2、142.4、143.5、155.4;m/z(ESI+)537(2MH+,20%)、269(MH+,100%);HRMS(ESI+)C11H16N4O4計算値:269.1241、測定値:269.1250。生成物、つまり化合物1.6は、下記の実施例17及び18の鏡像異性体の1:1混合物である。
乾燥トルエン(50mL)中の1,2,4−ブタントリオール(3.0g、28.3mmol)及びベンズアルデヒド(11.48ml、113mmol)とp−トルエンスルホン酸一水和物(0.269g、1.413mmol)との混合物を、Dean−Stark装置中で加熱還流した。約1時間後、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、高真空下で濃縮して、ベンズアルデヒドの大部分を除去した。クロマトグラフィーにより、シロップ状の表題化合物(2.88g、14.83mmol、52.5%収率)を得た。NMRは、報告されているものと同じであった(Tetrahedron Asymm、1996、7、3209〜3246)。
ジクロロメタン(20mL)中の4−ヒドロキシメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン(0.80g、4.12mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.702ml、10.30mmol)を添加し、溶液を氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(0.414ml、5.35mmol)を添加し、溶液を室温まで加温した。1時間後、その溶液を2MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮してシロップ(1.15g)とした。40%メチルアミン水溶液(2.85ml、33.0mmol)を含有するDMSO(8mL)中のこの材料の溶液(0.9g、3.30mmol)に栓をし、約75〜80℃で24時間加熱した。溶液を冷却し、クロロホルムを添加し、水で2回洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィーにより、表題化合物(0.465g、2.24mmol、68%)をシロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.50〜7.47(2H,m)、7.39〜7.30(3H,m)、5.52(1H,s)、4.31〜4.25(1H,m)、4.09〜3.93(2H,m)、2.80(1H,dd,J=12.3,8.0Hz)、2.67(1H,dd,J=12.3,3.4Hz)、2.45(3H,s)、1.96〜1.83(2H,m)、1.49(1H,dd,J=13.2,1.2Hz);13C NMR δ 139.0、129.2、128.6、126.5、101.6、76.8、67.2、57.0、36.8、29.5。
ジオキサン(10mL)中の、4−メチルアミノメチル−2−フェニル−1,3−ジオキサン(0.368g、1.775mmol)、9−デアザヒポキサンチン(0.288g、2.131mmol)、酢酸(0.508ml、8.88mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(0.264ml、3.55mmol)の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて80℃で加熱した。さらなる37%ホルムアルデヒド水溶液(0.132ml、1.775mmol)を添加し、栓をしたフラスコを80℃で約24時間、再度加熱した。溶液を濃縮乾固し、クロマトグラフィー(CH2Cl2中の10%7M NH3/MeOH)によって極性の低い副生成物を分離したが、生成物とデアザヒポキサンチンが一緒に溶離された。CHCl3/EtOAc/MeOH5:2:1、その後4:2:3、続いて20%7M NH3/MeOHで溶離するこの材料のクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体(0.406g、1.146mmol、64.5%収率)として得た。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ 7.84((1H,s)、7.48〜7.45(2H,m)、7.39(1H,s)、7.37〜7.28(3H,m)、5.56(1H,s)、4.30〜4.11(2H,m)、4.02(1H,dt,J=11.9,2.5Hz)、3.91及び3.83(各1H,d,J=13.8Hz)、2.73(1H,dd,J=13.5,7.5Hz)、2.57(1H,dd,J=13.5,3.4Hz)、2.39(3H,s)、1.74(ddd,J=12.5,4.9Hz)、1.53(1H,d,J=12.4Hz);13C NMR δ 156.8、146.2、143.2、140.6、130.6、130.5、129.8、128.0、119.7、113.9、103.0、77.4、68.7、62.5、52.0、44.3、31.5。
メタノール(2mL)中の9−デアザ−9−{[(メチル(2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)メチル)アミノ]メチル}−ヒポキサンチン(0.070g、0.198mmol)及び濃HCl水溶液(2mL)の溶液を、室温で静置した。約2時間後、この溶液を水で希釈し、クロロホルムで抽出(×2)し、その後、水相を濃縮乾固した。クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液5:4:1)により、7−(((2,4−ジヒドロキシブチル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オンを白色固体(0.040g、0.150mmol、76%収率)として得た。1H NMR(D2O)δ 8.00(1H,s)、7.71(1H,s)、4.51(1H,d,J=13.9Hz)、4.44(1H,d,J=14.0Hz)、4.19(1H,br s)、3.68(2H,t,J=6.4Hz)、3.17(2H,br s)、2.86(3H,s)、1.71〜1.61(2H,m);13C NMR δ 155.3、144.6、143.4、132.4、118.2、104.2、72.0、63.1、60.0、58.0、36.8。
表題化合物は、既知の文献の手順(H.S.Kim、D.Barak、T.K.Harden、J.L.Boyer及びK.A.Jacobson、J.Med.Chem.、2001、44、3092)により、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(Sigma−Aldrich、99%ee)から調製した。1H NMR(CDCl3,300MHz)、δ ppm、4.37(m,1H)、4.23(d,2H,J 5.3Hz)、4.11(dd,1H,J 8.7,6.5Hz)、3.83(dd,1H,J 8.7,5.4Hz)、3.07(s,3H)、1.45(s,3H)、1.37(s,3H)。13C NMR(CDCl3,75.5MHz)、δ ppm、110.2、73.2、69.2、65.8、37.6、31.5、26.6、25.1。[α]25D +3.1(c,0.72,CHCl3)。
表題化合物は、(S)−鏡像異性体を調製するために記載されている方法(M.Lemaire、F.Posada、J.−G.Gourcy及びG.Jeminet、Synlett、1995、627)と同じ手法で調製した。(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメタンスルホン酸塩(3.0g、14.27mmol)の溶液及びベンジルアミン(6.23ml、57.1mmol)を、CH3CN(38ml)中で48時間、一緒に還流させた。Tlc(EtOAc−hex8:2)は、わずかに高い流出入量のsmと一緒に、Rf約0.3を有する新たな生成物(uv/モリブデン酸塩又はニンヒドリン)を示した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(EtOAc−hex、6:4、その後8:2)し、(R)−N−ベンジル−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(2.56g、11.57mmol、81%収率)を黄色油として得た。[α]21D −3.7(c,0.885,CHCl3)。1H NMR(CDCl3,300MHz)、δ ppm、7.32〜7.20(m,5H)、4.25,(m,1H)、4.03(dd,1H,J 8.0,6.4Hz)、3.82(s,2H)、3.68(dd,1H,J 8.0,6.8Hz)、2.74(d,2H,J 5.7Hz)、1.40(s,3H)、1.35(s,3H)。13C NMR(CDCl3,75.5MHz)、δ ppm、140.6、128.8、128.4、127.3、109.5、75.8、67.9、54.4、52.1、27.3、25.8。
1,2−ジクロロエタン(30ml)中の、(R)−N−ベンジル−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(0.372g、1.682mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.5g、1.682mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.463g、2.186mmol)及び無水MgSO4(1g)を添加した。混合物を6時間撹拌した。Tlc(EtOAc−ヘキサン、8:2)は、反応が本質的に終了したことを示した。CH2Cl2で希釈した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(EtOAc−hex、1:1、uv及びモリブデン酸塩)し、(R)−N−ベンジル−1−(5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−N−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)メタンアミン(0.631g、1.255mmol、74.7%収率)を無色ガム状物として得た。[α]21D −21.9(c,0.905,MeOH)。1H NMR(CDCl3,300MHz)、δ ppm、8.55(s,1H)、7.41(s,1H)、7.37〜7.18(m,10H)、5.73(s,2H)、4.46(s,2H)、4.38〜4.29(m,1H)、4.10、(s,3H)、4.05〜3.98(m,2H)、3.79(d,1H,J 13.9Hz)、3.63(d,1H,J 13.9Hz)、3.53,(t,1H,J 7.9Hz)、2.73(dd,1H,J 13.3,5.9Hz)、2.64(dd,1H,J 13.3,5.9Hz)、1.32(s,6H)。13C NMR(CDCl3,75.5MHz)、δ ppm、156.2(C)、150.7(C)、150.0(CH)、139.6(C)、136.9(C)、132.2(CH)、128.8(CH)、128.4(CH)、128.2(CH)、128.0(CH)、127.7(CH)、126.9(CH)、115.7(C)、114.7(C)、109.0(C)、77.0(CH2)、74.7(CH2)、70.1(CH2)、68.4(CH2)、59.2(CH2)、56.2(CH2)53.5(CH3)、47.8(CH2)、26.8(CH3)、25.6(CH3)。+ESMS測定値:503.2643、(M+H)+C29H35N4O4計算値:503.2658。
(R)−N−ベンジル−1−(5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−N−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)メタンアミン(0.6g、1.194mmol)を、HCl(15ml、37%)中で3時間、100℃まで加熱した。Tlc(MeOH中のCH2Cl2−6M NH39:1)は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH中に溶解し、Amberlyst A21樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−6M NH39:1、その後85:15)し、(R)−3−(ベンジル((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(0.36g、1.096mmol、92%収率)を無色固体として得た。[α]22D +13.0(c0.715,MeOH)。1H NMR(CD3OD,300MHz)、δ ppm、7.90(s,1H)、7.37(s,1H)、7.31〜7.16(m,5H)、3.97〜3.78(m,3H)、3.69(d,1H,J 13.8Hz)、3.63(d,1H,J 13.8Hz)、3.50(dd,1H,J 11.2,4.8Hz)、3.42(dd,1H,J 11.2,5.7Hz)、2.60(d,2H,J 6.4Hz)。13C NMR(CD3OD,75.5MHz)、δ ppm、156.1(C)、145.5(C)、142.5(CH)、140.2(C)、130.2(CH)、129.4(CH)、129.2(CH)、128.1(CH)、119.3(C)、115.0(C)、70.6(CH)、66.3(CH2)、60.0(CH2)、57.6(CH2)、49.0(CH2)。+ESMS測定値:329.1600、C17H21N4O3(M+H)+計算値:329.1614。
(R)−3−(ベンジル((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(0.1g、0.305mmol)を熱水(20ml)中に溶解し、室温まで冷却し、10%Pd−C(50mg)を添加した。バルーンから水素を添加し、混合物を室温で撹拌した。4時間後、tlc(CH2Cl2−MeOH−cNH3、5:4.5:0.5)は、反応が終了したことを示した。水素をArで置き換え、混合物を80℃まで加熱し、生成物が溶液中にあることを確実にし、その後、混合物をCeliteでろ過し、溶媒を蒸発させて、(R)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)プロパン−1,2−ジオールを無色固体(0.072g、99%)として得た。5%HClを用いて、生成物をその塩酸塩に変換した。1H NMR(D2O+DCl,300MHz)、δ ppm、9.07(s,1H)、7.91(s,1H)、4.53(s,2H)、4.06(m,1H)、3.69〜3.57(m,2H)、3.33(dd,1H,J 12.9,2.9Hz)、3.17(dd,1H,J 12.9,9.8Hz)。13C NMR(D2O+DCl,75.5MHz)、δ ppm、153.8(C)、146.1(CH)、134.1(C)、133.1(CH)、119.6(C)、104.1(C)、68.5(CH)、64.5(CH2)、50.2(CH2)、41.8(CH2)。[α]18D +12.6(c,0.565,H2O)。+ESMS測定値:261.0952、(M+Na)+C10H14N4O3Na計算値:261.0964。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.545g、2.57mmol)を、1,2−ジクロロエタン(30ml)中の、(2S,3R)−ジエチル2−アミノ−3−ヒドロキシサクシネート(0.406g、1.978mmol)[後者は既知の方法(A.Breuning、R.Vicik及びT.Schirmeister、Tetrahedron Asymm.、2003、14、3301並びにZ.Tang、Z.−H.Yang、X.−H.Chen、L.−F.Cun、A.−Q.Mi、Y.−Z.Jiang及びL.−Z.Gong、J.Am.Chem.Soc.、2005、127、9285)によってL−酒石酸ジエチルから調製]及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.588g、1.978mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。Tlc(EtOAc)は、すべてのアミンが消失してしまう(ニンヒドリン)ものの、若干のアルデヒドが依然として存在し、その2つの中間に新たな主生成物があることを示した。さらなる(2S,3R)−ジエチル2−アミノ−3−ヒドロキシサクシネート(121mg)を添加した。混合物をさらに3時間撹拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、9:1、その後EtOAc)し、(2S,3R)−ジエチル2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−3−ヒドロキシサクシネート(0.668g、1.373mmol、69.4%収率)を淡黄色ガム状物として得た。[α]21D −5.9(c0.54,EtOH)。1H NMR(CDCl3,300MHz)、δ ppm、8.55(s,1H)、7.34(s,1H)、7.33〜7.23(m,5H)、5.70(s,2H)、4.62(d,1H,J 3.4Hz)、4.48(s,2H)、4.23〜4.15(m,5H)、4.10(s,3H)、3.99(d,1H,J 13.8Hz)、3.85(d,1H,J 3.3Hz)、2.25(br.s,2H,D2Oと交換)、1.26(t,3H,J 7.1Hz)、1.25(t,3H,J 7.1Hz)。13C NMR(CDCl3,75.5MHz)、δ ppm、171.9(C)、171.1(C)、156.2(C)、150.0(CH)、149.8(C)、136.9(C)、130.9(CH)、128.4(CH)、127.9(CH)、127.6(CH)、116.1(C)、77.0(CH2)、72.0(CH)、70.2(CH2)、63.8(CH)、61.4(CH2)、61.3(CH2)、53.5(CH3)、42.6(CH2)、14.1(CH3)。+ESMS測定値:487.2174、(M+H)+C24H31N4O7計算値:487.2193。
THF(10ml)及びメタノール(0.499ml、12.33mmol)中の(2S,3R)−ジエチル2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−3−ヒドロキシサクシネート(0.6g、1.233mmol)の還流溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.134g、6.17mmol)を約1時間かけて少量ずつ添加した。Tlc(CH2Cl2−MeOH−cNH3、9:1:0.1)は、依然として(uv、ニンヒドリン又はモリブデン酸塩)smを示した。さらなるMeOH(0.5ml)を添加し、少量ずつのLiBH4(総量約134mg)を、反応が終了したことをtlcが示すまで約1時間かけて添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−cNH3、95:5:0.5、その後85:15:0.5)し、無色ガム状物を得て、これをすぐに結晶化した(214mg、41%)。ガム状物は次のステップに進むために十分な純度のものであったが、粗(2R,3R)−3−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオールの一部をMeOH中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって少量を再結晶させると、可動性のガム状物が残った。このガム状物を熱酢酸エチル中に溶解し、室温まで冷却し、播種した。無色固体をろ過除去し、乾燥し、顕微鏡下で極微小結晶のクラスターを得た。Mpt108〜109℃。[α]18D −6.1(c0.59,MeOH)。1H NMR(CD3OD,300MHz)、δ ppm、8.42(s,1H)、7.64(s,1H)、7.28〜7.16(m,5H)、5.75(s,2H)、4.50(s,2H)、4.10(s,3H)、3.83〜3.68(m,3H)、3.63(d,2H,J 5.5Hz)、3.31(五重線,1H,J 1.6Hz)。13C NMR(CD3OD,75.5MHz)、δ ppm、158.0(C)、150.8(CH)、150.7(C)、138.8(C)、134.2(CH)、129.3(CH)、128.8(CH)、128.6(CH)、117.0(C)、116.1(C)、78.5(CH2)、72.1(CH)、71.5(CH2)、65.6(CH2)、62.3(CH)、61.0(CH2)、54.3(CH3)、41.6(CH2)。+ESMS測定値:403.1980、(M+H)+C20H27N4O5計算値:403.1981。
(2R,3R)−3−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール(0.1g、0.248mmol)をHCl(4ml、37%)中で2時間加熱還流した。Tlc(CH2Cl2−MeOH−cNH3、5:4.5:0.5)は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH中に溶解し、Amberlyst A21樹脂で中和した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−cNH3、7:3:0.3、その後5:4.5:0.5)し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得て、5%HClを用いてこれを無色固体(0.055g、0.180mmol、72.6%収率)としての7−(((2R,3R)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩に変換した。[α]22D +15.4(c0.56,H2O)。1H NMR(D2O,300MHz)、δ ppm、8.82(s,1H)、7.87(s,1H)、4.61(s,2H)、4.19(m,1H)、4.06〜3.89(m,2H)、3.72(d,2H,J 5.6Hz)、3.56(m,1H)。13C NMR(D2O,75.5MHz)、δ ppm、154.4(C)、145.6(CH)、136.0(C)、133.6(CH)、119.4(C)、104.9(C)、69.4(CH)、63.4(CH2)、61.4(CH)、58.0(CH2)、40.4(CH2)。+ESMS測定値:269.1252、(M+H)+C11H17N4O4計算値:269.1250−遊離塩基。
表題化合物は、既知の文献の手順(H.S.Kim、D.Barak、T.K.Harden、J.L.Boyer及びK.A.Jacobson、J.Med.Chem.、2001、44、3092)によって、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(Sigma−Aldrich、99%ee)から調製した。[α]21D −3.1(c,0.83,CHCl3)。1H NMR及び13C NMRは、化合物3.1のものと同一であった。
表題化合物は、M.Lemaire、F.Posada、J.−G.Gourcy及びG.Jeminet、Synlett、1995、627によって記載されているものと同じ手法で調製した。(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルメタンスルホン酸塩(3.9g、18.55mmol)及びベンジルアミン(8.10ml、74.2mmol)の溶液を、CH3CN(50ml)中で48時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(EtOAc−hex、6:4、その後8:2)し、(S)−N−ベンジル−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(3.1g、14.01mmol、76%収率)を黄色油として得た。[α]21D +4.3(c,0.69,CHCl3)。1H NMR及び13C NMRは、化合物3.2のものと同一であった。
1,2−ジクロロエタン(30ml)中の、(S)−N−ベンジル−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタンアミン(0.670g、3.03mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.9g、3.03mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.834g、3.94mmol)及び無水MgSO4(2g)を添加した。混合物を5時間撹拌した。CH2Cl2で希釈した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(EtOAc−hex、1:1、uv及びモリブデン酸塩)し、(S)−N−ベンジル−1−(5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−N−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−メタンアミン(1.18g、2.34mmol、78%収率)を淡黄色ガム状物として得た。[α]21D +21.6(c,0.92,MeOH)。1H NMR及び13C NMRは、化合物3のものと同一であった。+ESMS測定値:503.2635、(M+H)+C29H35N4O4計算値:503.2658。
