KR20080090446A - Ｄｄｐ-ｉｖ 억제제로서 유용한 축합 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｄｄｐ-ｉｖ 억제제로서 유용한 축합 헤테로시클릭 화합물

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KR20080090446A
KR20080090446A KR1020087017931A KR20087017931A KR20080090446A KR 20080090446 A KR20080090446 A KR 20080090446A KR 1020087017931 A KR1020087017931 A KR 1020087017931A KR 20087017931 A KR20087017931 A KR 20087017931A KR 20080090446 A KR20080090446 A KR 20080090446A
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pyrrolo
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KR1020087017931A
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다니엘 카스파르 바에쉴린
데이비드 에드워드 클락
스티븐 존 던스던
게리 펜튼
아만다 필모어
닐 빅터 해리스
크리스토퍼 힉스
크리스토퍼 안토니 헐리
수지 레르케 크린텔
로버트 에드워드 매켄지
닐스 오스테르만
핀통 시로킨
조나단 마크 서튼
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 데아자크산틴 및 데아자히포크산틴 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 디펩티딜펩티다제-IV (DPP-IV)가 관련된 질환 및 질병의 치료에 유용할 수 있다.
<화학식 I>
Figure 112008052542820-PCT00177
상기 식에서, X는 -CH=이고, Y는 =N-이거나; 또는 X는 -C(O)-이고, Y는 -N(R3)-이다.
DPP-IV 억제제, 당뇨병, 데아자크산틴, 데아자히포크산틴

Description

ＤＤＰ-ＩＶ 억제제로서 유용한 축합 헤테로시클릭 화합물 {CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS DPP-IV INHIBITORS}
본 발명은 화합물 및 치료요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜펩티다제-IV (DPP-IV)는, 일반적으로 끝에서 두번째 위치에 프롤린 잔기를 포함하는 펩티드 사슬로부터 N-말단 디펩티드를 절단하는 세린 프로테아제이다. DPP-IV는 포유동물 조직에서 유형 II 내재성 막 단백질로서 광범위하게 발현된다. 프로테아제는 장, 간, 신장 근위세뇨관, 전립선, 황체의 분화된 상피 세포의 표면 및 백혈구 하위군 (예컨대, 림프구 및 마크로파지) 상에서 발현된다. 효소의 가용성 형태는, 효소의 막-결합 형태와 동일한 구조 및 기능을 가지나, 소수성 막횡단 도메인을 갖지 않는 혈청에서 발견된다.
DPP-IV는, 케모카인 (예를 들어, 에오탁신 및 마크로파지-유래 케모카인), 뉴로펩티드 (예를 들어, 뉴로펩티드 Y 및 물질 P), 혈관작용성 펩티드 및 인크레틴 (예를 들어, GLP-1 및 GIP)을 비롯한 많은 생리학적 관련 기질을 갖는다. GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1)은 소화된 영양분에 반응하여 원위 소장의 L 세포에서 생성되는 호르몬이다. 여러 조직에서 GLP-1 수용체 결합은 인슐린 유전자 발현, 생합성 및 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 글루카곤 분비를 억제하고, 포 만감을 촉진시키고, 위 배출을 지연시키고, 췌장 베타 세포의 성장을 촉진한다.
포유동물 계통에서의 DPP-IV의 생물학적 역할이 완전히 밝혀지지는 않았으나, 뉴로펩티드 물질대사, T-세포 활성화, 내피 세포로의 암 세포의 부착 및 림프계 세포로의 HIV의 침입에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, DPP-IV가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)을 불활성화시키는 것으로 밝혀져 있다. GLP-1은 췌장 인슐린 분비의 주요 자극인자로서 글루코스 처리에 있어서 직접적인 유익한 효과를 나타내므로, DPP-IV를 억제하는 것은, 예를 들어 비-인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)을 치료하기 위한 주목할 만한 접근방법인 것으로 여겨진다.
또한, DPP-IV는 면역 반응에 있어서 역할을 하는 것으로 나타났다. DPP-IV는 T-CD4+ 림프구 (항원 CD26과 동의어임)에 의해 발현되어, 이식 거부반응의 기전에서 중요한 역할을 한다 (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). DPP-IV를 억제하는 것은 면역 반응을 보다 선택적으로 억제함으로써 이식 환자의 이식 거부반응의 예방에 있어서, 대단히 전도유망한 접근방법임을 의미한다.
DPP-IV의 억제제는, 특히 WO-A-02/068420, WO-A-04/018468, WO-A-04/111051, EP-A-1338595, WO-A-03/104229, WO-A-04/050656, WO-A-04/048379, WO-A-04/096806, WO-A-05/021550, WO-A-04/108730, WO-A-03/004496, WO-A-03/024965 및 WO-A-04/033455에 기재되어 있다.
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<발명의 개요>
본 발명의 제1 국면은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00001
상기 식에서,
X는 -CH=이고, Y는 =N-이거나; 또는 X는 -C(O)-이고, Y는 -N(R3)-이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이며, 이들은 모두, 특히 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴 부분에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 W는 독립적으로 결합이거나, 또는 1 내지 8개의 사슬-내 원자를 갖는 링커이며, 예를 들어 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)m-, -NRa-, 카르보시클릴렌 (예를 들어, 시클로프로필렌), 헤테로시클릴렌; C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬; 및 이들의 화학적으로 적합한 조합으로부터 선택되 고; 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 히드로카르빌 (-O- 또는 -NH- 결합이 임의로 개재됨)이고;
R4는 수소 또는 전자 끄는 기, 예를 들어 -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8 또는 -CH2OR10이고;
R5는 하기 화학식 i의 기이고,
Figure 112008052542820-PCT00002
[상기 식에서,
Q는 결합이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 둘은 함께 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형 성하고; 다른 둘은 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)임];
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
R10은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고, 이들은 모두 R11 및 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로,
(i) 히드록시, 할로겐, 아미노 및 -CN으로부터 선택된 관능기;
(ii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬;
(iii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알킬;
(iv) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및
(v) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알콕시
로부터 선택되거나; 또는
동일한 탄소 원자에 결합된 두 R12는 옥소를 형성하고 (즉, 결합된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성함);
m은 0, 1 또는 2이다.
특히 R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 호모피페라지닐이 아닌 경우, 하기 조건 중 둘 이상이 적용된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 본 발명에 포함된다.
(i) R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 선택되고, 이들은 모두 R12, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R1은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
(ii) R2는 -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 W는 링커이고;
(iii) R4는 시아노이다.
본 발명의 제2 국면은 치료 용도를 위한 본 발명의 화합물이다.
본 발명의 다른 국면은 본 발명의 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 추가 국면은 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 본 발명의 화합물 및 치료제를 포함하는 제품이다.
본 발명의 다른 국면은, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애로부터 선택된 질환이나 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 국면은, 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 국면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법이다.
본 발명의 화합물은 상이한 형태, 예컨대 유리 산, 유리 염기, 에스테르 및 기타 전구약물, 염 및 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 화합물의 모든 변형 형태를 포함한다.
본 발명은 구체적으로 개별 또는 예시적인 화합물, 또는 화합물 계열 (하나 이상의 잔기가 본원에 기재된 대안에 의해 대체됨)의 변형을 포함함을 이해할 것이다.
보호 범위는 본 발명의 화합물을 실제로 함유하는지에 관계 없이, 임의의 상기 화합물이 치료 유효량으로 함유되었는지에 관계 없이, 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하는 것을 의미하는 모조 제품 또는 부정 제품을 포함한다. 따라서, 패키지가 본 발명의 종이거나 제약 제제를 함유함을 나타내는 설명서 또는 지시서, 및 상기 제제 또는 그의 종을 포함하거나 포함하는 것을 의미하는 제품을 포함하는 패키지는 보호의 범위에 포함된다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위 전체에서, 문맥상 달리 규정하지 않는 한, 단수는 복수를 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용된 경우, 문맥상 달리 규정하지 않는 한, 본 명세서는 단수 뿐만 아니라 복수도 고려하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 구체적인 국면, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특색, 화합물, 화학 잔기 또는 기는, 본원에 기재된 모든 다른 국면, 실시양태 또는 실시예 (이들에 적용가능한 한)에 적용가능함을 이해해야한다.
본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에 전체에서, 단어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 이들 단어의 변형 (예를 들어, "포함하는" 및 "포함한다")은 "포함하나 이들에 제한되지는 않음"을 의미하며, 다른 잔기, 첨가제, 구성성분, 정수 또는 단계를 제외하는 것으로 의도되지 않으며, 제외하지 않는다.
본 명세서의 추가 국면 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 청구범위에 기록되어 있다.
여러 실시양태의 상세한 설명
하기 용어 및 약어가 본 명세서에 사용되었다.
히드로카르빌
본원에 사용된 용어 "히드로카르빌"은 오로지 수소 및 탄소 원자로만 이루어진 잔기를 포함하며; 이러한 잔기는 지방족 및/또는 방향족 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 시클로히드로카르빌은 포화 또는 불포화 시클릭 히드로카르빌 기를 포함한다. 이 잔기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 기의 예로는 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 아릴 (예를 들어, 페닐) 또는 시클로알킬에 의해 치환된 C1 -6 알킬; 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐) 등이 있다.
카르보시클릴
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화 (예를 들어, 시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 아릴) 고리 잔기를 포함한다. 특히, 카르보시클릴은 3- 내지 10-원 고리 또는 고리계 (특히, 5- 또는 6-원 고리)를 포함하며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 카르보시클릭 잔기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등으로부터 선택된다.
헤테로시클릴
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 포화 (예를 들어, 헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (예를 들어, 헤테로아릴) 헤테로시클릭 고리 잔기를 포함한다. 상기 용어는 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라니올, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜 (예를 들어, 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일), 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐 등과 같은 기를 포함한다.
알킬
본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 펜틸, 헥실 등과 같은 기를 포함한다. 한 부류의 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가진다.
알케닐
본원에 사용된 용어 "알케닐" 및 "C2 -6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학을 갖는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등과 같은 기를 포함한다.
알키닐
본원에 사용된 용어 "알키닐" 및 "C2 -6 알키닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 또한 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 포함한다. 상기 용어는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐 등과 같은 기를 포함한다.
알콕시
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1 -6 알콕시"는 -O-알킬을 포함하며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 한 부류의 실시양태에서, 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥스옥시 등과 같은 기를 포함한다.
시클로알킬
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알리시클릭 잔기를 포함한다. 상기 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 보다 흔한 시클로알킬 기는 모노시클릭이다. 상기 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 기를 포함한다.
아릴
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계를 포함한다. 상기 기는 주로 페닐이나, 둘 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족임)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 상기 용어는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 등과 같은 기를 포함한다.
헤테로시클로알킬
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 갖고, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 헤테로시클릭 잔기를 포함한다. 상기 기는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐 등과 같은 기를 포함한다.
헤테로아릴
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 갖는 방향족 고리계를 포함한다. 상기 기는 둘 이상의 고리 (이들 중 하나 이상은 방향족)를 갖는 폴리시클릭 고리계일 수 있으나, 모노시클릭이 보다 흔하다. 상기 용어는 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐 등과 같은 기를 포함한다.
할로겐
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다. 구체적인 부류의 실시양태에서, 할로겐은 F 또는 Cl이며, 이 중 F가 보다 흔하다.
본원에 언급된 직쇄 유기 잔기는, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 시클릭 잔기는 4, 5, 6, 7 또는 8개 (예를 들어, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 단일 고리를 포함하거나, 또는 각 고리가 4, 5, 6, 7 또는 8개 (예를 들어, 5, 6 또는 7개)의 고리 원자를 갖는 융합 고리를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
치환된
잔기 또는 기와 관련하여 본원에 사용된 용어 "치환된"은 각각의 잔기의 하나 이상의 수소 원자, 특히 5 이하, 보다 구체적으로 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 서로 독립적으로, 상응하는 수의 기재된 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 치환기가 할로, 특히 플루오로인 경우, 임의의 수의 수소는 기본적으로 대체된다.
물론, 치환기는 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하며, 당업자는 부적절한 노력 없이 특정한 치환이 가능한지를 결정 (실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는, 불포화 (예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합되면 불안정할 수 있다. 부가적으로, 본원에 기재된 치환기는, 당업자에 의해 적합한 치환으로 인정된 상기 제한 하에 스스로 임의의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 물론 이해할 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에 있으며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 일으키지 않으면서 인간 또는 동물 조직과의 접촉 용도에 적합하고, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "전자 끄는 기"는 수소 원자의 전기음성도보다 큰 전기음성도를 갖는 임의의 원자 또는 기를 지칭한다 (즉, 폴링 척도(Pauling scale)에 의해 정의됨). 전자 끄는 기의 예로는 할로 (예를 들어, 브로모, 플루오로, 클로로 및 요오도); 니트로, 카르복시 (에스테르화 카르복시 포함), C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 포르밀, 카르복시아미도, 술포닐, 아릴, 4급 암모늄, 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 등이 있다. 관능기로는, 예를 들어 시아노, 니트로, 카르복시, 포르밀, 술포닐 및 4급 암모늄이 예시적이며; 또한 C1-C2 할로알킬, 특히 트리플루오로메틸이 예시적이다.
화합물
의심의 소지를 없애기 위해, X가 -CH=이고, Y가 =N-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
Figure 112008052542820-PCT00003
X가 -C(O)-이고, Y가 -N(R3)-인 화합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다.
Figure 112008052542820-PCT00004
본 발명의 화합물의 실시양태는 하기 기재되어 있다. 각 실시양태에 상술된 특징은 다른 상술된 특징과 함께 추가 실시양태를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
R 1
본 발명의 한 실시양태에서는, R1이 수소이다.
다른 실시양태에서는, R1이 -W-히드로카르빌이며, 여기서 W는 앞서 정의된 바와 같고, 보다 구체적으로 결합, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-,-(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O- 및 -(CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 히드로카르빌은, 예를 들어 아릴, 특히 페닐 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -W-헤테로시클릴이며, 여기서 W는 결합, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-C(O)-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O- 및 (CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 헤테로시클릴은, 예를 들어 헤테로아릴, 특히 피리디닐 또는 티에닐 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
전형적으로, W는 -(CH2)n-, 특히 -CH2-이거나, 또는 -(CH2)n-O-, 특히 -CH2-O- 또는 -CH2CH2O-이다.
추가 실시양태에서는, R1이 C1 -6 알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 알콕시는, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어, F 및 Cl로부터 선택됨)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬은 R1 기로 언급될 수 있다. 예 시적인 R1 기에는 직쇄 알킬 및 직쇄 알콕시알킬, 예를 들어 6개 이하의 원자의 사슬 길이를 갖는 모든 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알콕시알킬이 포함된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 2-메톡시에틸이다.
추가 실시양태에서는, R1이 C2 -6 알케닐 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다. 예를 들어, R1은 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐)일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 3-메틸-부텐-2-일이다.
추가 실시양태에서는, R1이 C2 -6 알키닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어, C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 부트-2-이닐이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-R6이며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R6은 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬 또는 아릴) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)이며, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 히드록시; 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개의 할로겐 또는 3개 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-아릴이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 아릴이 페닐인 경우, 이는 바람직하게는, 2-, 3-, 4- 및 5- 위치 중 임의의 위치에서 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된다.
추가 실시양태에서는, R1이 1, 2 또는 3개의 R12에 의해 임의로 치환된 벤질이며, 여기서 각 R12는 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다. 예시적인 치환기는 할로겐이다. 벤질 기의 페닐 부분은, 바람직하게는 2-, 3-, 4- 및 5- 위치 중 임의의 위치에서, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 2-클로로벤질이다. 다른 실시양태에서는, R1이 2-클로로-5-플루오로메틸벤질이다. 다른 실시양태에서는, R1이 3-메틸-부텐-2-일, 부트-2-이닐, 2-플루오로벤질 또는 치환되지 않은 벤질이다. 특히, R1이 치환되지 않은 벤질인 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-시클로알킬이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 시클로알킬이 시클로프로필인 경우, 이는 바람직하게는, 2- 및 3- 위치 중 하나의 위치에서 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 시클로프로필메틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 또는 시클로부틸메틸이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-헤테로시클로알킬이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 헤테로시클로알킬 부분이 치환되지 않은 화합물이 언급된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 테트라히드로푸라닐메틸, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2 이고, 헤테로아릴은 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 프테리디닐이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2, 3개 또는 그 이상의 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다. 헤테로아릴 부분이 치환되지 않은 화합물이 언급된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 티아졸릴메틸, 푸라닐메틸 또는 옥사졸릴메틸이다.
본 발명의 추가 실시양태에서는, R1이
Figure 112008052542820-PCT00005
Figure 112008052542820-PCT00006
로부터 선택된다.
대체로, R1은 3-메틸-부텐-2-일, 부트-2-이닐,2-플루오로벤질 또는 치환되지 않은 벤질이다.
R 2
본 발명의 한 실시양태에서는, R2가 수소이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -W-히드로카르빌이며, 여기서 W는 앞서 정의된 바와 같고, 보다 구체적으로 결합, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k 및 -(CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 히드로카르빌은, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 시클로알킬 또는 아릴, 특히 메틸, 에틸, 시클로헥실, 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 또한, W가 카르보시클릴렌 또는 헤테로시클릴렌 결합을 포함하는 링커인 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, R2가 C1 -6 알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 알콕시는, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어, F 및 Cl로부터 선택됨)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬은 R2 기로 언급될 수 있다. 예시적인 R2 기에는 직쇄 알킬 및 직쇄 알콕시알킬, 예를 들어 6개 이하의 원자의 사슬 길이를 갖는 모든 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알콕시알킬이 포함된다.
추가 실시양태에서는, R2가 C2 -6 알케닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어, C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 3-메틸-부텐-2-일이다.
추가 실시양태에서는, R2가 C2 -6 알키닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 부트-2-이닐이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -W-헤테로시클릴이며, 여기서 W는 결합, -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k 및 -(CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Ra는 수소, 히드록시, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R10에 의해 임의로 치환됨); 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R10에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 헤테로시클릴은, 예를 들어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴, 특히 피페리딘-1-일, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 한 부류의 화합물에서는, R2가 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐, 예를 들어 이소퀴놀린-1-일이다. 또한, W가 카르보시클릴렌 또는 헤테로시클릴렌 결합을 포함하는 링커인 화합물이 언급된다.
전형적으로, W는 -(CH2)n-, 예를 들어 -CH2-이거나, 또는 -(CH2)n-C(O)-(CH2)m-, 예를 들어 -CH2-C(O)-이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -CH2C(O)-히드로카르빌, -CH2C(O)O-히드로카르빌, -CH2C(O)-헤테로시클릴 또는 -CH2-헤테로시클릴이며; 여기서 히드로카르빌은 특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이고; 헤테로시클릴은, 특히 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리딘-1-일) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일)이고; 여기서 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R2가 -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n-C(O)R7, -(CH2)n-NRaC(O)R7, -(CH2)n-NRaS(O)mR7, -(CH2)n-S(O)mNRaR7 또는 -(CH2)n-S(O)mR7이며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R7은 카르보시클릴 (예를 들어, 아릴) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로아릴)이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 R12는 특히, 예를 들어 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시; 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치 환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2 또는 3개, 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다. 또한, 특히 R7이 헤테로시클릴인 경우, 동일한 탄소 원자에 결합된 두 R12는 함께 옥소를 형성할 수 있다. 구체적인 R12 기는 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸 및 할로겐으로부터 선택되고, 여기서 모든 메톡시, 에톡시, 메틸 및 에틸은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되어, 예를 들어 CF3를 형성한다. 한 실시양태에서는, R7이 페닐, 나프틸, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, n이 1 또는 2인 것이 바람직하다.
추가 실시양태에서는, R2가 -(CH2)n-C(O)-아릴이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2 (특히, 1)이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 둘 중 하나는 1, 2 또는 3개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 아릴이 페닐인 경우, 이는, 예를 들어 2-, 3- 및 4- 위치 중 임의의 위치에서, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 2-옥소-2-페닐-에틸 또는 2-옥소-2-(3-메톡시페닐)-에틸이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2 (특히, 1)이고, 헤테로아릴은 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나 이상의 질소를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 고리이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 6-원 고리 및 나프틸의 헤테로아릴 유사체 (즉, 하나 이상의 탄소가 헤테로원자 (예를 들어, 질소)에 의해 대체된 나프틸에 상응하는 기; 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이 언급될 수 있음)이다. 구체적인 헤테로아릴 잔기는 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 이소퀴놀린-1-일, 프탈라진-6-일, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일, 퀴나졸린-2-일 퀴녹살린-6-일 또는 퀴놀린-4-일이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 특히 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 이소퀴놀린-1-일메틸이다.
대체로, R2는 2-옥소-2-페닐-에틸, 이소퀴놀린-1-일메틸 또는 2-옥소-2-(3-메톡시페닐)-에틸이다.
추가 실시양태에서는, R2가
Figure 112008052542820-PCT00007
Figure 112008052542820-PCT00008
Figure 112008052542820-PCT00009
Figure 112008052542820-PCT00010
로부터 선택된 기이다.
R 3
본 발명의 한 실시양태에서는, R3이 R1 또는 R2와 관련하여 상기된 임의의 기이다.
다른 실시양태에서는, R3이 수소이다.
추가 실시양태에서는, R3이 C1 -6 알킬, C1 -6 알케닐, C1 -6 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로시클로알킬 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되며, 여기서 각 R12는, 예를 들어 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다.
추가 실시양태에서는, R3이 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
추가 실시양태에서는, R3이 수소 또는 메틸이다.
R 4
본 발명의 한 실시양태에서는, R4가 수소 또는 전자 끄는 기, 예를 들어 -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 또는 -S(O)mR8이며; 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (헤테로시클로알킬, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 포 함)을 형성한다. 한 부류의 화합물에서는, R4가 수소가 아니라 전자 끄는 기 (예컨대, -CN)이다.
추가 실시양태에서는, R4가 수소, 또는 보다 통상적으로 -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9이며, 여기서 R8 및 R9는 특히, 각각 독립적으로 수소 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
추가 실시양태에서는, R4가 -CH2OR10이며, 여기서 R10은 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이거나; 또는 R10은 -(CH2)n-아릴, 예를 들어 페닐 또는 벤질이다.
추가 실시양태에서는, R4가 시아노이다.
추가 실시양태에서는, R4가 -C(O)OR8이다. 특정한 화합물에서는, R8이 수소 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
추가 실시양태에서는, R4가 -C(O)NR8R9이다. 특정한 화합물에서는, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 다 른 화합물에서는, R8 및 R9가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬)을 형성한다. 특히, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 형성할 수 있고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R4가 -C(O)R8 또는 -S(O)mR8이다. 특정한 화합물에서는, R8이 C1 -6 알킬 (예를 들어, C1, C2, C3 또는 C4 알킬) 또는 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬 또는 아릴)이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. m이 0 또는 2, 예를 들어 0인 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, R4가 -S(O)mNR8R9이다. 특정한 화합물에서는, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 다른 화합물에서는, R8 및 R9가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬)을 형성한다. 특히, R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 또는 피리 미디닐을 형성할 수 있으며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 한 예를 들면, R4는 -S(O)2N(CH3)2일 수 있다.
R 5
R5는 하기 화학식 i의 기이다.
<화학식 i>
Figure 112008052542820-PCT00011
상기 식에서,
Q는 결합이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이고;
Rw, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 둘은 함께 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형 성하고; 다른 둘은 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
본 발명의 한 실시양태에서는, Q가 결합 (즉, R5가 하기 화학식 ii임)이다.
Figure 112008052542820-PCT00012
본 발명의 다른 실시양태에서는, Q가 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 1, 2 또는 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌이다. 보다 통상적으로, Q는 1 또는 2개의 R12에 의해 임의로 치환된 메틸렌; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 에틸렌이다. 구체적인 실시양태에서는, Q가 메틸렌이다.
추가 실시양태에서는, Rw 및 Rx가 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)-를 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소이다. 대체로, Rw 및 Rx는 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성한다. 따라서, 한 부류의 화합물에서는, Rw 및 Rx가 치환되거나 치환되지 않은 에틸렌 또는 프로필렌 가교를 형성한다. 이러한 실시양태에서 는, Q가 통상적으로 결합이거나; 1 또는 2개의 R12에 의해 임의로 치환된 메틸렌이거나; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 에틸렌이다. 특히, Q는 결합일 수 있다.
다른 실시양태에서는, Rx 및 Rz가 함께 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성하고; Rw 및 Rz가 각각 수소이다. 대체로, Rx 및 Rz는 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성한다. 따라서, 한 부류의 화합물에서는, Rw 및 Rz가 치환되거나 치환되지 않은 프로필렌 또는 부틸렌 가교를 형성한다. 이러한 실시양태에서는, Q가 통상적으로 결합이거나; 1 또는 2개의 R12에 의해 임의로 치환된 메틸렌이거나; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 에틸렌이다. 특히, Q는 결합일 수 있다.