(S)−N−ベンジル−1−(5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−N−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)メタンアミン(1.1g、2.189mmol)を、HCl(15ml、37%)中で3時間、100℃まで加熱した。Tlc(MeOH中のCH2Cl2−6M NH39:1)は、反応が終了したことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH中に溶解し、Amberlyst A21樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−6M NH39:1、その後85:15)し、(S)−3−(ベンジル((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(0.427g、1.3mmol、59.4%収率)を無色固体として得た。[α]20D −12.7(c0.715,MeOH)。1H NMR及び13C NMRは、化合物3.4のものと同一であった。+ESMS測定値:329.1618、C17H21N4O3(M+H)+計算値:329.1614。
(S)−3−(ベンジル((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール(0.1g、0.305mmol)をMeOH(10ml)中に溶解し、水(10ml)で希釈し、10%Pd−C(50mg)を添加した。バルーンからH2を添加し、混合物を45分間撹拌した。H2をArで置き換え、混合物をCeliteでろ過した。Celiteを少量ずつの熱水で抽出し、組み合わせたろ液を蒸発させて固体(53mg)とした。固体をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−cNH3、5:4.5:0.5)し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得た。5%HClを用いて、生成物を無色泡状物としてのその塩酸塩に変換し、MeOHから結晶化して、(S)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(35mg、41.8%)を得た。Mpt241〜242℃。[α]20D −12.9(c,0.535,H2O)。1H NMR及び13C NMRは、化合物3.5のものと同一であった。+ESMS測定値:239.1136、(M+H)+C10H15N43N計算値:239.1144。
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを、メタノール(5mL)中の5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(50mg、168μmol)及び2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(20.37mg、168μmol)の懸濁液に添加し、室温で終夜撹拌した。粗反応物をシリカに吸着させ、20%MeOH/EtOAcで溶離して、2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(24mg、59.6μmol、35.5%収率)をシロップとして得た。1H NMR(d4−MeOH)8.42(s,1H)、7.65(s,1H)、7.23(m,5H)、5.74(s,2H)、4.51(s,2H)、4.11(s,3H)、4.04(s,2H)、3.68(s,6H)。13C NMR(d4−MeOH)158.4、151.2、150.9、139.1、134.4、129.7、129.2、129.0、117.5、116.4、78.9、71.9、62.9、62.6、54.8、36.6。
三臭化ホウ素(1mL、1.0mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(30mg、74.5μmol)の溶液に滴下添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応物から白色固体が沈殿し、その後、反応物をメタノールでクエンチし、真空濃縮し、メタノール(3×25mL)と共蒸留して、粗残留物を得た。残留物をメタノール中に溶解してシリカに吸着させ、5:4.5:0.5DCM:MeOH:NH4OHで溶離するクロマトグラフ分析を行い、2−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(7mg、26.1μmol、35.0%収率)を白色固体として得て、NMR分析のためにこれをHCl塩に変換した。Mpt223〜224℃(EtOHからのプレート)。1H NMR(D2O,2.225ppmの内部アセトンが基準)δ 9.06,(s,1H)、7.92(s,1H)、4.59(s,2H)、3.91(s,6H)。13 NMR(D2O,δ 31.5の内部アセトンが基準)δ 153.7、146.0、134.2、133.0、119.4、104.7、67.6、59.3、36.4。+ESMS測定値:269.1263、(M+H)+C11H17N4O4計算値:269.1250。
水(5ml)中の3−(ベンジルアミン)ブタノール(172mg、0.96mmol)、9−デアザヒポキサンチン(100mg、0.74mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(72μl、0.96mmol)の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて85℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析(DCM−MeOH9:1〜8:2)し、7−((ベンジル(4−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(130mg、0.40mmol、55%収率)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)1.50(2H,m)、1.93(2H,m)、3.20(2H,q,J 7Hz)、3.55(2H,t,J 6Hz)、4.50(1H,d,J 13Hz)、4.62(1H,d,J 13Hz)、4.72(1H,d,J 14.1Hz)、4.79(1H,d,J 14.1Hz)、7.45(3H,m)、7.63(2H,m)、8.00(1H,s)、9.10(1H,s);13C NMR(75MHz,CD3OD+DCl)22.2、30.8、50.0、53.6、58.2、62.3、100.2、103.7、120.4、130.7、131.4、132.7、133.5、134.5、147.1、153.0。
イソ−プロパノール(3ml)中の7−((ベンジル(4−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(230mg、0.70mmol)に、10%Pd−C(50mg)を添加した。混合物を、大気圧のH2下、50℃で終夜撹拌した。その後、溶液をCeliteのパッドでろ過し、パッドをMeOH(10ml)で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析(DCM−MeOH8:2+1%cNH3)し、7−(((4−ヒドロキシブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(133mg、0.56mmol、80%収率)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD+DCl)1.64(2H,m)、1.87(2H,m)、3.19(2H,t,J 7.6Hz)、3.63(2H,t,J 5.9Hz)、4.48(2H,s)、7.87(1H,s)、9.05(1H,s);13C NMR(75MHz,CD3OD+DCl)24.7、30.7、30.9、42.1、62.5、105.6、120.2、133.4、133.8、146.8、153.3。
水(5ml)中の、エタノールアミン(78μl、0.96mmol)、9−デアザヒポキサンチン(100mg、0.74mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(72μl、0.96mmol)の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて85℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析(DCM−MeOH−cNH36:3.5:0.5)し、7−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(100mg、0.48mmol、65%収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)2.80(2H,t,J 5.5Hz)、3.68(2H,t,J 5.5Hz)、3.97(2H,s)、7.42(1H,s)、7.88(1H,s);13C NMR(75MHz,MeOD+DCl)42.0、50.7、58.43、105.2、120.5、133.8、135.0、147.1、153.0
ベンジルアミン(10mL、92mmol)中の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルメタンスルホン酸塩(1.70g、7.58mmol)の溶液を80℃で撹拌し、TLCによって監視した。2時間後、反応が完了したため、真空濃縮した。残留物をトルエン(少量の酢酸エチルを含有するもの)で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、N−ベンジル(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタンアミン(1.51g、85%収率)を黄色油として得た。13C NMR(CD3OD)δ 140.8,129.4(2×CH)、128.1、99.3、64.0(2×CH2)、54.7、33.7、25.6、23.0
酢酸(0.122mL、2125μmol)を、1,4−ジオキサン(2mL、2.34E+04μmol)中のN−ベンジル(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メタンアミン(100mg、425μmol)の溶液に滴下添加し、続いて、3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(115mg、850μmol)を添加した。結果として生じた懸濁液を95℃(浴温)まで加熱し、終夜その温度で保持した。反応物を周囲温度まで冷却した。5%7N NH3/MeOHで溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、推定上、7−((ベンジル((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(56mg、146μmol、34.5%収率)を得て、さらに特徴付けることなく、これを次のステップに付した。
cHClを、メタノール(2mL)中の7−((ベンジル((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(50mg、131μmol)の撹拌溶液に添加した。0.5時間後、反応物を真空濃縮し、メタノールと共蒸留した。粗反応物をメタノール溶液としてシリカゲルに吸着させ、20%7N NH3/MeOHで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製し、推定上、7−(((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(19mg、42.4%収率)を白色固体として得て、特徴付けることなく、これを次のステップに付した。水(2mL、1.11E+05μmol)中の7−(((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(19mg、55.5μmol)及び10%パラジウム炭素(56mg、526μmol)の溶液を、水素(0.101mg、50.2μmol)雰囲気下で72時間撹拌した。反応物をCelite(登録商標)でろ過し、ろ液を真空濃縮して粗残留物を得て、5:4.5:0.5DCM:MeOH:NH4OHで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによってこれを精製し、7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩(4mg、27.6%収率)を白色固体として得た。13C NMR(D2O)δ 152.6、145.0、133.2、131.7、118.4、102.8、60.8(2×CH2)、47.6、41.1、39.8。
メチルアミン溶液(3mL、34.8mmol)を、DMSO(7mL)中の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチルメタンスルホン酸塩(0.9g、4.01mmol、B.Xuら、J.Med.Chem.2002、45、5694の通りに調製)の溶液に添加し、75℃で終夜撹拌した。反応物をCHCl3で希釈し、CHCl3を水(×2)で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、約670mgの粗生成物を得た。DCM、20%MeOH/DCM及びMeOH中の20%7N NH3/DCMで溶離するシリカ上で粗材料をカラム処理し、(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−メチルメタンアミン(330mg、52%収率)を油性残留物として得た。13C NMR(CD3OD)δ 99.7、64.4(2×CH2)、52.3、36.9、36.0、26.0、23.5。
酢酸(0.180mL、3140μmol)を、1,4−ジオキサン(2mL、2.34E+04μmol)中の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)−N−メチルメタンアミン(100mg、628μmol)の溶液に滴下添加し、続いて、3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(170mg、1256μmol)を添加した。結果として生じた懸濁液を95℃(浴温)まで加熱し、終夜その温度で保持した。シリカへの吸着に続いて、MeOH中の10%7N NH3/DCMで溶離するクロマトグラフィーにより、1つの主要な生成物、推定上、7−((ベンジル((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(120mg、62%収率)を得て、さらに特徴付けることなく、これを次のステップに付した。
塩酸30%(10.00μl、326μmol)を、メタノール(13.21μl、326μmol)中の7−((((2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メチル)(メチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(100mg、326μmol)の溶液に添加し、結果として生じた反応物を30分間放置した。反応物を真空濃縮し、固体を得た。固体をメタノール中に再溶解し、シリカに吸着させた。MeOH中の20%7N NH3で溶離するクロマトグラフィーにより、表題化合物を固体(80mg、92%収率)として得た。13C NMR(D2O)δ 155.1、144.4、143.3、132.1、118.0、104.4、61.3(2×CH2)、56.7、50.5、40.9、38.3。
塩化アセチル(0.117ml、1.65mmol)を、MeOH(5ml)中の2−アミノプロパン−1,3−ジオール(0.3g、3.29mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.196g、0.659mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、3412の通りに調製)の撹拌溶液に添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.062g、0.988mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−28%NH4OH、95:5:0.5、その後9:1:0.05)し、2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−プロパン−1,3−ジオール(0.188g、77%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.42、(s,1H)、7.65(s,1H)、7.25〜7.16(m,5H)、5.75(s,2H)、4.50(s,2H)、4.10(s,3H)、4.03(s,2H)、3.68(dd,J=11.2,5.9Hz,2H)、3.58(dd,J=11.2,5.9Hz,2H)、2.81(五重線,J=5.6Hz,1H)。13C NMR(CD3OD,75.5MHz,δ 49.0がCD3ODの中心線が基準)δ 157.9、150.8、150.6、138.7、134.1、129.3、128.8、128.6、117.0、116.2、78.5、71.5、62.5(CH2×2)、61.3、54.3、41.4。+ESMS測定値:373.1865、(M+H)+C19H25N4O4計算値:373.1876。
実施例10.1からの生成物(0.18g、0.483mmol)を、37%HCl中で1.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH:H2Oの1:1混合物中に溶解し、Amberlyst A21樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(iPrOH−水−28%NH4OH、92:0.4:0.4)し、生成物の遊離塩基形態を得て、5%HClを用いてこれを無色固体としての7−((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩(0.085g、64.0%)に変換した。1H NMR(D2O,δ 2.225の内部アセトンが基準)δ 8.74、(s,1H)、7.85(s,1H)、4.58(s,2H)、3.98(dd,J=12.7,4.6Hz,2H)、3.89(dd,J=12.6,5.9Hz,2H)、3.53(m,1H)。13C NMR(D2O,δ 31.5の内部アセトンが基準)δ 154.5、145.4、136.8、133.4、119.3、105.3、60.9、58.9、39.8。+ESMS測定値:239.1153、(M+H)+C10H15N4O3計算値:239.1144−遊離塩基。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.011g、0.18mmol)を、MeOH(3ml)中の実施例10.2からの生成物(0.041g、0.15mmol)及び1,4−ジオキサン−2,5−ジオール(0.027g、0.22mmol、Sigma−Aldrich)の溶液に添加し、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(iPrOH−28%NH4OH水溶液−水、98:1:1)し、粗生成物を黄色固体(約21mg)として得た。固体を少量の7M NH3−EtOH溶液で粉砕すると、表題化合物の遊離塩基形態が無色固体(約12mg)として残った。この固体を過剰な5%HCl水溶液中に溶解し、その後、溶媒を蒸発させて、7−(((1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩を固体(15mg、32%)として得た。1H NMR(D2O,4.72ppmのHODが基準)δ 8.49(s,1H)、7.82(s,1H)、4.77(s,2H)、3.98〜3.88(m,6H)、3.77(六重線,J=6.1Hz,1H)、3.56(br.s,2H)。13C NMR(D2O)、δ 154.4、144.4、139.5、132.8、118.6、104.1、64.3、56.7、55.7、52.6、47.1。+ESMS測定値:283.1407、(M+H)+C12H19N4O4計算値:283.1406。
メタノール(400mL)及び水(40mL)中の2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−1,3−ジオール(15.7g、130mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(31.1g、143mmol)の溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。フラスコの内容物を減圧濃縮し、結果として生じた白色固体を最小量の熱酢酸エチル中に溶解し、終夜再結晶させた。結晶をろ過し、石油エーテルで洗浄し、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)ピバルアミド(26.5g、130mmol、100%)を綿毛状の白色針として得た。DMF(100mL)中のN−(1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル)ピバルアミド(9.50g、42.0mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(16.0mL、129mmol)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.540g、2.15mmol)を室温で添加した。反応物を周囲温度で15時間撹拌し、その後、TLC(石油エーテル:酢酸エチル、4:1、Erlichsで視覚化)によって反応が完了した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。結果として生じた半固体を最小量の熱石油エーテルから再結晶させて、N−(5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)ピバルアミド(7.32g、65%)を白色結晶として得た。1H NMR(CDCl3):δ 5.31(br s,1H,NH)、4.18(br s,1H,OH)、3.85(d,J=11.5Hz,2H)、3.80(d,J=11.5Hz,2H)、3.70(d,6.6Hz,2H)、1.46(s,12H)、1.44(s,3H)。13C NMR(CDCl3):δ 154.0、98.8、80.5、64.8、64.5(2C)、53.4、28.3(3C)、26.9、20.3。
CH2Cl2(10mL)中のN−(5−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)ピバルアミド(1.03g、4.20mmol)及びトリエチルアミン(1.52mL、10.9mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.425mL、5.46mmol)を0℃で滴下添加した。反応物を室温まで加温し、1.5時間後、TLC(石油エーテル:酢酸エチル、4:1、Erlichsで視覚化)によって示された通り、反応が完了した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、(2,2−ジメチル−5−ピバルアミノ(pivalamino)−1,3−ジオキサン−5−イル)−メチルメタンスルホン酸塩(1.35g、4.17mmol、99%)を淡黄色固体として得た。DMF(3mL)中の(2,2−ジメチル−5−ピバルアミノ−1,3−ジオキサン−5−イル)−メチルメタンスルホン酸塩(0.566g、1.67mmol)の溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.292g、4.17mmol)を、アルゴン下、室温で15時間添加した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル、4:1、Erlichsで視覚化)が、反応が完了したことを示したため、フラスコの内容物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。結果として生じた淡黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール、5:1)によって精製し、tert−ブチル2,2−ジメチル−5−(メチルチオメチル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(0.460g、95%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 4.86(brs,1H,NH)、4.01(d,J=11.7Hz,2H)、3.82(d,J=11.7Hz,2H)、3.02(s,2H)、2.16(s,3H)、1.50(s,3H)、1.45(s,9H)、1.41(s,3H)。13C NMR(CDCl3):δ 154.8、98.5、95.3、65.4(2C)、52.4、37.3、28.4(3C)、24.6、22.6、17.5。