추가 실시양태에서는, Ry 및 Rz가 함께 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성하고; Rx 및 Rw는 각각 수소이다. 대체로, Ry 및 Rz는 함께 -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성한다. 따라서, 한 부류의 화합물에서는, Ry 및 Rz가 치환되거나 치환되지 않은 프로필렌 가교를 형성한다. 이러한 실시양태에서는, Q가 통상적으로 결합이거나; 1 또는 2개의 R12에 의해 임의로 치환된 메틸렌이거나; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 에틸렌이다. 특히, Q는 결합일 수 있다.
추가 실시양태에서는, Rx 및 Rw가 함께 2, 3, 4, 5 또는 6개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
추가 실시양태에서는, Rx 및 Rw가 함께 2 또는 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
추가 실시양태에서는, Rx 및 Rw가 함께 3, 4, 5 또는 6개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
추가 실시양태에서는, Rx 및 Rw가 함께 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이다.
추가 실시양태에서는, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 호모피페라지닐이다.
추가 실시양태에서는, R5가
Figure 112008052542820-PCT00013
(여기서, 기호 *는 (S)- 또는 (R)- 배위(configuration)의 키랄 중심을 나타냄)
로부터 선택된 기이다.
추가 실시양태에서는, R5가 하기 화학식 iii, 화학식 iv 또는 화학식 v의 기이다.
Figure 112008052542820-PCT00014
Figure 112008052542820-PCT00015
Figure 112008052542820-PCT00016
상기 식에서, 기호 *는 (S)- 또는 (R)- 배위의 키랄 중심을 나타내고, k는 0, 1 또는 2, 특히 1이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에는 하기 화학식 IV, V, VI, VII, VIII 및 IX의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이 포함된다.
Figure 112008052542820-PCT00017
Figure 112008052542820-PCT00018
Figure 112008052542820-PCT00019
Figure 112008052542820-PCT00020
Figure 112008052542820-PCT00021
Figure 112008052542820-PCT00022
상기 식에서, 기호 *는 (S)- 또는 (R)- 배위의 키랄 중심을 나타낸다.
R 12
의심의 소지를 없애기 위해, 기가 하나 초과의 R12에 의해 치환된 경우, 각 R12는 상술된 치환기의 범위로부터 독립적으로 선택된다. 하나 초과의 R12 치환기를 포함하는 본 발명의 화합물에도 동일하게 적용되며, 각 R12는 화합물에 존재하는 임의의 다른 R12 치환기에 독립적으로 선택된다. 앞서 나타낸 바와 같이, R12가 할로, 특히 플루오로인 경우, 임의의 수의 수소는 기본적으로 대체될 수 있다. 또한, 두 R12가 동일한 탄소 원자에 결합된 경우, 이들은 함께 옥소를 형성할 수 있다.
하기 조건 중 둘 이상이 적용되는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이 언급된다.
(i) R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 선택되고, 이들은 모두 R12, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R1은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
(ii) R2는 -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 W는 링커이고;
(iii) R4는 시아노이다.
특히, 상기 조건 중 둘 이상이 적용되고, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 호모피페라지닐이 아닌 화합물이 언급된다.
조건 (i)이 적용된 화합물에서는, R1이 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 선택되고, 이들은 모두 R12, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R1이 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서는, R1이 C1 -6 알킬, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 알콕시는, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어, F 및 Cl로부터 선택됨)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되거나 치환되지 않은 알콕 시알킬은 R1 기로 언급될 수 있다. 예시적인 R1 기에는 직쇄 알킬 및 직쇄 알콕시알킬, 예를 들어 6개 이하의 원자의 사슬 길이를 갖는 모든 경우, 산소 및 탄소 원자의 총 수가 3, 4 또는 5인 직쇄 알콕시알킬이 포함된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 2-메톡시에틸이다.
다른 실시양태에서는, R1이 C2 -6 알케닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 3-메틸-부텐-2-일이다.
추가 실시양태에서는, R1이 C2 -6 알키닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 부트-2-이닐이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-아릴이며, 여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이다. R1이 아릴 (예를 들어, 페닐)인 경우, 이는 2-, 3- 및 4- 위치 중 임의의 위치에서, 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있다.
추가 실시양태에서는, R1이 벤질이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-시클로알킬이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. R1이 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필)인 경우, 이는 2- 및 3- 위치 중 하나의 위치에서 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 또는 시클로부틸메틸이다. 특히, R1이 시클로프로필메틸인 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-헤테로시클로알킬이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥시라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 인돌리지디닐, 피페라지닐, 티아 졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀리지디닐이다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 테트라히드로푸라닐메틸, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일메틸이다.
추가 실시양태에서는, R1이 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, 헤테로아릴은 피리미디닐, 푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 벤조[b]푸라닐, 피라지닐, 퓨리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페노티아지닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 2H-크로메닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 프테리디닐이다. 특히, 헤테로아릴 부분이 치환되지 않은 화합물이 언급된다. 구체적인 실시양태에서는, R1이 티아졸릴메틸, 푸라닐메틸 또는 옥사졸릴메틸이다.
추가 부류의 실시양태에서는, R1이 (i) 벤질-유형 및/또는 (ii) 알케닐/알키닐-유형 기로부터 선택된다.
특히, 조건 (i)이 적용되는 경우, R1은, 예를 들어 하기 화학식 vi, vii 또는 viii의 기일 수 있다.
Figure 112008052542820-PCT00023
Figure 112008052542820-PCT00024
Figure 112008052542820-PCT00025
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
화학식 vi와 관련하여, Ru 및 Rv는, 예를 들어 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시, 시아노, C1 -6 알킬 (수소, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬), 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택될 수 있다. 특정한 화합물에서는, Ru 및 Rv가 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 및 메틸로부터 선택된다. 구체적인 화합물에서는, Ru 및 Rv가 같거나, 각각 불소, 염소 또는 메틸이다. 추가 화합물에서는, Ru 및 Rv 중 하나는 메틸이고, 다른 하나는 불소, 염소 및 메틸로부터 선택된다. 예시적인 R1 기에는 3-메틸-부텐-2-일, 3,3-디플루오로프로프-2-엔-1-일, 3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일, 3-플루오로프로프-2-엔-1-일 및 3-클로로 프로프-2-엔-1-일이 있다.
조건 (ii)가 적용되는 화합물에서는, R2가 -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 W는 화학식 I에 정의된 바와 같은 링커이다.
한 실시양태에서는, R2가 -W-히드로카르빌이며, 여기서 W는 링커이고, 보다 구체적으로 -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k 및 -(CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 히드로카르빌은, 예를 들어 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 시클로알킬 또는 아릴, 특히 메틸, 에틸, 시클로헥실, 페닐 또는 나프틸이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R2가 C2 -6 알킬, 예를 들어 C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 알콕시는, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어, F 및 Cl로부터 선택됨)에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬은 R2 기로 언급될 수 있다. 예시적인 R2 기에는 직쇄 알킬 및 직쇄 알콕시알킬, 예를 들어 6개 이하의 원자의 사슬 길이를 갖는 모든 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알콕시알킬이 포함된다.
추가 실시양태에서는, R2가 C2 -6 알케닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 3-메틸-부텐-2-일이다.
추가 실시양태에서는, R2가 C2 -6 알키닐, 예를 들어 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티 닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)이다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 부트-2-이닐이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -W-헤테로시클릴이며, 여기서 W는 링커이고, 보다 구체적으로 -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)k-, -(CH2)n-C(O)O-, -(CH2)n-OC(O)-, -(CH2)n-C(O)NRa-, -(CH2)n-NRa-, -(CH2)n-S(O)m-NRa(CH2)k, -(CH2)n-NRaC(O)-, -(CH2)n-NRaC(O)O-, -(CH2)n-NRaC(O)-NRa-(CH2)k 및 -(CH2)n-S(O)m-으로부터 선택되고, 여기서 k 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, Ra는 수소, 히드록시, 히드로카르빌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R10에 의해 임의로 치환됨); 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R10에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 헤테로시클릴은, 예를 들어 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴, 특히 피페리딘-1-일, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
전형적으로, W는 -(CH2)n-, 예를 들어 -CH2-이거나, 또는 -(CH2)n-C(O)-(CH2)m-, 예를 들어 -CH2-C(O)-이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -CH2C(O)-히드로카르빌, -CH2C(O)O-히드로카르빌, -CH2C(O)-헤테로시클릴 또는 -CH2-헤테로시클릴이고; 여기서 히드로카르빌은, 특히 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실) 또는 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이고; 헤테로시클릴은, 특히 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 피페리딘-1-일) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일)이고; 여기서 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서는, R2가 -(CH2)n-C(O)-아릴이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2 (특히, 1)이고, 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 둘 중 하나는 1, 2 또는 3개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 아릴이 페닐인 경우, 이는, 예를 들어 2-, 3- 및 4- 위치 중 임의의 위치에서, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 2-옥소- 2-페닐-에틸 또는 2-옥소-2-(3-메톡시페닐)-에틸이다.
추가 실시양태에서는, R2가 -(CH2)n-헤테로아릴이며, 여기서 n은 1 또는 2 (특히, 1)이고, 헤테로아릴은 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 하나 이상의 질소를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 고리이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 6-원 고리 및 나프틸의 헤테로아릴 유사체 (즉, 하나 이상의 탄소가 헤테로원자 (예를 들어, 질소)에 의해 대체된 나프틸에 상응하는 기; 퀴놀리닐이 언급될 수 있음)이다. 구체적인 헤테로아릴 잔기는 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 이소퀴놀린-1-일, 프탈라진-6-일, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일 또는 퀴놀린-4-일이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12는 특히 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된다. 구체적인 실시양태에서는, R2가 이소퀴놀린-1-일메틸이다.
대체로, R2는 2-옥소-2-페닐-에틸, 이소퀴놀린-1-일메틸 또는 2-옥소-2-(3-메톡시페닐)-에틸이다.
특히, 조건 (ii)가 적용되는 경우, R2는, 예를 들어 하기 화학식 ix의 기일 수 있다.
Figure 112008052542820-PCT00026
상기 식에서,
R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
j는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서는, R13이 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서는, R13이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된다. 아릴 및 헤테로아릴은, 예를 들어 6 내지 13 고리-원, 예를 들어 6 내지 12 고리-원을 가질 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴은 대체로 모노- 또는 비-시클릭이며, 예를 들어 6-원 고리, 또는 두 혼합된 6-원 고리를 포함하는 비시클릭 고리이다. 예를 들어, 6-원 고리뿐만 아니라 5-원 고리를 함유하는 구조가 제외되지 않는다.
추가 실시양태에서는, R13이 아릴, 특히 페닐, 나프틸 (예를 들어, 나프트-1-일) 또는 플루오레닐이며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 (예를 들어, 단일 R12에 의해) 임의로 치환된다. 한 하위-부류의 화합물에서는, 아릴이 2-, 3- 및 4- 위치 중 임의의 위치에서 (예를 들어, 상기 위치 중 두 위치에서만, 보다 흔히 한 위치에서만, 예시적인 임의의 사건에서는 3-위치에서) 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 상기 하위-부류의 화합물 (및 기타)의 경우의 예시적인 치환기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 선택되며, 이들 중 특히 메톡시가 언급될 수 있다.
추가 실시양태에서는, R13이 헤테로아릴, 예를 들어 6-원 고리 및 퀴놀리닐 또는 나프틸의 다른 헤테로아릴 유사체이다. 특히, R13은 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀리닐, 특히 퀴놀린-4-일일 수 있으며, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 (예를 들어, 단일 R12에 의해) 임의로 치환된다. 예시적인 치환기는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸, 예를 들어 할로겐으로부터 선택된다.
한 부류의 실시양태에서는, R13이 (i) 페닐 또는 치환된 페닐 (예를 들어, 3-치환된 페닐 (예컨대, 3-메톡시페닐)) 및/또는 (ii) 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐 (예를 들어, 4-퀴놀리닐)로부터 선택된다. 또한, 나프틸 및 그의 헤테로아릴 유사체 (즉, 하나 이상의 탄소가 헤테로원자 (예를 들어, 질소)에 의해 대체된 나프틸에 상응하는 기가 언급되며; 이들 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
특정한 실시양태에서는, j가 0이고; 다른 실시양태에서는, j가 1이다.
한 실시양태에서는, 조건 (i) 및 (ii)가 적용된다. 특히, R1이 화학식 vi, vii 또는 viii의 기이고; R2가 화학식 ix의 기인 유형의 화합물이 언급된다.
다른 실시양태에서는, 조건 (i) 및 (iii)이 적용된다. 특히, R1이 화학식 vi, vii 또는 viii의 기인 유형의 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, 조건 (ii) 및 (iii)이 적용된다. 특히, R2가 화학식 ix의 기인 유형의 화합물이 언급된다.
추가 실시양태에서는, 조건 (i), (ii) 및 (iii)이 적용된다. 특히, R1이 화학식 vi, vii 또는 viii의 기이고; R2가 화학식 ix의 기인 유형의 화합물이 언급된다.
한 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 X, XI 또는 XII의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00027
Figure 112008052542820-PCT00028
Figure 112008052542820-PCT00029
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
W는 링커이다.
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XIII, XIV 또는 XV의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00030
Figure 112008052542820-PCT00031
Figure 112008052542820-PCT00032
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XVI, XVII 또는 XVIII의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00033
Figure 112008052542820-PCT00034
Figure 112008052542820-PCT00035
상기 식에서, R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
W는 링커이다.
추가로, 둘 이상의 상기 조건에 종속되고, R5가 하기 화학식 iii, iv 또는 v의 기인 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물이 언급된다.
<화학식 iii>
Figure 112008052542820-PCT00036
<화학식 iv>
Figure 112008052542820-PCT00037
<화학식 v>
Figure 112008052542820-PCT00038
특히, R5가 화학식 iii, iv 또는 v의 기인 화학식 X 내지 XVIII의 모든 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 언급된다.
한 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XIX, XX 또는 XXI의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00039
Figure 112008052542820-PCT00040
Figure 112008052542820-PCT00041
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R13는 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
W는 링커이다.
다른 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XXII, XXIII 또는 XXIV의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00042
Figure 112008052542820-PCT00043
Figure 112008052542820-PCT00044
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
W는 링커이다.
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XXV, XXVI 또는 XXVII의 화합 물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00045
Figure 112008052542820-PCT00046
Figure 112008052542820-PCT00047
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
W는 링커이다.
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XXVIII, XXIX 또는 XXX의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00048
Figure 112008052542820-PCT00049
Figure 112008052542820-PCT00050
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XXXI, XXXII 또는 XXXIII의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00051
Figure 112008052542820-PCT00052
Figure 112008052542820-PCT00053
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
추가 실시양태에서는, 화합물이 하기 화학식 XXXIV, XXXV 또는 XXXVI의 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
Figure 112008052542820-PCT00054
Figure 112008052542820-PCT00055
Figure 112008052542820-PCT00056
상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
또한, X가 -CH=이고, Y가 =N-이고, 상기 조건 중 둘 이상에 종속되는 화합물이 언급된다.
또한, X가 -C(O)-이고, Y가 -N(R3)-이고, 상기 조건 중 둘 이상에 종속되는 화합물이 언급된다. 이러한 경우, Y는 전형적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 XXXVII, XXXVIII 및 XXXIX의 화합물을 포함한다.
Figure 112008052542820-PCT00057
Figure 112008052542820-PCT00058
Figure 112008052542820-PCT00059
상기 식에서, R13은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
j는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물이 포함된다. 물론, 적절한 경우, 각 화합물은 유리 화합물의 형태, 산 또는 염기 부가염의 형태 또는 전구약물의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어 특정한 염 형태가 언급 되는 경우, 본 화합물이 다른 형태, 예를 들어 유리 화합물의 형태 또는 다른 염의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
A1
5-부트-2-이닐-4-옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
A2
5-부트-2-이닐-4-옥소-6-피페라진-1-일-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
B1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-4-옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C1
5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C2
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C3
5-(2-클로로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C4
5-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C5
5-(2-메톡시-에틸)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C6
5-벤질-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C7
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-메틸-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C8
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부틸)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C9
5-시클로프로필메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C10
5-시클로부틸메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1- 일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C11
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-5-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C12
6-[1,4]디아제판-1-일-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C13 (1S,2S)
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-((1S,2S-2-메틸-시클로프로필메틸)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C13 (1R,2R)
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-((1R,2R-2-메틸-시클로프로필메틸)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C14
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-5-티아졸-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C15
5-(2-시클로프로필-에틸)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C16
5-푸란-3-일메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C17
6-(2-아미노-에틸아미노)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C18
5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C19
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드;
C20
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
C21
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
C22
5-부트-2-인-1-일-3-메틸-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
C23
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C24
3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C25
6-(1,4-디아제판-1-일)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
C26
3-((3-시아노피리딘-2-일)메틸)-6-(1,4-디아제판-1-일)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D3
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D4
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D5
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-시클로프로필메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D6
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-시클로부틸메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D7
6-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D8
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티아졸-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D9
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D10 (1S,2S)
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-((1S,2S)-2-메틸-시클로프로필메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D10 (1R,2R)
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-((1R,2R)-2-메틸-시클로프로필메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D11
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3,5-비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D12
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D13
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-시클로프로필-에틸)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트 릴;
D14
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-이속사졸-5-일메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D15
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D16
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일메틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D17
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D18
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-2-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D19
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-2-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D20
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-3-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D21
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-3-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D22
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D23
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D24
6-(3-아미노-아제티딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D25
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-3-퀴놀린-6-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D26
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트 릴;
D27
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D28
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부틸-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D29
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D30
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D31
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D32
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D33
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D34
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D35
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D36
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D37
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로-벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D38
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D39
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
D40
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
D41
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((3-플루오로페닐)메틸)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D42
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D43
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D44
6-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D45
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D46
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D47
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((3-시아노피리딘-2-일)메틸)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D48
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D49
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D50
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부타-2,3-디엔-1-일-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D51
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부타-2,3-디엔-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D52
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((E)-3-클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 또는
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((Z)-3-클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D53
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((E)-3-클로로부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 및/또는
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((Z)-3-클로로부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D54
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((E)-3-클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 및/또는
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((Z)-3-클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D55
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((E)-3-클로로부트-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 및/또는
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((Z)-3-클로로부트-2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D56
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D57
6-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(3,3-디플루오로프로프-2-엔-1-일)-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
D58
6-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-(2-시클로프로필리덴-에틸)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
E1
5-(2-클로로-페닐)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
E2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
E3
6-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
E4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E6
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라 이드;
E7
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E8
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E9
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E10
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E11
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E12
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)- 4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E13
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E14
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E15
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E16
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
E17
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
F1
6-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
F2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
F3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
F4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
F5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
F6
1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
G1
5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르;
G2
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르;
H1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르;
H2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르;
I1
5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-6-피페라진-1-일-3,5-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
J1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 아미드;
J2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸아미드;
J3
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 디메틸아미드;
J4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-N,N-디메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드;
K1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-3,5-디히드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
L1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드;
M1
3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드;
M2
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드;
M3
6-((S)-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(퀴놀린-6-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
M4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
M5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
M6
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
M7
3-메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
M8
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(퀴놀린-8-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-3-((3-페닐이속사졸-5-일)메틸)-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2-(페닐옥시)에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드;
N6
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)- 4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N7
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((2-시아노페닐)메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N8
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
N9
N-(2-(6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-7-시아노-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)에틸)벤젠술폰아미드;
N10
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
N11
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
N12
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N13
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N14
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N15
2-(6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-7-시아노-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)-N,N-DMA 히드로클로라이드;
N16
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N17
2-(6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-7-시아노-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)-N-페닐아세트아미드 히드로클로라이드;
N18
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N19
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N20
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(에틸옥시)에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N21
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N22
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N23
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N24
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-3-(2-페닐에틸)-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N25
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-3-(3-페닐프로필)-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N26
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-7-시아노-N,N-디메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N27
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N28
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-히드록시에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N29
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(시클로프로필메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N30
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라 이드;
N31
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-시클로헥실에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N32
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N33
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N34
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N35
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
N36
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(퀴나졸린-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
O1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
O2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-(페닐메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-N,N-디메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드;
O5
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
O6
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-7-(피페리딘-1-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O7
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-7-(피롤리딘-1-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O8
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-7-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)카르보닐)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O9
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
O10
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O11
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N-디메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
O12
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
O13
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-(페닐메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드;
P1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-5-(페닐메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
P2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)- 2-옥소에틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
P3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
P4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
P5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-5-(페닐메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
P6
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
Q1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-4-옥소-3-(퀴나졸린-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-4-옥소-3-(퀴놀린-4-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q5
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((2-시아노페닐)메틸)-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
Q6
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-((2-시아노페닐)메틸)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
Q7
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q8
4-((5-부트-2-인-1-일-7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일)메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴;
Q9
5-부트-2-인-1-일-3-((3-시아노피리딘-2-일)메틸)-6-(1,4-디아제판-1-일)-4- 옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
Q10
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-4-옥소-3-(퀴녹살린-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
Q11
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-((4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일)메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
Q12
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((2-옥시도이소퀴놀린-1-일)메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q13
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
Q14
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일)메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
R1
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
R2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1,3-디메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
S1
1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
S2
1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
S3
3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
S4
6-(1,4-디아제판-1-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
S5
6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-2,4-디 옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
S6
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
T1
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
T2
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
T3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-부트-2-인-1-일-1-메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드;
U1
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔 -1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U2
6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U3
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U4
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U5
1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에틸)-2,4-디옥소-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U6
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메 틸퀴나졸린-2-일)메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U7
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일)메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U8
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(시아노메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U9
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U10
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((2-시아노페닐)메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U11
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리다진-3-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르 보니트릴;
U12
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리미딘-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U13
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U14
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U15
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-(에틸옥시)에틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U16
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-([1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2 -d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U17
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U18
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-3-((3-시아노피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U19
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(퀴녹살린-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U20
6-((S)-3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피라진-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U21
6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(2-옥시도이소퀴놀린-1-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴;
U22
4-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}퀴놀린-3-카르보니트릴;
U23
6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U24
6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U25
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
U26
메틸 2-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}니코티 네이트;
U27
2-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}-N-에틸니코틴아미드;
U28
2-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}니코틴아미드;
U29
3-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
U30
4-{[5-부트-2-인-1-일-7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}퀴놀린-3-카르보니트릴;
U31
3-{[5-부트-2-인-1-일-7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}이소퀴놀린-4-카르보니트릴;
V1
5-벤질-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
V2
5-벤질-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N,1-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
V3
5-벤질-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
V4
5-벤질-6-(1,4-디아제판-1-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
V5
5-벤질-6-(1,4-디아제판-1-일)-N,N,1,3-테트라메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드;
W1
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N,1-트리메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카 르복스아미드;
W2
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드;
W3
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
W4
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(피페리딘-1-일카르보닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
W5
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-N,N,1-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드;
X1
6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
Y1
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-N,N,1,3-테트라메틸-2,4-디옥소- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드; 및
Z1
6-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]-5-벤질-1,3-디메틸-7-(메틸티오)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
이들의 상응하는 구조를 각각 하기에 나타내었다 (좌측에서 우측의 순서로).
Figure 112008052542820-PCT00060
Figure 112008052542820-PCT00061
Figure 112008052542820-PCT00062
Figure 112008052542820-PCT00063
Figure 112008052542820-PCT00064
Figure 112008052542820-PCT00065
Figure 112008052542820-PCT00066
Figure 112008052542820-PCT00067
Figure 112008052542820-PCT00068
Figure 112008052542820-PCT00069
Figure 112008052542820-PCT00070
Figure 112008052542820-PCT00071
Figure 112008052542820-PCT00072
Figure 112008052542820-PCT00073
Figure 112008052542820-PCT00074
Figure 112008052542820-PCT00075
Figure 112008052542820-PCT00076
Figure 112008052542820-PCT00077
Figure 112008052542820-PCT00078
Figure 112008052542820-PCT00079
Figure 112008052542820-PCT00080
Figure 112008052542820-PCT00081
Figure 112008052542820-PCT00082
Figure 112008052542820-PCT00083
Figure 112008052542820-PCT00084
Figure 112008052542820-PCT00085
Figure 112008052542820-PCT00086
Figure 112008052542820-PCT00087
Figure 112008052542820-PCT00088
Figure 112008052542820-PCT00089
Figure 112008052542820-PCT00090
Figure 112008052542820-PCT00091
본 발명의 화합물의 추가 예에는 하기 화합물이 포함된다. 또한, 적절한 경우, 각 화합물은 유리 화합물의 형태, 산 또는 염기 부가염의 형태 또는 전구약물의 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-1-메틸-7-(피페리딘-1-일카르보닐)-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온;
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-3-[(2-옥시도이소퀴놀린-1-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
4-{[5-부트-2-인-1-일-7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}이소퀴놀린-3-카르보니트릴;
4-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}이소퀴놀린-3-카르보니트릴;
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-3-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴;
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-3-[(4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일)메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴; 및
5-부트-2-인-1-일-6-(1,4-디아제판-1-일)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴
이들의 상응하는 구조를 각각 하기에 나타내었다 (좌측에서 우측의 순서로).
Figure 112008052542820-PCT00092
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있다. 본 명세서의 제약상 허용되는 염을 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 (일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함), 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물을 화학량론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록을 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418] (본원에 포 함됨)에서 찾을 수 있으며; 또한 문헌 [Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002]를 참고한다.
따라서, 본 명세서는 개시된 화합물의 제약상-허용되는 염을 포함하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 개질될 수 있다. 예를 들어 통상적인 무-독성 염 또는 4급 암모늄 염은, 예를 들어 무기 산 또는 유기 산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성된다. 이러한 산 부가염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기와의 염 (예컨대, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산 (예컨대, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 저급 알킬 할로겐화물 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트 (예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할로겐화물 (예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할로겐화물 (예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 작용제에 의해 4급화될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 하나 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되어 있으나, 생체내에서 유리 산으로 전환될 수 있는 카르복실산의 에스테르의 경우, 또는 유리 아미노 기로 전환될 수 있는 보호된 아민의 경우에서와 같이 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는, 본 발명의 활성 제약 종을 위한 전구약물을 포함한다. 특히, 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 전환되는 화합물을 나타낸다. 충분한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al., Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에서 제공되며, 이들 각각은 본원에 포함된다.
따라서, 전구약물에는, 가역적인 관능기의 유도체로 전환된 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 전형적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 전환된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.
관능기 가역적인 유도체
카르복실산 에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르, 아미드 포함)
알코올 에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
또한, 전구약물에는 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 예로서 하기가 언급될 수 있다.
산화적 활성화
· N- 및 O- 탈알킬화
· 산화적 탈아미노화
· N-산화
· 에폭시화
환원적 활성화
· 아조 환원
· 술폭시드 환원
· 디설피드 환원
· 생체환원적 알킬화
· 니트로 환원
또한, 전구약물의 대사적 활성화로서 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 언급될 수 있다. 부가적인 정보를 위해, 문헌 ["Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman] (본원에 포함됨) (특히, 8장, 497에서 546 페이지)을 참고한다.
보호기의 용도는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
따라서, 본 명세서의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리상 활성을 가지지 않을 수 있으나, 이들이, 예를 들어 비경구로 또는 경구로 투여되고, 그 이후 체내에서 대사되어 약리상 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물이 본 명세서의 범위 내에 포함된다.
본원에서 지칭되거나 특징적인 다수의 기 (특히, 헤테로원자와 공액 결합을 함유하는 기)는 호변이성질체적 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다. 보다 일반적으로, 다수의 종이 평형상태로 (예를 들어, 유기 산과 그의 상대 음이온의 경우에서와 같이) 존재할 수 있으며; 이에 따라, 본원에서 종에 대한 언급은 그의 모든 평형 형태에 대한 언급을 포함한다.
또한, 본 명세서의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 따라서 광학이성질성 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 모든 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분할될 수 있다. 여러 입체이성질체는 통상적인 기술 (예를 들어, 분별 결정화 또는 HPLC)을 이용하여 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분할에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않을 조건 하에 광학적으로 활성인 적합한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화하고, 이어서 통상적인 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카 상 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체적 유도체를 분할시킴으로써 원하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체는 본 명세서의 범위에 포함된다. 예를 들어, R5의 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 아미노 치환기를 포함하는 화합물은 (R) 또는 (S) 형태로 존재할 수 있다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 개시된 경우, 본 명세서는 또한 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미체를 포함하며; 이와 관련하여, 본원에 열거된 특정한 화합물을 구체적으로 언급한다.
또한, 기하이성질체는 본 명세서의 화합물에 존재할 수 있다. 본 명세서는 탄소--탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 여러 기하이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 이러한 이성질체를 Z 또는 E 배위로 명시하며, 여기서 용어 "Z"는 탄소--탄소 이중 결합의 동일한 측면 상의 치환기를 나타내고, 용어 "E"는 탄소--탄소 이중 결합의 반대 측면 상의 치환기를 나타낸다.
따라서, 본 명세서는 정의된 화합물의 모든 변형 형태, 예를 들어 임의의 호변이성질체 또는 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 산 또는 정의된 화합물의 다른 변형 형태 및 이들의 호변이성질체 뿐만 아니라 투여시 직접 또는 간접적으로 상기 정의된 화합물을 제공하거나, 그러한 화합물과 평형상태로 존재할 수 있는 종을 제공할 수 있는 물질을 포함한다.
합성
실례로서, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008052542820-PCT00093
Figure 112008052542820-PCT00094
Figure 112008052542820-PCT00095
Figure 112008052542820-PCT00096
Figure 112008052542820-PCT00097
Figure 112008052542820-PCT00098
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Figure 112008052542820-PCT00101
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Figure 112008052542820-PCT00104
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상기 상세한 공정은 오로지 본 발명을 예시할 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해할 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 비슷하거나 유사한 시약 및/또는 조건을 이용하는 공정을 사용하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
수득된 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 혼합물은 구성성분의 물리-화학적 차이에 기초하여 공지된 방식에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피, 증류, 분별 결정화에 의해, 또는 주어진 상황 하에 적절하거나 가능하면 염의 형성에 의해) 순수한 최종 생성물 또는 중간체로 분리될 수 있다.
투여 및 제약 제제
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강내로, 직장내로, 피부로, 비강내로, 기관내로, 기관지내로, 임의의 다른 비경구 경로로 (경구 또는 비강 스프레이와 같이), 또는 흡입을 통해 투여될 것이다. 화합물은 전구약물 또는 활성 화합물 (유리 화합물로서 또는 예를 들어, 제약상 허용되는 무-독성 유기 또는 무기 산 부가염 또는 유기 또는 무기 염기 부가염으로서)을 제약상 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 치료되는 장애 및 환자, 투여 경로에 따라 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
따라서, 전형적으로 본 발명의 제약 화합물은 경구로 또는 비경구로 (본원에 사용된 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 동맥내의 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭함) 숙주에게 투여되어 프로테아제-억제 효과를 획득할 수 있다. 대형 동물 (예컨대, 인간)의 경우, 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합한 조성물로 투여될 수 있다.
구체적인 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료적 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 화합물을 획득하도록 본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 구체적인 화합물의 활성, 투여 경로, 치료되는 질병의 중증도 및 치료되는 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 투여량에서 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술에 포함된다.
DPP-IV 효소 활성의 억제가 요구되는 질병의 치료, 예방, 제어, 완화 또는 위험의 감소에 있어서, 적합한 투여량 수준은 일반적으로 1일 당 약 0.01 내지 500 mg/환자 체중kg일 것이며, 이는 단회 또는 다회 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일 당 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일 당 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일 당 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일 당 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 치료되는 환자에 대한 투여량의 증상적 적응을 위해 활성 성분 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 활성 성분 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 ㎎을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 1일 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 당 1회 또는 2회의 처방계획으로 투여될 수 있다. 투여 처방계획은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 추가 국면에 따라, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
비경구 주사용 본 발명의 제약 조성물은, 적합하게는 제약상 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성(reconstitution)을 위한 무균 분말을 포함 한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물유 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 예를 들어, 코팅 물질 (예컨대, 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에는 원하는 입자 크기를 유지하고, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지할 수 있다.
또한, 이러한 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아주반트를 함유할 수 있다. 여러 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올 또는 페놀 소르브산)를 포함시킴으로써 미생물의 활동의 방지를 보장할 수 있다. 또한, 등장화제 (예를 들어, 당 또는 염화나트륨)을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 흡수 지연제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 포함시킴으로써 주사가능한 제약 형태의 흡수를 연장할 수 있다.
일부 경우에서는, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육내 주사로 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 난용성인 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이를 달성할 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 달려있고, 용해 속도 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 흡수 지연은, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생체분해성 중합체 (예를 들어, 폴리락티드-폴리글리콜리드)내에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 적합하게 제조된 다. 중합체에 대한 약물의 비율에 따라, 사용되는 구체적인 중합체의 성질, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 데포 주사가능 제제는, 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 박테리아-보유(bacteria-retaining) 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 무균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 혼입함으로써 주사가능한 제제를 멸균할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함된다. 전형적으로 이러한 고체 투여 형태에서는, 활성 화합물이 1종 이상의 불활성이며 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 (예컨대, 구연산나트륨 또는 제2인산칼슘) 및/또는 하나 이상의 a) 충전재 또는 증량제 (예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제 (예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제 (예컨대, 글리세롤); d) 붕해제 (예컨대, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨); e) 용해저해제 (예컨대, 파라핀); f) 흡수촉진제 (예컨대, 4급 암모늄 화합물); g) 습윤제 (예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트); h) 흡수제 (예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제 (예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 혼합되어 있다. 또한, 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐에서 충전재로서 사용될 수 있다.
적합하게는, 경구 제제는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 용해 보조제는 제약상 허용되는 한 동일한 것으로 제한되지 않는다. 예로는 비이온성 표면 활성제, 예컨대 수크로스 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 트리올레에이트), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 티오에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 모노지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 지방산 알킬올아미드 및 알킬아민 옥시드; 담즙산 및 그의 염 (예를 들어, 케노데옥시콜산, 콜린산, 데옥시콜린산, 데히드로콜린산 및 이들의 염, 및 이들의 글리신 또는 타우린 컨쥬게이트); 이온성 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴술페이트, 지방산 비누, 알킬술포네이트, 알킬포스페이트, 에테르 포스페이트, 염기성 아미노산의 지방산 염; 트리에탄올아민 비누, 및 알킬 4급 암모늄 염; 및 양성(amphoteric) 표면활성제, 예컨대 베타인 및 아미노카르복실산 염이 있다.
정제, 당의정(dragee), 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는, 제약 제제 화 기술에서 공지되어 있는 코팅 및 쉘 (예컨대, 장용 코팅 및 기타 코팅)에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 장관의 특정한 부분에서 및/또는 지연되는 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 임베딩(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 적절한 경우 활성 화합물은 상기-언급된 부형제 중 1종 이상을 갖는 마이크로-캡슐화 형태일 수 있다.
활성 화합물은 미분된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어 마이크로화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예컨대, 물 또는 기타 용매), 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스 테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 고무 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스 (실온에서 고체이나 체온에서 액체이므로, 직장 강(cavity) 또는 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출함)와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유래한다. 리포좀은, 수성 매질 내에 분산되어 있는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무-독성이며, 생리학상 허용되고 대사가능한 액체가 사용될 수 있다. 리포좀 형태 내 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴) (천연 및 합성 모두)이다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p 33] 이하를 참고한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태에는 분말, 분무제, 연고 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 분사제 (요구될 수 있음)와 혼합된다. 또한, 안약 제제, 안연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 경구적으로 활성일 수 있으며, 활성의 개시가 빠르고, 독성이 낮다.
본 발명의 화합물은, 선행 기술에서 공지된 화합물에 비해 보다 효과적이거나, 독성이 낮거나, 작용이 길거나, 보다 넓은 활성 범위를 갖거나, 보다 효능이 있거나, 부작용이 더 적거나, 보다 쉽게 흡수되거나, 또는 기타 유용한 약리상 특성을 지닌다는 이점을 가질 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 추가 작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 화합물과 작용제를 포함하는 제품을 제공한다.
특히, 본 발명의 조성물 또는 제품은 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
항-당뇨병제의 예로는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어, 글리피지드(Glipizide), 글리부리 드(glyburide) 및 아마릴(Amaryl)); 인슐린자극 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들어 메글리티니드(meglitinide) (예를 들어, 나테글리니드(nateglinide) 및 레파글리니드(repaglinide)); 인슐린 감작제, 예를 들어 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, PTP-112); GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 또는 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 또는 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공-수송체(co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드(biguanide), 예를 들어 메트포민(metformin); 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스(acarbose); GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체 및 모방체, 예를 들어 엑센딘(exendin)-4; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 DPP728, LAF237 (빌다글립틴(Vildagliptin)), MK-0431, 삭사글립틴(saxagliptin) 또는 GSK23A; AGE 분해제(breaker); 및 티아졸리돈 유도체, 예를 들어 글리타존(glitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (WO 03/043985 실시예 19의 화합물 4) 또는 비-글리타존 유형 PPAR- 효능제, (예를 들어, GI-262570); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
지질저하제의 예로는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 메바스타틴(mevastatin), 벨로스타틴(velostatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 로슈바스타틴(rosuvastatin) 또는 리바스타틴(rivastatin); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민(cholestyramine); 피브레이트(fibrate); 니코틴산; 및 아스피린; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-비만/식욕-조절제의 예로는 펜터민(phentermine), 렙틴(leptin), 브로모크립틴(bromocriptine), 덱스암페타민(dexamphetamine), 암페타민(amphetamine), 펜플루라민(fenfluramine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 시부트라민(sibutramine), 올리스타트(Orlistat), 덱스펜플루라민, 마진돌(mazindol), 펜터민, 펜디메트라진(phendimetrazine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 부프로피온(bupropion), 토피라메이트(topiramate), 디에틸프로피온, 벤즈페타민(benzphetamine), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine) 또는 에코피팜(ecopipam), 에페드린 및 슈도에페드린 및 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 길항제 (리모나반트(rimonabant)); 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
항-고혈압제의 예로는 루프(loop) 이뇨제, 예를 들어 에타크린산(ethacrynic acid), 푸로세마이드(furosemide) 또는 토세마이드(torsemide); 이뇨제, 예를 들어 티아지드 유도체, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드 또는 아밀로라이드(amiloride); 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프 릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페리노도프릴(perinodopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril) 및 트랜돌라프릴(trandolapril); Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예를 들어 디곡신(digoxin); 뉴트랄엔도펩티다제(neutralendopeptidase) (NEP) 억제제, 예를 들어 티오판(thiorphan), 테르테오-티오판(terteo-thiorphan) 또는 SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; 이중 ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트(omapatrilat), 삼파트릴라트(sampatrilat) 및 파시도트릴(fasidotril); 안지오텐신 II 길항제, 예를 들어 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan); 레닌(renin) 억제제, 예를 들어 알리스키렌(aliskiren), 텔라키렌(terlakiren), 디테키렌(ditekiren), RO-66-1132 및 RO-66-1168; β-아드레날린 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 프로프라놀롤(propranolol), 소탈롤(sotalol) 또는 티몰롤(timolol); 수축촉진제(inotropic agent), 예컨대 디곡신, 도부타민(dobutamine) 및 밀리논(milrinone); 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀(amlodipine), 베프리딜(bepridil), 딜티아젬(diltiazem), 펠로디핀(felodipine), 니카르디핀(nicardipine), 니모디핀(nimodipine), 니페디핀(nifedipine), 니솔디핀(nisoldipine) 및 베라파밀(verapamil); 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테 론 신타제 억제제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
콜레스테롤 흡수 조절제의 예로는 제티아(Zetia)(등록상표) 및 KT6-971, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
알도스테론 억제제의 예로는 아나스트로졸(anastrazole), 파드로졸(fadrazole) 및 에플레레논(eplerenone), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
혈소판 응집 억제제의 예로는 아스피린 또는 클로피도그렐(clopidogrel) 비술페이트, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
화학요법제의 예로는 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예를 들어 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이마티닙(imatinib) 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제의 예로는 테가세로드(tegaserod), 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프라이드(cisapride) 또는 실라세트론(cilansetron), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 포함된다.
추가 활성 성분(들)에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 다른 작용제와 조합되는 경 우, 다른 작용제에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비율은 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.
또한, 본 발명의 화합물의 조합물 및 다른 활성 성분은 일반적으로 상기 범위에 있을 것이나, 각 경우에 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
상기 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 또한, 한 성분은 다른 작용제(들)의 투여 전에, 동시에 또는 후속적으로 투여될 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 다양한 질환 및 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson disease)), 심혈관 또는 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 내측 비후, 장간막 맥관 비대 또는 혈관간 비대), 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염), 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 증후군 X, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 유형 2 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립 선 비대, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키는데 유용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예에 사용된 약어는 다음과 같다.
CH3CN = 아세토니트릴
DCM = DCM
DMA = DMA
DMF = DMF
DMSO = 디메틸 술폭시드
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MeOH = 메탄올
SCX-2 = 강한 양이온 교환 수지
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
실시예 A1
5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 1에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 메틸 에스테르
나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 50.3 mL)을 MeOH (140 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (15.5 g, 73.2 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴 (8.94 g, 73.2 mmol)을 15분 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙초산 (9 mL)으로 중화시키고, 진공에서 농축시켜 고점성 페이스트를 수득하였다. 교반하면서 물을 첨가하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색(tan) 고체로 수득하였다.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.74분.
B. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
포름아미드 (48 mL) 중 3-아미노-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 45.4 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 31.1 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 2 M 수성 염산 (80 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2시간 동안 진공에서 오븐 건조시켜 (1 mbar, 100℃) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.22분.
C. 6- 브로모 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4.1 g, 25.6 mmol)를 DMF에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드 (11.7 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가로 등량의 N-브로모숙신이미드를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 추가로 지속하였다. 물 (150 ml)을 첨가하여 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 60℃의 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 239 및 241 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.87분.
D. 4,6- 디클로로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
옥시염화인 (10 mL) 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (1.0 g, 4.18 mmol)의 현탁액을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 생성물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 213 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.37분.
E. 5- 부트 -2- 이닐 -4,6- 디클로로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 4,6-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (480 mg, 1.86 mmol), 1-브로모-부트-2-인 (0.203 mL, 2.23 mmol) 및 탄산칼륨 (385 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 에틸 아세테이트/석유 (40-60℃) 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 265 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.89분.
F. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
디옥산 (2.5 mL) 중 5-부트-2-이닐-4,6-디클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (150 mg, 0.49 mmol)의 용액을 1 M 수성 염산 (2.5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (2.5 mL)을 첨가하여 중화하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)과 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL) 사이에 분배시키고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 247 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.64분.
G. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-4,5- 디히드로 -3H-피롤로[3,2d]피리미딘-7- 카르보니트릴
2-브로모-1-페닐-에탄온 (53 mg, 0.27 mmol)을 DMF (1 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (60 mg, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물 (5 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 365 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.55분.
H. 5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMA (2.5 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2d]피리미딘-7-카르보니트릴 (70 mg, 0.19 mmol) 및 피페라진 (165 mg, 0.19 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저(Smith Microwave Synthesizer)) 160℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 20 mL)과 물 (20 mL) 사이에 분배시키고, 합한 추출물을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰 다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM/MeOH/아세트산/물 360/20/3/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 415 [M+H]+.
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.99분.
실시예 A2
5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-6-피페라진-1-일-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 1에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-페닐-에탄온 대신 4-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 A1에 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
A. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
N,N-DMA (5 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (55 mg, 0.223 mmol) (실시예 A1에 기재된 방법에 의해 제조됨)의 용액을, 4-클로로메틸-퀴놀린 히드로클로라이드 (57 mg, 0.268 mmol) 및 탄산칼륨 (46 mg, 0.333 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 19/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 388 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.81분.
B. 5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-6-피페라진-1-일-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-7- 카르보니트릴
N,N-DMA (3 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (50 mg, 0.129 mmol) 및 피페라진 (55 mg, 0.0639 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저)에 의해 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 발포체로 수득하였다.
MS: 438 [M+H]+.
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.54분.
실시예 B1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 2에 따라 제조하였다.
A. {(R)-1-[5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-피페리딘-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스 테르
N,N-DMA (3.0 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2d]피리미딘-7-카르보니트릴 (120 mg, 0.33 mmol) (실시예 A1에 기재된 방법에 의해 제조됨) 및 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (66 mg, 0.33 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저) 160℃에서 70분 동안 가열하였다.
혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 검(gum)으로 수득하였다.
MS: 529 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.59분.
B. 6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-(2-옥소-2- 페닐 -에틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
{(R)-1-[5-부트-2-이닐-7-시아노-4-옥소-3-(2-옥소-2-페닐-에틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (118 mg, 0.22 mmol)를 TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 재현탁시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다.
MS: 429 [M+H]+.
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.31분.
실시예 B2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 2에 따라 제조하였다.
A. [(R)-1-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테 르
N,N-DMA (3.0 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (55 mg, 0.142 mmol) (2- 브로모-1-페닐-에탄온 대신 4-클로로메틸 퀴놀린 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 B1에 기재된 방법에 의해 제조됨) 및 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (85 mg, 0.425 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저) 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 19/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 552 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.20분.
B. 6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 [(R)-1-(5-부트-2-이닐-7-시아노-4-옥소-3-퀴놀린-4-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (47 mg, 0.085 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리제: DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다.
MS: 452 [M+H]+.
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.03분.
실시예 C1
5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 메틸 에스테르
나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 50.3 mL)을 MeOH (140 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (15.5 g, 73.2 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴 (8.94 g, 73.2 mmol)을 15분 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙초산 (9 mL)으로 중화하고, 진공에서 농축하여 고점성 페이스트를 수득하였다. 교반하면서 물을 첨가하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.74분.
B. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
포름아미드 (48 mL) 중 3-아미노-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 45.4 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 31.1 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각하고, 2 M 수성 염산 (80 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2시간 동안 진공에서 오븐 건조시켜 (1 mbar, 100℃) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.22분.
C. 6- 브로모 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4.1 g, 25.6 mmol)을 DMF에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드 (11.7 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 등량의 N-브로모숙신이미드를 추가로 첨가하고, 교반을 18시간 동안 추가로 지속하였다. 물 (150 ml)을 첨가 하여 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 60℃에서 2시간 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 239 및 241 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.87분.
D. 6- 브로모 -5- 부트 -2- 이닐 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
DMF 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (478 mg, 2 mmol)의 용액에 DIPEA (516 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 1-브로모-부트-2-인 (293 mg, 2.2 mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 용해시킨 후, 물로 몇 차례 세척하고, 유기상을 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로 수득하였다.
MS: 291 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.39분.
E. 6- 브로모 -5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3-메톡시-2-브로모아세토페논 (220 mg, 1.15 mmol)을, DMF (10 mL) 중 6-브로모-5-부트-2-이닐-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (280 mg, 0.96 mmol) 및 탄산칼륨 (270 mg, 1.15 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 용해시킨 후, 물로 몇 차례 세척하고, 유기상을 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM/MeOH 98/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 439.4 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.63분.
F. 5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
N,N-DMA (2 mL) 중 6-브로모-5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (93 mg, 0.21 mmol) 및 피페라진 (182 mg, 2.1 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저)에 의해 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리 제: DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 445 [M+H]+.
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.47분.
실시예 C2
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.9분.
실시예 C3
5-(2- 클로로 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 2-클로로벤질브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 517/518 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.09분.
실시예 C4
5-(2- 클로로 -5- 플루오로 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 2-클로로-5-플루오로벤질브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 535 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.23분.
실시예 C5
5-(2- 메톡시 -에틸)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 451 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.14분.
실시예 C6
5-벤질-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.99분.
실시예 C7
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5- 메틸 -4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 407.10 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.12분.
실시예 C8
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 -부틸)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 463.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.24분.
실시예 C9
5- 시클로프로필메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 447.12 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.66분.
실시예 C10
5- 시클로부틸메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 브로모메틸(시클로부탄)을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461.14 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.98분.
실시예 C11
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-5-( 테트라히드로 -푸란-2- 일메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 테트라히드로푸르푸릴 브로마이드를 사용하여, 실 시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 477 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.28분.
실시예 C12
6-[1,4] 디아제판 -1-일-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 메틸 에스테르
나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 50.3 mL)을 MeOH (140 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (15.5 g, 73.2 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴 (8.94 g, 73.2 mmol)을 15분 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙초산 (9 mL)으로 중화하고, 진공에서 농축하여 고점성 페이스트를 수득하였다. 교반하면서 물을 첨가하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈 색 고체로 수득하였다.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.74분.
B. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
포름아미드 (48 mL) 중 3-아미노-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 45.4 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 31.1 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각하고, 2 M 수성 염산 (80 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2시간 동안 진공에서 오븐 건조시켜 (1 mbar, 100℃) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.22분.
C. 6- 브로모 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4.1 g, 25.6 mmol)을 DMF에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드 (11.7 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가로 등량의 N-브로모숙 신이미드를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 추가로 지속하였다. 물 (150 ml)을 첨가하여 고체가 형성되었다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 60℃의 진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 239 및 241 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.87분.
D. 6- 브로모 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (100 mL) 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (3.0 g, 12.55 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (3.23 g, 25.1 mmol)으로 처리한 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (1.87 g, 12.55 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시킨 다음, 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 배쓰에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 몇 차례 세척한 다음, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 플래시 실리카 컬럼에 통과시켰다 (2％ MeOH/DCM으로 용리함). 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 307/309 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.00분.
E. 6- 브로모 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
탄산칼륨 (572 mg, 4.14 mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (813 mg, 3.55 mmol)을 DMF (30 mL) 중 6-브로모-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (910 mg, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 2％ MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합한 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 455/457 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.98분.