メタノール(10mL)中のtert−ブチル2,2−ジメチル−5−(メチルチオメチル)−1,3−ジオキサン−5−イルカルバメート(2.64g、9.06mmol)の溶液を、メタノール(100mL)中の濃塩酸(8mL)の溶液に添加し、減圧濃縮して黄色油を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール:7Mメタノール性アンモニア、5:2:1)によってこれを精製した。濃塩酸(1mL)及びメタノール(5mL)の溶液による処理及び減圧濃縮によって、残留物を塩酸塩に再変換し、2−アミノ−2−(メチルチオメチル)プロパン−1,3−ジオール、塩酸塩(1.37g、9.06mmol、100%)を得た。1H NMR(D2O):δ 3.74(s,4H)、2.88(s,2H)、2.19(s,3H)。13C NMR(DMSO)、δ ppm、64.4(2×CH2)、57.9、48.9、17.5。+ESMS測定値:152.0744、(M−Cl−)C5H14NO2S計算値:152.0745。
メタノール(10mL)中の2−アミノ−2−(メトキシメチル)−1,3−プロパンジオール(265mg、0.156mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(505mg、0.149mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(140mg、0.223mmol)を添加し、混合物を周囲温度で5時間撹拌した。TLC(CH2Cl2:メタノール:7Mメタノール性アンモニア、19:1:0.5、UV及びErlichsで視覚化)が、反応が本質的に終了したことを示したため、フラスコの内容物を減圧濃縮し、勾配フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール:7Mメタノール性アンモニア、20:1:0.5〜10:1:0.5)にかけ、2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−2−(メチルチオメチル)プロパン−1,3−ジオール(440mg、62%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.36(s,1H)、7,58(s,1H)、7.24〜7.21(m,5H)、5.77(s,2H)、4.50(s,2H)、3.68(d,J=10.8Hz,2H)、3.63(d,J=10.8Hz,2H)、2.75(s,2H)、2.15(s,3H)、1.70(s,9H)。13C NMR(CD3OD,75.5MHz):δ 157.6、150.3、139.0、133.5、129.4(2C)、128.7、128.5(2C)、118.2、116.4、84.6、78.5、71.2、63.0、55.4、37.9、36.1、29.0、17.4。+ESMS測定値:475.2379、(M+H+)C24H35N4O4S計算値:475.2379。
メタノール(1mL)中の2−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−2−(メチルチオメチル)プロパン−1,3−ジオール(200mg、0.421mmol)の溶液を、メタノール(5mL)中の濃塩酸(2mL)の溶液に添加し、反応物を100℃で3時間加熱した。フラスコの内容物を減圧濃縮し、メタノール(5mL)中に再溶解し、Amberlyst21樹脂(約1g)を添加した。周囲温度で1時間撹拌後、ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を減圧濃縮し、その後、7Mメタノール性アンモニア(5mL)中に再溶解し、30分間撹拌した。TLC(CH2Cl2:7Mメタノール性アンモニア、4:1、Erlichsで視覚化)が、反応が完了したことを示したため、溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカカラム上に乾燥装填した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:7Mメタノール性アンモニア、3:1、Erlichsで視覚化)による精製により、7−((1,3−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)プロパン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(62.0mg、49%)を白色泡状物として得た。1H NMR(D2O,DCl滴)δ 8.91(1H)、7.79(1H)、4.43(2H)、3.84(d,J=12.7Hz,2H)、3.79(d,J=12.7Hz,2H)、2.92(s,2H)、2.13(s,3H)。13C NMR(D2O,DCl滴):δ 152.8、145.2、133.3、131.8、118.5、103.5、67.4、59.2、35.4、33.5、17.0。+ESMS測定値:299.1185、(M+H+)C12H19N4O3S計算値:299.1178。
炭酸カリウム(0.125g、0.904mmol)を、CH3CN(4ml)中の実施例3.2からの生成物(0.2g、0.904mmol)及び2−ブロモエタノール(0.096ml、1.356mmol)の溶液に添加し、混合物を64時間加熱還流した。冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン1:1、その後7:3)し、粗(R)−2−(ベンジル((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)アミノ)エタノールを無色油(203mg、85%)として得た。油をMeOH(5ml)中に溶解し、10%Pd−C(50mg)を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を1時間撹拌した。水素をArで置き換え、混合物をCeliteでろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−28%NH4OH、97:3:0.5、その後9:1:0.1)し、120℃/0.05mmHgのクーゲルロール装置で生成物を蒸留し、(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルアミノ)エタノール(0.103g、78%)を無色ガム状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ 4.24(五重線,J=6.2Hz,1H)、4.06(dd,J=8.2,6.3Hz,1H)、3.71〜3.59(m,3H)、2.76〜2.66(m,4H)、1.39(s,3H)、1.33(s,3H)。13C NMR(CD3OD,49.0ppmがCD3ODの中心線が基準)δ 110.4、76.4、68.6、61.6、53.4、52.5、27.3、25.7。+ESMS測定値:176.1278、C8H18NO3(M+H)+計算値:176.1287。[α]20D +9.5(c,0.525,MeOH)。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.126g、0.594mmol)及びMgSO4(500mg)を、1,2−ジクロロエタン(3ml)中の、実施例13.1からの生成物(0.08g、0.457mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.136g、0.457mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、3412の通りに調製)の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc、その後EtOAc−MeOH−28%NH4OH、97:3:0.01)し、(R)−2−(((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)アミノ)エタノール(0.180g、86%)を無色ガム状物として得て、静置しておくと、これは淡黄色に変化した。1H NMR(CDCl3)δ 8.53(s,1H)、7.36〜7.23(s,6H)、5.71(s,2H)、4.60(v.br.s,1H,D2Oと交換)、4.46(s,2H)、4.20(五重線,1H,J=6.3Hz)、4.10(s,3H)、4.02(d,1H,J=14.1Hz)、3.88〜3.67(m,4H)、3.26(dd,1H,J=8.0,6.9Hz)、2.86〜2.70(m,3H)、2.61(dd,1H,J=13.2,6.7Hz)、1.32(s,3H)、1.28(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 156.3、150.2、149.9、136.8、131.5、128.5、128.0、127.7、116.2、115.1、108.9、76.9、74.2、70.1、68.4、59.9、57.2、56.5、53.6、47.8、26.8、25.4。+ESMS測定値:457.2467、C24H33N4O5(M+H)+計算値:457.2451。
実施例13.2からの生成物(0.165g、0.361mmol)を37%HCl(4ml)中に溶解し、100℃まで1.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOH及び少量の水中に溶解し、Amberlyst A21樹脂で中和した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(iPrOH−H2O−28%NH4OH9:0.5:0.5、その後8:1.5:0.5)し、(R)−7−(((2,3−ジヒドロキシプロピル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(0.074g、72.5%)を無色固体として得た。[α]20D +18.4(c,0.56,H2O)。1H NMR(D2O+NaOD,2.06ppmの内部アセトニトリルが基準)δ 8.07(s,1H)、7.35(s,1H)、3.94〜3.65(m,3H)、3.68(t,J=6.2Hz,2H)、3.50(dd,J=11.7,4.2Hz,1H)、3.40(dd,J=11.6,6.2Hz,1H)、2.75〜2.48(m,4H)。13C NMR(D2O,75.5MHz,31.5ppmの内部アセトンが基準)δ 156.3、145.4、143.7、132.0、118.6、109.2、68.9、65.1、58.5、56.7、56.3、48.8。+ESMS測定値:283.1398、C12H19N4O4(M+H)+計算値:283.1406。
実施例5.2からの生成物(200mg、0.904mmol)を、2−ブロモエタノール(0.096ml、1.356mmol)及び炭酸カリウム(0.125g、0.904mmol)で処理し、粗(S)−2−(ベンジル((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)アミノ)エタノール(0.172g、71.7%)を得て、その後、実施例13.1の(R)−鏡像異性体のためのものと全く同じ手法でこれを水素化分解し、70mg(62%)の化合物14.1を得た。1H及び13C NMRは、実施例13.1の(R)−鏡像異性体と同一であった。+ESMS測定値:176.1274、C8H18NO3(M+H)+計算値:176.1287。[α]20D −9.6(c,0.555,MeOH)。
実施例14.1からの生成物(0.048g、0.274mmol)を、実施例13.2のR−鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.081g、0.274mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.075g、0.356mmol)によって還元的にアミノ化し、(S)−2−(((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)アミノ)エタノール(100mg、80%)を無色ガム状物として得て、これはゆっくり淡黄色に変化した。1H及び13C NMRは、実施例13.2のR−鏡像異性体について記載されている通りであった。+ESMS測定値:457.2469、C24H33N4O5(M+H)+計算値:457.2451。
実施例14.2からの生成物(100mg、0.219mmol)を、実施例13.3のR−鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、表題化合物(42mg、67.9%)に変換した。1H及び13C NMRは、実施例13.3のR−鏡像異性体について記載されているものと一致していた。+ESMS測定値:283.1404、C12H19N4O4(M+H)+計算値:283.1406。[α]20D −17.9(c,0.545,H2O)。
(2R,3S)−ジエチル2−アミノ−3−ヒドロキシサクシネート(A.Breuning、R.Vicik及びT.Schirmeister、Tetrahedron Asymm.、2003、14、3301並びにZ.Tang、Z.−H.Yang、X.−H.Chen、L.−F.Cun、A.−Q.Mi、Y.−Z.Jiang及びL.−Z.Gong、J.Am.Chem.Soc.、2005、127、9285に記載されている通りに調製)(0.109g、0.53mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.055g、0.88mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.131g、0.44mmol)の混合物を、メタノール(3×)から蒸発させた。残留物をメタノール(10ml)中に溶解し、酢酸を添加した(5滴)。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(酢酸エチル−ガソリン、2:1、その後、酢酸エチル−トリエチルアミン、1:99)し、無色油(0.166g、77%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.55(s,1H)、7.34(s,1H)、7.33〜7.23(m,5H)、5.70(s,2H)、4.62(d,J=3.4Hz,1H)、4.48(s,2H)、4.23〜4.15(m,5H)、4.10(s,3H)、3.99(d,J=13.8Hz,1H)、3.85(d,J=3.3Hz,1H)、2.25(brs,2H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H)、1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
ジエチルエーテル(10ml)中の実施例15.1からの生成物(0.166g、0.34mmol)の撹拌溶液に、メタノール(0.14ml、3.41mmol)、その後、水素化ホウ素リチウム(0.85ml、1.71mmol、THF中2.0M)を添加した。30分後、反応混合物をメタノールで希釈し、その後、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、濃アンモニア水溶液(1ml)で希釈し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をシリカゲル上でクロマトグラフ分析した(DCM−メタノール−濃アンモニア、85:15:2、その後70:30:2、その後50:50:4)。これにより、三種の別個の化合物;まず表題化合物、その後、表題化合物の二種の異なる塩形態を得た。これら三種の化合物を組み合わせ、無色油(0.103g、75%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.42(s,1H)、7.64(s,1H)、7.28〜7.16(m,5H)、5.75(s,2H)、4.50(s,2H)、4.10(s,3H)、3.83〜3.68(m,3H)、3.63(d,J=5.5Hz,2H)、3.31(五重線,J=1.6Hz,1H)。
−78℃のDCM(10ml)中の実施例15.2からの生成物(0.103g、0.26mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(2.56ml、2.56mmol、DCM中1.0M)を添加した。15分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール(3×)と共蒸発させた。残留物をメタノール(7Nアンモニア溶液)中で10分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料を、シリカゲル上(クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、10:9:1)、その後Polar−RP HPLC上(TFA−メタノール−水、0.1:1:99〜0.1:1:4へ漸増)でクロマトグラフ分析し、白色固体(0.018mg、26%)を得た。1H NMR(D2O)δ 8.32(s,1H)、7.74(s,1H)、4.53(s,2H)、4.13(dq,J=5.7,1.1Hz,1H)、3.95(ddd,J=12.5,4.5,1.1Hz,1H)、3.86(ddd,J=11.2,7.2,1.1Hz,1H)、3.64(m,2H)、3.46(m,1H)。
この化合物は、T.Inaba、A.Birchler、Y.Yamada、S.Sagawa、K.Yokota、K.Ando及びI.Uchida、J.Org.Chem.、1998、63、7582〜7583に記載されている方法に従って調製した。
イソ−プロパノール(5ml)中の(5S,6R)−2,2−ジメチル−6−((S)−1−フェニルエチルアミノ)−1,3−ジオキセパン−5−オール(500mg、1.88mmol)に、10%Pd−C(100mg)を添加した。混合物を、大気圧のH2下、50℃で終夜撹拌した。その後、溶液をCeliteのパッドでろ過し、パッドをMeOH(20ml)で洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、(5S,6R)−6−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパン−5−オール(300mg、1.86mmol、99%収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)1.03(3H,s)、1.06(3H,s)、2.61(1H,d,OH)、2.75(1H,m)、3.38(1H,m)、3.46(1H,dd,J 5.3及び12.5Hz)、3.57(1H,dd,J 5.9及び12.5Hz)、3.75(1H,dd,J 2.3及び12.5Hz)、3.80(1H,dd,J 1.8及び12.5Hz)。13C NMR(CDCl3)25.0、25.1、56.1、61.6、62.8、74.6、101.7。
水(2ml)中の、(5S,6R)−6−アミノ−2,2−ジメチル−1,3−ジオキセパン−5−オール(155mg、0.96mmol)、9−デアザヒポキサンチン(100mg、0.74mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(140μl、1.85mmol)の混合物を撹拌し、栓をしたフラスコに入れて85℃で終夜加熱した。溶液を蒸発乾固した。残留物をメタノール性アンモニア中で10分間撹拌し、その後、蒸発させた。残留物をシリカ上でクロマトグラフ分析(DCM−MeOH−cNH36:3.5:0.5)し、ラセミ7−(((2RS,3SR)−1,3,4−トリヒドロキシブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(55mg、0.20mmol、30%収率)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)2.76(1H,q,J 5.2Hz)、3.48(1H,dd,J 6.3,11.9Hz)、3.60(2H,m)、3.70(2H,m)、3.85(2H,ABq)、7.34(1H,s)、7.78(1H,s)。13C NMR(CDCl3)40.2、59.8、59.8、63.5、71.2、113.1、117.5、129.2、142.4、143.5、155.4。m/z(ESI+)537(2MH+,20%)、269(MH+,100%)。HRMS(ESI+)C11H16N4O4計算値:269.1241、測定値:269.1250。
DMF(5mL)中のrac−(2R,3S)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール(50mg、0.19mmol)及び炭酸カリウム(130mg、0.93mmol)の混合物に、ヨードメタン(15μl、0.20mmol)を添加した。混合物を60℃で終夜撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、DCM−MeOH−cNH3(9:1:0.1)を用いるクロマトグラフィーによって残留物を精製し、(2RS,3SR)−1,3,4−トリヒドロキシ−N,N−ジメチル−N−((4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)ブタン−2−アミニウムイオジド(30mg、0.10mmol、57%収率)を無色油として得た。1H NMR(CD3OD)3.02(1H,m)、3.62(6H,s)、3.50〜3.80(5H,m)、4.01(1H,d,J 13Hz)、4.17(1H,d,J 13Hz)。13C NMR(CD3OD)34.2、38.1、59.6、65.5、66.5、71.3、115.2、119.6、129.7、145.1、146.5、156.4。
(2S,3S)−ジエチル2−アミノ−3−ヒドロキシサクシネート(A.Baruch、S.H.L.Verhelst、M.Bogyo、K.A.H.Chehade、Synthesis、2005、2、240〜244並びにZ.Tang、Z.−H.Yang、X.−H.Chen、L.−F.Cun、A.−Q.Mi、Y.−Z.Jiang及びL.−Z.Gong、J.Am.Chem.Soc.、2005、127、9285に記載されている通りに調製)(0.871g、4.24mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.444g、7.07mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(1.051g、3.54mmol)の混合物を、メタノール(3×)から蒸発させた。残留物をメタノール(20ml)中に溶解し、酢酸を添加した(10滴)。反応混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(トリエチルアミン−メタノール−DCM、1:3:99)し、無色油(2.577g、150%)を得た。1H NMRにより、生成物が(同極性)出発アミン及び若干のホウ化水素残留物によって汚染されていることが明らかになった。1H NMR(CDCl3)δ 8.52(s,1H)、7.38〜7.23(m,6H)、5.69(s,2H)、4.52(br.s,1H)、4.47(s,2H)、4.32〜4.10(m,6H)、4.10(s,3H)、3.73(br.s,1H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