F. 6-[1,4] 디아제판 -1-일-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (3 mL) 중 6-브로모-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (80 mg, 0.176 mmol) 및 [1,4]디아제판 (88 mg, 0.879 mmol)의 용액을 마이크로파 조사에 의해 150℃에서 35분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 물로 몇 차례 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 5％ MeOH로 용리함)에 의해 정제하였다. 주요 UV 비저블 스폿(visible spot)을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 475 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.01분.
실시예 C13
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-((1S,2S-2- 메틸 - 시클로프로필메틸 )-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 및 3-[2-(3-메톡시- 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-((1R,2R-2- 메틸 - 시클로프로필메틸 )-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모메틸-2-메틸 시클로프로판을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.01분.
실시예 C14
3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-5-티아졸-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 490.07 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.20분.
실시예 C15
5-(2- 시클로프로필 -에틸)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (2-브로모에틸)-시클로프로판을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461.20 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.90분.
실시예 C16
5-푸란-3- 일메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모메틸-푸란을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 473.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.92분.
실시예 C17
6-(2-아미노- 에틸아미노 )-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
피페라진 대신 에틸렌디아민을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 435 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.80분.
실시예 C18
5- 부트 -2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
3-메톡시-2-브로모아세토페논 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 438 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.15분.
실시예 C19
5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 디히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.27분.
실시예 C20
5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에 틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.62분.
실시예 C21
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하고, 2-브로모- 1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 과량의 메탄올성 염산 (1.25 M, 5 내지 10 당량)에 용해시켜 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 325 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.53분.
실시예 C22
5-부트-2- 인 -1- 일 -3-메틸-4-옥소-6-피페라진-1- 일 -4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 과량의 메탄올성 염산 (1.25 M, 5 내지 10 당량)에 용해시켜 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 311 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.25분.
실시예 C23
6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.88분.
실시예 C24
3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 454 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.78분.
실시예 C25
6-(1,4- 디아제판 -1-일)-5-(3,3- 디클로로프로프 -2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.90분.
실시예 C26
3-((3- 시아노피리딘 -2-일) 메틸 )-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-5-(3,3- 디클로로프로프 -2-엔-1-일)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 3에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 2-클로로메틸-니코티노니트릴을 사용하여, 실시예 C12에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.30분.
실시예 D1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
A. {(R)-1-[7- 시아노 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부트-2-엔을 사용하여, 실시예 C1 및 B1에 기재된 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 575 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.94분.
B. 6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DCM (3 mL) 중 {(R)-1-[7-시아노-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 DCM으로 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 475 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.24분.
실시예 D2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-부트-2- 이닐 -3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.60분.
실시예 D3
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5- 메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 421.09 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.00분.
실시예 D4
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 477.15 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.41분.
실시예 D5
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 시클로프로필메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461.2 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.90분.
실시예 D6
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 시클로부틸메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 브로모메틸(시클로부탄)을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 475.2 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.19분.
실시예 D7
6-(3-아미노- 피롤리딘 -1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 -부트-2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부트-2-엔을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 3-(t-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 461 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.92분.
실시예 D8
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티아졸-4- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 504.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.60분.
실시예 D9
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부트-2-엔을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 475 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.25분.
실시예 D10
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-((1S,2S)-2-메틸- 시클로프로필메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미 딘-7-카르보니트릴 및 6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-((1R,2R)-2-메틸-시클로프로필 메틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모메틸-2-메틸 시클로프로판을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 475 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.42분.
실시예 D11
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3,5- 비스 -(3-메틸 -부트- 2- 에닐 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 알킬화 단계의 부산물로 이를 단리하였다. 비스-알킬화 생성물을, 실시예 D1에 기재된 방법을 사용하여 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르로 처리하였다.
MS: 395 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.22분.
실시예 D12
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(2- 메틸-티아졸-4- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 2-메틸-4-클로로메틸티아졸 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 518.10 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.04분.
실시예 D13
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-(2-시클로프로필-에틸)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (2-브로모-에틸)-시클로프로판을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 475.18 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.36분.
실시예 D14
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5- 이속사졸 -5- 일메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 5-클로로메틸-이속사졸을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 488.14 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.64분.
실시예 D15
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.30분.
실시예 D16
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3- 일메틸 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모메틸-푸란을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 487.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.95분.
실시예 D17
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-벤질-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.30분.
실시예 D18
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-2- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 2-브로모메틸 티오펜을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 503.17 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.17분.
실시예 D19
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-2- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 2-브로모메틸 티오펜을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 503.16 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.20분.
실시예 D20
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-3- 일메틸 -4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모메틸 티오펜을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 503.15 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.18분.
실시예 D21
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-티오펜-3- 일메틸 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모메틸 티오펜을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스 테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 503.15 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.17분.
실시예 D22
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-3-퀴놀린-4-일 메 틸-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 4-클로로메틸 퀴놀린을 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.90분.
실시예 D23
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-3-퀴놀린- 4-일 메 틸-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 4-클로로메틸퀴놀린을 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.88분.
실시예 D24
6-(3-아미노- 아제티딘 -1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 -부트-2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 아제티딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, DMA 대신 2-메톡시에탄올을 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 447 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.74분.
실시예 D25
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2- 에닐 )-4-옥소-3-퀴놀린-6-일 메 틸-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 6-클로로메틸퀴놀린 히드로클로라이드를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.59분.
실시예 D26
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸 부텐을 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 475.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.26분.
실시예 D27
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부틸-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 브로모부탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 463.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.08분.
실시예 D28
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-부틸-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 브로모부탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 463.13 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.10분.
실시예 D29
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 517.10 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.28분.
실시예 D30
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-(3,4- 디플루오로- 벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트 릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 533 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.42분.
실시예 D31
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(2,4,5-트리플루오로-벤질)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모메틸-2,4,5-트리플루오로-벤젠을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 551 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.57분.
실시예 D32
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-(3,4- 디플루오로- 벤질)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모메틸-1,2-디플루오로-벤젠을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 533 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.45분.
실시예 D33
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-2-메틸부텐을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-브로모메틸-이소퀴놀 린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.03분.
실시예 D34
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(4,4,4-트리플루오로-부틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 517.10 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.28분.
실시예 D35
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,4- 디플루오로 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 -페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트 릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 533 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.42분.
실시예 D36
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4- 플루오로 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.30분.
실시예 D37
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-5-(4- 플루오로 -벤질)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.34분.
실시예 D38
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-벤질-4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 4-클로로메틸-퀴놀린 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 490.10 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.77분.
실시예 D39
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-벤질-4-옥소-3-퀴놀린-4- 일메틸 -4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
실시예 D38에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리-염기를 아세토니트릴 중 1 M 수성 염산으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 18시간 동안 동결-건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
MS: 490.06 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.79분.
실시예 D40
6-((S)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-벤질-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
실시예 D15에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리-염기를 아세토니트릴 중 1 M 수성 염산으로 처리하여 히드로클로라이드 산으로 전환시키고, 18시간 동안 동결-건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
MS: 497.08 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.15분.
실시예 D41
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((3- 플루오로페닐 ) 메틸 )-3-(2-(3-( 메틸옥 시) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 3-플루오로벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.27분.
실시예 D42
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-5-(피리딘-3- 일메틸 )-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모메틸피리딘을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.37분.
실시예 D43
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-3- 메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 325 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.82분.
실시예 D44
6-((R)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.61분.
실시예 D45
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3- 메틸 -5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 341 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.72분.
실시예 D46
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1- 일 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 381 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.10분.
실시예 D47
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((3- 시아노피리딘 -2- 일 )메틸)-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 2-(클로로메틸)-니코티노니트릴을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.24분.
실시예 D48
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메 틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.64분.
실시예 D49
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3,3-디클로로프로프-2-엔-1-일)-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 3-브로모-1,1-디클로로-프로펜을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.48분.
실시예 D50
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5- 부타 -2,3- 디엔 -1- 일 -3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-부타-1,2-디엔을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.74분.
실시예 D51
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부타 -2,3- 디엔 -1-일-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 4-브로모-부타-1,2-디엔을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카 르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.73분.
실시예 D52
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((E)-3- 클로로프로프 -2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메 틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 및 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((Z)-3- 클로로프로프 -2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리 미딘-7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (E 및 Z)-1,3-디클로로-프로펜의 혼합물을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 481/483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.45 및 6.63분.
실시예 D53
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((E)-3- 클로로부트 -2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메 틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 및 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((Z)-3- 클로로부트 -2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (E 및 Z)-1,3-디클로로-부트-2-엔의 혼합물을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 495/497 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.76 및 6.93분.
실시예 D54
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((E)-3- 클로로프로프 -2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 및 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((Z)-3- 클로로프로프 -2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀 린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (E 및 Z)-1,3-디클로로-프로펜의 혼합물을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 474 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.21 및 6.42분.
실시예 D55
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-((E)-3- 클로로부트 -2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 및 6-((S)-3-아 미노 피페리딘-1-일)-5-((Z)-3- 클로로부트 -2-엔-1-일)-3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴의 혼합물
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 (E 및 Z)-1,3-디클로로-부트-2-엔의 혼합물을 사용하고, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로 브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 488 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.21 및 6.42분.
실시예 D56
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2-옥 소에 틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 C1 및 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.46분.
실시예 D57
6-[(3S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 ]-5-(3,3- 디플루오로프로프- 2-엔-1-일)-3-[2- (3-메 톡시페 닐)-2- 옥소에틸 ]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 3-요오도-1,1-디플루오로-프로펜을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.87분.
실시예 D58
6-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5-(2- 시클로프로필리덴 -에틸)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 4에 따라 제조하였다.
A. 6- 브로모 -5-(2- 시클로프로필리덴 -에틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
수소화나트륨 (20 mg, 0.50 mmol, 오일 중 60％ 현탁액)을 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (120 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하였 다. 이어서, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 착체 (30 mg, 0.025 mmol)를 첨가한 다음, 톨루엔-4-술폰산 1-비닐-시클로프로필 에스테르 (120 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 발포체로 수득하였다.
MS: 305/307 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.81분.
B. 6-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5-(2- 시클로프로필리덴 -에틸)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 6-브로모-5-(2-시클로프로필리덴-에틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴로부터 실시예 D1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 466 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.34분.
실시예 E1
5-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
A. 2-[(2- 클로로 - 페닐아미노 )-메틸렌]- 말로노니트릴
무수 에탄올 (50 mL) 중 에톡시메틸렌말로노니트릴 (10 g, 82.0 mmol) 및 2-클로로아닐린 (12.9 mL, 12.3 mmol)의 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉 에탄올로 세척하고, 80℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 204 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.12분.
B. 3-아미노-1-(2- 클로로 - 페닐 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
DMF (160 mL) 중 2-[(2-클로로-페닐아미노)-메틸렌-말로노니트릴 (9.79 g, 48.1 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (7.99 mL, 72.1 mmol) 및 탄산칼륨 (13.25 g, 96.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 냉각 후, 새로이 제조한 에탄올 중 나트륨 에톡시드의 용액 (1 M 용액 62.37 mL)을 적가하였다. 적가를 완료하고, 혼합물을 90℃에서 25분 동안 가열하였다. 빙초산 (5 ml)을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)와 물 (250 mL) 사이에 분배시키고, 합한 유기상을 물 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시켜 암흑색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 (450 mL) (DCM에 로딩) 상에서 플래시 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/석유(40-60℃)로 용리함)에 의해 정제하여 순수 에틸 아세테이트를 수득하였다. 고온의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 290 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.49분.
C. 5-(2- 클로로페닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
MeOH 중 나트륨 메톡시드의 25％ 용액 (9.5 mL)을, 포름아미드 (9 mL) 중 3-아미노-1-(2-클로로-페닐)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 5.18 mmol)의 교반 중인 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반 후, 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축된 수성 염산 (5 mL)을 함유하는 빙수 (50 mL)에 부었다. 연황색 침전물이 형성되었으며, 10분 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 40℃의 진 공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 271/273 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.61분.
D. 6- 클로로 -5-(2- 클로로 - 페닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (13.5 mL) 중 5-(2-클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.9 g, 3.33 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (1.32 g, 9.95 mmol)를 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (150 mL)에 부었다. 고체를 여과하여 제거하고, 클로로포름 (300 mL)에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 305/307/309 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.99분.
E. 6- 클로로 -5-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
6-클로로-5-(2-클로로-페닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.6 g, 1.97 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼 륨 (0.326 g, 2.36 mmol)을 첨가한 다음, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.495 g, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 (약 25 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM에서 DCM 중 20％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 발포체로 수득하였다.
MS: 453.12 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.85분.
F. 5-(2- 클로로 - 페닐 )-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMA (2 mL) 중 6-클로로-5-(2-클로로-페닐)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.1 g, 0.22 mmol) 및 피페라진 (0.19 g, 2.21 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (스미스 마이크로웨이브 신디사이저)에 의해 160℃에서 15분 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (50 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 물 (50 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM에서 DCM 중 5％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 503.09 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.64분.
실시예 E2
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
A. 6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
2-클로로아닐린 대신 아닐린을 사용하여, 실시예 E1의 단계 A 내지 E에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 419/421 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.71분.
B. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMA (4 ml) 중 6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (100 mg, 0.24 mmol) 및 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 분취용 HPLC (CH3CN/H2O/0.1％ TFA 이동상을 사용함)에 의해 정제하였다. 회수한 분획을 진공에서 농축하고, 잔류물을 DCM (2 mL) 중 TFA (2 mL)의 용액에 용해시켰다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, DCM에 재용해시키고, 용액을 증발시킴으로써 건조시켰다. 잔류물을 다시 DCM에 재용해시키고, 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 (x2)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하고, 60℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.68분.
실시예 E3
6-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
(S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 E2에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.78분.
실시예 E4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-5-페닐-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
A. 6- 클로로 -5- 페닐 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
2-클로로아닐린 대신 아닐린을 사용하여, 실시예 E1의 단계 A 내지 D에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 271/273 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.77분.
B. [(S)-1-(7- 시아노 -4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 ter -부틸 에스테르
DMA (5 mL) 중 6-클로로-5-페닐-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (360 mg, 1.33 mmol) 및 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부 틸 에스테르 (800 mg, 3.99 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 5％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하였다. 주요 성분을 함유한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
MS: 435 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.14분.
C. [(S)-1-(7- 시아노 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-5- 페닐 -4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
탄산칼륨 (135 mg, 0.97 mmol) 및 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (97 mg, 0.32 mmol)를 DMF 중 [(S)-1-(7-시아노-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 2％ MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 정제하였다. 주요 성분을 함유한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 발포체로 수득하였다.
MS: 576 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.87분.
D. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-5- 페닐 -4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
[(S)-1-(7-시아노-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (78 mg, 0.136 mmol)를 TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 몇 차례 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 SCX 컬럼에 통과시켰다 (처음에 MeOH로, 이어서 MeOH 중 2 M 암모니아로 용리함). 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 오일을 MeOH에 용해시키고, 과량의 MeOH 중 1.25 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 배출(blow down)에 의해 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다.
MS: 476 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.40분.
실시예 E5
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디히드로-3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 349 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.74분.
실시예 E6
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(4- 플루오로페닐 )-3-(이소퀴놀린-1- 일메 틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 494 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.70분.
실시예 E7
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(4-플루오로 페닐 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 367 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.97분.
실시예 E8
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-(이소퀴 놀린 -1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 512 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.92분.
실시예 E9
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 3,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.23분.
실시예 E10
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-플루오로 페닐 )-3-(이소퀴 놀린 -1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 494 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.70분.
실시예 E11
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-플루오로 페닐 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 367 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.04분.
실시예 E12
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(4- 클로로페닐 )-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 510 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.14분.
실시예 E13
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(4- 클로로페닐 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 383 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.54분.
실시예 E14
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-(이소퀴 놀린 -1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 512 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.80/6.92분.
실시예 E15
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.13/5.35분.
실시예 E16
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(2- 클로로 -4-플루오로 페닐 )-3-(이소퀴 놀린 -1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로 클로라이드
상기 화합물을 반응식 5에 따라 제조하였다.
2-클로로아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여, 실시예 E4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 528 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.22/6.39분.
실시예 E17
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
반응식 5에 도시된 경로를 적용하여 표제 화합물을 제조하였다.
A. 2-아미노-4- 시아노 -1-피리딘-2-일-1H-피롤-3- 카르복실산 메틸 에스테르
1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 2-아미노-4-시아노-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (2.5 g, 15.1 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (432 mg, 3.03 mmol), 탄산세슘 (10.36 g, 31.8 mmol), 2-브로모-피리딘 (2.63 g, 16.6 mmol) 및 구리 (1) 요오다이드 (144 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (2 x 200 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 사이에 분배시켰다. DCM 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시킨 후, 잔류 오일을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/석유(40-60℃) [1:4]로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 243 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.39분.
B. 6- 클로로 -4-옥소-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
3-아미노-1-(2-클로로-페닐)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 대신 2-아미노-4-시아노-1-피리딘-2-일-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여, 실시예 E1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 272 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.23분.
C. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
6-클로로-5-페닐-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 대신 6-클로로-4-옥소-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴을 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 E4의 단계 B 내지 D에 기재된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 484 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.11분.
실시예 F1
6-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-벤질-3-[2-(3- 메톡시페닐 )-2- 옥소에틸 ]-1-메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 6에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
DMF (200 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (10.94 g, 59.8 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (9.94 ml, 89.7 mmol) 및 탄산칼륨 (16.5 g, 119.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 1 M 용액 77.7 mL)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 90℃로 가열하였다. 빙초산 (6.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시켜 암오렌지색 고체를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 10％ 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트의 구배 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 물질 함유 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
B. 1-벤질-3-(3-벤질- 우레이도 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 (73 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 13.6 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (2.53 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer))에 의해 120℃에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 M 수성 염산 (4 x 100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 40℃의 진공에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 3,6- 디벤질 -4- 이미노 -2-옥소-2,3,4,6- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 -7- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 1-벤질-3-(3-벤질-우레이도)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.27 g, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 60℃에서 5분 동안 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
D. 3,5- 디벤질 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
MeOH (30 mL) 중 3,6-디벤질-4-이미노-2-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g, 2.8 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.46 g, 8.4 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의 해 140℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 물 (10 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
E. 3,5- 디벤질 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3,5-디벤질-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.95 g, 2.7 mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.74 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밀도가 높은(dense) 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃의 진공 하에 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.86분.
F. 5-벤질-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미 딘 -7- 카르보니트릴
크실렌 (50 mL) 중 3,5-디벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.90 g, 2.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (12.16 mL, 12.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 현탁액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.74분.
G. 5-벤질-6- 브로모 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.37 g, 1.3 mmol)을 아세트산 (8 mL)에 현탁시키고, 45℃로 가온하였다. 이것에 아세트산 (2 mL) 중 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 적가를 완료하면, 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산 (3 mL) 중 1.5 당량의 브롬을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로, 2 당량의 브롬 및 아세트산 10 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 티오아황산나트륨 용액 (20 mL)과 함께 분쇄한 다음, 물 (10 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 40℃의 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.07분.
H. 5-벤질-6- 브로모 -3-[2-(3- 메톡시페닐 )-2-옥소-에틸]-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-6-브로모-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.2 g, 0.56 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.092 g, 0.67 mmol)을 첨가한 다음, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.14 g, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가로, 0.2 당량의 2-브로모-3'메톡시아세토페논을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 탄산칼륨을 여과하여 제거하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (30 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 진황색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.99분.
I. 6-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-벤질-3-[2-(3- 메톡시페닐 )-2- 옥소에 틸]-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMA (6 mL) 중 5-벤질-6-브로모-3-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.1 g, 0.20 mmol) 및 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.12 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 130℃에서 18시간 시간 동안 교반하였다. DMA를 진공에서 농축시켜 오렌지색 검을 수득하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 TFA:DCM (1.5 mL:1.5 mL)으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (10％-60％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산의 구배로 50분에 걸쳐서, 유속 5 mL/분으로 용리함)에 의해 정제하였다. 수득된 고체를 플래시 크로마토그래피 (SCX-2 컬럼, 1:1 MeOH:DCM, MeOH 및 MeOH 중 2 M NH3 용액으로 용리함)에 의해 정제하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 527 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.72분.
실시예 F2
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-벤질-3-[2-(3- 메톡시페닐 )-2- 옥소에틸 ]-1-메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 6에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 F1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 527 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.63분.
실시예 F3
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -5-( 페닐메틸 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 6에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 요오도메탄을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 F1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 393 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.09분.
실시예 F4
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -5-(페 닐 메틸)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 6에 따라 제조하였다.
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 F1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 520 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.81분.
실시예 F5
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 6에 따라 제조하였다.
(R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 F1의 단계 A, B, C, D, E, F 및 H에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 과량의 메탄올성 염산에 유리 염기를 용해시켜 염을 형성하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 379 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.46분.
실시예 F6
1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1- 일 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 6의 방법을 적용하여 제조하였다.
DMA (2 mL) 중 5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (100 mg, 0.278 mmol) 및 피페라진 (239 mg, 2.78 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 160℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 고체를 수득하였다. 고체를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 5％ MeOH의 구배 용리)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 염산 (MeOH 중 1.25 M; 0.835 mmol, 0.67 mL)으로 처리하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 45℃의 진공에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수 득하였다.
MS: 365 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.15분.
실시예 G1
5-부트-2- 이닐 -3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물을 반응식 7에 따라 제조하였다.
A. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
2-메톡시에탄올 (250 mL) 중 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (69.82 g, 352 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (73.3 g, 705 mmol)의 혼합물을 125℃에서 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 가온 동안, 시약을 용해시켜 몇 분 내로 침전물이 형성되었으며, 이는 표제 화합물에 해당하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 추가로 몇 분간 교반 후, 침전물을 진공 여과에 의해 회수하고, MeOH (약 50 mL)로 세척하였다. 이를 120℃의 진공에서 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체로 수득하였다.
MS: 194.15 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.54분.
B. 4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
무수 DMF (750 mL)를 NaH (광유(mineral oil) 중 60％ 현탁액) (23.8 g, 596 mmol)에 첨가한 다음, 4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (46.07 g, 239 mmol)를 첨가하였다. 수소 발생이 정지할 때까지 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, SEM-Cl (105.7 mL, 596 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (약 3 x 500 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 연황색 내지 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 석유 (40-60℃)와 함께 분쇄하고, 미세한 백색 고체를 여과하고, 석유 (40-60℃)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 454.2 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.47분.
C. 6- 클로로 -4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (500 mL) 중 4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (41.4 g, 91.3 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (18.3 g, 137 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DMF (약 50 mL)로 세척한 다음, DCM (300 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 200 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS: 488.17 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.74분.
D. 6- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DCM (150 mL) 중 6-클로로-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (15 g, 31 mmol)의 용액을 TFA (150 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 유성의 잔류물을 톨루엔 (3 x 50 mL)과 공비증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 228.08 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.00분.
E. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르복실 산 메틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 8.79 mmol)의 용액을 메틸-프로파르길 브로마이드 (0.8 mL, 8.79 mmol) 및 DIPEA (4.60 mL, 26.4 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 석유 (40 - 60℃) 중 60％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 280.06 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.63분.
F. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (7.5 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.29 g, 1.04 mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.238 g, 1.04 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.216 g, 1.56 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (약 5 mL)과 함께 분쇄하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃의 진공에서 2시간 동안 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 석유 (40 - 60℃) 중 60％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 428.16 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
G. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMA (4 ml) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.09 g, 0.21 mmol) 및 피페라진 (0.09 g, 1.05 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 (스미스 신디사이저)에 의해 160℃에서 10분 동안 처리하였다. 추가로, 피페라진 (0.09 g, 1.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 앞서와 같이 45분 동안 처리하였다. DMA를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 5％ DCM 중 MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일로 수득하였다.
MS: 478.14 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.30분.
실시예 G2
3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸 -부트- 2- 에닐 )-4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물을 반응식 7에 따라 제조하였다.
메틸-프로파르길 브로마이드 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하여, 실시예 G1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 494.18 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.84분.
실시예 H1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-5-부트-2- 이닐 -3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물을 반응식 8에 따라 제조하였다.
DMA (6.5 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.19 g, 0.456 mmol) (실시예 G1에 기재된 방법에 의해 제조됨) 및 (R)-피페리딘- 3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.273 g, 1.37 mmol)의 용액을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가로, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.273 g, 1.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (약 10 mL)과 함께 분쇄하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 석유 (40-60℃) 중 50％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-((R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르를 황갈색 발포체로 수득하였다. 이것을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 공비증류시켰다. 잔류물을 MeOH에 이어 MeOH 용액 중 2 M 암모니아로 용리시키면서 SCX-2 카트리지 (5 g)에 통과시켰다. 수득된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 3％ MeOH)에 의해 정제한 다음, 역상 HPLC (30％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA)/물 (0.1％ TFA)로 등용매(isocratically) 용리함)에 의해 정제하였다. 수득된 표제 화합물의 염을 MeOH에 이어 MeOH 용액 중 2 M 암모니아 용액으로 용리시키면서 SCX-2 카트리지 (5 g)에 통과시켜 표제 화합물을 크림색 발포체로 수득하였다.
MS: 492.18 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.84분.
실시예 H2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸 -부트- 2- 에닐 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물을 반응식 8에 따라 제조하였다.
메틸-프로파르길 브로마이드 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하여, 실시예 H1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 508.15 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.20분.
실시예 I1
5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-6-피페라진-1-일-3,5- 디히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 9에 따라 제조하였다.
A. 6-(4- tert - 부톡시카르보닐 -피페라진-1-일)-4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸 실라닐- 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMA (50 mL) 중 6-클로로-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)- 4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (10 g, 20.4 mmol) (실시예 G1에 기재된 방법에 의해 제조됨) 및 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (19.04 g, 102 mmol)의 용액을 130℃에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 잉여량의 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 제거하였다. 모 액체를 DCM (300 mL)으로 희석하고, 20％ v/v 수성 아세트산 (200 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카-겔 크로마토그래피 (용리제: 석유 (40-60℃) 중 60％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일로 수득하였다.
MS: 638.26 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.10분.
B. 4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르 복실산 메틸 에스테르
DCM (50 mL) 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (6.35 g, 9.95 mmol)의 용액을 TFA (50 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 공비 증류시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 278.19 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 0.31/0.49분.
C. 4-(4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페라진-1- 카 르복실산 tert -부틸 에스테르
고온의 (이동성) 폴리인산 (50 g)을 4-옥소-6-피페라진-1-일-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (2.76 g, 9.95 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 18 M 수성 KOH (약 45 mL)를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 디옥산 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.34 g, 20 mmol)로 처리하고, 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL), DCM (2 x 100 mL) 및 에틸 아세테이트 중 10％ MeOH (200 mL)로 추출하였다. 용매 계면에 형성된 고체를 여과하여 제거하고, DCM 중 15％ MeOH로 세척하였다. 유기 추출물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르/DCM (50 mL/10 mL)과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 320.29 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
D. 4-{3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일}-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.57 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 탄산칼륨 (0.325 g, 2.34 mmol)으로 처리한 다음, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.394 g, 1.72 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMF (15 mL)로 희석하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 추가로, 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.075 g, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 점착성 고체를 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 1％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 468.19 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.16분.
E. 4-{5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드 로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일}-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF (40 mL) 중 4-{3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.32 g, 0.685 mmol) 및 메틸 프로파르길 브로마이드 (0.068 mL, 0.753 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.118 g, 0.856 mmol)으로 처리하고, 실온에서 74시간 동안 교반하였다. 추가로, 메틸 프로파르길 브로마이드 (0.019 mL, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가로, 탄산칼륨 (0.045 g, 0.326 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 100％ DCM에서 DCM 중 2％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로 수득하였다.
MS: 520.35 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.80분.
F. 5- 부트 -2- 이닐 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-6-피페라진-1-일-3,5-디히드로- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
DCM (5 mL) 중 4-{5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.135 g, 0.259 mmol)의 용액을 TFA (5 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비증 류시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2 카트리지, MeOH 및 MeOH 중 2 M 암모니아 용액으로 용리함)에 의해 정제한 후, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 4％ MeOH에서 DCM 중 6％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로 수득하였다.
MS: 420.29 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.05분.
실시예 J1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 아미드
상기 화합물을 반응식 10에 따라 제조하였다.
A. 6-((R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMA (20 mL) 중 6-클로로-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.95 g, 3.21 mmol) (1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하여, 실시예 G1에 기재된 방법에 의해 제조됨) 및 (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.79 g, 9.63 mmol)의 용액을 130℃에서 114시간 동안 가열하였다. DMA를 진공에서 농축시 키고, 잔류물을 DCM (300 mL)으로 처리하고, 20％ v/v 수성 아세트산 (200 mL) 및 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM에서 DCM 중 2％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 460.14 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.16분.
B. 6-((R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로 [3,2-d]피리미딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 6-((R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.62 g, 1.35 mmol) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (0.34 g, 1.48 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.28 g, 2.02 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. DMF를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 1％ MeOH에서 DCM 중 5％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로 수득하였다.
MS: 608.34 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.11분.
C. 6-((R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페 닐)-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산
1,4-디옥산 (19.5 mL) 중 6-((R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.525 g, 0.863 mmol)의 용액을 0.5 M 수성 수산화리튬 (6.83 mL)으로 처리하고 60℃에서 2시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원래 부피의 20％가 되게하고, 이것을 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 처리하여 고체 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 60℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다.
MS: 594.36 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.14분.
D. {(R)-1-[7- 카르바모일 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로 [3,2-d]-피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 6-((R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 (0.09 g, 0.152 mmol) 및 염화암모늄 (0.0165 g, 0.304 mmol)의 용액을 HATU (0.064 g, 0.167 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (15 mL)과 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 0.5％ MeOH에서 DCM 중 1％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 발포체로 수득하였다.
MS: 593.38 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.05분.
E. 6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실 산 아미드
DCM (2 mL) 중 {(R)-1-[7-카르바모일-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]-피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.03 g, 0.05 mmol)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축 시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비증류시켜 잉여량의 TFA를 제거하였다. 조 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 (2 g)에 로딩하고, MeOH로 세척한 다음, 화합물을 MeOH 중 2 M 암모니아 용액으로 용리하였다. 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM 중 5％ MeOH에서 DCM 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 발포체로 수득하였다.
MS: 493.25 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.32분.
실시예 J2
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸아미드
상기 화합물을 반응식 10에 따라 제조하였다.
염화암모늄 대신 메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 J1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 507.6 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.49분.
실시예 J3
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1- 일 )-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 디메틸아미드
상기 화합물을 반응식 10에 따라 제조하였다.
염화암모늄 대신 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 J1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 521 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.82분.
실시예 J4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -N,N- 디메틸 -3-(2-(3-(메틸옥시) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
상기 화합물을 반응식 10에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인을 사용하고, (R)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 염화암모늄 대신 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 J1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 505 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.30분.
실시예 K1
6-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-3,5- 디히드로 - 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 11에 따라 제조하였다.
DCM (2 mL) 중 6-((R)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 (0.065 g, 0.110 mmol) (실시예 J1에 기재된 방법에 의해 제조됨)의 용액을 TFA (2 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔과 공비증류시켜 잉여량의 TFA를 제거하였다. 이것을 실온에서 10일 동안 방치하여 정치시키고, 탈카르복실화가 일어나도록 하였다. 조 물질을 역상 HPLC (30％ CH3CN+0.1％ TFA/H2O+0.1％ TFA에서 35％ CH3CN+0.1％ TFA/H2O+0.1％ TFA의 구배로 20분에 걸쳐 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 450.28 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.96분.
실시예 L1
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-5-(피리딘-2- 일메틸 )-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 12에 따라 제조하였다.
A. [(S)-1-(7- 시아노 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.25 g) 및 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g)를 가온하면서 DMA (2.5 mL)에 용해시키고, 용액을 마이크로파 바이알에서 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 묽은 (1 N) 수성 염산을 첨가하여 수상의 pH를 약 6으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 농축시켜 암적색 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카 상에서 용리제로 MeOH/DCM (5:95)을 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.53분.
B. ((S)-1-{7- 시아노 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드 로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일}-피페리딘-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (56 mg, 2.5 mmol)을, DMF (2 mL) 중 [(S)-1-(7-시아노-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 2.2 mmol) 및 탄산칼륨 (92 mg, 6.7 mmol)의 교반 중인 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC (제네시스(Genesis) C18 컬럼 상에서 CH3CN/H2O/TFA 이동상을 사용함)에 의해 정제하였다. 회수한 분획에 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하고, 부분적으로 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조한 상태로 농축시키고, 추가로 60℃의 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.31분.
C. ((S)-1-{7- 시아노 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-피리딘-2-일 메 틸-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일}-피페리딘-3-일)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (2 mL) 중 ((S)-1-{7-시아노-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소 -4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일}-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.1 mmol), 요오드화칼륨 (49 mg, 0.2 mmol), 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (32 mg, 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (140 μL, 0.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 중탄산나트륨을 첨가하여 수상의 pH를 약 7로 조정하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 농축시키고, 조 생성물을 실리카 상에서 MeOH/DCM (2:98)를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 추가로 실리카 상에서 에틸 아세테이트/n-헵탄 (3:1)을 용리제로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.68분.
D. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-5-(피리딘-2- 일메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 디히드로클로라이드
((S)-1-{7-시아노-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-피리딘-2-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일}-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (24 mg)를 DCM (1 mL) 중 TFA (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 방치하여 정치시켰다. 반응물을 농축하고, DCM에 재용해시키 고, 다시 농축하였다. 잔류물을 1 N 수성 염산 (0.5 mL)에 용해시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.37분.
실시예 M1
3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1- 일 -4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 디히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
A. 2-( 벤질아미노 -메틸렌)- 말로노니트릴
벤질아민 (39.4 ml, 0.361 mol)을 에탄올 (200 mL) 중 에톡시메틸렌말로노니트릴 (40 g, 0.3274 mol)의 현탁액에 첨가하여 50℃에 이르는 발열반응이 일어났다. 이어서, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 얼음 배쓰에서 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 냉 에탄올 (50 mL), 디에틸 에테르 (2 x 80 mL)로 세척하고, 흡수건조시켰다. 최종적으로, 고체를 44℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 182 [M-H]-
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.87분.
B. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
에틸 브로모아세테이트 (26 mL, 0.235 mol)를 DMF (620 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (34.1 g, 0.186 mol) 및 탄산칼륨 (51.4 g, 0.372 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 한편, 에탄올 중 1 M 나트륨 에톡시드의 용액을 새로이 절단한 나트륨 금속 (5.75 g, 0.25 mol) 및 에탄올 (250 mL)의 반응으로부터 제조하였다. 교반 중인 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 교반하면서 20분에 걸쳐 에탄올 중 나트륨 메톡시드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 재가열한 다음, 냉각시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 교반 중인 혼합물에 빙초산 (30 mL)을 적가하여 pH 6으로 산성화시키고, 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 45℃의 진공에서 증발시켜 용매를 제거하여 최종 부피가 약 100 mL가 되게 하였다. 잔류물을 빙수 (1000 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 흡수건조시켜 분홍색 고체를 남겼다. 최종적으로 45℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 5-벤질-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
실온에서, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량％ 용액 67 mL)를 포름아미드 (60 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (9.8 g, 38.39 mmol)의 교반 중인 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축된 염산 (35 mL)을 함유하는 빙수에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
MS: 251 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.60분.
D. 5-벤질-6- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (200 mg, 0.8 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (320 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
E. 5-벤질-6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 5-벤질-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (300 mg, 1.05 mmol) 및 탄산칼륨 (580 mg, 4.2 mmol)의 혼합 물을 DMF (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (350 mg, 1.16 mmol)의 현탁액으로 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 2회 세척한 다음 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 상에서 용리제로 MeOH/DCM (2:98)을 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 426 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.81분.
F. 3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-6-피페라진-1-일-4,5- 디히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 디히드로클로라이드
5-벤질-6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.14 g, 0.33 mmol) 및 피페라진 (0.14 g, 1.64 mmol)을 DMA (3 mL)에 용해시키고, 30분 동안 160℃로 가열하였다 (마이크로파). 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 세척한 다음, 건조한 상태로 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 상에서 MeOH/DCM (2:98)에서 MeOH/DCM (10:90)의 구배 용리를 사용함)에 의해 정제하였다. 회수한 생성물을 소량의 MeOH에 용해시키고, 용액에 MeOH 중 염산 (1.25 M)을 첨가하여 산성화하였다. 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체 로 수득하였다.
MS: 476 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.78분.
실시예 M2
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 디히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
A. 2-( 벤질아미노 -메틸렌)- 말로노니트릴
벤질아민 (39.4 ml, 0.361 mol)을 에탄올 (200 mL) 중 에톡시메틸렌말로노니트릴 (40 g, 0.3274 mol)의 현탁액에 첨가하여 50℃에 이르는 발열반응이 일어났다. 이어서, 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 얼음 배쓰에서 1시간 동안 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 냉 에탄올 (50 mL), 디에틸 에테르 (2 x 80 mL)로 세척하고, 흡수건조시켰다. 최종적으로, 고체를 44℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 182 [M-H]-
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.87분.
B. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
에틸 브로모아세테이트 (26 mL, 0.235 mol)를 DMF (620 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (34.1 g, 0.186 mol) 및 탄산칼륨 (51.4 g, 0.372 mol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 한편, 에탄올 중 1 M 나트륨 에톡시드의 용액을 새로이 절단한 나트륨 금속 (5.75 g, 0.25 mol) 및 에탄올 (250 mL)의 반응으로부터 제조하였다. 교반된 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 교반하면서 20분에 걸쳐 에탄올 중 나트륨 메톡시드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 재가열한 다음, 냉각시키고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 교반된 혼합물에 빙초산 (30 mL)을 적가하여 pH 6으로 산성화시키고, 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 45℃의 진공에서 증발시켜 용매를 제거하여 최종 부피가 약 100 mL가 되게 하였다. 잔류물을 빙수 (1000 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 흡수건조시켜 분홍색 고체를 남겼다. 최종적으로 45℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 5-벤질-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
실온에서, 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 25 중량％ 용액 67 mL)를 포름아미드 (60 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (9.8 g, 38.39 mmol)의 교반 중인 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축된 염산 (35 mL)을 함유하는 빙수에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 충분히 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
MS: 251 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.60분.
D. 5-벤질-6- 클로로 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 5-벤질-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (200 mg, 0.8 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (320 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
E. 5-벤질-6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (5 mL) 중 5-벤질-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (300 mg, 1.05 mmol) 및 탄산칼륨 (580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 DMF (10 mL) 중 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (350 mg, 1.16 mmol)의 현탁액으로 처리하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 2회 세척한 다음 건조한 상태로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 상에서 용리제로 MeOH/DCM (2:98)을 사용함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 426 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.81분.
F. 6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
5-벤질-6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.14 g, 0.33 mmol) 및 [1,4]디아제판 (0.16 g, 1.64 mmol)을 DMA (3 mL)에 용해시키고, 마이크로파 조사에 의해 90분 동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 세척한 다음, 건조한 상태로 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카; MeOH/DCM (2:98)에서 (10:90)의 구배 용리를 사용함)에 의해 정제하였다. 회수한 생성물을 소량의 MeOH에 용해시키고, 용액에 과량의 MeOH 중 1.25 M 염산을 첨가하여 산성화하였다. 건조한 상태로 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.87분.
실시예 M3
6-((S)- 아미노피페리딘 -1-일)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-3-(퀴놀린-6- 일메틸 )-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 6-(클로로메틸)-퀴놀린 히드로클로라이드를 사용하고, 피페라진 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 M1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 J1에 기재된 것과 같이 Boc 기를 제거하였다.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.47분.
실시예 M4
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
피페라진 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 M1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 J1에 기재된 것과 같이 Boc 기를 제거하였다.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.07분.
실시예 M5
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
피페라진 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 M1의 단계 A 및 C에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 L1에 기재된 것과 같이 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 제거하였다.
MS: 349 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.15분.
실시예 M6
6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3- 메틸 -4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 M2에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 363 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.24분.
실시예 M7
3-메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1- 일 -4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 M1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 349 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.00분.
실시예 M8
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로 에틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 13에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 1,1,1-트리플루오르-2-요오도-에탄을 사용하고, 피페라진 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 M1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 실시예 N26에 기재된 방법에 의해 Boc 보호기를 제거하고, 히드로클로라이드 염을 형성하였다.
MS: 431 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.70분.
실시예 N1
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-3-(퀴놀린-8- 일메틸 )-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
A. [(S)-1-(5-벤질-7- 시아노 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMA (10 mL) 중 5-벤질-6-클로로-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (1.046 g, 3.67 mmol) 및 3S-(boc-아미노)피페리딘 (2.2 g, 11.0 mmol)을 160℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)과 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH (49/1)에서 (4/1)로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 물과 함께 분쇄하고, 50℃의 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.28분.
B. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-3-(퀴놀린-8- 일메 틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
DMF 중 [(S)-1-(5-벤질-7-시아노-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.167 mmol), 탄산칼륨 (60 mg, 0.434 mmol) 및 8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 (39 mg, 0.176 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (1 mL) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물로 1.5시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, DCM 및 MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2 M 암모니아 용액으로 용리하였다. 최종적으로, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH (50/1)에서 (20/1)로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성물을 과량의 MeOH (1.5 mL) 중 1 M 수성 염산 (10 당량)으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 490 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.22분.
실시예 N2
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-4-옥소-3-((3- 페닐이속사졸 -5-일) 메틸 )-5-(페 닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 5-클로로메틸-3-페닐-이속사졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차를 적용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 506 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.45분.
실시예 N3
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2-(페닐옥시)에틸)-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 (2-클로로에톡시)-벤젠을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 469 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.30분.
실시예 N4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((2-메틸-1,3-티아졸-4- 일 )메틸)-4-옥소-5-(페 닐메 틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸을 사용하고, 1 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에 50℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 460 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.28분.
실시예 N5
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-모르폴린-4- 일에틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 디히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린을 사용하고, 1 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에 50℃에서 21시간 동안 가열하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 462 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.25분.
실시예 N6
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-브로모메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신을 사용하고, 1 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에 50℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.50분.
실시예 N7
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((2-시아노 페닐 )메틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-(브로모메틸)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 464 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.80분.
실시예 N8
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-((5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-클로로메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하고, 유리 염기로 단리하였다.
MS: 445 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.41분.
실시예 N9
N-(2-(6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-7- 시아노 -4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일)에틸) 벤젠술폰아미드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 N-(2-브로모-에틸)-벤젠술폰아미드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하고, 유리 염기로 단리하였다.
MS: 532 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.37분.
실시예 N10
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)에틸)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 4-(2-클로로-에틸)-3,5-디메틸-이속사졸을 사용하고, 1 당량의 요오드화칼륨의 존재 하에 50℃에서 3시간 동안 가열하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 유리 염기로 단리하였다.
MS: 472 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.45분.
실시예 N11
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(1,3- 벤즈옥사졸 -2- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-클로로메틸-벤조옥사졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하고, 생성물을 유리 염기로 단리하였다.
MS: 480 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.87분.
실시예 N12
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-메틸-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 N1에 기재 된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 363 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.55분.
실시예 N13
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(피리딘-2-일메틸)-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-(클로로메틸)-피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 440 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.78분.
실시예 N14
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 3-(클로로메틸)-피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 440 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.85분.
실시예 N15
2-(6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-7-시아노-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일)-N,N- DMA 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 434 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.50분.
실시예 N16
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 3-클로로메틸-5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.34분.
실시예 N17
2-(6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-7-시아노-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일)-N- 페닐아세트아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.62분.
실시예 N18
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-모르폴린-4- 일 -2-옥소에 틸 )-4-옥소-5-(페 닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 476 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.49분.
실시예 N19
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일) 메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 1-벤질-2-클로로메틸-1H-이미다졸 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 519 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.12분.
실시예 N20
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(에틸옥시)에틸)-4-옥소-5-(페닐메틸)- 4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 1-브로모-2-에톡시-에탄을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 421 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.22분.
실시예 N21
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((6-(트리플 루오로메 틸)피리딘-3-일) 메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 5-클로로메틸-2-트리플루오로메틸-피리딘을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 508 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.94분.
실시예 N22
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일메틸 )-4-옥소-5-(페 닐 메틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 3-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 479 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.65분.
실시예 N23
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(테트라히드로푸란-2-일 메 틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-브로모메틸-테트라히드로-푸란을 사용하고, 75℃에서 18시간 동안 가열하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 433 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.24분.
실시예 N24
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-3-(2-페닐에틸)-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 (2-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 453 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.34분.
실시예 N25
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-3-(3-페닐 프로필 )-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 (3-브로모-프로필)-벤젠을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 467 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.72분.
실시예 N26
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-7-시아노-N,N- 디메틸 -4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14를 적용하여 제조하였다.
트리에틸아민 (58 μL, 0.416 mmol) 및 N,N-디메틸-카르바모일 클로라이드 (17 μL, 0.185 mmol)를 DMF (1.5 mL) 중 [(S)-1-(5-벤질-7-시아노-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.167 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하였다. 생성된 고체 를 여과하여 제거하고, 50℃에서 건조시키고, DCM (1 mL) 및 TFA (0.3 mL)로 처리하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, DCM 및 MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제로는 5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하고, 적합한 분획을 증발시켰다. 잔류물을 과량의 MeOH 중 1 M 염산으로 처리하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 420 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.57분.
실시예 N27
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 1-(2-클로로-에틸)-1H-피라졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 443 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.84분.
실시예 N28
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-히드록시 에틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-브로모에탄올을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 393 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.23분.
실시예 N29
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(시클로프로필 메틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 브로모메틸-시클로프로판을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.57분.
실시예 N30
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-((2E)-3-페닐프로프-2-엔-1-일)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 ((E)-3-브로모-프로페닐)-벤젠을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.68분.
실시예 N31
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2- 시클로헥실에틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 (2-브로모-에틸)-시클로헥산을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 459 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 8.43분.
실시예 N32
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2,3-디히드로-1,4- 벤조 디옥신-6- 일메틸 )-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
A. {(S)-1-[5-벤질-7- 시아노 -3-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6- 일메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-피페리딘-3-일}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (2 mL) 중 [(S)-1-(5-벤질-7-시아노-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (75 mg, 0.167 mmol) 및 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-MeOH (27.7 mg, 0.167 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (52.4 mg, 0.20 mmol)을 첨가한 다음, 디에틸 아조디카르복실레이트 (31 μL, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 6시간 동안 45℃로 가열하였다. 용매를 30℃에서 질소 흐름 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 용리)에 의해 부분적으로 정제하고, 최종적으로 역상 HPLC (5 mL/분의 속도로 물 중 5％에서 95％의 MeCN + 0.1％ HCO2H)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
B. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(2,3- 디히드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 일메 틸)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 A로부터의 {(S)-1-[5-벤질-7-시아노-3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실온에서 1시간 동안 TFA/DCM (2 mL, 1:1)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2; DCM, 에틸 아세테이트 및 MeOH로 세척하고, MeOH 중 1 M 암모니아로 용리함)에 의해 정제하였다. 생성된 잔류물을 과량의 MeOH 중 1.25 M 염산으로 처리하여 히드로클로라이드 염으 로 전환시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
MS: 497 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.16분.
실시예 N33
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((1,3- 디메틸 -1H-피라졸-5- 일 )메틸)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-MeOH 대신 (2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-MeOH를 사용하여, 실시예 N32에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 457 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.12분.
실시예 N34
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(4-메틸-1,3-티아졸-5- 일 )에틸)-4-옥소-5-(페 닐 메틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로 라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-MeOH 대신 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에탄올을 사용하여, 실시예 N32에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 474 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.20분.
실시예 N35
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((1-메틸-1H- 벤즈이미다졸 -2- 일 )메틸)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-브로모메틸-1-메틸-1H-벤조이미다졸을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 493 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.82분.
실시예 N36
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-3-(퀴나졸린-2-일메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 14에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-이소퀴놀린 대신 2-(클로로메틸)-퀴나졸린을 사용하여, 실시예 N1에 기재된 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 491 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.53분.
실시예 O1
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-N,N- 디메틸 -3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-4-옥소-5-(페닐메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
A. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
2-메톡시에탄올 (250 mL) 중 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (69.82 g, 352 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (73.3 g, 705 mmol)의 혼합물을 125℃에서 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 가온 동안, 반응물은 용해되었고, 몇 분내로 침전물이 형성되었으며, 이는 표제 화합물에 해당하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 추가로 몇 분 동안 교반 후, 침전물을 진공 여과에 의해 회수하고, MeOH (약 50 mL)로 세척하였다. 이를 120℃의 진공에서 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체로 수득하였다.
MS: 194.15 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.54분.
B. 4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
무수 DMF (750 mL)를 NaH (광유 중 60％ 현탁액) (23.8 g, 596 mmol)에 첨가한 다음, 4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (46.07 g, 239 mmol)를 첨가하였다. 수소 발생이 정지할 때까지 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, SEM-Cl (105.7 mL, 596 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (약 3 x 500 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 연황색 내지 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 석유 (40-60℃)와 함께 분쇄하고, 미세한 백색 고체를 여과하고, 석유 (40-60℃)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 454.2 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.47분.
C. 6- 클로로 -4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (500 mL) 중 4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (41.4 g, 91.3 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (18.3 g, 137 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DMF (약 50 mL)로 세척한 다음, DCM (300 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 200 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS: 488.17 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.74분.
D. 6- 클로로 -4-옥소-5-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
THF (250 mL) 중 6-클로로-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g, 10.24 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 2 M 용액 103 mL)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 358 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.21분.
E. 6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(2- 트리메틸실라 닐- 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 6-클로로-4-옥소-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (3.5 g, 9.8 mmol), 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)-에탄온 (2.47, 10.8 mmol) 및 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 506 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.94분.
F. 6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DCM (25 mL) 중 6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (4.9 g, 9.7 mmol)의 용액을 TFA (25 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 세척하여 남아있는 미량의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (25 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 (75℃에서 18시간) 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 376 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.78분.