ジエチルエーテル(30ml)中の実施例17.1からの生成物(1.718g、3.53mmol)の撹拌溶液に、メタノール(1.43ml、35.3mmol)、その後、水素化ホウ素リチウム(8.83ml、17.7mmol、THF中2.0M)を添加した。1時間後、メタノール(1.43ml、35.3mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を続けた。さらに1時間後、反応混合物をメタノールで希釈し、その後、濃縮した。残留物をメタノール(20ml)中に溶解し、塩酸(20ml、1M)で希釈し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(メタノール[7Nアンモニア]−DCM、15:85)し、白色固体(0.940g、66%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.43(s,1H)、7.69(s,1H)、7.28〜7.15(m,5H)、5.77(s,2H)、4.52(s,2H)、4.12(ABq,2H)、4.11(s,3H)、3.80(dd,J=11.7,5.3Hz,1H)、3.80〜3.60(m,3H)、3.59(dd,J=11.0,4.9Hz,1H)、2.90(q,J=4.9Hz,1H)。13C NMR(CD3OD)δ 158.4、151.4、151.0、139.1、135.0、129.7、129.2、129.1、117.5、115.3、79.0、72.5、72.0、65.6、62.0、61.6、54.8、42.1。
−78℃のDCM(30ml)中の実施例17.2からの生成物(0.940g、2.34mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(23.4ml、23.4mmol、DCM中1.0M)を添加した。15分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール(3×)と共蒸発させた。残留物をメタノール(7Nアンモニア溶液)中で10分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料を、シリカゲル上(クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、10:9:1)、その後Polar−RP HPLC上(TFA−メタノール−水、0.1:3:97〜0.1:50:50へ漸増)でクロマトグラフ分析し、結晶性白色固体(0.234mg、26%)を得た。1H NMR(D2O)δ ppm 8.03(s,1H)、7.59(s,1H)、4.41(ABq,2H)、3.88(dd,J=13.2,4.2Hz,1H)、3.80(m,1H)、3.72(dd,J=13.2,5.3Hz,1H)、3.60(dd,J=12.5,3.4Hz,2H)、3.47(dd,J=12.5,4.5Hz,1H)、3.26(m,1H)。+ESMS測定値:269.1258、(M+H)+C11H17N4O4計算値:269.1250。
(2R,3R)−ジエチル2−アミノ−3−ヒドロキシサクシネート(A.Baruch、S.H.L.Verhelst、M.Bogyo、K.A.H.Chehade、Synthesis、2005、2、240〜244並びにZ.Tang、Z.−H.Yang、X.−H.Chen、L.−F.Cun、A.−Q.Mi、Y.−Z.Jiang及びL.−Z.Gong、J.Am.Chem.Soc.、2005、127、9285に記載されている通りに調製)(0.083g、0.40mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、0.67mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.100g、0.34mmol)の混合物を、メタノール(3×)から蒸発させた。残留物をメタノール(10ml)中に溶解し、酢酸を添加した(5滴)。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(トリエチルアミン−酢酸エチル−ガソリン、1:66:33)し、無色油(0.114g、70%)を得た。1H NMRにより、生成物が(同極性)出発アミンによってわずかに汚染されていることが明らかになった。1H NMR(CDCl3)δ 8.52(s,1H)、7.38〜7.23(m,6H)、5.69(s,2H)、4.52(br.s,1H)、4.47(s,2H)、4.32〜4.10(m,6H)、4.10(s,3H)、3.73(br.s,1H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H)、1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
ジエチルエーテル(10ml)中の実施例18.1からの生成物(0.114g、0.23mmol)の撹拌溶液に、メタノール(0.10ml、2.34mmol)、その後、水素化ホウ素リチウム(0.59ml、1.17mmol、THF中2.0M)を添加した。30分後、反応混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をクロマトグラフ分析(濃アンモニア−メタノール−DCM、0.5:5:95、その後0.5:15:85)し、無色ガム状物(0.056g、59%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.43(s,1H)、7.69(s,1H)、7.28〜7.15(m,5H)、5.77(s,2H)、4.52(s,2H)、4.12(ABq,2H)、4.11(s,3H)、3.80(dd,J=11.7,5.3Hz,1H)、3.80〜3.60(m,3H)、3.59(dd,J=11.0,4.9Hz,1H)、2.90(q,J=4.9Hz,1H)。13C NMR(CD3OD)δ 158.4、151.4、151.0、139.1、135.0、129.7、129.2、129.1、117.5、115.3、79.0、72.5、72.0、65.6、62.0、61.6、54.8、42.1。
−78℃のDCM(7ml)中の実施例18.2からの生成物(0.056g、0.14mmol)の撹拌溶液に、三臭化ホウ素(1.39ml、1.39mmol、DCM中1.0M)を添加した。15分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、メタノール(3×)と共蒸発させた。残留物をメタノール(7Nアンモニア溶液)中で10分間撹拌し、シリカゲル上に蒸着させた。材料をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、10:9:1)し、白色固体(17mg、46%)を得た。1H NMR(D2O)δ 8.03(s,1H)、7.59(s,1H)、4.41(ABq,2H)、3.88(dd,J=13.2,4.2Hz,1H)、3.80(m,1H)、3.72(dd,J=13.2,5.3Hz,1H)、3.60(dd,J=12.5,3.4Hz,2H)、3.47(dd,J=12.5,4.5Hz,1H)、3.26(m,1H)。+ESMS測定値:269.1262、(M+H)+C11H17N4O4計算値:269.1250。
無水THF(約45ml)中の2,3−O−イソプロピリデン−D−エリトロン酸アミド(erythronamide)(D.L.Mitchell Canad.J.Chem.、1963、41、214)(2.80g、16.0mmol)の溶液を、周囲温度に維持したTHF(40ml)中の水素化アルミニウムリチウム(2.43g、64.0mmol)の撹拌懸濁液に、約30分間かけて滴下添加した。その後、混合物を終夜還流させた後、冷却し、Fieser様式でワークアップした。無機材料をろ過によって除去し、ろ液を濃縮し、(2S,3R)−O−イソプロピリデン−4−ヒドロキシブチルアミン(2.17g、84%)を可動性のシロップとして得て、これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。1H NMR(CDCl3)δ 4.31(td,J=6.7,4.2Hz,1H)、4.23(td,J=6.6,3.9Hz,1H)、3.71(ABqのd,低磁場の分岐J=12.0、7.0Hz,高磁場の分岐J=12.0、4.2Hz、2H)、3.01(ABqのd,低磁場の分岐J=12.6、7.1Hz,高磁場の分岐J=12.6、4.9Hz、2H)、1.45(s,3H)、1.36(s,3H)。13 C NMR(CDCl3)δ 108.3、77.6、77.5、60.8、41.2、27.8、25.3。
無水硫酸マグネシウム(0.5g)を含有する1,2−ジクロロエタン(8ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.39g、1.30mmol)、(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−1−アミノ−2,3,4−ブタントリオール(0.21g、1.30mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.36g、1.70mmol)を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮乾固した。2〜5%MeOH/EtOAcで溶離するシリカ上での(事前吸着なし)フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物(0.23g、39.9%)を不動のシロップとして得た。1H 8.53(s,1H)、7.42(s,1H)、7.40〜7.18(m,5H)、5.69(s,2H)、4.49(s,2H)、4.34(m,2H)、4.13(s,3H)、3.99(s,2H)、3.95(brs,1H)、3.73(ABqのd,J=12.0,4.7Hz,低磁場の分岐がABq、J=12.0,3.7Hz;高磁場の分岐がABq、2H)、2.97(ABqのd,J=12.2,7.6Hz,低磁場の分岐がABq、J=12.2、3.1Hz;高磁場の分岐がABq)、1.41(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.7、150.5、150.3、137.3、131.5、128.81、128.3、128.0、116.3、115.1、108.3、78.0、77.5、76.2、70.6、60.8、53.9、48.4、43.5、27.8、25.3。HR−ESMS MH+443.2327、C23H31N4O5計算値:MH+443.2294、Δ0.9ppm(MNa+465.2111も観測された)。
濃塩酸(10ml)をN−[5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチルアミノ−(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3,4−ブタントリオール(0.48g、1.08mmol)に添加し、溶液を2時間還流させた後、冷却し、濃縮し、その後、メタノール(10ml)及び水(2ml)中に再溶解した。溶液をA−21樹脂でpH7に中和し、その後、ろ過によって回収した。粗生成物をシリカに事前吸着させ、DCM/MeOH/0.88NH3(5:4:1)で溶離するシリカで分画した。選択された溶出液画分中の溶離液からの緩徐な沈澱(終夜)により、表題化合物が白色固体として回収された。1H NMR(D2O/DCl)δ 8.82(s,1H)、7.66(s,1H)、3.73(7本多重線,重なり2本の4本多重線,J=3Hz 1H)、3.51〜3.33(m,3H)、3.18(dd,J=12.9,2.9Hz,1H)、2.96(dd,J=12.9,9.6Hz,1H)。13C NMR(D2O/DCl)δ 152.9、145.5、133.2、132.3、118.6、103.2、73.3、68.0、62.5、49.4、40.9。HR−ESMS MH+269.1242、C11H17N4O4計算値:MH+269.1250、Δ3ppm。C11H16N4O4計算値:C49.25、H6.01、N20.89%;測定値:C48.79、H6.25、N20.74。
トルエン(10ml)中の(2S,3R)−O−イソプロピリデン−4−ヒドロキシブチルアミン(1.2g、7.44mmol)の激しく撹拌した溶液に、水(10ml)、炭酸カリウム(1.55g、11.2mmol)、その後、クロロギ酸ベンジル(2.54g、トルエン中50%溶液、7.44mmol)を単一スラグで添加した。撹拌を90分間続け、その後、混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮し、シロップ1.97g(90%)とした。このCBz保護アミンは、後続反応に十分な純度であると考えられたが、40%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製してもよい。1H NMR(CDCl3)δ 7.37(brs,5H)、5.12(s,2H)、4.24(m,2H)、3.71(m,2H)、3.51(m,1H)、3.36(m,1H)、1.46(s,3H)、1.36(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.9、136.8、129.4、128.8、128.5、109.0、77.3、76.2、67.3、61.1、41.3、28.2、25.6。
無水硫酸マグネシウム(0.6g)を含有する1,2−ジクロロエタン(25ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.85g、2.51mmol)、(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−1−アミノ−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.37g、1.93mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.53g、2.51mmol)を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮した(1.32g)。DCM/酢酸エチル/7M NH3−MeOH(49:49:2)で溶離するシリカ上での(事前吸着あり)フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物(0.60g、60.3%)を不動のシロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H)、7.34(s,1H)、7.33〜7.18(m,5H)、5.76(s,2H)、4.49(s,2H)、4.31(六重線,J=6Hz,2H)、4.04(s,2H)、2.82(d,J=5.9Hz,2H)、2.62(d,J=5.6Hz,2H)、2.15(s,3H)、1.70(s,9H)、1.41(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.2、150.4、150.0、137.6、130.9、128.8、128.2、127.8、116.5、108.8、83.2、77.5、77.4、77.1、70.3、49.2、43.9、34.6、29.1、28.6、26.0、16.7。HR−ESMS MH+515.2697、C27H38N4O4S計算値:MH+515.2692、Δ1.0ppm。
−78℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド[リチウム(0.081g、11.7mmol)の、無水THF(25ml)中溶液中のナフタレン(1.94g、15.2mmol)との反応から調製]の溶液に、無水THF(5ml)中のN−[5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチルアミノ(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.60g、1.17mmol)の溶液を、2分間かけて滴下添加した。溶液を−78℃で60分間撹拌し、その後、tlc[DCM 7M NH3−MeOH、9:1]によって、出発原料の完全消費が明らかになった。混合物を2〜3mlの水の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、ほぼ乾固するまで濃縮した。その後、混合物をメタノール性アンモニア(7M、20ml)とともに15分間撹拌した後、再濃縮した。粗生成物をDCM中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、DCM 7M NH3−MeOH、9:1反応混液を用いる溶離によって分画し、中間体N−[4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチルアミノ(2S,3R)−2,3−O−イソプロピリデン−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.18g、45.5%)を不動のガム状物として得た。1H NMR(d4−MeOH)δ 7.92(s,1H)、7.43(s,1H)、4.32(m,2H)、3.96(ABq,J=13.6Hz,2H)、2.75(d,J=6.2Hz,2H)、2.62(d,J=6.4Hz,2H)、2.17(s,3H)、1.35(s,6H)。13C NMR(d4−MeOH)δ 156.3、145.3、143.3、128.8、119.8、116.74、110.0、78.7、78.5、49.1、44.2、35.0、29.3、26.7、16.9。HR−ESMS MH+339.1503、C15H23N4O3S計算値:MH+339.1491、Δ3.5ppm;MNa+361.1325も見られた。
ベンゼン(30ml)中の(+)及び(−)酒石酸ジエチル(それぞれ1.0g、9.7mmol)並びにジメトキシプロパン(2.0g、19.4mmol)を含有する溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.1g)を添加し、混合物を3時間還流させた。溶液を冷却し、EtOAc(200ml)で希釈し、飽和ブライン/炭酸水素ナトリウム反応混液で洗浄した後、乾燥し、濃縮し、均質な可動性の液体(1.78g、79%)とした。試料をクーゲルロール(120〜140℃/18mm)によって蒸留し、混合されたエチルメチルエステルを無色液体として得た。後続のより大規模の調製において、粗生成物はさらなる反応に十分な純度であると考えられた。1H NMR(CDCl3)δ 4.79〜4.74(m,2H)、4.26(q,J=7.1Hz,2H)、3.81(s,3H)1.48(s,6H)、1.32(t,J=7.1Hz,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 170.4、170.0、114.1、77.6、77.4、62.3、53.1、26.7、14.4。
2,3−O−イソプロピリデン酒石酸エステル(1.78g、7.66mmol)をMeOH(10ml)中に溶解し、メタノール性アンモニア(7M、1.09ml、7.66mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。溶液を周囲温度で2日間撹拌した後、少量のシリカに直接事前吸着させ、50%酢酸エチル/ヘキサンを用いる勾配溶離によって粗生成物を分画し、酒石酸アミド(0.67g、43%)を油として得て、これは容易に凝固した。1H NMR(CDCl3)δ 6.52(brs,2H)、6.34(brs,2H)、4.73(s,2H)、3.84(s,3H)、1.52(s,3H)、1.48(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 173.0、170.9、113.9、77.8、77.4、53.2、27.0、26.5。HRMS C8H13NO5 23NaS(M23Na)+計算値:226.0691、測定値:226.0696。
酒石酸アミドエステル(0.83g、4.08mmol)を無水THF(10ml)中に溶解し、周囲温度でTHF(60ml)中のLAHの懸濁液に滴下添加した。その後、混合物を4時間還流させた後、氷浴中で冷却し、三段階Feiser法を使用して慎重にクエンチした。無機材料をろ過によって除去し、エーテルで完全にすすぎ、ろ液を乾燥し、濃縮し、均質な無色シロップ(0.6g、91%)として、後続反応においてこれを使用した。1H NMR(CDCl3)δ 3.68(m,2H)、3.47(dd,J=10.8,4.2Hzで高磁場brが10.8、5.2Hz、2H)、3.13(brs,2H)、2.70(ABqのd,低磁場brがJ 12.8、4.8Hz及び、高磁場brが12.8、5.2Hz、2H)、1.30(s,3H)、1.29(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 107.9、70.8、80.2、62.3、43.9、27.5、27.4。LR−ESMS MH+162.1112。
無水硫酸マグネシウム(1.0g)を含有する1,2−ジクロロエタン(10ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.59g、1.98mmol)、(2RS,3RS)−2,3イソプロピリデン−1−アミノ−2,3,4−ブタントリオール(0.41g、2.54mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.70g、3.31mmol)を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮し、不動のシロップ(0.92g)とした。2〜5%MeOH/EtOAcで溶離するシリカ上での(事前吸着なし)フラッシュクロマトグラフィーによって、N−[5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチル−1−アミノ(2R/S,3R/S)−2,3−O−イソプロピリデン−2,3,4−ブタントリオールを、不動の無色シロップ(0.65g、58%)として回収した。1H NMR(CDCl3)δ 8.56(s,1H)、7.38(s,1H)、7.37〜7.21(m,5H)、5.74(s,2H)、4.53(s,2H)、4.14(s,3H)、4.05(s,2H)、3.84(m,3H)、3.62(m,1H,高磁場のbrがCH2、ABq;3.15dd、J 12.1、3.0Hz,低磁場のbrがCH2、ABq、1H)、2.74m,高磁場のbrがCH2、ABq、1H)、1.41(s,3H)、1.30(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.7、150.5、150.3、137.3、131.5、128.8、128.4、128.1、116.3、115.2、108.9、82.2、80.1、77.4、70.7、62.8、34.0、50.6、43.7、27.3、27.1。LR−ESMS MNa+465.2144、MH+443.2153(C23H31N4O5)。
濃塩酸(10ml)中のN−[5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチル−1−アミノ(2R/S,3R/S)−2,3−イソプロピリデン−2,3,4−ブタントリオール(0.48g、1.085mmol)の溶液を、3時間還流させた。その後、溶液を冷却し、濃縮し、水(3ml)を含有するメタノール(10ml)中に再溶解し、Amberlyst A−21樹脂で中和した。ろ過によって樹脂を除去し、ろ液を濃縮して不動のシロップ(0.35g)とし、RP−HPLC[1%MeOH、Phenomenex Synergi 4μPOLAR RP80A、250×30mm]によってその一部を精製し、7−(((2RS,3RS)−2,3,4−トリヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(トリフレート塩)を無色泡状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.08(s,1H)、7.55(s,1H)、4.32(s,2H)、3.93(m,1H)、3.59〜3.44(m,1H)、3.53(s,2H)、3.14(d,J=5.9Hz,2H)。13C NMR(CD3OD)δ 162.2、161.7、161.2、160.7、155.6、144.8、143.3、131.6、120.1、107.7、74.3、71.1、63.9、51.0、42.3。HR−ESMS MH+269.1241、C11H17N4O4計算値:269.1250。