G. 5-벤질-6- 클로로 -3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드 로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (0.82 mL, 4.70 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.31 mL, 2.61 mmol)를 DMF (3 mL) 중 6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.8 g, 2.13 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득 하였다.
MS: 466 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.60분.
H. 5-벤질-6-((S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리 미딘-7- 카르복 실산 메틸 에스테르
DMA (18 mL) 중 5-벤질-6-클로로-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.9 g, 1.93 mmol) 및 (S)-3-N-boc-아미노피페리딘 (1.35 g, 6.74 mmol)의 혼합물을 130℃에서 89시간 동안 교반하였다. DMA를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 20％ v/v 아세트산 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 중탄산나트륨 (수성, 포화) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제로는 2％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 630 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.96분.
I. 5-벤질-6-((S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -피페리딘-1-일)-3-[2-(3- 메 톡시- 페닐 )-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산
디옥산 (45 mL) 중 5-벤질-6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (1.3 g, 2.06 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬 (0.5 M 용액 13 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 614 [M-H]-
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.98분.
J. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-N,N-디메틸-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2-옥소에틸)-4-옥소-5-( 페닐메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스 아미드 히드로클로라이드
DMF (17 mL) 중 5-벤질-6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 (277 mg, 0.45 mmol), HATU (184 mg, 0.48 mmol) 및 디이소프 로필에틸아민의 용액을 상온에서 5분 동안 교반하였다. 디메틸아민의 용액 (THF 중 2 M 용액 260 μL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 지속하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 2％ MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, DCM (4 ml)에 용해시키고, TFA (1 mL)로 처리하였다. 상온에서 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, DCM 및 MeOH으로 세척한 후, MeOH 중 2 M 용액 암모니아로 용리하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 5％ MeOH/DCM)에 의해 최종적으로 정제한 다음, MeOH 중 염산으로 처리하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 543 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.11분.
실시예 O2
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-5-( 페닐메틸 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하여, 실시예 O1에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 585 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.12분.
실시예 O3
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
벤질 브로마이드 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하고, 디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하여, 실시예 O1에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 547 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.45분.
실시예 O4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-N,N- 디메틸 -5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메 틸 옥시) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르복스아미 드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
벤질 브로마이드 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하여, 실시예 O1에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 521 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.04분.
실시예 O5
5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-N,N-디메틸-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
A. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
2-메톡시에탄올 (250 mL) 중 3-아미노-1H-피롤-2,4-디카르복실산 디메틸 에스테르 (69.82 g, 352 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (73.3 g, 705 mmol)의 혼합물을 125℃에서 아르곤 분위기 하에 6시간 동안 가열하였다. 가온 동안, 반응물은 용해되었고, 몇 분내로 침전물이 형성되었으며, 이는 표제 화합물에 해당하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 추가로 몇 분 동안 교반 후, 침전물을 진공 여과에 의해 회수하고, MeOH (약 50 mL)로 세척하였다. 이를 120℃의 진공에서 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체로 수득하였다.
MS: 194.15 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.54분.
B. 4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
무수 DMF (750 mL)를 수소화나트륨 (광유 중 60％ 현탁액) (23.8 g, 596 mmol)에 첨가한 다음, 4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (46.07 g, 239 mmol)를 첨가하였다. 수소 발생이 정지할 때까지 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고, (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (105.7 mL, 596 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (약 3 x 500 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켜 연황색 내지 오렌지색 고체를 수득하였다. 이것을 석유 (40-60℃)와 함께 분쇄하고, 미세한 백색 고체를 여과하고, 석유 (40-60℃)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 454.2 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.47분.
C. 6- 클로로 -4-옥소-3,5- 비스 -(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (500 mL) 중 4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (41.4 g, 91.3 mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드 (18.3 g, 137 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DMF (약 50 mL)로 세척한 다음, DCM (300 mL)에 용해시키고, 물 (3 x 200 mL), 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시켜 (Na2SO4) 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다.
MS: 488.17 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.74분.
D. 6- 클로로 -4-옥소-5-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
THF (250 mL) 중 6-클로로-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0 g, 10.24 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 2 M 용액 103 mL)로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 358 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.21분.
E. 6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-5-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메 틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMF (30 mL) 중 6-클로로-4-옥소-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (2.61 g, 7.29 mmol), 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (2.21 g, 7.29 mmol) 및 탄산칼륨 (2.02 g, 14.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물 DCM에 용해시키고, 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 499/501 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.10분.
F. 6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d] 피리미딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 E로부터)의 용액을 DCM (100 mL) 및 TFA (50 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 2％ MeOH에서 DCM 중 5％ MeOH의 구배 용리)에 의 해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 368/370 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.14분.
G. 5- 부트 -2- 이닐 -6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (625 μL, 3.58 mmol) 및 1-브로모-부트-2-인 (190 μL, 2.17 mmol)을 DMF (8 mL) 중 6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (660 mg, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄한 다음, 40℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 421 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.26분.
H. 6-(4- tert - 부톡시카르보닐 -[1,4] 디아제판 -1-일)-5- 부트 -2- 이닐 )-3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
DMA (3 mL) 중 5-부트-2-이닐-6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (510 mg, 1.21 mmol) 및 [1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 mL, 5.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃에서 75분 동안 가열하였다. 추가 분량의 [1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 μL)를 첨가하고, 가열을 30분 동안 지속하였다. DMA를 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 용액을 물, 20％ v/v 수성 아세트산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 (MgSO4) 후, 혼합물을 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: DCM에서 DCM 중 2％ MeOH으로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 585 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.80분.
I. 6-(4- tert - 부톡시카르보닐 -[1,4] 디아제판 -1-일)-5- 부트 -2- 이닐 )-3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산
디옥산 (35 mL) 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-5-부트-2-이닐)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (650 mg, 1.11 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬 (0.5 M 용액 10 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반 응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 포화 수성 염화암모늄 (NH4Cl)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
MS: 571 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.83분.
J. 4-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 디메틸카르바모일 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF (3 mL) 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-5-부트-2-이닐)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 (85 mg, 0.149 mmol), HATU (68 mg, 0.178 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.346 mmol)의 용액을 디메틸아민의 용액 (THF 중 2 M 용액 82 μL)으로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. DMF를 증발시키고, 잔류물을 DCM과 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 펜탄 중 80％ 에틸 아세테이트, DCM 및 DCM 중 5％ MeOH로 순차적 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.50분.
K. 5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-N,N-디메틸-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
DCM (2 mL) 중 4-(5-부트-2-이닐-7-디메틸카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (55 mg, 0.092 mmol)의 용액을 TFA (1 mL)로 처리하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, 카트리지를 DCM 및 소량의 MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 적합한 분획을 수집하고 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ MeOH로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로 수득하였다. 유리 염기를 MeOH에 용해시키고, 농축된 염산 (200 μL)으로 처리하고, 건조한 상태로 배출시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.17분.
실시예 O6
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-7-(피페리딘-1- 일카르보닐 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
디메틸아민 대신 피페리딘을 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 538 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.94분.
실시예 O7
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-7-(피롤리딘-1-일카르보닐)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
디메틸아민 대신 피롤리딘을 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 524 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.62분.
실시예 O8
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-7-((4,4- 디플루오로피페리딘 -1- 일 )카르보닐)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
디메틸아민 대신 4,4-디플루오로-피페리딘을 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 574 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.33분.
실시예 O9
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-N,N-디메틸-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.69분.
실시예 O10
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 540 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.85분.
실시예 O11
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-N,N- 디메틸 -4-옥소-5-(페 닐 메틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클 로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, [1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 536 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.88분.
실시예 O12
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 벤질 브로마이드를 사용하고, [1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 578 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.93분.
실시예 O13
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-7-(모르폴린-4-일카르보닐)-5-( 페닐메틸 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 15에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하고, 1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하고, [1,4]디아제핀-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하여, 실시예 O5에 기재된 것과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
MS: 563 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.26분.
실시예 P1
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-5-(페닐메틸)-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
디옥산 (5 mL) 중 5-벤질-6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1- 일)-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 O1) (140 mg, 0.22 mmol)의 용액을 수성 수산화리튬 (0.5 M 용액 1.4 ml)으로 처리하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, NH4Cl (포화, 수성)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, DCM 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 적합한 분획을 합하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 472 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.09분.
실시예 P2
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2-옥 소에 틸)-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-3-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 P1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 434 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.49분.
실시예 P3
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-3-(2-(3-( 메틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-메틸-부트-2-엔-1-일)-3-[2-(3-메틸옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 P1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 450 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.15분
실시예 P4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-5-부트-2-이닐-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 P1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.77분
실시예 P5
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-5-( 페닐메틸 )-3,5-디히드로-4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
5-벤질-6-((S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-피페리딘-1-일)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 P1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.97분.
실시예 P6
5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-3,5- 디히 드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
상기 화합물을 반응식 16에 따라 제조하였다.
6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-5-부트-2-이닐)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 [실시예 O5]로부터 실시예 P1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.76분.
실시예 Q1
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-3-( 퀴나졸린 -2- 일메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 메틸 에스테르
나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 50.3 mL)을 한꺼번에 MeOH (140 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (15.5 g, 73.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴 (8.94 g, 73.2 mmol)을 온도를 45℃ 미만으로 유지시키면서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙초산 (9 mL)으로 중화하고, 진공에서 농축하여 고점성 페이스트를 수득하였다. 교반하면서 물을 첨가하 고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.74분.
B. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
포름아미드 (48 mL) 중 3-아미노-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 45.4 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 31.1 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각하고, 2 M 수성 염산 (80 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2시간 동안 진공에서 오븐 건조시켜 (1 mbar, 100℃) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.22분.
C. 6- 브로모 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4.1 g, 25.6 mmol)을 DMF에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드 (11.7 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가로 등량의 N-브로모숙신이미드을 첨가하고, 교반을 18시간 동안 추가로 지속하였다. 물 (150 ml)을 첨가하여 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 60℃에서 2시간 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 239 및 241 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.87분.
D. 6- 브로모 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (100 mL) 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (3.0 g, 12.55 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (3.23 g, 25.1 mmol)으로 처리한 다음, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (1.87 g, 12.55 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 이어서 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음 배쓰에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 몇 차례 희석한 다음, 증발시켰다. 이어서, 잔류 물을 2％ MeOH/DCM으로 용리하는 플래시 실리카 컬럼을 통해 통과시켰다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 307/309 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.00분.
E. {(S)-1-[7- 시아노 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일]-피페리딘-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (587 mg, 2.93 mmol)를 메톡시에탄올 (3 mL) 중 6-브로모-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (300 mg, 0.98 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로파로 140℃에서 75분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 130℃에서 밤새 고온으로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 5％ MeOH/DCM으로 용리하는 플래시 컬럼을 통해 통과시켰다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 발포체로 수득하였다.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
F. {(S)-1-[7- 시아노 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-3- 퀴나졸린 -2- 일메틸 - 4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-피페리딘-3-일}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 {(S)-1-[7-시아노-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (157 mg, 0.37 mmol), 2-(클로로메틸)-퀴나졸린 (79 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨 (102 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 569 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.92분.
G. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-4-옥소-3-( 퀴나졸린 -2- 일메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
{(S)-1-[7-시아노-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-3-퀴나졸린-2-일메틸-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (88 mg, 0.155 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 처음에 5％ MeOH/DCM으로, 이어서 10％ MeOH/DCM으로 용리하는 플래시 실리카 컬럼을 통해 통과시켰다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
MS: 468 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.48분
실시예 Q2
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-4-옥소-3-(퀴놀린-4- 일메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하고, 2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 4-(브로모메틸)-퀴놀린을 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.12분
실시예 Q3
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하고, 2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린을 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.41분
실시예 Q4
6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하여, 실시예 Q1의 단계 A, B 및 D에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 311 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.32분
실시예 Q5
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-((2-시아노 페닐 )메틸)-3-메틸-4-옥소-4,5- 디히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 2-브로모-메틸-벤조니트릴을 사용하고, 2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 MeOH 중 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 제조하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 388 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.34분
실시예 Q6
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-((2-시아노 페닐 )메틸)-3-(이소퀴 놀린 -1-일메틸)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 2-브로모-메틸-벤조니트릴을 사용하고, 2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 MeOH 중 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 제조하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 515 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.96분
실시예 Q7
5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-((4- 메틸퀴나졸린 -2-일) 메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 메틸 에스테르
나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 50.3 mL)을 MeOH (140 mL) 중 디에틸 아미노말로네이트 히드로클로라이드 (15.5 g, 73.2 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴 (8.94 g, 73.2 mmol)을 15분 동안 온도를 45℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙초산 (9 mL)으로 중화하고, 진공에서 농축하여 고점성 페이스트를 수득하였다. 교반하면서 물을 첨가하고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 166 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.74분.
B. 4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
포름아미드 (48 mL) 중 3-아미노-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 45.4 mmol)의 용액을 나트륨 메톡시드의 용액 (MeOH 중 25 중량％의 용액 31.1 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 20시간 동안 100℃로 가열하고, 0℃로 냉각하고, 2 M 수성 염산 (80 mL)으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 2시간 동안 진공에서 오븐 건조시켜 (1 mbar, 100℃) 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 161 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.22분.
C. 6- 브로모 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (4.1 g, 25.6 mmol)을 DMF에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드 (11.7 g, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가로 등량의 N-브로모숙신이미드을 첨가하고, 교반을 18시간 동안 추가로 지속하였다. 물 (150 ml)을 첨 가하여 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 60℃의 진공하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS: 239 및 241 [M+H]+.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 1.87분.
D. 6- 브로모 -5-( 부트 -2- 이닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (100 mL) 중 6-브로모-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (5.0 g, 21.0 mmol)의 용액을 DMF (10 mL) 중 디이소프로필에틸아민 (4.02 mL, 23.0 mmol) 및 1-브로모-부트-2-인 (1.89 g, 21.0 mmol)의 용액으로 35분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 침전물을 형성하였다. 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 293 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.61분.
E. 4-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미 딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMA (20 mL) 중 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 3.44 mmol) 및 6-브로모-5-(부트-2-이닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (6.8 g, 17.23 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 60분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 (MgSO4) 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM, DCM 중 30％ 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트로 순차적 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 용액을 20％ 수성 아세트산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 (MgSO4) 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 발포체로 수득하였다.
MS: 411 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.08분.
F. 5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-((4- 메틸퀴나졸린 -2-일) 메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (1.5 mL) 중 4-(5-부트-2-이닐-7-시아노-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.244 mmol), 2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린 (52 mg, 0.270 mmol) 및 탄산칼륨 (67 mg, 0.485 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 크림색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (2 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2 카트리지에 로딩하고, DCM 및 소량의 MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 적합한 분획을 합하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ MeOH로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 467 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.46분
실시예 Q8
4-((5- 부트 -2-인-1-일-7- 시아노 -6-(1,4- 디아제판 -1-일)-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리 미딘-3-일) 메틸 )-퀴놀린-3- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린 대신 4-(클로로메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 Q7에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 477 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.25분.
실시예 Q9
5-부트-2- 인 -1- 일 -3-((3- 시아노피리딘 -2- 일 )메틸)-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린 대신 2-(클로로메틸)-니코티노니트릴을 사용하여, 실시예 Q7에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 MeOH 중 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 제조하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 427 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.49분.
실시예 Q10
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-4-옥소-3-(퀴녹살린-2- 일메틸 )-4,5-디 히 드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린 대신 2-(클로로메틸)-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 Q7에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 MeOH 중 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 제조하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 453 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.97분.
실시예 Q11
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-((4-메틸-3-옥시도 퀴나졸린 -2-일) 메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린 대신 2-클로로메틸-4-메틸-퀴나졸린-3-옥시드를 사용하여, 실시예 Q7에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기를 MeOH 중 염산으로 처리하여 히드로클로라이드를 제조하고, 휘발성 물질을 제거하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.46분.
실시예 Q12
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((2-옥시도 이소퀴놀린 -1- 일 )메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린-2-옥시드를 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 484 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.87분
실시예 Q13
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸퀴나졸린-2- 일 )메틸)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린을 사용하여, 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 483 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.43분
실시예 Q14
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸-3-옥시도퀴나졸린-2-일) 메틸 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보 니트릴
상기 화합물을 반응식 17에 따라 제조하였다.
2-(클로로메틸)-퀴나졸린 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린-3-옥시드를 사용하여 실시예 Q1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 499 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.74분
실시예 R1
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -1,3- 디메틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 18에 따라 제조하였다.
A. 5-벤질-6- 브로모 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
DMF (30 mL) 중 5-벤질-6-브로모-2,4-디옥소-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (830 mg, 2.31 mmol)의 교반 중인 용액을 요오도메탄 (328 mg, 2.31 mmol) 및 탄산칼륨 (638 mg, 4.62 mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 지속하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분쇄하여 (물) 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 5％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하 여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
B. [(S)-1-(5-벤질-7- 시아노 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMA (10 mL) 중 5-벤질-6-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (410 mg, 1.10 mmol) 및 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (660 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 마이크로파로 160℃로 40분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 7.5％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 493 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.85분.
C. [(S)-1-(7- 시아노 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
에탄올 (20 mL) 중 [(S)-1-(5-벤질-7-시아노-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.41 mmol), 목탄 상 10％ 팔라듐 (200 mg) 및 암모늄 포르메이트 (130 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 70℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 패드를 MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.99분.
D. [(S)-1-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테 르
실온에서, 디이소프로필에틸아민 (31 μL, 0.179 mmol)을 DMF (1 mL) 중 [(S)-1-(7-시아노-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (36 mg, 0.0894 mmol) 및 1-브로모-부트-2-인 (7.8 μL, 0.0894 mmol)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 50℃로 24시간 동안 가열하고, 70℃로 추가 24시간 동안 가열하였다. 추가량의 1-브로모-부트-2-인 (7.8 μL, 0.0894 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (62 μL, 0.358 mmol)을 첨가하고, 추가로 2시간 동안 가열을 지속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 455 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.60분.
E. 6-((S)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 부트 -2-인-1-일-1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테트라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
[(S)-1-(5-부트-2-이닐-7-시아노-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (12.6, 0.028 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2, MeOH로 세척한 다음, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:15)로 용리)에 의해 정제하고, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 40℃의 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 검으로 수득하였다.
MS: 355 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.50분.
실시예 R2
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1,3- 디메틸 -5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 18에 따라 제조하였다.
1-브로모-부트-2-인 대신 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔을 사용하여, 실시예 R1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 371 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.28분.
실시예 S1
1,3- 디메틸 -2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1- 일 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-피 롤로[3,2-d]피리 미딘-7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
DMF (200 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (10.94 g, 59.8 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (9.94 ml, 89.7 mmol) 및 탄산칼륨 (16.5 g, 119.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 1 M 용액 77.7 mL)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 90℃로 가열하였다. 빙초산 (6.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축하여 암오렌지색 고체를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 에서 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
B. 1-벤질-3-(3-벤질- 우레이도 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 (73 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 13.6 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (2.53 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 120℃에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 M 수성 염산 (4 x 100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 40℃의 진공에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 3,6- 디벤질 -4- 이미노 -2-옥소-2,3,4,6- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-d]피리 미딘-7- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 1-벤질-3-(3-벤질-우레이도)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.27 g, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 60℃에서 5분 동안 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
D. 3,5- 디벤질 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
MeOH (30 mL) 중 3,6-디벤질-4-이미노-2-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g, 2.8 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.46 g, 8.4 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 140℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 물 (10 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
E. 3,5- 디벤질 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3,5-디벤질-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.95 g, 2.7 mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.74 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밀도가 높은 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃의 진공 하에 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.86분.
F. 5-벤질-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
크실렌 (50 mL) 중 3,5-디벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.90 g, 2.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (12.16 mL, 12.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 현탁액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.74분.
G. 5-벤질-6- 브로모 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.37 g, 1.3 mmol)을 아세트산 (8 mL)에 현탁시키고, 45℃로 가온하였다. 이것에 아세트산 (2 mL) 중 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 일단 적가가 완료되면, 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 아세트산 3 mL 중 1.5 당량의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 브롬 및 10 mL 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 티오아황산나트륨 용액 (20 mL)과 함께 분쇄한 다음, 물 (10 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 40℃의 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.07분.
H. 4-(5-벤질-7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMA (10 mL) 중 5-벤질-6-브로모-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (500 mg, 1.39 mmol) 및 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (777 mg, 4.17 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 160℃에서 총 80분 동안 가열하였다. 추가량의 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (518 mg, 2.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 추가로 60분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ 에틸 아세테이트를 이용하는 구배 용리)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 추출하였다. 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다.
MS: 465 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.49분.
I. 1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -5-( 페닐메틸 )-6-피페라진-1-일-2,3,4,5- 테트라히 드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
DMF (3 mL) 중 4-(5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (120 mg, 0.258 mmol), 요오도메탄 (32.2 μL, 0.517 mmol) 및 탄산칼륨 (107 mg, 0.775)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 실온에서 1시간 동안 TFA/DCM (1:1, 6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2 컬럼, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:4)의 혼합물로 용리함)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 4％ MeOH를 이용하는 구배 용리)에 의해 재-정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 염산 (MeOH 중 1.25 M; 3 당량)으로 처리하고, 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 45℃의 진공에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 379 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.75분.
실시예 S2
1,3- 디메틸 -2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1- 일 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 S1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 513 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.56분
실시예 S3
3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-6-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 S1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 506 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.61분
실시예 S4
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1,3- 디메틸 -2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
DMF (200 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (10.94 g, 59.8 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (9.94 ml, 89.7 mmol) 및 탄산칼륨 (16.5 g, 119.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 1 M 용액 77.7 mL)을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 90℃로 가열하였다. 빙초산 (6.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시켜 암오렌지색 고체를 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 10％ 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
B. 1-벤질-3-(3-벤질- 우레이도 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 (73 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 13.6 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (2.53 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 120℃에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 M 수성 염산 (4 x 100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 40℃의 진공에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 3,6- 디벤질 -4- 이미노 -2-옥소-2,3,4,6- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-d]피리 미딘-7- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 1-벤질-3-(3-벤질-우레이도)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.27 g, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사로 60℃에서 5분 동안 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
D. 3,5- 디벤질 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
MeOH (30 mL) 중 3,6-디벤질-4-이미노-2-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g, 2.8 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.46 g, 8.4 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사에 의해 140℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 물 (10 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
E. 3,5- 디벤질 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3,5-디벤질-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.95 g, 2.7 mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.74 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밀도가 높은 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃의 진공 하에 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.86분.
F. 5-벤질-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
크실렌 (50 mL) 중 3,5-디벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.90 g, 2.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (12.16 mL, 12.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 현탁액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.74분.
G. 5-벤질-6- 브로모 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.37 g, 1.3 mmol)을 아세트산 (8 mL)에 현탁시키고, 45℃로 가온하였다. 이것에 아세트산 (2 mL) 중 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 일단 적가가 완료되면, 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 아세트산 3 mL 중 1.5 당량의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 브롬 및 아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 티오아황산나트륨 용액 (20 mL)과 함께 분쇄한 다음, 물 (10 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 40℃의 진공에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.07분.
H. 4-(5-벤질-7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMA (10 mL) 중 5-벤질-6-브로모-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (500 mg, 1.39 mmol) 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (835 mg, 4.17 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 160℃에서 총 90분 동안 가열하였다. 추가량의 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (557 mg, 2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 추가로 210분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 479 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.53분.
I. 6-(1,4- 디아제판 -1-일)-1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -5-( 페닐메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
DMF (3 mL) 중 4-(5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.209 mmol), 요오도메탄 (26.0 μL, 0.418 mmol) 및 탄산칼륨 (86.5 mg, 0.627)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 크림색 고체를 수득하였다. 고체 를 실온에서 1시간 동안 TFA (3 mL) 및 DCM(3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 SCX-2 컬럼 (10 g, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:4)의 혼합물로 용리함)을 통해 통과시켰다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 4％ MeOH를 이용하는 구배 용리)에 의해 재-정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 MeOH (2 mL)에 용해시키고, 염산 (MeOH 중 1.25 M; 3 당량)으로 처리하고, 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 45℃의 진공에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 393 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.88분.
실시예 S5
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 S4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 527 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.55분.
실시예 S6
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-2,4-디옥소-5-(페닐메틸)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 19에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드를 사용하여, 실시예 S4에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 520 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.65분.
실시예 T1
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 20에 따라 제조하였다.
A. 3-아미노-1-벤질-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
DMF (200 mL) 중 2-(벤질아미노-메틸렌)-말로노니트릴 (10.94 g, 59.8 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (9.94 ml, 89.7 mmol) 및 탄산칼륨 (16.5 g, 119.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 50분 동안 가열하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 1 M 용액 77.7 mL)을 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 90℃로 가열하였다. 빙초산 (6.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 방치하여 냉각시켰다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시켜 암오렌지색 고체를 수득하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 시클로헥산 중 10％ 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하였다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 270 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
B. 1-벤질-3-(3-벤질- 우레이도 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 (73 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 13.6 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (2.53 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 120℃에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 M 수성 염산 (4 x 100 mL) 사이 에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 40℃의 진공에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
C. 3,6- 디벤질 -4- 이미노 -2-옥소-2,3,4,6- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-d]피리 미딘-7- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 1-벤질-3-(3-벤질-우레이도)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.27 g, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사로 60℃에서 5분 동안 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
D. 3,5- 디벤질 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
MeOH (30 mL) 중 3,6-디벤질-4-이미노-2-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g, 2.8 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.46 g, 8.4 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사로 140℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 물 (10 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
E. 3,5- 디벤질 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3,5-디벤질-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.95 g, 2.7 mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.74 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밀도가 높은 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃의 진공 하에 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.86분.
F. 5-벤질-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
크실렌 (50 mL) 중 3,5-디벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.90 g, 2.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (12.16 mL, 12.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 현탁액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.74분.
G. 5-벤질-6- 브로모 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.37 g, 1.3 mmol)을 아세트산 (8 mL)에 현탁시키고, 45℃로 가온 하였다. 이것에 아세트산 (2 mL) 중 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 일단 적가가 완료되면, 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 아세트산 3 mL 중 1.5 당량의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 브롬 및 아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 티오아황산나트륨 용액 (20 mL)과 함께 분쇄한 다음, 물 (10 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 40℃의 진공에서 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.07분.
H. 4-(5-벤질-7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤 로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMA (10 mL) 중 5-벤질-6-브로모-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (500 mg, 1.39 mmol) 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (835 mg, 4.17 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 160℃에서 총 90분 동안 가열하였다. 추가량의 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (557 mg, 2.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 추가 210분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 479 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.53분.
I. 4-[5-벤질-7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4] 디아제판 -1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (74.0 mg, 1.85 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 무수 DMA (25 mL) 중 4-(5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (590 mg, 1.23 mmol)의 용액에 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (327.4 μL, 1.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 점성 오일로 수득하였다.
MS: 609 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.78분.
J. 4-[7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르
DMF (25 mL) 중 4-[5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (390 mg, 0.640 mmol), 목탄 상 10％ 팔라듐 (390 mg) 및 암모늄 포르메이트 (403 mg, 6.40 mmol)의 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 DMF (2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 519 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.94분.
K. 4-[5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -3-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 4-[7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (275 mg, 0.53 mmol), 1-브로모-부트-2-인 (186 μL, 2.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (454 μL, 2.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 유리질로 수득하였다.
MS: 571 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.61분.
L. 4-[5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일]-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-[5-부트-2-이닐-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (132 mg, 0.231 mmol)를 TFA (4 ml) 및 DCM (2 mL)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:15)로 용리함)에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM (2.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 디이소프로필에틸아민 (296 μL, 1.73 mmol) 및 디-tert-부틸 카르보네이트로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 441 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
M. 4-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실 산 tert-부틸 에스테르
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (37.0 mg, 0.122 mmol) 및 탄산칼륨 (42.2 mg, 0.306 mmol)을 DMF (1 mL) 중 4-[5-부트-2-이닐-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (45 mg, 0.102 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 10％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 582 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.88분.
N. 5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴 히 드 로클로라이드
4-(5-부트-2-이닐-7-시아노-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (51 mg, 0.088 mmol)를 실온에서 2시간 동안 TFA/DCM (1:1, 4 ml)으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:10)로 용리함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 진공에서 건조시킨 다음, 과량의 염산 (MeOH 중 1.25 M)으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 40℃의 진공에서 6시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다.
MS: 482 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.40분.
실시예 T2
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 20에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 T1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 482 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.33분.
실시예 T3
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-5-부트-2- 인 -1- 일 -1-메틸-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카 르보니트 릴 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 20에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 T1에 기재된 것 과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 489 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.33분.
실시예 U1
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
A. 4-(7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF (25 mL) 중 4-(5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (430 mg, 0.898 mmol) [실시예 T1로부터], 목탄 상 10％ 팔라듐 (107.5 mg) 및 암모늄 포르메이트 (566 mg, 8.98 mmol)의 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 암모늄 포르메이트 (283 mg, 4.99 mmol)을 더 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 DMF (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 389 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.64분.
B. 4-(7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-2,3,4,5- 테트라 히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (168 mg, 0.433 mmol), 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (100 μL, 0.866 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (297 μL, 1.732 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 추가 18시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (100 μL, 0.866 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (4 당량) 및 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 가열을 중지하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 30％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 단리하였다.
MS: 457 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.60분.
C. 4-(7- 시아노 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (1 mL) 중 4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (24 mg, 0.053 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (31.8 mg, 0.105 mmol)를 첨가한 다음, 탄산칼륨 (36.3 mg, 0.263 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.23분.
D. 6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-1- 메틸 -5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
4-(7-시아노-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-5-(3-메틸-부트-2-에 닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.4 mg, 0.034 mmol), TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SCX-2, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:15)로 용리함)에 의해 정제한 다음, 추가로 정제하여 (실리카, DCM에서 DCM 중 5％ MeOH로 구배 용리) 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.70분.
실시예 U2
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 505 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.58분.
실시예 U3
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 498 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.10분.
실시예 U4
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메 틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카 르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 505 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.87분.
실시예 U5
1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-(2-(3-(메틸옥시)페닐)-2-옥소에 틸 )-2,4-디옥소-6-피페라진-1- 일 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 491 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.64분.
실시예 U6
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸퀴나졸린-2- 일 )메틸)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 513 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.83분.
실시예 U7
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((4-메틸-3- 옥시도퀴나졸린 -2-일) 메틸 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마 이드 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린-3-옥시드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 529 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.12분.
실시예 U8
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(시아노 메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도아세토니트릴을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 396 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.63분.
실시예 U9
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )- 2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도에탄을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 385 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.59분.
실시예 U10
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((2-시아노 페닐 )메틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-브로모메틸-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 472 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.80분.
실시예 U11
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리다진-3- 일메틸 )-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 3-(클로로메틸)-피리다진을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.38분.
실시예 U12
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리미딘-4- 일메틸 )-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 4-(클로로메틸)-피리미딘을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.32분.
실시예 U13
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리딘-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 448 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.15분.
실시예 U14
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피리딘-4- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 4-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 448 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.34분.
실시예 U15
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-(2-(에틸옥시)에틸)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카 르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 1-브로모-2-에톡시-에탄을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 428 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.01분.
실시예 U16
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-([1,3]옥사졸로[ 4,5-b]피리딘 -2- 일메틸 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-클로로메틸-옥사졸로[4,5-b]피리딘을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 489 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.80분.
실시예 U17
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-((5-메틸이속사졸-3-일) 메틸 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 3-클로로메틸-5-메틸-이속사졸을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 452 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.06분.
실시예 U18
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-3-((3- 시아노피리딘 -2- 일 )메틸)-1-메틸-5-(3-메 틸부 트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마 이드 대신 2-(클로로메틸)-니코티노니트릴을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 473 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.09분.
실시예 U19
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-( 퀴녹살린 -2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-퀴녹살린을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 499 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.95분.
실시예 U20
6-((S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-3-(피라진-2- 일메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피페리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하고, 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-피라진을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.43분.
실시예 U21
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(2-옥시도 이소 퀴놀린-1-일) 메틸 ]-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린-2-옥시드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 514 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.86분.
실시예 U22
4-{[7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }퀴놀린-3- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 4-(클로로메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 523 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.18분.
실시예 U23
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(4-메틸퀴나졸린-2- 일 )메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 513 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.38분.
실시예 U24
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3-[(4-메틸-3-옥시도 퀴나졸린 -2- 일 )메틸]-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-4-메틸-퀴나졸린-3-옥시드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 529 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.12분.
실시예 U25
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-2- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 2-(클로로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 487 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.74분.
실시예 U26
메틸 2-{[7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 } 니코티네이트
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
A. 4-[7- 시아노 -3-(3- 메톡시카르보닐 -피리딘-2- 일메틸 )-1- 메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4]디아제판-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [실시예 U1로부터] (150 mg, 0.329 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (90 mg, 0.652 mmol)을 첨가한 다음, 2-(클로로메틸)-니코틴산 메틸 에스테르 (61 mg, 0.329 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 2-(클로로메틸)-니코틴산 메틸 에스테르 (30.5 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 발포체로 수득하였다.
MS: 606 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.23분.
B. 메틸 2-{[7- 시아노 -6-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 메틸 -5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 } 니코티네이트
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 4-[7-시아노-3-(3-메톡시카르보닐-피리딘-2-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.033 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 숙성시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 506 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.68분.
실시예 U27
2-{[7- 시아노 -6-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 메틸 -5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }-N- 에틸니코틴아미드
A. 4-[3-(3- 카르복시 -피리딘-2- 일메틸 )-7- 시아노 -1- 메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4]디아제판-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디옥산 (5 mL) 중 메틸 2-{[7-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3-일]메틸}니코티네이트 (105 mg, 0.173 mmol)의 용액을 1 M 수성 수산화리튬 (0.5 mL)으로 처리하고, 혼합물을 교반하면서 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물 을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 M 수성 염화암모늄 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 592 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.74분.
B. 4-[7- 시아노 -3-(3- 에틸카르바모일 -피리딘-2- 일메틸 )-1- 메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4]디아제판-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-[3-(3-카르복시-피리딘-2-일메틸)-7-시아노-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.085 mmol)의 용액을, 디이소프로필에틸아민 (55 mg, 0.426 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (39 mg, 0.102 mmol), 및 테트라히드로푸란 (84μL, 0.168 mmol) 중 에틸아민의 2 M 용액으로 순차적으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 이어서, 유기층을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하였다. 주요 UV 스폿을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 619 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.78분.
C. 2-{[7- 시아노 -6-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 메틸 -5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }-N- 에틸니 코틴아미드
디클로로메탄 (1 mL) 중 4-[7-시아노-3-(3-에틸카르바모일-피리딘-2-일메틸)-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (30 mg, 0.049 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로 수득하였다.
MS: 519 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.51분.
실시예 U28
2-{[7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3- 일 ]메틸}니코틴아 미드
에틸아민 대신 염화암모늄을 사용하여, 실시예 U27에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 491 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.16분.
실시예 U29
3-{[7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4-디옥소-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }이소퀴놀린-4-카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 3-브로모메틸-이소퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 523 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1 ％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 7.30분.
실시예 U30
4-{[5-부트-2- 인 -1- 일 -7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5-테트라히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-3- 일 ]메틸}퀴놀린-3- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
A. 4-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.287 mmol) [실시예 U1로부터], 1-브로모-부트-2-인 (233μL, 2.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.741 mL, 5.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 5％ MeOH/DCM로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 발포체로 단리하였다.
MS: 441 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.26분.
B. 4-{[5- 부트 -2-인-1-일-7- 시아노 -6-(1,4- 디아제판 -1-일)-1- 메틸 -2,4- 디옥 소-1,2,4,5- 테트라히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }퀴놀린-3- 카르보니트릴
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 4-(클로로메틸)-퀴놀린-3-카르보니트릴을 사용하여, 4-(5-부트-2-이닐-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제화합물을 제조하였다.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.53분.
실시예 U31
3-{[5-부트-2- 인 -1- 일 -7-시아노-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,4,5-테 트 라히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -3-일] 메틸 }이소퀴놀린-4- 카르보니트릴
상기 화합물을 반응식 21에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 3-브로모메틸-이소퀴놀린-4-카르보니트릴을 사용하여, 4-(5-부트-2-이닐-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [실시예 U30으로부터]로부터, 실시예 U1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 507 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.62분.
실시예 V1
5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 22에 따라 제조하였다.
A. 1-벤질-3-(3-벤질- 우레이도 )-4- 시아노 -1H-피롤-2- 카르복실산 에틸 에스테르
피리딘 (73 mL) 중 3-아미노-1-벤질-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 13.6 mmol) [실시예 S1로부터] 및 벤질 이소시아네이트 (2.53 mL, 20.5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 120℃에서 30분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 1 M 수성 염산 (4 x 100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)와 함께 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 40℃의 진공에서 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.45분.
B. 3,6- 디벤질 -4- 이미노 -2-옥소-2,3,4,6- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,4-d]피리 미딘-7- 카르복실산 에틸 에스테르
MeOH (60 mL) 중 1-벤질-3-(3-벤질-우레이도)-4-시아노-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 (2 g, 5 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.27 g, 5 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 60℃에서 5분 동안 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 403 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.13분.
C. 3,5- 디벤질 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7-카 르보니트 릴
MeOH (30 mL) 중 3,6-디벤질-4-이미노-2-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.13 g, 2.8 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.46 g, 8.4 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 (엠리스 옵티마이저)에 의해 140℃에서 20분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득된 고체를 물 (10 mL)과 함께 분쇄하고, 여과하고, 40℃의 진공 하에 24시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 357 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.36분.
D. 3,5- 디벤질 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
3,5-디벤질-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.95 g, 2.7 mmol)을 DMSO (10 mL)에 용해시켰다. 이것에 탄산칼륨 (0.74 g, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 메틸 요오다이드 (0.25 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 밀도가 높은 백색 침전물을 형성하고, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 40℃의 진공 하에 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 질량 이온 없음.
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.86분.
E. 5-벤질-1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
크실렌 (50 mL) 중 3,5-디벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.90 g, 2.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (12.16 mL, 12.2 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합 물을 냉각시키고, MeOH (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 현탁액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)와 함께 분쇄하고, 여과하고, 공기-건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 281 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.74분.
F. 5-벤질-6- 브로모 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르보니트릴
5-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (0.37 g, 1.3 mmol)을 아세트산 (8 mL)에 현탁시키고, 45℃로 가온하였다. 이것에 아세트산 (2 mL) 중 브롬 (0.10 mL, 2.0 mmol)을 적가하였다. 일단 적가가 완료되면, 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가로 아세트산 3 mL 중 1.5 당량의 브롬을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가로 2 당량의 브롬 및 10 mL 아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 티오아황산나트륨 용액 (20 mL)과 함께 분쇄한 다음, 물 (10 mL)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 40℃의 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 359 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.07분.
G. 4-(5-벤질-7- 시아노 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테트라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF (20 mL) 중 5-벤질-6-브로모-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르보니트릴 (1.5 g, 4.18 mmol)을 탄산칼륨 (1.73 g, 12.53 mmol) 및 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (1.265 g, 4.18 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 DMA (15 mL) 중 [1,4]디아제판 (4.19 g, 41.8 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 160℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분쇄하여 베이지색 고체를 수득하였다. 고체를 1,4-디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.14 g, 5.22 mmol)를 첨가한 다음, 수성 1 M 나트륨 히드록시드 용액 (10 mL)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 분리하였다. 수층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
MS: 620 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.02분.
H. 4-(5-벤질-7- 카르바모일 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테 트 라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실 산 tert -부틸 에스테르
DMSO (1.2 mL) 및 물 (0.12 mL)의 혼합물 중 4-(5-벤질-7-시아노-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 교반 중인 용액에 탄산칼륨 (22.3 mg, 0.161 mmol)을 첨가한 다음, 과산화수소 (물 중 35％ 80.5 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 과산화수소 (물 중 35％ 80.5 μL)를 첨가하고, 혼합물을 100시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리제: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 638 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.15분.
I. 5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-1- 메틸 -2,4- 디옥 소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
4-(5-벤질-7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.0784 mmol)를 실온에서 30분 동안 DCM (2 mL) 중 TFA (2 mL)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [(SCX-2, MeOH로 세척한 후, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:10)의 혼합물로 용리함) 다음에 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ MeOH로 구배 용리)]에 의해 정제하였다. 표제 화합물의 유리 염기를 단리하고, 이를 염산 (MeOH 중 1.25 M)으로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로 단리하였다.
MS: 538 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.52분.
실시예 V2
5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-N,N,1-트리메 틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 22에 따라 제조하였다.
A. 4-(5-벤질-7- 카르바모일 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -N,N,1- 트리메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복 실산 tert-부틸 에스테르
수소화나트륨 (10.8 mg, 0.27 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 DMF (1 mL) 중 4-(5-벤질-7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43 mg, 0.0674 mmol) [실시예 V1로부터]의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (16.8 μL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Si, 용리제로 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 666 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.33분.
B. 5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-N,N,1- 트리메틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
4-(5-벤질-7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-N,N,1-트리메틸-2,4-디옥소- 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4 mg, 0.0676 mmol)를 실온에서 30분 동안 DCM (2 mL) 중 TFA (2 mL)로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [(SCX-2, MeOH로 세척 후, MeOH 중 2 M 암모니아/MeOH (1:10)의 혼합물로 용리함) 다음에 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ MeOH로 구배 용리)]에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 추가로 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ MeOH로 구배 용리)에 의해 정제하고, 적합한 분획을 합하고, 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 무색의 유리질로 수득하였다. 유리 염기를 염산 (MeOH 중 1.25 M)으로 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 40℃의 진공에서 72시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 566 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.77분.
실시예 V3
5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
상기 화합물을 반응식 22에 따라 제조하였다.
A. 4-[5-벤질-3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -7-(모르폴린-4- 카르보닐 )-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6- 일 ]-[1,4]디아제판-1-카 르복실산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (9.4 mg, 0.235 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-(5-벤질-7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-N,N,1-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.0784 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2,2-디클로로디에틸에테르 (11.2 mg, 0.0784 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 추가량의 수소화나트륨 (28.2 mg, 0.705 mmol, 광유 중 60％ 분산액) 및 2,2-디클로로디에틸에테르 (11.2 mg, 0.0784 mmol)를 첨가하고, 21시간 동안 교반을 지속하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
MS: 708 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.38분.
B. 5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-1- 메틸 -7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2,4(3H,5H)- 디온
4-[5-벤질-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-7-(모르폴린-4-카르보닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40.4 mg, 0.0571 mmol)를 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리 플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 30분 동안 반응하게 하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 [(SCX-2 컬럼, 메탄올로 세척 후, 메탄올 중 2 M 암모니아/메탄올 (1:10)의 혼합물로 용리함) 다음에 (실리카 컬럼, 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 구배 용리)]에 의해 정제하여 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 608 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.90분.
실시예 V4
5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-1,3- 디메틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피 롤로[3,2-d]피리 미딘-7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 22에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 실시예 V1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 411 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.85분.
실시예 V5
5-벤질-6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-N,N,1,3-테트라 메틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 화합물을 반응식 22에 따라 제조하였다.
1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 대신 요오도메탄을 사용하여, 4-(5-벤질-7-카르바모일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 V1에 기재된 것과 유사하게 제조됨)로부터, 실시예 V2에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 439 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.17분.
실시예 W1
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-N,N,1-트리메 틸 -5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
상기 화합물을 반응식 23에 따라 제조하였다.
A. 4-(7- 시아노 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-2,3,4,5- 테트라 히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (168 mg, 0.433 mmol), 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (100 μL, 0.866 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (297 μL, 1.732 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃로 추가 18시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (100 μL, 0.866 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (4 당량) 및 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 (2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열하였다. 가열을 중지하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 30％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로 단리하였다.
MS: 457 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.60분.
B. 4-(7- 시아노 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 -5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF (1 mL) 중 4-(7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실 산 tert-부틸 에스테르 (24 mg, 0.053 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (31.8 mg, 0.105 mmol)를 첨가한 다음, 탄산칼륨 (36.3 mg, 0.263 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, DCM에서 DCM 중 20％ 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 598 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.23분.
C. 4-[7- 카르바모일 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-2,4-디옥소-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4] 디아제판 -1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
디메틸 술폭시드 (15 mL) 및 물 (0.75 mL)의 혼합물 중 4-(7-시아노-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (590 mg, 0.988 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (273 mg, 1.98 mmol)을 첨가한 다음 과산화수소 (물 중 27.5 중량％ 0.56 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 침전물을 수집하고, 70℃의 고진공 하에 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 616 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.22분.
D. 4-[7- 디메틸카르바모일 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -1- 메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2-에닐)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일]-[1,4]디아제판-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (8.5 mL) 중 4-[7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.407 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (65 mg, 1.63 mmol, 60％ 광유 분산액)으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (101 μL, 1.63 mmol)을 첨가하고, 교반을 추가 30분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)과 함께 분쇄하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 패드를 물 (20 mL)로 세척하고, 고체를 70℃의 진공에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로 수득하였다.
MS: 644 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.37분.
E. 6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-N,N,1- 트리메틸 -5-(3- 메 틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
디클로로메탄 (18 mL) 중 상기 4-[7-디메틸카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 적가하여 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 빠른 속도로 교반하면서, 이산화탄소 발생이 중지될 때까지 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 (수성)을 적가하여 처리하였다. 유기상을 수집하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 0.1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 생성물을 크림색 발포체로 수득하였다.
MS: 544 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.75분.
실시예 W2
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
상기 화합물을 반응식 23에 따라 제조하였다.
디클로로메탄 (9 mL) 중 4-[7-카르바모일-3-이소퀴놀린-1-일메틸-1-메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.0813 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 적가하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 빠른 속도로 교반하면서, 이산화탄소 발생이 중지될 때까지 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 (수성)을 적가하여 처리하였다. 유기상을 수집하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속적으로 세척한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 0.1％ 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 반-정제하고, 역상 HPLC (10％에서 30％의 아세토니트릴/물 (0.1％ 포름산 함유)의 구배 용리)에 의해 최종정제하였다. 적합한 분획을 합하고, 고체 탄산칼륨에 의해 pH 12로 염기성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, SCX-2 카트리지 (2g)를 통해 통과시켜 (메탄올 중 2 M 암모니아로 용리함) 표제 생성물을 크림색 발포체로 수득하였다.
MS: 516 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.54분.
실시예 W3
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-7-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
상기 화합물을 반응식 23에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 1-클로로-2-(2-클로로에톡시)-에탄을 사용하여, 실시예 W1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 586 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.98분.
실시예 W4
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-1-메틸-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-7-(피페리딘-1- 일카르보닐 )-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
상기 화합물을 반응식 23에 따라 제조하였다.
요오도메탄 대신 1,5-디브로모펜탄을 사용하여, 실시예 W1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 584 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.37분.
실시예 W5
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-N,N,1-트리메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
상기 화합물을 반응식 23에 따라 제조하였다.
1-브로모-3-메틸-부트-2-엔 대신 1-브로모-부트-2-인을 사용하여, 실시예 W1에 기재된 것과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 528 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 5.13분.
실시예 X1
6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-3-(이소퀴 놀린 -1- 일메틸 )-5-(3-메틸부트-2-엔-1- 일 )-3,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온
반응식 24에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
A. 6- 클로로 -4-옥소-5-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액 210 mL)을 6-클로로-4-옥소-3,5-비스-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 [실시예 G1] (9.8 g, 20.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시 키고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하였다. 고체를 수집하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 358 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.30분.
B. 6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-5-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메 틸)-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 6-클로로-4-옥소-5-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (2.61 g, 7.29 mmol), 2-(브로모메틸)-이소퀴놀린 히드로브로마이드 (2.21, 7.29 mmol) 및 탄산칼륨 (2.02 g, 14.62 mmol)의 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켜 표제 화합물을 검으로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS: 499/501 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.10분.
C. 6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d] 피리미딘-7- 카르복실산 메틸 에스테르
상기 단계 C로부터의 생성물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 첨가된 트리플루오로아세트산 (50 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄 중 2％ 메탄올에서 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 368/370 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.51분.
D. 6- 클로로 -3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디 히드로-3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 2.98 mmol) 및 4-브로모-2-메틸-2-부텐 (0.18 mL, 1.56 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.55 g, 1.49 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물과 함께 분쇄하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS: 437 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.33분.
E. 6-(4- tert - 부톡시카르보닐 -[1,4] 디아제판 -1-일)-3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복 실산 메틸 에스테르
디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 6-클로로-3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.51 g, 1.17 mmol) 및 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 mL, 6.09 mmol)의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 추가량의 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 mL, 2.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 65시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 첨가된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 수성 아세트산 (20％ v/v), 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 순수 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 2％ 메탄올의 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 겔로 수득하였다.
MS: 601 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.64분.
F. 4-[3-이소퀴놀린-1- 일메틸 -5-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일]-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 및 6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-3-이소퀴 놀린 -1- 일메틸 -5-(3-메틸- 부트 -2- 에닐 )-4-옥소-4,5- 디히드로 -3H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복실산의 혼합물
수성 수산화리튬 (0.5 M 용액 10 mL)을 디옥산 중 6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.55 g, 0.916 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 부피를 줄이고, 염화암모늄으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조한 상태로 증발시켜 4-[3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
[MS: 543 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.61분]
및 6-(4-tert-부톡시카르보닐-[1,4]디아제판-1-일)-3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복실산
[MS: 587 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.78분]
의 2:1 혼합물을 수득하였다.