トルエン(70ml)中の(2R/S,3R/S)−2,3−O−イソプロピリデン−1−アミノ−2,3,4−ブタントリオール(6.92g、43.0mmol)の激しく撹拌した溶液に、水(70ml)、炭酸カリウム(8.91g、1.5当量、64.5mmol)、その後、クロロギ酸ベンジル(トルエン中50%w/w、14.7g、43.0mmol)を添加した。周囲温度で3時間撹拌後、混合物をDCMで希釈し、その後、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥した後、濃縮し、可動性のシロップ(12.1g、定量的)とし、その1H NMRスペクトルは、化合物、N−カルボベンジルオキシ(2R/S,3R/S)2,3−O−イソプロピリデン−1−アミノ−2,3,4−ブタントリオールが、後続反応に十分な純度であることを示した。この化合物の試料(4.29g、14.5mmol)を、トリエチルアミン(1.5当量、3.06ml、21.8mmol)を含有する乾燥DCM中に溶解し、その後、アルゴンのブランケット下、氷浴中で冷却した。塩化メタンスルホニル(1.2当量、1.36ml、17.5mmol)を数分間かけて滴下添加し、この時点で冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥し、濃縮し、無色の可動性のシロップ(5.09g)とし、これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。1H NMR(CDCl3)δ 7.37(s,5H)、5.14(brs,3H)、4.34(brs,2H)、3.99(m,2H)、3.46(m,2H)、3.07(s,3H)、1.42(s,6H)。13C NMR(CDCl3)δ 157.0、136.7、129.0、128.6、128.5、110.4、76.9、76.0、68.5、67.4、46.4、38.1、27.5、27.2。メシレートエステル(5.09g)を、無水DMF(50ml)中に溶解し、(熱を放散するように)水浴中に浸漬し、その一方で、ナトリウムチオメトキシド(メシレート前駆体に基づき、2当量、2.04g、29.0mmol)を3回(程度)に分けて添加した。温度を22℃以下まで上昇させ、その後、周囲温度で週末をかけて撹拌させた。混合物をエーテルで希釈し、結果として生じた有機相を水で5回洗浄した後、乾燥し、濃縮し、可動性のシロップ(2.79g、59%)とした。1H NMR(CDCl3)δ 7.38(s,5H)、5.18(s,3H)、3.93(brs,2H)、3.57(m、低磁場の分岐がABq、1H、3.41m;高磁場の分岐がABq、1H)、2.74(brs,2H)、2.17(s,3H)、1.40(s,3H)、1.39(s,3H)。粗チオメチル化N−CBz保護アミン(4.07g、12.52mmol)をイソプロパノール(70ml)中に溶解し、これに、水酸化カリウム水溶液(2M、31.2ml、62.4mmol)を添加した。二相混合物を4〜5時間還流させ、その後、溶液を冷却し、イソプロパノールの大半が除去される時点まで濃縮した。生成物をエーテル中に抽出し、エーテル相を乾燥し、濃縮し、可動性の薄黄色シロップ(3.26g)とした。まずDCM(ベンジルアルコールを除去するため)で、その後DCM中の2〜6%[7M NH3/MeOH]で溶離するシリカに事前吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィーによってこの粗生成物を精製し、ニンヒドリンで視覚化した。(2R/S,3R/S)2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−4−メチルチオブチルアミン(1.84g、77%)が薄黄色シロップとして得られた。1H NMR(CDCl3)δ 3.95(m,1H)、3.82(2×4重線 m,J 7.7,3.5Hz及び7.6,3.5Hz,1H)、2.99(dd,J=13.3,3.3Hz,1H)、2.83(dd,J=13.3,6.3Hz,1H)、2.72(d×ABq,J=13.6,5.8Hz,2H)、2.19(s,3H)、1.42(s,3H)、1.42(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 109.4、82.8、77.8、44.6、37.4、27.7、27.6、16.9。ESMS MH+192.1057、C8H18NO2S計算値:MH+192.1057。
無水硫酸マグネシウム(0.6g)を含有する1,2−ジクロロエタン(25ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.95g、2.79mmol)、(2R/S,3R/S)−2,3−O−イソプロピリデン−1−アミノ−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.41g、2.14mmol)の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.59g、3.31mmol)を一度に添加し、全体を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、濃縮した(1.51g)。DCM/酢酸エチル/7M NH3−MeOH(10:10:0.15)で溶離するシリカ上での(事前吸着あり)フラッシュクロマトグラフィーによって混合物を分画し、表題化合物(0.55g、49.9%)を不動のシロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s,1H)、7.34(s,1H)、7.34〜7.19(m,5H)、5.74(s,2H)、4.51(s,2H)、4.07(s,2H)、3.98(brs,1H)、2.93(m,1H)、2.73(d,J=5.3Hz,1H)、2.14(s,3H)、1.72(s,9H)、1.43(s,6H)。13C NMR(CDCl3)δ 155.8、150.0、149.6、137.2、130.5、128.5、127.9、127.4、117.0、116.2、109.1、82.8、80.2、78.5、77.0、69.9、51.5、43.6、37.0、28.7、27.4、27.2、16.6。HR−ESMS MH+測定値:515.2675、C27H39N4O4S計算値:MH+515.2692。
−78℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド[リチウム(0.081g、11.7mmol)の、無水THF(25ml)中溶液中のナフタレン(1.94g、15.2mmol)との反応から調製]の溶液に、無水THF(5ml)中のN−[5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチルアミノ(2R/S,3R/S)−2,3−O−イソプロピリデン−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.55g、1.08mmol)の溶液を、2分間かけて滴下添加した。溶液を−78℃で60分間撹拌し、その後、tlc[DCM 7M NH3−MeOH、9:1]によって出発原料の完全消費が明らかになった。混合物を2〜3mlの水の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、ほぼ乾固するまで濃縮した。その後、混合物をメタノール性アンモニア(7M、20ml)とともに15分間撹拌した後、再濃縮した。粗生成物をDCM中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、DCM 7M NH3−MeOH、9:1反応混液を用いる溶離によって分画し、中間体N−(4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ(2R/S,3R/S)−2,3−O−イソプロピリデン−4−メチルチオ−2,3−ブタンジオール(0.13g、35.6%)を不動のガム状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(s,1H)、7.41(s,1H)、4.04〜3.82(m,2H)、3.95(s,2H)、2.93(dd,J=12.3,3.3Hz,1H)、2.27 dd J=12.3,7.5Hz,1H)、2.14(s,3H)、1.37(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.5、145.6、145.3、129.0、119.6、116.5、110.7、81.5、80.5、52.5、44.1、38.0、28.0、27.9、16.9。HR−ESMS MH+339.1487、C15H23N4O3S計算値:339.1491。
N−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.59g、85.15mmol)と酢酸ナトリウム(9.31g、114mmol)の混合物を、エタノール(75mL)中、室温で15分間、一緒に撹拌した。37%ホルムアルデヒド水溶液(12.68ml、170mmol)を添加し、撹拌を30分間続け、その後、シス−2−ブテン−1,4−ジオール(4.67ml、56.8mmol)を添加し、混合物を16時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をCHCl3中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく使用するのに適した褐色シロップ(12.5g、98%)を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(EtOAc、その後EtOAc−MeOH、95:5)によってアリコートを精製し、(±)−((4R/S,5R/S)−2−ベンジルイソオキサゾリジン−4,5−ジイル)ジメタノールを無色シロップとして得た。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 136.5、129.0、128.4、127.6、78.5、62.4、61.3、60.4、56.8、45.8。
亜鉛粉末(11.13g、170mmol)を、酢酸(150ml)中の実施例21.1からの生成物(12.5g、56.1mmol)の溶液に添加し(約67℃まで発熱)、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−7M NH3、9:1、その後8:2)し、(±)−(2R/S,3R/S)−3−((ベンジルアミノ)メチル)ブタン−1,2,4−トリオールを無色シロップ(5.8g、45%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.33〜7.23(m,5H)、4.11(br.s,4H)、3.76〜3.66(m,5H)、3.61〜3.51(m,2H)、2.81〜2.70(m,2H)、1.82(六重線,J=5.5Hz,1H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 138.8、128.5、128.2、127.3、73.3、64.5、63.1、54.0、49.7、43.3。
塩化アセチル(0.021ml、0.301mmol)、5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.179g、0.602mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、3412の通りに調製)、実施例21.2からの生成物(0.136g、0.602mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.057g、0.903mmol)を、MeOH(6ml)に連続的に添加した。混合物を室温で64時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−7M NH3、96:4)し、(±)−(2R/S,3R/S)−3−((ベンジル((5−(ベンジルオキシメチル)−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノ)メチル)ブタン−1,2,4−トリオール(0.159g、52%)を無色ガム状物として得た。1H NMR(CD3OD)δ 8.43(s,1H)、7.58(s,1H)、7.32〜7.12(m,10H)、5.75(s,2H)、4.50(s,2H)、4.10(s,3H)、3.85(s,2H)、3.71(dd,J=10.9,4.8Hz,1H)、3.65〜3.51(m,4H)、3.48〜3.37(m,2H)、2.69〜2.57(m,2H)、2.19(m,1H)。13C NMR(CD3OD,49.0ppmがCD3ODの中心線が基準)δ 157.9、151.3、150.9、139.8、138.7、135.1、130.4、129.3、128.7、128.6、128.2、116.8、114.2、78.6、74.1、71.6、65.4、63.7、59.9、55.5、54.3、48.5、42.1。+ESMS測定値:507.2604、(M+H)+C28H35N4O5計算値:507.2607。
実施例21.3からの生成物(0.15g、0.296mmol)を、37%HCl水溶液(4ml)中、1.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させてクリーム色泡状物とし、これをMeOH:水の1:1混合物(10ml)中に溶解し、溶液をAmberlyst A21樹脂で中和した。樹脂をろ過除去し、ろ液に10%Pd−C(50mg)を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を1時間撹拌した。Pd−触媒をCeliteでろ過除去し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−28%NH4OH水溶液、5:4.5:0.5)し、生成物の遊離塩基形態を無色固体として得て、これを過剰な5%HCl水溶液中に溶解し、続いて、溶媒を蒸発させることにより、ラセミ7−(((2RS,3RS)−3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩を無色固体(26mg、28%)として得た。1H NMR(D2O,2.225ppmの内部アセトンが基準)δ 8.82(s,1H)、7.86(s,1H)、4.48(s,2H)、3.81〜3.72(m,2H)、3.65〜3.49(m,3H)、3.31〜3.19(m,2H)、2.25(m,1H)。13C NMR(D2O,31.5ppmの内部アセトンが基準)δ 154.3、145.6、136.0、133.6、119.4、104.8、72.0、64.1、61.2、48.5、42.1、41.6。+ESMS測定値:283.1406、C12H19N4O4(M+H)+計算値:283.1406−遊離塩基。
35mlのEtOH中のN−ベンジルヒドロキシルアミン(4.4g、27.7mmol)及び無水NaOAc(3.0g、36.7mmol)の混合物を周囲温度で15分間撹拌し、その後、ホルムアルデヒド(4.1ml、55.1mmol)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。その後、エタノール(20ml)中の(E)−ブト−2−エン−1,4−ジオール(1.63g、18.50mmol)の溶液を単一スラグで混合物に導入し、結果として生じた溶液を18時間還流させた。混合物を冷却し、濃縮し、DCM中に取り、溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、不動の油(5.25g)とした。まずEtOAcで、その後5%MeOH/EtOAcで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗生成物を分画し、表題化合物が不動のシロップ(1.95g)として単離された。EtOAcのみを溶離剤として用いてクロマトグラフィーを繰り返し、化合物(1.46g、35%)が均質なシロップとして単離された。1H NMR(CDCl3)δ 7.41〜7.22(m,5H)、4.10〜3.82(m,2H)、3.80〜3.60(m,4H)、3.5〜2.3(m,5H)。13C NMR 137.0、129.3、128.8、128.0、81.6、64.1、63.0、58.7、47.7。
亜鉛粉末(0.47g、7.2mmol)を、酢酸(6ml)中のN−ベンジルトランス−4,5−ビス(ヒドロキシメチル)イソオキサゾリジン(0.32g、1.43mmol)の溶液に添加し、混合物を1.5時間激しく撹拌し、その後、出発原料が消費されていた。混合物をセライトのプラグでろ過し、ろ液を濃縮乾固した後、DCM中に再溶解し、シリカに事前吸着させ、その後、M/7M NH3−MeOH、(4:1)で均一濃度で溶離するクロマトグラフィーによって分画し、アミノトリオール(0.26g、81%)を不動のシロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 3.90(q,J=4.0Hz,1H)、3.80(s,2H)、3.75(d,J=5.1Hz,2H)、3.66(dq,J=11.7,3.9Hz,2H)、2.94(d,J=6.9Hz,2H)、1.78(m,1H)。13C NMR 138.9、129.1、128.7、127.9、73.7、65.4、65.3、54.4、48.9、43.9。−ESMS−クリーンスペクトルは、MH+(226)及びMNa+(248)、C12H19NO3のみを示した。
氷浴中で低温に維持されたTHF(60ml)中の4−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(4.04g、26.3mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(1.58g、60%分散、39.5mmol)を20分間かけて少量ずつ添加し、混合物をさらに15分間撹拌した。その後、ベンジルクロロメチルエーテル(6.87g、6.12ml、26.3mmol)を15分間かけて滴下添加し、この時点で氷浴を除去し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶液を氷中で再冷却し、水(2ml)でクエンチし、その後、(大量の)DCM(セライトを通すろ過によって相境界が明確になった)で混合物を抽出し、有機相を濃縮乾固した。粗生成物をDCM(100ml)中に再溶解し、氷浴中で冷却した後、NBS(4.7g、26.41mmol)を少量ずつ添加した。結果として生じた溶液を、周囲温度まで加温しながら2時間撹拌し、その後、シリカ上に直接濃縮した。20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗製物を分画し、表題化合物を油(5.28g、56.9%)として得て、これは容易に凝固した。1H NMR(CDCl3)δ 8.77(s,1H)、7.60(s,1H)、7.40〜7.14(m,5H)、5.85(s,2H)、4.55(s,2H)。13C NMR(CDCl3)δ 151.3、135.9、129.0、128.7、128.1、77.2、71.3:量が不明確。
メタノール(11ml)中の、(±)−3−[(ベンジルアミノ)メチル]ブタン−1,2,4−トリオール(0.25g、1.11mmol)、5−ベンジルオキシ−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン7−カルバルデヒド(0.33g、1.11mmol)の溶液に、40μLの塩化アセチルのスラグを添加し、これに続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.105g、1.67mmol)を単一ショットで添加した。混合物を周囲温度で3日間撹拌した後、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、濃縮し、その後、DCM中の4%7M NH3−MeOHで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって分画し、表題化合物(0.31g、55%)を不動のシロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.56(s,1H)、7.46〜7.17(m,11H)、5.74(s,2H)、5.33(s,2H)、4.14(s,3H)、4.05(d,J=14.2Hz,1H)、3.92(d,J=14.2Hz,1H)、3.80〜3.41(m,7H)、2.90(dd,J=13.2,9.0Hz,1H)、2.72(dd,J=12.9,5.1Hz,1H)、2.38(m,1H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.9、150.9、150.7、138.0、137.2、133.5、129.7、129.0、128.9、128.4、128.0、127.9、112.3、77.2、74.3、70.7、65.1、64.5、59.4、54.3、54.1、46.0、40.9。HR−ESMS MH+507.2592、C28H35N4O5計算値:507.2607、Δ=3.0ppm。
3−{ベンジル([5−ベンジルオキシメチル]−4−メトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)アミノメチル}ブタン−1,2,4−トリオール(0.31g、0.612mmol)の溶液を、濃塩酸(8ml)中で2.5時間還流させ、濃縮乾固した。残留物をメタノール(10ml)及び水(2ml)中に再溶解し、中和点までA21樹脂で処理した。ろ過によって樹脂を回収し、ろ液を濃縮し、メタノール(6ml)及び水(3ml)中に再溶解し、10%Pd/C(0.1g)を添加し、混合物を2時間水素化分解した。溶液をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、不動のシロップ(0.16g)とした。DCM/MeOH/0.88NH3(5:4.5:0.5)で溶離するシリカ上で生成物を分画し、遊離塩基としての表題化合物が、無色固体(0.06g、34.7%)として回収された。1H NMR(D2O+DCl)δ 8.64(s,1H)、7.76(s,1H)、4.40(s,2H)、3.75〜3.48(m,5H)、3.27〜3.20(m,2H)、2.13〜2.02(m,1H)。13C NMR(D2O+DCl)δ 153.73、144.6、136.3、132.5、118.5、104.28、71.2、63.9、61.4、47.2、41.2、40.2。HR−ESMS MH+283.1413、C12H19N4O4計算値:MH+283.1406、Δ2.5ppm。
アセトン(30ml)中の(±)−3−[(ベンジルアミノ)メチル]ブタン−1,2,4−トリオール(実施例22.2、0.97g、4.31mmol)及び(±)−ショウノウスルホン酸一水和物(1.62g、6.47mmol)の溶液を周囲温度で3日間撹拌し、その後、溶液をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮してシロップ(1.1g)とし、EtOAcで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによってこれを分画し、アセトニド(0.52g、45.6%)を可動性の黄色油として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.26〜7.07(m,5H)、3.92(m,2H)、3.74〜3.46(m,5H)、2.94(dd,J=12.0,3.0Hz,1H)、2.76(dd,J=12.0,6.0Hz,1H)、1.76(m,1H)、1.28(s,3H)、1.22(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 139.6、128.9、128.6、127.7、109.3、75.6、68.4、66.0、54.6、51.2、43.5、27.0、25.8。LR−ESMS MH+266.1844。
45mlのMeOH中の(±)−N−ベンジル−2(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロパン−1−アミン(2.07g、7.8mmol)の溶液を、10%Pd/C(0.39g)の存在下、18時間水素化分解し、その後、出発原料は残存しなかった。溶液をセライトのパッドでろ過し、濃縮し、その後、トルエン(13ml)中に再溶解した。その後、水(13ml)、続いて炭酸カリウム(1.62g、11.7mmol)及びクロロギ酸ベンジル(トルエン中50%w/w、2.64ml、7.8mmol)を添加し、混合物を3時間激しく撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した(2.47g)。40%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーに続いてCBz保護アミンが回収され、化合物(2.12g、82%)を無色シロップとして得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.39(brs,5H)、5.24(m,1H)、5.14(s,2H)、4.08(m,2H)、3.73(m,1H)、3.62〜3.34(m,4H)、3.26(t,J=6.3Hz,1H)、1.83(m,1H)、1.42(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 158.3、136.7、129.0、128.6、128.5、109.3、75.7、68.5、67.5、61.0、45.6、39.3、27.0、25.8。LR−ESMS MNa+332.1180、C16H23NO5Na。