G. 6-(1,4- 디아제판 -1-일)-3-(이소퀴놀린-1- 일메틸 )-5-(3- 메틸부트 -2-엔-1-일)-3,5- 디히드로 -4H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -4-온
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 4-[3-이소퀴놀린-1-일메틸-5-(3-메틸-부트-2-에닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (23 mg, 0.042 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이온 교환 컬럼 상에 로딩하여 정제하였다 (SCX-2, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2 M 암모니아 용액으로 용리함). 역상 HPLC (10-80％ 메탄올/물 (0.1％ TFA 함유))를 이용하여 최종 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
MS: 443 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.39분.
실시예 Y1
5-부트-2- 인 -1- 일 -6-(1,4- 디아제판 -1- 일 )-N,N,1,3-테트라 메틸 -2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르복스아미드
반응식 25에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
A. 4-(5-벤질-7- 카르바모일 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
디메틸 술폭시드 (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 4-(5-벤질-7-시아노-1-메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [실시예 S4] (541 mg, 1.10 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (392 mg, 2.83 mmol)을 첨가한 다음, 과산화수소 (27.5 중량％ 1.4 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 상온에서 120시간 동안 정치시켰다. 추가량의 디메틸 술폭시드 (10 mL), 탄산칼륨 (392 mg, 2.83 mmol)을 첨가한 다음, 과산화수소 (27.5 중량％ 1.4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 511 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.14분.
B. 4-(5-벤질-7- 디메틸카르바모일 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히 드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (116 mg, 2.9 mmol, 오일 중 60％ 현탁액)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-(5-벤질-7-카르바모일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 0.725 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반 중인 혼합물을 30분 동안 숙성시켰다. 이어서, 요오도메탄 (181 μL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물과 함께 분쇄하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 검을 수득하였다. 검을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트 중 10％ 디클로로메탄에서 에틸 아세테이트로 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 539 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.39분.
C. 4-(7- 디메틸카르바모일 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피롤로[ 3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
목탄 상 10％ 팔라듐 (133 mg)을 질소 분위기 하에 4-(5-벤질-7-디메틸카르바모일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6- 일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (260 mg, 0.483 mmol)의 용액에 첨가하였다. 암모늄 포르메이트 (457 mg, 7.25 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 19시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 추가 암모늄 포르메이트 (457 mg, 7.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 추가량의 암모늄 포르메이트 (914 mg, 14.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 디메틸포름아미드 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 449 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.52분.
D. 4-(5- 부트 -2- 이닐 -7- 디메틸카르바모일 -1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-[1,4] 디아제판 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
수소화나트륨 (12 mg, 0.299 mmol, 오일 중 60％ 현탁액)을 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-(7-디메틸카르바모일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (67 mg, 0.149 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 숙성시켰다. 1-브로모-2-부틴 (26.2 μL, 0.299 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 구배 용리)에 의해 정제한 다음, 역상 HPLC (물 중 5％에서 95％의 아세토니트릴 (0.1％ 포름산 함유))에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 발포체로 수득하였다.
MS: 501 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.14분.
E. 5- 부트 -2-인-1-일-6-(1,4- 디아제판 -1-일)-N,N,1,3- 테트라메틸 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5-테트라히드로-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -7- 카르복스아미드
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 9/1의 혼합물 (3 mL) 중 4-(5-부트-2-이닐-7-디메틸카르바모일-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.3 mg, 0.0245 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 숙성시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)에 첨가하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 검으로 수득하였다.
MS: 401 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.47분.
실시예 Z1
6-[(3S)-3-아미노 피페리딘 -1- 일 ]-5-벤질-1,3- 디메틸 -7-(메틸 티오 )-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
반응식 26에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
A. [(S)-1-(1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d] 피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
농축된 황산 (20 mL) 중 [(S)-1-(5-벤질-7-시아노-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 [실시예 R1] (2.85 g, 5.79 mmol)의 현탁액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 (250 g)에 붓고, 얼음 배쓰로 냉각시키고, 혼합물을 20 M 수성 수산화칼륨에 의해 pH 12로 주의깊게 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축된 염산에 의해 pH 7 내지 8로 조정하였다. 고체를 수집하고, 여과 패드를 물 및 메탄올로 세척하였다. 세척물을 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고, 잔류 수상을 클로로포름 및 2-프로판올 3:1의 혼합물 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (1.21 g)을 1 M 수성 수산화나트륨 및 디옥산 1:1 (20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 디옥산 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.43 g, 6.54 mmol)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 고체를 수집하고, 물 (50 mL) 및 물과 디옥산의 1:1의 혼합물 (50 mL)로 세척하였다. 잔류물을 60℃의 진공에서 20시간 동안 건조시키고, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 378 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 2.85분.
B. [(S)-1-(1,3-디메틸-2,4- 디옥소 -7- 티오시아나토 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
따뜻한 (60℃) 디메틸포름아미드 (85 mL) 중 [(S)-1-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.19 g, 3.16 mmol)의 현탁액을 메탄올 (10 mL) 중 암모늄 티오시아네이트 (720 mg, 9.46 mmol) 및 요오드 (802 mg, 3.16 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 수성 15 중량％ 티오황산나트륨 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
MS: 435 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.17분.
C. [(S)-1-(1,3-디메틸-7- 메틸술파닐 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-피 롤로[3,2-d]피리미 딘-6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
교반 중인 메탄올 (100 mL) 중 [(S)-1-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-7-티오시아나토-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.23 g, 2.83 mmol)의 용액을 수소화붕소나트륨 (322 mg, 8.49 mmol)로 처리한 다음, 요오도메탄 (1.76 mL, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 아세톤 (10 mL)을 첨가하였다. 추가 10분 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 베이지색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 초기에 디클로로메탄으로 용리한 다음, 디클로로메탄 중 1％ 메탄올로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS: 424 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 3.35분.
D. [(S)-1-(5-벤질-1,3-디메틸-7- 메틸술파닐 -2,4- 디옥소 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-일)-피페리딘-3-일]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
디메틸포름아미드 (5 mL) 중 [(S)-1-(1,3-디메틸-7-메틸술파닐-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.472 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.18 mmol)의 혼합물을 벤질 브로마이드 (67 μL, 0.567 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 60℃로 30분 동안 가온하였다. 추가량의 벤질 브로마이드 (56 μL) 및 디이소프로필에틸아민 (85 μL)을 첨가하고, 18시간 동안 60℃에서 가열을 지속하였다. 추가로 3 당량의 벤질 브로마이드 (168 μL) 및 디이소프로필에틸아민 (255 μL)을 첨가하고, 60℃에서 18시간 동안 가열을 지속하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, 석유 중 10％ 에틸 아세테이트로 용리함)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 크림색 발포체로 수득하였다.
MS: 514 [M+H]+
TR [HPLC, 페노메넥스 루나 3 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 5분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 4.24분.
E. 6-[(3S)-3- 아미노피페리딘 -1-일]-5-벤질-1,3-디메틸-7-( 메틸티오 )-1H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2,4(3H,5H)- 디온
디클로로메탄 (2 mL) 중 [(S)-1-(5-벤질-1,3-디메틸-7-메틸술파닐-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (25 mg, 0.049 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔을 첨가하여, 남아있는 미량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 조 생성물을 이온 교환 크로마토그래피 (SCX-2 카트리지, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로 수득하였다.
MS: 414 [M+H]+
TR [HPLC, 히긴스 클리페우스 5 ㎛ C18; 5-95％ CH3CN+0.1％ 포름산/H2O+0.1％ 포름산, 20분 동안, 유속 2.0 ml/분]: 6.59분.
실시예 AA : 활성 분석
실시예 A1, A2, B1 및 B2의 화합물의 인간 DPP-IV에 대한 억제 활성을 시험하였다.
재료
아미노산 39 내지 766과 C-말단 스트렙타비딘-태그(Streptavidin-tag)로 이루어진 인간 DPP-IV를, 배큘로바이러스(baculovirus)계를 이용하여 발현하였으며 80％ 초과의 순도로 정제하였다. 효소를 -80℃에서 25 mM 트리스 완충액(pH 9.0, 300 mM NaCl 함유) 중에 보관하였다.
형광발생(fluorogenic) 기질 H-Gly-Pro-AMC를 바켐 아게(Bachem AG) (스위스 부벤도르프)로부터 구입하였다. 기질을 DMSO 중 5 mM 원액으로 -20℃에서 보관하였다. 모든 다른 화학물질은 시그마(Sigma) (스위스 북스)로부터 구입하였다.
DPP-IV 반응을 위한 분석 완충액은 140 mM NaCl, 10 mM KCl 및 0.05％ (w/v) CHAPS를 함유하는 25 mM 트리스/HCl (pH 7.5)이었다.
화합물 및 액체 조작
시험 화합물을 90％ DMSO/10％ H2O (v/v)에 용해시켰다. 90％ DMSO/10％ H2O (v/v) 중 3 mM에서부터 0.03 μM까지의 화합물의 연속 희석에 이어, 분석 완충액 중 1:33.3 희석을, 사이바이오 딜루스(CyBio Dilus) 8-채널 피펫터 (사이바이오 아게(CyBio AG), 독일 예나)를 이용하여, 각 피펫팅 단계 후 팁(tip)을 바꿔주면서 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 실시하였다. 화합물 용액 뿐만 아니라 기질 및 효소 용액을 사이바이-웰(CyBi-Well) 96-채널 피펫터 (사이바이오 아게, 독일 예나)를 사용하여 분석 플레이트 (384-웰 검정색 클리니플레이트(Cliniplate); 카탈로그 번호 95040020, 핀란드 랩시스템즈 위(Labsystems Oy))로 이동시켰다.
역학 측정
분석 완충액 중 3-배 농축 기질 용액 10 μl (최종 기질 농도는 10 μM이었음)을 상응하는 화합물 용액 10 μl과 혼합함으로써 효소 역학을 측정하였다. 분석 완충액 중 효소의 3-배 농축 용액 10 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다. 분석 중 최종 효소 (활성 부위) 농도는 DPP-IV에 대해 10 pM이었다. 테칸 울트라 형광 판독기(TECAN Ultra fluorescence reader) (스위스 매네도르프 소재 테칸)에서 350 nm의 여기(exitation) 파장을 이용하여, 35초 간격으로 500 nm에서 형광 방출을 측정함으로써 실온에서 1시간 동안 형광 생성물 (AMC) 형성을 모니터링하였다. 측정 당 하나의 플래시에 의해 각 웰에서 형광을 여기시켰다. 오리진(Origin) 소프트웨어 패키지 (오리진 7.5, 미국 메사추세츠주 노샘프턴 소재 마이크로칼(Microcal))를 사용하여 모든 그래프를 생성하고, IC50 계산을 수행하였다.
결과
인간 DPP-IV에 대한 화합물의 억제 활성 (IC50 값)은 50 μM 미만으로 나타났으며, 대부분의 경우에 0.1 μM 미만이었다. 특정 화합물은 50 nM 이하, 예를 들어 10 nM 이하의 IC50 값을 갖는 것으로 나타났다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112008052542820-PCT00119
    상기 식에서,
    X는 -CH=이고, Y는 =N-이거나; 또는 X는 -C(O)-이고, Y는 -N(R3)-이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이며, 이들은 모두, 특히 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴 부분에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 W는 독립적으로 결합이거나, 또는 1 내지 8개의 사슬-내 원자를 갖는 링커이며, 예를 들어 -CH2-, -O-, -C(O)-, -S(O)m-, -NRa-, 시클로프로필렌; C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬; 및 이들의 화학적으로 적합한 조합으로부터 선택되고; 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 히드로카르빌 (-O- 또는 -NH- 결합이 임의로 개재됨)이고;
    R4는 수소 또는 전자 끄는 기, 예를 들어 -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8 또는 -CH2OR10이고;
    R5는 하기 화학식 i의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008052542820-PCT00120
    [상기 식에서,
    Q는 결합이거나, 또는 1, 2 또는 3개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이고;
    Rw, Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는
    Rw, Rx, Ry 및 Rz 중 둘은 함께 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 사슬-내 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 가교 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)를 형성하고; 다른 둘은 각각 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)임];
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R10은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고, 이들은 모두 R11 및 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로,
    (i) 히드록시, 할로겐, 아미노 및 -CN으로부터 선택된 관능기;
    (ii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬;
    (iii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알킬;
    (iv) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및
    (v) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알콕시
    로부터 선택되거나; 또는
    동일한 탄소 원자에 결합된 두 R12는 옥소를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, Q가 결합 (즉, R5가 하기 화학식 ii의 기임)인 화합물.
    <화학식 ii>
    Figure 112008052542820-PCT00121
  3. 제1항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 R12에 의해 임의로 치환된 메틸렌이거나; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 R12에 의해 임의로 치환된 에틸렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rw 및 Rx가 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고; Ry 및 Rz가 각각 수소이거나;
    Rx 및 Rz가 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고; Rw 및 Rz가 각각 수소 이거나; 또는
    Ry 및 Rz가 -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-를 형성하고; Rx 및 Rw가 각각 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가
    Figure 112008052542820-PCT00122
    Figure 112008052542820-PCT00123
    (여기서, 기호 *는 (S)- 또는 (R)- 배위의 키랄 중심을 의미함)
    로부터 선택된 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 IV>
    Figure 112008052542820-PCT00124
    <화학식 V>
    Figure 112008052542820-PCT00125
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 VI>
    Figure 112008052542820-PCT00126
    <화학식 VII>
    Figure 112008052542820-PCT00127
    (여기서, *는 (S)- 또는 (R)- 배위의 키랄 중심을 의미함)
  8. 제1항에 있어서, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 호모피페라지닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112008052542820-PCT00128
    <화학식 IX>
    Figure 112008052542820-PCT00129
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이며, 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12로 임의로 치환된 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐); 및 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)로부터 선택되며; 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12가, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 메틸, 부틸, 2-메톡시에틸, 3-메틸-부텐-2-일 또는 부트-2-이닐인 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -(CH2)n-R6이며, 여기서 n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R6이 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬 또는 아 릴) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)이며, 둘 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12가, 예를 들어 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시; 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6이 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 2-플루오로벤질 또는 치환되지 않은 벤질인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 이들이 모두 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 또는 시클로부틸메틸인 화합물.
  20. 제13항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R6이 테트라히드로푸라닐이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R1이 테트라히드로푸라닐메틸, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일메틸인 화합물.
  23. 제13항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R6이 티아졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이며, 이들은 모두 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 티아졸릴메틸, 푸라닐메틸 또는 옥사졸릴메틸인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n-C(O)R7 또는 -(CH2)n-S(O)mR7이며, 여기서 n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; R7이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 둘 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12가 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12는, 예를 들어 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시; 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 하나 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2 또는 3개 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R7이 페닐, 나프틸, 티오펜-1-일, 티오펜-2-일, 벤조[b]티오페닐, 피리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피라진-2-일 또는 퀴놀린-4-일이며, 이들이 모두 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, R2가 2-옥소-2-페닐-에틸, 2-옥소-2-(3-메톡시페닐)-에틸 또는 이소퀴놀린-1-일메틸인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 C1 -6 알킬 (예를 들어, 메틸)인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CN, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR8R9인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R7, R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸)인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    R1이 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 또는 -(CH2)n-R6이며, 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    R2가 -(CH2)n-R7, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n-C(O)R7 또는 -(CH2)n-S(O)mR7이며, 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    R3이 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4가 수소, -CF3, -CN, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -S(O)mR8 또는 -CH2OR10이고;
    R5가 하기 화학식 iii 또는 화학식 iv의 기이고,
    <화학식 iii>
    Figure 112008052542820-PCT00130
    <화학식 iv>
    Figure 112008052542820-PCT00131
    (여기서, 기호 *는 (S)- 또는 (R)- 배위의 키랄 중심을 나타내고, k는 0, 1 또는 2임);
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬 또는 아릴) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)이며, 둘 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    R8 및 R9가 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)이거나; 또는 R8 및 R9가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 (1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R10이 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이며, 이들이 모두 R11 및 R12로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R11이 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로,
    (i) 히드록시, 할로겐, 아미노 및 -CN으로부터 선택된 관능기;
    (ii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알킬;
    (iii) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알킬;
    (iv) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐에 의해 임의로 치환된 알콕시; 및
    (v) 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 1 또는 2개의 상기 관능기 (i)에 의해 임의로 치환된 알콕시
    로부터 선택되고;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    각 n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
    <화학식 VIII>
    Figure 112008052542820-PCT00132
    <화학식 IX>
    Figure 112008052542820-PCT00133
    상기 식에서,
    *는 (S)- 또는 (R)-배위, 특히 (R)-배위의 키랄 중심을 나타내고;
    R1은 제1항에 정의된 바와 같고;
    R13은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    j는 0 또는 1이다.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또 는 C2 -6 알키닐이며, 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); C2, C3, C4, C5 또는 C6 알케닐 (예를 들어, 에테닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 또는 3-헥세닐); 및 C2, C3, C4, C5 또는 C6 알키닐 (예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐 또는 3-헥시닐)로부터 선택되며; 이들이 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각 R12가, 예를 들어 C1 -6 알콕시, 히드록시 또는 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)인 화합물.
  36. 제34항에 있어서, R1이 메틸, 부틸, 2-메톡시에틸, 3-메틸-부텐-2-일 또는 부트-2-이닐인 화합물.
  37. 제33항에 있어서, R1이 -(CH2)n-R6이며, 여기서 n이 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R6이 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬 또는 아릴) 또는 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴)이며, 둘 중 하나가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고; 여기서 각 R12가, 예를 들어 시아노, 트리플루오로메틸, 히드록시; 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소); 1, 2 또는 3개의 히드록시, 또는 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 염소 또는 불소)에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸); 및 1, 2, 3개 또는 그 이상의 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소) 원자에 의해 임의로 치환된 C1, C2, C3 또는 C4 알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시)로부터 선택된 것인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R6이 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R1이 2-플루오로벤질 또는 치환되지 않은 벤질인 화합물.
  41. 제37항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 이들이 모두 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸 또는 시클로부틸메틸인 화합물.
  44. 제37항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R6이 테트라히드로푸라닐이고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R1이 테트라히드로푸라닐메틸, 예를 들어 테트라히드로푸란-2-일메틸인 화합물.
  47. 제36항에 있어서, R6이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R6이 티아졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이며, 이들이 모두 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 메틸 및 에틸으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, R1이 티아졸릴메틸, 푸라닐메틸 또는 옥사졸릴메틸인 화합물.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 아릴, 특히 페닐이며, 여기서 각 R12가, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  51. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴, 특히 퀴놀리닐, 예를 들어 퀴놀린-4-일이며, 여기서 각 R12가, 예를 들어 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 히드록시, 시아노, 메톡시, 에톡시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  52. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, j가 0인 화합물.
  53. 제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, j가 1인 화합물.
  54. 제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환된 호모피페라지닐이 아니고, 하기 조건 중 2개 이상이 적용된 화합물.
    (i) R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 선택되고, 이들은 모두 R12, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R1은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    (ii) R2는 -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 W는 링커이고;
    (iii) R4는 시아노이다.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 조건 중 2개 이상이 적용된 화합물.
    (i) R1은 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐로부터 선택되고, 이들은 모두 R12, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R1은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    (ii) R2는 -W-히드로카르빌 또는 -W-헤테로시클릴이고, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고, 여기서 W는 링커이고;
    (iii) R4는 시아노이다.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 조건 (i) 및 (ii)가 적용된 화합물.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 조건 (i) 및 (iii)이 적용된 화합물.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, 조건 (ii) 및 (iii)이 적용된 화합물.
  59. 제54항 또는 제55항에 있어서, 조건 (i), (ii) 및 (iii)이 적용된 화합물.
  60. 제54항 내지 58항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식 vi, vii 또는 viii의 기인 화합물.
    <화학식 vi>
    Figure 112008052542820-PCT00134
    <화학식 vii>
    Figure 112008052542820-PCT00135
    <화학식 viii>
    Figure 112008052542820-PCT00136
    상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성한다.
  61. 제60항에 있어서, Ru 및 Rv가 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메틸인 화합물.
  62. 제54항 내지 제56항 및 제58항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기 화학식 ix의 기인 화합물.
    <화학식 ix>
    Figure 112008052542820-PCT00137
    상기 식에서,
    R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    j는 0 또는 1이다.
  63. 제54항, 제55항 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식 vi, vii 또는 viii의 기이고, R2가 하기 화학식 ix의 기인 화합물.
    <화학식 vi>
    Figure 112008052542820-PCT00138
    <화학식 vii>
    Figure 112008052542820-PCT00139
    <화학식 viii>
    Figure 112008052542820-PCT00140
    상기 식에서, Ru 및 Rv는 각각 독립적으로 수소 및 R12로부터 선택된다.
    <화학식 ix>
    Figure 112008052542820-PCT00141
    상기 식에서,
    R13은 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴이며, 둘 중 하나는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R12에 의해 임의로 치환되고;
    j는 0 또는 1이다.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 화학식 iii 또는 화학식 iv의 기인 화합물.
    <화학식 iii>
    Figure 112008052542820-PCT00142
    <화학식 iv>
    Figure 112008052542820-PCT00143
  65. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하기 화학식 v의 기인 화 합물.
    <화학식 v>
    Figure 112008052542820-PCT00144
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH=이고, Y가 =N-인 화합물.
  67. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)-이고, Y가 -N(R3)-인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R3이 수소 또는 메틸인 화합물.
  69. 제1항에 있어서,
    Figure 112008052542820-PCT00145
    Figure 112008052542820-PCT00146
    Figure 112008052542820-PCT00147
    Figure 112008052542820-PCT00148
    Figure 112008052542820-PCT00149
    Figure 112008052542820-PCT00150
    Figure 112008052542820-PCT00151
    Figure 112008052542820-PCT00152
    로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  70. 제1항에 있어서,
    Figure 112008052542820-PCT00153
    Figure 112008052542820-PCT00154
    Figure 112008052542820-PCT00155
    Figure 112008052542820-PCT00156
    Figure 112008052542820-PCT00157
    Figure 112008052542820-PCT00158
    Figure 112008052542820-PCT00159
    Figure 112008052542820-PCT00160
    Figure 112008052542820-PCT00161
    Figure 112008052542820-PCT00162
    Figure 112008052542820-PCT00163
    Figure 112008052542820-PCT00164
    Figure 112008052542820-PCT00165
    Figure 112008052542820-PCT00166
    Figure 112008052542820-PCT00167
    Figure 112008052542820-PCT00168
    Figure 112008052542820-PCT00169
    Figure 112008052542820-PCT00170
    Figure 112008052542820-PCT00171
    Figure 112008052542820-PCT00172
    Figure 112008052542820-PCT00173
    Figure 112008052542820-PCT00174
    Figure 112008052542820-PCT00175
    Figure 112008052542820-PCT00176
    로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한 화합물.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 제제.
  73. 제72항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 제제.
  74. 제72항 또는 제 73항에 있어서, 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만 또는 식욕-조절제, 항-고혈압제, HDL-상승제, 콜레스테롤 흡수 조절제, Apo-A1 유사체 및 모방체, 트롬빈 억제제, 알도스테론 억제제, 혈소판 응집 억제제, 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 화학요법제, 및 5-HT3 또는 5-HT4 수용체 조절제; 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 치료제를 추가로 포함하는 제제.
  75. 제74항에 있어서, 치료제가 테가세로드(tegaserod), 이마티닙(imatinib), 빌다글립틴(vildagliptin), 메트포민(metformin), 티아졸리돈 유도체, 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌(aliskiren), 발사르탄(valsartan), 올리스타트(orlistat) 또는 스타틴(statin), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 인 제제.
  76. 치료요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물 및 제56항에 정의된 치료제를 포함하는 제품.
  77. 제76항에 있어서, 치료제가 제75항에 정의된 바와 같은 것인 제품.
  78. 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종 이식, 칼시토닌-골다공증, 심부전, 글루코스 물질대사 부전 또는 글루코스 불내성, 신경퇴행성 질환, 심혈관 또는 신장 질환, 및 신경퇴행성 또는 인지 장애, 고혈당증, 인슐린 저항성, 지질 장애, 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 아테롬성동맥경화증, 혈관 재협착, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 망막병증, 신장병증, 신경병증, 증후군 X, 난소 안드로겐과다증 (다낭성 난소 증후군), 유형 2 당뇨병, 성장 호르몬 결핍, 호중구감소증, 신경세포성 장애, 종양 전이, 양성 전립선 비대, 치은염, 고혈압 및 골다공증으로부터 선택된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  79. 제78항에 있어서, 질환 또는 질병이 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson disease), 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염인 용도.
  80. 제78항에 있어서, 질환이 당뇨병성 심근병증, 좌심실 또는 우심실 비대, 동맥 및/또는 대혈관의 비대성 내측 비후, 장간막 맥관 비대 또는 혈관간 비대인 용도.
  81. 진정 또는 항불안 효과를 일으키거나, 수술-후 이화대사적 변화 또는 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후 사망률 및 이환률을 감소시키거나, 고지혈증 또는 관련 질병을 조절하거나, 또는 VLDL, LDL 또는 Lp(a) 수준을 저하시키기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  82. 치료 유효량의 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 질환 또는 질병이 제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것인 방법.
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