塩化メタンスルホニル(0.182ml、2.33mmol)を、DCM(8ml)中の(±)−N−ベンジル−2(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピルカルバメート(0.6g、1.94mmol)及びEt3N(0.41ml、2.91mmol)の氷冷溶液に添加し、その後、溶液を周囲温度まで加温した。1時間後、溶液をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、乾燥し、濃縮した(0.87g)。この生成物を3.5mlのDMF(3.5ml)中に溶解し、その後、ナトリウムチオメトキシド(0.272g、3.85mmol)を添加した。撹拌を2時間続け、その後、混合物をエーテルで希釈し、水(×5)及びブラインで洗浄した後、乾燥し、濃縮し、油(0.70g)とした−メシレートからチオメトキシドへの転換が、NMRデータの検査から確認された。残留物をイソプロパノール(12ml)中に溶解し、これにKOH(2M、5.4ml)を添加し、溶液を24時間加熱還流した。溶液を冷却し、イソプロパノールの大部分が除去される時点まで濃縮し、この時点でEt2Oを添加し、生成物を抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、まずDCM(ベンジルアルコールを除去するため)で、その後4%7M NH3MeOH/DCMで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって生成物を分画し、表題化合物(0.32g、80%)を淡黄色シロップとして回収した。1H NMR(CDCl3)δ 4.15(m,2H)、3.70(m,1H)、2.90(d,J=5.1Hz,2H)、2.54(d,J=2.6Hz,1H)、2.52(d,J=1.0Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.73(m,1H)、1.46(s,3H)、1.36(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 109.1、77.3、68.4、44.5、42.5、34.4、27.0、25.8、16.7。
1,2−ジクロロエタン(15ml)中の、(±)−2(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.37g、1.80mmol)、5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.795g、1.3当量、2.34mmol)を含む混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3当量、2.34mmol、0.49g)を一度に、その後、0.5gの無水硫酸マグネシウムを添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、DCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、不動のシロップ(1.25g)粗製物とした。DCM/EtOAc/7MNH3−MeOH(4.95:4.95:0.1)中で調製した−粗製物をDCM中のカラムに添加した後、より極性の強い溶離剤へ進行させた−カラム中、シリカ上でのクロマトグラフィーによって、この粗生成物を分画した。表題化合物(0.56g、58.8%)が不動のシロップとして単離された。1H NMR(CDCl3)δ 8.46(s,1H)、7.36〜7.18(m,6H)、5.74(s,2H)、4.47(s,2H)、4.21(q,J=6.6Hz,1H)、4.07(dd J=8.0,6.3Hz,1H)、3.99(s,2H)、3.67(t,J=7.7Hz,1H)、2.86(m,2H)、2.55(d,J=6.4Hz,2H)、2.07(s,3H)、1.69(s,9H)、1.36(s,3H)、1.32(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.1、150.4、149.87、137.6、130.7、128.8、128.2、127.8、117.4、116.8、109.0、83.1、77.6、77.4、70.2、68.1、50.0、44.2、42.1、34.9、29.1、26.9、25.8、16.7。
−78℃のアルゴン下に維持されたリチウムナフタレニド[リチウム(0.073g、10.6mmol)の、無水THF(25ml)中溶液中のナフタレン(1.63g、12.7mmol)との反応から調製]の溶液に、3mlのTHF中のN−{(5−(ベンジルオキシメチル)−4−t−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル]メチル−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.56g、1.06mmol)の溶液を、2分間かけて滴下添加した。−78℃で1時間撹拌後、溶液を水(2ml)の添加によってクエンチし、その後、周囲温度まで加温した後、濃縮乾固した。混合物を7M NH3−MeOHとともに20分間撹拌し、その後、再濃縮した。その後、粗生成物をDCM中に再溶解し、少量のシリカに事前吸着させた後、まずDCM[ナフタレンを除去するため]で、その後3%7M NH3−MeOH/DCMで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって分画し、表題化合物(の中心画分)(0.1g、26%)を不動のシロップとして得た。これは、後続反応に十分な純度であると考えられた。1H NMR(CD3OD)δ 7.88(s,1H)、7.38(s,1H)、4.11(m,2H)、3.94(s,2H)、3.68(m,1H)、2.86(d,J=6.0Hz,2H)、2.53(m,2H)、2.06(s,3H)、1.96(m,1H)、1.32(s,3H)、1.29(s,3H)。13C NMR(CD3OD)δ 156.5、145.3、143.1、128.8、119.7、116.5、110.4、79.6、69.5、51.5、44.3、42.9、35.9、27.2、26.0、16.5。HR−ESMS MH+353.1650、C16H25N4O3S計算値:MH+353.1647、Δ0.8ppm。
メタノール(7ml)中のN−{4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル}メチル−2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.1g、0.28mmol)の撹拌懸濁液に、メタノール(3ml)中の塩化アセチル(0.22g、2.8mmol)の溶液を添加し、溶液を周囲温度で2.5時間撹拌した。Amberlyst A−21樹脂を添加し、溶液を中性にした後、ろ過して樹脂を取り除き、濃縮し、薄黄色ガム状物(0.072g)とした。これをメタノール水溶液(1:1)中に溶解し、シリカ上でのクロマトグラフィーのためにシリカに事前吸着させた。組成中の9:1:0.1〜6:4:0.1の範囲のDCM/MeOH/0.88NH3反応混液を用いる勾配溶離により、表題化合物が後者の画分中の沈殿物(遊離塩基)として提供された。ろ過によってこれを回収し、乾燥し、無色固体(0.026g)を得た。1H NMR(CD3OD+DCl)δ 7.93(s,1H)、7.42(s,1H)、3.94(s,2H)、3.82(q,J=4.8Hz 1H)、3.58(m,2H)、2.89(m,2H)、2.66(dd J=13.2,6.6Hz,1H)、2.55(dd J=13.2,7.5Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.94(m,1H)。13C NMR(CD3OD+DCl)δ 156.6、145.2、143.4、129.1、119.7、115.8、75.0、65.9、50.0、45.9、41.5、36.6、16.3。HR−ESMS MH+313.1332、C13H21N4O3S計算値:MH+313.1334、Δ0.6ppm。
D−酒石酸ジエチル[(2S,3S)−ジエチル2,3−ジヒドロキシサクシネート]を、文献の方法(A.Breuning、R.Vicik及びT.Schirmeister、Tetrahedron:Asymm.、2003、14、3301)に従って(2R,3S)−ジエチル2−アジド−3−ヒドロキシサクシネートに、その後、対応する鏡像異性体のための、S.Saito、T.Ishikawa、A.Kuroda、K.Koga及びT.Moriwake、Tetrahedron、1992、48、4067によって記載されている方法に従って(R)−エチル2−アジド−2−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセテートに変換した。この後者の化合物を、実施例25.1の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、(S)−2−アミノ−2−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタノールに変換した。1H NMRは、実施例25.1の鏡像異性体生成物と同一であった。
実施例24.1からの生成物を、実施例25.2の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、無色固体としてのベンジル(S)−1−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチルカルバメートに変換した。1H及び13C NMRは、実施例25.2の鏡像異性体生成物のものと同一であった。+ESMS測定値:318.1317、(M+Na)+C15H21NNaO5計算値:318.1317。[α]20D +12.5(c,1.205,MeOH)。
実施例24.2からの生成物を、実施例25.3のその鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、無色固体としてのベンジル(R)−1−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エチルカルバメートに変換した。1H NMR、13C NMR及びmptは、実施例25.3の鏡像異性体生成物と同一であった。+ESMS測定値:348.1249、(M+Na)+C16H23NNaO4S計算値:348.1245。[α]20D −31.9(c0.59,MeOH)。
実施例24.3からの生成物を、実施例25.4の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、淡黄色油としての(R)−1−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エタンアミンに変換した。1H及び13C NMRは、実施例25.4の鏡像異性体生成物と同一であった。+ESMS測定値:192.1064、C8H18NO2S(M+H)+計算値:192.1058。[α]20D −27.1(c1.085,MeOH)。
実施例24.4からの生成物を、実施例25.5の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、淡黄色ガム状物としての(R)−N−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)−1−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エタンアミンに変換した。1H及び13C NMRは、実施例25.5の鏡像異性体生成物と同一であった。+ESMS測定値:515.2697(M+H)+C27H39N4O4S計算値:515.2692。[α]20D −5.4(c,0.445,MeOH)。
実施例25.5からの生成物を、実施例25.6の鏡像異性体について記載されているものと同じ手法で、7−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシ−1−(メチルチオ)ブタン−2−イルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩に変換した。1H及び13C NMRは、実施例25.6の鏡像異性体生成物と同一であった。+ESMS測定値:299.1176、C12H19N4O3S(M+H)+遊離塩基計算値:299.1178。
L−酒石酸ジエチル[(2R,3R)−ジエチル2,3−ジヒドロキシサクシネート]を、文献の方法(A.Breuning、R.Vicik及びT.Schirmeister、Tetrahedron:Asymm.、2003、14、3301)に従って(2S,3R)−ジエチル2−アジド−3−ヒドロキシサクシネートに、その後、S.Saito、T.Ishikawa、A.Kuroda、K.Koga及びT.Moriwake、Tetrahedron、1992、48、4067によって記載されている方法に従って(S)−エチル2−アジド−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)アセテートに変換した。この後者の化合物(1.8g、7.85mmol)を乾燥THF(12ml)中に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム(31.4ml、31.4mmol、ジエチルエーテル中1M)を添加し、混合物を室温まで加温し、30分間撹拌し、その後、3時間加熱還流した。混合物を氷浴中で冷却し、水(1.2ml)、15%NaOH水溶液(1.2ml)及び水(4ml)を連続的に添加した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、Celiteでろ過し、Celiteを熱CHCl3(3×)で洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させて、無色油とした。油をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−28%NH4OH水溶液、96:4:0.5、その後9:1:0.05)し、淡黄色油を得て、120℃/0.1mmHgのクーゲルロール装置でこれを蒸留し、(R)−2−アミノ−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタノール(0.415g、61%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 4.10〜3.98(m,2H)、3.87(dd,J=7.4,5.7Hz,1H)、3.71(dd,J=10.9,4.4Hz,1H)、3.54(dd,J=10.9,5.7Hz,1H)、2.95(m,1H)、1.94(brs,3H,D2Oと交換)、1.42(s,3H)、1.35(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 109.0、77.8、66.5、64.4、54.6、26.5、25.2。+ESMS測定値:162.1130、(M+H)+C7H16NO3計算値:162.1130。[α]20D −9.5(c,1.47,CHCl3)。M.Banwell、C.De Savi、D.Hockless及びK.Watson、Chem.Commun.、1998、645に従って、D−アスコルビン酸から作られた生成物を表す、Lit.,[α]D −10.5,c1.5,CHCl3。
表題化合物のジアステレオマーの調製について記載されている方法(T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623)に従って、クロロギ酸ベンジル(2.51ml、7.44mmol、トルエン中50%)を、トルエン(12ml)及び水(12ml)の混合物中の実施例25.1からの生成物(1.2g、7.44mmol)及び炭酸カリウム(1.286g、9.31mmol)の激しく撹拌した溶液に添加した。撹拌を室温で16時間続けた。トリエチルアミン(10.46ml、74.4mmol)を添加し、水相を塩で飽和させ、有機層をEtOAcで希釈し、分離し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、4:6、その後6:4)し、ベンジル(R)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−ヒドロキシエチルカルバメートを無色ガム状物として得て、これをすぐに結晶化した(1.63g、74%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.38〜7.28(m,5H)、5.38(brd,J=6.3Hz,1H,D2Oと交換)、5.10(s,2H,)、4.19(m,1H)、4.05(brdd,J=8.5,6.5Hz,1H)、3.93〜3.82(m,2H)、3.79〜3.67(m,2H,D2O変換後に、少し単純化)、2.52(brs,1H,D2Oと交換)、1.42、(s,3H)、1.33(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 156.4、136.2、128.5、128.2、128.1、109.7、76.1、67.0、62.0、54.3、26.5、25.0。+ESMS測定値:318.1332、(M+Na)+C15H21NNaO5計算値:318.1317。[α]20D −12.5(c1.22,MeOH)。
表題化合物のジアステレオマーの調製について記載されている同様の方法(T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623)に従って、塩化メタンスルホニル(0.470ml、6.03mmol)を、0℃のCH2Cl2(15ml)中の実施例25.2からの生成物(1.62g、5.49mmol)及びトリエチルアミン(1.147ml、8.23mmol)の溶液に添加した。混合物を室温まで加温し、0.5時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、粗メシレートを得た。これをDMF(5ml)中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(0.577g、8.23mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(5×5ml)、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて黄色ガム状物とした。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、15:85)し、ベンジル(S)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エチルカルバメート(1.26g、71%)を無色固体として得た。分析試料をEt2O−ヘキサンから再結晶させて、無色の細針を得た。M.p.70〜71℃。1H NMR(CDCl3)δ 7.39〜7.26(m,5H)、5.12(d,J=12.3Hz,1H)、5.09(d,J=12.3Hz,1H)、5.00(br.s,1H,D2Oと交換)、4.13(m,1H)、4.05(dd,J=8.5,6.3Hz,1H)、3.96〜3.83(m,2H)、2.78(d,J=5.4Hz,2H)、2.13(s,3H)、1.41(s,3H)、1.33(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 156.1、136.3、128.5、128.2、128.1、109.8、76.5、67.0(CH2×2)、52.9 、36.0、26.5、25.1、16.5。+ESMS測定値:348.1230、(M+Na)+C16H23NNaO4S計算値:348.1245。[α]20D +32.4(c0.555,MeOH)。
実施例25.3からの生成物(1.26g、3.87mmol)を、iPrOH(21ml)及び2MのKOH水溶液(10ml)中に溶解し、80℃まで64時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(100ml)中に溶解し、水(×1)、ブライン(×1)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、1:1、その後EtOAc−MeOH、99:1)し、(S)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エタンアミン(0.578g、78%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.07(dd,J=7.6,6.1Hz,1H)、3.97(q,J=6.2Hz,1H)、3.88(dd,J=7.6,6.2Hz,1H)、2.99(m,1H)、2.81(dd,J=13.4,3.4Hz,1H)、2.41(dd,J=13.4,8.9Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.42(s,3H)、1.41(s,2H,D2Oと交換)、1.35(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心が基準)δ 109.2、78.8、66.6、52.4、39.4、26.6、25.2、15.8。+ESMS測定値:192.1051、C8H18NO2S(M+H)+計算値:192.1058。[α]20D +27.9(c0.92,MeOH)。
1,2−ジクロロエタン(3ml)中の、実施例25.4からの生成物(0.1g、0.523mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.177g、0.523mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、5271に記載されている通りに調製)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.144g、0.680mmol)及びMgSO4(200mg)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、その後、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、9:1)し、(S)−N−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エタンアミン(0.162g、60%)を淡黄色ガム状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H)、7.35(s,1H)、7.32〜7.22(m,5H)、5.73(s,2H)、4.47(s,2H)、4.19(q,J=6.4Hz,1H)、4.12〜4.06(m,2H)、3.98(d,J=13.7Hz,1H)、3.89(dd,J=8.0,6.4Hz,1H)、2.95〜2.81(m,2H)、2.76(dd,J=13.5,6.0Hz,1H)、2.10(s,3H)、2.04(br.s,1H,D2Oと交換)、1.69、(s,9H)、1.40(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3)、δ 155.8、149.9、149.6、137.2、130.4、128.4、127.8、127.4、116.9、116.4、109.0、82.8、77.0、76.9、69.9、67.2、58.3、41.2、35.7、28.7、26.6、25.2、16.4。+ESMS測定値:515.2668、(M+H)+C27H39N4O4S計算値:515.2692。[α]20D +5.8(c,0.685,MeOH)。
リチウムナフタレニド溶液(H.−J.Liu、J.Yip及びK.−S.Shia、Tetrahedron Lett.、1997、38、2253)は、リチウムの小片(0.016g、2.332mmol)を、乾燥THF(6ml)中のナフタレン(0.374g、2.91mmol)の溶液に添加し、室温で3時間撹拌し、極めて暗い緑色の溶液を得ることによって調製した。溶液を−78℃まで冷却し、乾燥THF(1ml)中の実施例25.5からの生成物(0.15g、0.291mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、その後、水(1ml)を添加して無色溶液を得て、これを室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を7M NH3−MeOHの溶液(10ml)とともに10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン(2×10ml)で粉砕し、溶媒の上澄みを移し、廃棄した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−7M NH3、9:1)し、7−(((S)−1−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2−(メチルチオ)エチルアミノ)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オールを無色固体(76mg、0.225mmol)として得た。これを、塩化アセチル(0.2ml、2.81mmol)を含有するMeOH(10ml)中に溶解し、溶液を室温で4時間撹拌した。Amberlyst A21樹脂で中和後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH−28%NH4OH水溶液、85:15:2)し、表題化合物の遊離塩基形態を無色固体として得て、5%HCl水溶液を用いてこれを(2R,3S)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−4−(メチルチオ)ブタン−1,2−ジオール塩酸塩(41mg、42%)に変換した。1H NMR(D2O,2.225ppmの内部アセトンが基準)、δ 8.95(s,1H)、7.93(s,1H)、4.69(d,J=14.5Hz,1H)、4.64(d,J=14.5Hz,1H)、4.27(m,1H)、3.82〜3.70(m,2H)、3.62(m,1H)、3.04〜2.86(m,2H)、2.02(s,3H)。13C NMR(D2O,31.5ppmの内部アセトンが基準)、δ 154.0、145.9、134.7、133.9、119.5、104.4、69.7、63.1、59.1、40.8、31.3、15.6。+ESMS測定値:299.1192、C12H19N4O3S(M+H)+遊離塩基計算値:299.1178。[α]20D +39.0(c0.6,MeOH)。
表題化合物の鏡像異性体の調製のための、T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623による既知の方法に従った。トルエン:水(1:1、20ml)中の(R)−2−アミノ−2−((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタノールの安息香酸塩(T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623に記載の通りに調製)(1.616g、5.70mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.985g、7.13mmol)、その後、クロロギ酸ベンジル(0.90ml、6.27mmol)を添加した。反応混合物を16時間激しく撹拌した後、トリエチルアミン(0.08ml、0.58mmol)及び塩化ナトリウム(1.5g、25.6mmol)を添加した。30分後、層を分離し、水相をトルエンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、無色油(1.926g、114%)を得た。余分な質量は、残留トルエンであると判断された。1H NMRは、T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623に記載されている鏡像異性体のものと一致していた。
0℃のトルエン(15ml)中の実施例26.1からの生成物(1.926g、6.52mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.09ml、7.83mmol)、その後、塩化メシル(0.56ml、7.17mmol)を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度まで加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、無色油(2.24g、92%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.41〜7.13(m,5H)、5.13(ABq,2H)、5.10(br.s,1H)、4.32(dt,J=6.4,1.9Hz,1H)、4.26(d,J=6.8Hz,2H)、4.07(dd,J=8.3,6.8Hz,2H)、3.73(dd,J=8.7,6.8Hz,1H)、2.98(s,3H)、1.43(s,3H)、1.33(s,3H)。
ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例26.2からの生成物(2.24g、6.00mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.547g、7.80mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(4×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(酢酸エチル−ガソリン、1:4)し、無色油(1.595g、82%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.35(m,5H)、5.12(ABq,2H)、5.07(br.s,1H)、4.47(brt,J=7.2Hz,1H)、4.05(t,J=7.2Hz,1H)、3.83(brq,J=7.2Hz,1H)、3.70(dd,J=8.3,6.8Hz,1H)、2.69(d,J=7.6Hz,2H)、2.15(s,3H)、1.42(s,3H)、1.34(s,3H)。
イソプロパノール(27ml)中の実施例26.3からの生成物(1.595g、4.90mmol)及び2Mの水酸化カリウム(12ml)の撹拌溶液を、80℃まで64時間加熱した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノールを除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(2×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(酢酸エチル−ガソリン、2:1、その後メタノール−酢酸エチル、1:99)し、淡黄色油(0.575g、61%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.06(m,2H)、3.79(m,1H)、2.90(m,1H)、2.61(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)、2.44(dd,J=13.2,8.7Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.43(s,3H)、1.36(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 109.5、79.0、66.9、52.7、39.9、26.9、25.6、16.3、14.6。
実施例26.4からの生成物(0.130g、0.68mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.071g、1.13mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブチルオキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.192g、0.57mmol)の混合物を、メタノール(3×)から蒸発させた。残留物をメタノール(10ml)中に溶解し、酢酸を添加した(5滴)。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(メタノール−トリエチルアミン−DCM、3:1:96)し、黄色油(0.274g、94%)を得た。1H NMRは、生成物が若干の(同極性)出発アミンを含有することを示した。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H)、7.38(s,1H)、7.34〜7.22(m,5H)、5.73(s,2H)、4.47(s,2H)、4.34(q,J=6.8Hz,1H)、4.10(Abq,2H)、4.03(m,1H)、3.82(m,1H)、2.87(q,J=5.7Hz,1H)、2.72(dd,J=13.2,5.7Hz,1H)、2.60(dd,J=13.2,6.0Hz,1H)、2.05(s,3H)、1.69(s,9H)、1.39(s,3H)、1.34(s,3H)。
THF(10ml)中のナフタレン(0.682g、5.32mmol)の撹拌溶液に、リチウム金属(0.030g、4.26mmol)を添加した。濃緑色が持続するまで、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物を−30℃まで冷却し、実施例26.5からの生成物(0.274g、0.53mmol)をTHF(3ml)中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−30℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテル(3×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、ガソリン(3×)で洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール(7Nアンモニア溶液)中で撹拌し、シリカ上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(メタノール[7Nアンモニア溶液]−DCM、1:9)し、白色固体(0.055g、31%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 7.91(s,1H)、7.44(s,1H)、4.21(q,J=6.8Hz,1H)、4.03(d,J=6.0,2H)、4.01(m,1H)、3.73(dd,J=8.3,6.8Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.64(dd,J=13.6,5.3Hz,1H)、2.53(dd,J=13.6,6.8Hz,1H)、1.96(s,3H)、1.32(s,6H)。13C NMR(CD3OD)δ 156.4、145.4、143.0、129.1、119.7、116.8、110.7、79.6、68.1、58.4、42.1、36.3、27.2、25.9、16.0。
実施例26.6からの生成物(0.055g、0.16mmol)を、メタノール(10ml)中の1%塩化水素溶液中、周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を、Amberlyst A−21イオン交換樹脂で中和した。樹脂をろ過し、反応液を濃縮した。残留物をクロマトグラフ分析(メタノール[3.5Nアンモニア溶液]−DCM、1:4)し、白色固体(0.035g、72%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.98(s,1H)、7.60(s,1H)、4.44(ABq,2H)、3.97(q,J=3.8Hz,1H)、3.76(dd,J=11.7,4.2Hz,1H)、3.67(dd,J=11.7,3.8Hz,1H)、3.44(m,1H)、2.92(m,2H)、2.08(s,3H)。13C NMR(CD3OD)δ 156.2、145.6、144.0、130.7、120.0、109.8、70.1、66.0、60.0、41.4、33.9、16.0。+ESMS測定値:299.1194、(M+H)+C12H19N4O3S計算値:299.1178。
表題化合物の調製のための、T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623による既知の方法に従った。トルエン:水(1:1、20ml)中の(S)−2−アミノ−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エタノールの安息香酸塩(T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623に記載の通りに調製)(2.083g、7.35mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(1.27g、9.19mmol)、その後、クロロギ酸ベンジル(1.16ml、8.09mmol)を添加した。反応混合物を3時間激しく撹拌した後、トリエチルアミン(0.10ml、0.72mmol)及び塩化ナトリウム(1.5g、25.6mmol)を添加した。10分後、層を分離し、水相をトルエンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、無色油(2.17g、100%)を得た。1H NMRは、T.Inaba、Y.Yamada、H.Abe、S.Sagawa及びH.Cho、J.Org.Chem.、2000、65、1623に記載されている化合物のものと一致していた。
0℃のトルエン(20ml)中の実施例27.1からの生成物(2.17g、7.35mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.23ml、8.82mmol)、その後、塩化メシル(0.63ml、8.08mmol)を滴下添加した。添加が完了したら、反応混合物を周囲温度まで加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、無色油(2.58g、94%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.41〜7.13(m,5H)、5.13(ABq,2H)、5.10(br.s,1H)、4.32(dt,J=6.4,1.9Hz,1H)、4.26(d,J=6.8Hz,2H)、4.07(dd,J=8.3,6.8Hz,2H)、3.73(dd,J=8.7,6.8Hz,1H)、2.98(s,3H)、1.43(s,3H)、1.33(s,3H)。
ジメチルホルムアミド(10ml)中の実施例27.2からの生成物(2.58g、6.91mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド(0.630g、8.98mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(4×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(酢酸エチル−ガソリン、1:4)し、無色油(2.007g、89%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.35(m,5H)、5.12(ABq,2H)、5.07(br.s,1H)、4.47(brt,J=7.2Hz,1H)、4.05(t,J=7.2Hz,1H)、3.83(brq,J=7.2Hz,1H)、3.70(dd,J=8.3,6.8Hz,1H)、2.69(d,J=7.6Hz,2H)、2.15(s,3H)、1.42(s,3H)、1.34(s,3H)。
イソプロパノール(34ml)中の実施例27.3からの生成物(2.007g、6.17mmol)及び2Mの水酸化カリウム(15ml)の撹拌溶液を、80℃で64時間加熱した。反応混合物を濃縮し、イソプロパノールを除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(3×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(酢酸エチル−ガソリン、2:1、その後メタノール−酢酸エチル、2:98)し、淡黄色油(0.913g、77%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.06(m,2H)、3.79(m,1H)、2.90(m,1H)、2.61(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)、2.44(dd,J=13.2,8.7Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.43(s,3H)、1.36(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ 109.5、79.0、66.9、52.7、39.9、26.9、25.6、16.3、14.6。
実施例27.4からの生成物(0.130g、0.68mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.071g、1.13mmol)及び5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブチルオキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.192g、0.57mmol)の混合物を、メタノール(3×)から蒸発させた。残留物をメタノール(10ml)中に溶解し、酢酸を添加した(5滴)。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(メタノール−トリエチルアミン−DCM、3:1:96)し、橙色油(0.272g、93%)を得た。1H NMRは、生成物が若干の(同極性)出発アミンを含有することを示した。1H NMR(CDCl3)δ 8.47(s,1H)、7.38(s,1H)、7.34〜7.22(m,5H)、5.73(s,2H)、4.47(s,2H)、4.34(q,J=6.8Hz,1H)、4.10(Abq,2H)、4.03(m,1H)、3.82(m,1H)、2.87(q,J=5.7Hz,1H)、2.72(dd,J=13.2,5.7Hz,1H)、2.60(dd,J=13.2,6.0Hz,1H)、2.05(s,3H)、1.69(s,9H)、1.39(s,3H)、1.34(s,3H)。
THF(10ml)中のナフタレン(0.677g、5.28mmol)の撹拌溶液に、リチウム金属(0.029g、4.23mmol)を添加した。濃緑色が持続するまで、混合物を周囲温度で撹拌した。混合物を−78℃まで冷却し、実施例27.5からの生成物(0.272g、0.53mmol)をTHF(3ml)中の溶液として滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物をジエチルエーテル(3×)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、ガソリン(3×)で洗浄し、蒸発させた。残留物をメタノール(7Nアンモニア溶液)中で撹拌し、シリカ上に蒸着させ、クロマトグラフ分析(メタノール[7Nアンモニア溶液]−DCM、1:9)し、白色固体(0.049g、27%)を得た。1H NMR(CD3OD)δ 7.91(s,1H)、7.44(s,1H)、4.21(q,J=6.8Hz,1H)、4.03(d,J=6.0,2H)、4.01(m,1H)、3.73(dd,J=8.3,6.8Hz,1H)、2.79(m,1H)、2.64(dd,J=13.6,5.3Hz,1H)、2.53(dd,J=13.6,6.8Hz,1H)、1.96(s,3H)、1.32(s,6H)。13C NMR(CD3OD)δ 156.4、145.4、143.0、129.1、119.7、116.8、110.7、79.6、68.1、58.4、42.1、36.3、27.2、25.9、16.0。
実施例27.6からの生成物(0.049g、0.15mmol)を、メタノール(10ml)中の1%塩化水素溶液中、周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を、Amberlyst A−21イオン交換樹脂で中和した。樹脂をろ過し、反応液を濃縮した。残留物をクロマトグラフ分析(メタノール[3.5Nアンモニア溶液]−DCM、1:4)し、白色固体(0.036g、83%)を得た。1H NMRにより、この化合物が実施例26.7からの鏡像異性体と同一であることが明らかになった。+ESMS測定値:299.1180、(M+H)+C12H19N4O3S計算値:299.1178。
実施例30.1からの生成物(0.5g、1.884mmol)をMeOH(10ml)中に溶解し、10%Pd−C(100mg)を添加し、バルーンから添加された水素下、混合物を16時間撹拌した。Celiteを通すろ過及び溶媒の蒸発により、無色ガム状物(320mg)を得た。残留物を、トルエン(3ml)と水(3ml)との混合物中に溶解し、その後、炭酸カリウム(0.391g、2.83mmol)及びクロロギ酸ベンジル(0.637ml、1.884mmol、トルエン中50%)を添加し、二相混合物を3時間激しく撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、6:4)し、(±)−ベンジル(R/S)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピルカルバメート(0.423g、73%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.40〜7.28(m,5H)、5.11(s、3Hは、D2O変換後に、2Hになった。)、4.17〜4.05(m,2H)、3.75(brt、J=6.2Hzは、D2O変換後にbrdになった,3H)、3.31(brt、J=6.2Hzは、D2O変換後にbrdになった,2H)、2.77(brt,1H,D2Oと交換)、1.87(m,1H)、1.41(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 157.2、136.3、128.5、128.2、128.1、108.9、76.1、67.6、67.0、60.9、43.9、39.5、26.5、25.3。+ESMS測定値:332.1464、(M+Na)+C16H23NaNO5計算値:332.1474。
塩化メタンスルホニル(0.121ml、1.552mmol)を、CH2Cl2(5ml)中の実施例28.1からの生成物(0.4g、1.293mmol)及びトリエチルアミン(0.273ml、1.940mmol)の溶液に、氷浴中で冷却しながら添加した。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、粗メシレートを得た。これをDMF(2ml)中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(0.181g、2.59mmol)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。ジエチルエーテル(60ml)を添加し、混合物を水(4×5ml)、ブライン(1×5ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を、iPrOH(8ml)と2MのKOH水溶液(3.6ml)との混合物中に溶解し、80℃まで64時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(60ml)中に溶解し、水(×1)、ブライン(×1)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−7MNH3、97:3)し、(±)−(S/R)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.189g、71%)を無色油として得た。1H NMR(CDCl3)δ 4.20(q,J=6.7Hz,1H)、4.06(dd,J=8.1,6.4Hz,1H)、3.70(t,J=7.7Hz,1H)、2.83〜2.74(m,3H)、2.61(dd,J=13.1,8.1Hz,1H)、2.13(s,3H)、1.79(m,1H)、1.41(s,3H)、1.35(s,3H)、1.21(b.s,2H,D2Oと交換)。13C NMR(CDCl3)δ 108.6、76.5、67.6、44.2、41.9、33.3、26.6、25.3、16.4。+ESMS測定値:206.1223、(M+H)+C9H20NO2S計算値:206.1215。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.134g、0.633mmol)を、1,2−ジクロロエタン(4ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.165g、0.487mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、5271に記載されている通りに調製)及び実施例28.2からの生成物(0.1g、0.487mmol)の溶液に添加した。MgSO4(150mg)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。CH2Cl2を添加し、混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のEtOAc−CH2Cl2−7M NH3、4.95:4.95:0.1、その後5.95:3.95:0.1)し、黄色ガム状物(191mg)を得て、これは、1H NMRによれば、約8wt%の実施例28.2からの生成物で汚染されている(±)−(S/R)−N−((5−ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミンからなるものであった。この黄色ガム状物を、さらに精製することなく乾燥THF(1ml)中に溶解し、リチウムナフタレニドの溶液[H.−J.Liu、J.Yip及びK.−S Shia、Tetrahedron Lett.、1997、38、2253に従って、乾燥THF(8ml)中のリチウム(0.023g、3.33mmol)及びナフタレン(0.512g、3.99mmol)から調製]に−78℃で添加し、暗緑色の混合物を10分間撹拌した。水(2ml)を添加して無色溶液を得て、混合物を室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残留物を7M NH3−MeOH溶液(10ml)とともに10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2、その後CH2Cl2−7M NH3−MeOH、9:1)し、中間体(±)−7(((S/R)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロピルアミノ)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オール(72mg)を得た。後者を、塩化アセチル(0.237ml、3.33mmol)を含有するMeOH(10ml)中に溶解し、室温で4時間撹拌した。溶液をAmberlyst A21樹脂で中和し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−7M NH3−MeOH、8:2)し、ラセミ7−(((2RS,3SR)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オンを無色固体(17mg、16%)として得た。1H NMR(D2O,2.225ppmの内部アセトンが基準)δ 8.07(s,1H)、7.71(s,1H)、4.43(s,2H)、3.88(m,1H)、3.68〜3.54(m,2H)、3.37〜3.25(m,2H)、2.71(dd,J=13.7,4.6Hz,1H)、2.47(dd,J=13.7,9.3Hz,1H)、2.25(m,1H)、2.04(s,3H)。13C NMR(D2O,31.5ppmの内部アセトンが基準)δ 156.3、145.1、144.1、132.2、119.0、107.0、73.0、63.5、48.6、42.3、39.1、32.8、15.8。+ESMS測定値:313.1324、(M+H)+C13H21N4O3S計算値:313.1334。
アセトン(15mL)中の実施例21.2からの生成物(0.74g、3.28mmol)及び2,2−ジメトキシプロパン(5mL)の溶液に、1R−(−)−カンファースルホン酸(0.916g、3.94mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.916ml、6.57mmol)を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をCHCl3中に溶解し、10%Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CHCl3−EtOAc−MeOH、5:2:1)し、(±)−(R/S)−3−(ベンジルアミノ)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)プロパン−1−オールをシロップ(0.55g、63%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.36〜7.23(m,5H)、4.04〜3.97(m,2H)、3.89(dd,J=10.9,4.3Hz,1H)、3.82〜3.62(m,4H)、3.10(br.s,2H)、2.79(dd,J=11.8,4.0Hz,1H)、2.71(dd,J=11.8,8.8Hz,1H)、1.94(m,1H)、1.39(s,3H)、1.33(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 139.1、128.5、128.1、127.3、108.8、76.2、67.8、64.8、54.0、50.5、43.3、26.5、25.3。
実施例30.1からの生成物(0.5g、1.884mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(0.452g、2.073mmol)を、MeOH(10ml)中で1時間、一緒に撹拌した。溶媒を蒸発させ、(±)−tert−ブチルベンジル((R/S)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−ヒドロキシプロピル)カルバメートの残留物をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、トリエチルアミン(0.394ml、2.83mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル(0.176ml、2.261mmol)を滴下添加した。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて、粗(±)−(R/S)−3−(ベンジル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)プロピルメタンスルホン酸塩を得た。後者をDMF(3ml)中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド(0.264g、3.77mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、混合物をジエチルエーテル(50ml)で希釈し、水(4×5ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、その後、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、15:85)し、(±)−tert−ブチルベンジル((S/R)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロピル)カルバメートを無色ガム状物(421mg)として得て、これをCH2Cl2(10ml)とTFA(1ml)との混合物中に溶解し、70分間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(トルエン−アセトン、13:1)し、(±)−(S/R)−N−ベンジル−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.13g、23%)を淡黄色油として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.39〜7.20(m,5H)、4.17(q,J=6.8Hz,1H)、4.03(dd,J=8.1,6.2Hz,1H)、3.77(s,2H)、3.68(t,J=7.8Hz,1H)、2.78(dd,J=13.1,4.3Hz,1H)、2.73〜2.64(m,2H)、2.60(dd,J=13.1 7.9Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.92(m,1H)、1.70(br.s,1H,D2Oと交換)、1.38(s,3H)、1.34(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 140.3、128.4、128.1、126.9、108.5、76.9、67.8、54.2、49.3、42.1、34.3、26.6、25.4、16.5。+ESMS測定値:296.1683、C16H26NO2S(M+H)+計算値:296.1684。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.140g、0.660mmol)を、1,2−ジクロロエタン(4ml)中の、5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−カルバルデヒド(0.172g、0.508mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、A.Lewandowicz、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、J.Med.Chem.、2003、46、5271に記載されている通りに調製)及び実施例30.2からの生成物(0.15g、0.508mmol)の溶液に添加した。MgSO4(200mg)を添加し、混合物を4時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(EtOAc−ヘキサン、25:75)し、(±)−(S/R)−N−ベンジル−N−((5−(ベンジルオキシメチル)−4−tert−ブトキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチル)−2−((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロパン−1−アミン(0.2g、63%)を黄色ガム状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(s,1H)、7.39〜7.19(m,11H)、5.76(s,2H)、4.47(s,2H)、4.07〜3.91(m,2H)、3.89(d,J=14.3Hz,1H)、3.80(d,J=14.3Hz,1H)、3.72(t,J=7.6Hz,1H)、3.67(d,J=13.8Hz,1H)、3.55(d,J=13.8Hz,1H)、2.79(dd,J=13.1,3.8Hz,1H)、2.60(dd,J=12.9,6.5Hz,1H)、2.52(dd,J=13.1,6.8Hz,1H)、2.43(dd,J=12.9,7.2Hz,1H)、2.17〜2.05(m,1H)、2.06(s,3H)、1.70(s,9H)、1.34(s,3H)、1.27(s,3H)。13C NMR(CDCl3,77.0ppmがCDCl3の中心線が基準)δ 155.7、150.7、149.6、139.5、137.2、131.7、128.9、128.4、128.2、127.8、127.4、126.8、116.6、114.0、108.0、82.7、77.0、76.8、69.9、68.0、59.1、54.4、47.1、40.5、34.6、28.7、26.6、25.5、16.8。+ESMS測定値:619.3315、C35H47N4O4S(M+H)+計算値:619.3318。
リチウムナフタレニドの溶液(H.−J.Liu、J.Yip及びK.−S Shia、Tetrahedron Lett.、1997、38、2253)は、リチウムの小片(0.018g、2.59mmol)を、Ar下、乾燥THF(8ml)中のナフタレン(0.414g、3.23mmol)の溶液に添加し、室温で3時間撹拌することによって調製した。結果として生じた暗緑色の溶液を−78℃まで冷却し、THF(1.5ml)中に溶解された実施例30.3からの化合物(0.2g、0.32mmol)を添加した。10分後、水(1ml)を添加し、混合物を室温まで加温し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物を7M NH3−MeOH溶液(10ml)中に溶解し、室温で10分間置き、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2、その後MeOH中のCH2Cl2−7M NH3、9:1)し、中間体(±)−7−((ベンジル((S/R)−2,((R/S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−3−(メチルチオ)プロピル)アミノ)メチル)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オールを黄色泡状物(120mg)として得た。後者の化合物の一部(0.031g、0.07mmol)を2%HCl−MeOH溶液(6ml)中に溶解し、30分間撹拌し、その後、Amberlyst A21樹脂で中和した。樹脂をろ過除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(MeOH中のCH2Cl2−7M NH3、9:1、その後85:15)し、ラセミ7−((ベンジル((2RS,3SR)−3,4−ジヒドロキシ−2−(メチルチオメチル)ブチル)アミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オンを無色固体(11mg、39%)として得た。1H NMR(CD3OD)δ 7.89(s,1H)、7.38(s,1H)、7.37〜7.20(m,5H)、3.93(d,J=13.9Hz,1H)、3.78(d,J=13.4Hz,1H)、3.72〜3.64(m,2H)、3.45(d,J=13.4Hz,1H)、3.41〜3.28(m,2H+CD3OD)、2.74〜2.52(m,3H)、2.39(dd,J=13.2,7.8Hz,1H)、2.18(m,1H)、2.05(s,3H)。13C NMR(CD3OD,49.0ppmがCD3ODの中心線が基準)δ 156.0、145.6、142.7、140.0、130.6、129.7、129.3、128.2、119.1、114.6、74.9、65.1、59.9、56.1、48.3、40.4、35.4、16.3。+ESMS測定値:403.1812、(M+H)+C20H27N4O3S計算値:403.1804。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.091g、0.416mmol)を、水(1ml)とMeOH(3ml)との混合物中の、(2S,3S,4R,5R)−2−(4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3,4−ジオール塩酸塩(0.07g、0.231mmol、G.B.Evans、R.H.Furneaux、G.J.Gainsford、V.L.Schramm及びP.C.Tyler、Tetrahedron、2000、56、3053に従って合成)及びトリエチルアミン(0.065ml、0.462mmol)の溶液に添加した。溶液を30分間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させて、116mgの無色固体を得て、これは、1H NMRによって推定される通り、約78mg、0.213mmolの(2S,3S,4R,5R)−tert−ブチル3,4−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート、残りはトリエチルアミン塩酸塩からなるものであった。この混合物をMeOH(4ml)中に溶解し、水(3ml)及び過ヨウ素酸ナトリウム(0.055g、0.255mmol)を添加した。15分間撹拌後、沈殿物が形成した。水素化ホウ素ナトリウム(0.024g、0.639mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌し、その後、Celiteでろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ分析(CH2Cl2−MeOH、85:15)し、(S)−tert−ブチル1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル(2−ヒドロキシ−1−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)エチル)カルバメート(0.072g、92%)を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD)δ 7.89(s,1H)、7.50(br.s 1H)、5.32(br.s,0.5H)、5.08(br.s,0.5H)、4.28(br.s 1H)、4.17〜3.50(br.m,6H)、1.39(br.d,9H)。+ESMS測定値:369.1760、(M+H)+C16H25N4O6計算値:369.1774。[α]20D +35.8(c,0.505,MeOH)。
実施例31.1からの生成物(0.068g、0.185mmol)を、MeOH(2ml)と37%HCL(0.2ml)との混合物中に溶解した。数分後、溶媒を蒸発させて黄色泡状物を得て、これをEtOHから結晶化して、(S)−7−(1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イルアミノ)−2−ヒドロキシエチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン塩酸塩を無色固体として(42mg、75%、顕微鏡下で見た場合、極小結晶の塊として)得た。M.p.>300℃。1H NMR(D2O+DCl,2.225ppmの内部アセトンが基準)δ 8.95(s,1H)、7.96(s,1H)、5.09(t,1H,J=4.7Hz)、4.24(dd,1H,J=12.2,4.3Hz)、4.11(dd,1H,J=12.2,5.1Hz)、3.97〜3.77(m,4H)、3.46(五重線,1H,J=5.3Hz)。13C NMR(D2O+DCl,31.5ppmの内部アセトンが基準)δ 154.0、146.0、133.4、132.5、119.7、106.6、62.1、60.1、59.3、59.1、54.7。+ESMS測定値:269.1239、(M+H)+C11H17N4O4計算値:269.1250−遊離塩基形態。[α]20D +24.1(c0.435,H2O+1滴の37%HCL)。
以下の表1(表1−1〜表1−7)において報告されている阻害剤の解離定数は、PNPによるイノシンの加リン酸分解のためのものであり、異なる阻害剤濃度を用いた反応速度計測に基づくものとした。0.05μgのヒト又は熱帯熱マラリア原虫プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(それぞれHsPNP及びPfPNP;最終濃度1.4nM)を、50mMのKPO4、pH=7.5緩衝液中の1mMイノシンに添加し、それとともに、キサンチンオキシダーゼを25℃で最終濃度60mU/mLまで添加して、反応を開始させた。結合アッセイにおいては、イノシンの加リン酸分解によって形成されたヒポキサンチンを、酸化して尿酸とし、293nmにおいて分光光度法で追跡した(尿酸の消衰係数ε293=12.9mM−1)。遅効性強結合阻害剤の解離定数は、方程式υ=(kcat×S)/(Km(1+I/Kd)+S)[式中、υは遅効性阻害期間が平衡に達した後の定常状態反応速度であり、kcatは基質飽和時の速度であり、Sは基質濃度であり、Kmはイノシンのミカエリス定数(これらの条件下では38マイクロM)であり、Iは阻害剤濃度であり、Kdは強力に阻害されたPNP−阻害剤複合体の平衡解離定数である]に従って、遅効性阻害が発生した後の反応速度から測定した。遅効特性を持たない阻害剤の場合、同じ方程式へのフィットを行ったが、初期反応速度を使用した。
10%スクロース中の、50ナノモルの(2S,3R)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール(化合物17.3)を含有する25マイクロリットルの溶液を、終夜絶食した3匹のBalb−cマウスの口の中にピペッティングした。対照群は、阻害剤を含まない25マイクロリットルの10%スクロースで処理した。50ナノモルの化合物17.3を含有する100マイクロリットルのリン酸緩衝生理食塩水(PBS;137mMのNaCl、10mMのリン酸緩衝液及び2.7mMのKCl)の腹腔内注射によって、別の3匹のマウスの群を処理した。血液の少量試料(8μL)を尾部から採取し、1Uのヘパリン及び0.3%トリトンX−100を含有する8μLのPBSに添加した。混合物を25分間氷上に保ち、直ちにアッセイするか、又はその後の分析のために−80℃で保管した。直ちに又は−80℃での保管後にアッセイした試料は、同等の結果をもたらした。血液試料全体のPNP触媒活性に関して、3μLの溶解物試料を、1mMのイノシン、50mMのリン酸塩、pH=7.4及び60mU/mlのキサンチンオキシダーゼを含有する完全反応混合物(1.0mL体積)に添加した。混合後、反応進行を293nmにおいて分光光度法で追跡した。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性の初速度を計測するために、反応を4分間監視した。酵素アッセイ混合物に使用されるものと同じキュベット内で、4分間のアッセイ期間の直後に計測したすべての反応速度を、412及び540ナノメートルにおけるヘモグロビンの吸光度当たりの酵素活性に正規化した。図1は、化合物17.3が経口で利用可能であり、マウスにおいて24時間を超えてPNPを阻害することを示す。
Claims (14)
- AがCHである、請求項1に記載の化合物。
- BがOHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- DがH又はNH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- DがHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- rac−(2R,3S)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール;
(R)3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩;
(2R,3R)−3−((4−ヒドロキシ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)メチルアミノ)ブタン−1,2,4−トリオール塩酸塩;
2−アミノ−7−((2,4−ジヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((2,4−ジヒドロキシブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
7−((3,4−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−アミノ−7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;又は、
7−((3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロピルアミノ)メチル)−3H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の光学異性体又は立体異性体。
- 薬学的有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬用である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、細菌感染、原虫感染又はT細胞介在性疾患若しくは病態の治療用である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、細菌感染、原虫感染又はT細胞介在性疾患若しくは病態の治療用医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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