RU2663803C2 - Лечение инфекций h. pylori с применением ингибиторов mtan - Google Patents
Лечение инфекций h. pylori с применением ингибиторов mtan Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663803C2 RU2663803C2 RU2016136533A RU2016136533A RU2663803C2 RU 2663803 C2 RU2663803 C2 RU 2663803C2 RU 2016136533 A RU2016136533 A RU 2016136533A RU 2016136533 A RU2016136533 A RU 2016136533A RU 2663803 C2 RU2663803 C2 RU 2663803C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- amino
- pylori
- compound
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 7
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 101710185027 5'-methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase Proteins 0.000 claims description 25
- 101710081557 Aminodeoxyfutalosine nucleosidase Proteins 0.000 claims description 22
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 12
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 5
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 claims description 5
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 5
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 claims description 4
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 57
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- -1 aromatic radical Chemical class 0.000 description 23
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- IBCFXJUTCBHRBV-UHFFFAOYSA-N 9-deazaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=CC=N[C]12 IBCFXJUTCBHRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 description 5
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 description 5
- HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 2-methyl-3-[(2e,6e,10e,14e)-3,7,11,15,19-pentamethylicosa-2,6,10,14,18-pentaenyl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 HYPYXGZDOYTYDR-HAJWAVTHSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 4
- 101710111176 5'-methylthioadenosine nucleosidase Proteins 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- JTTLVKBYFKMWOI-JTQLQIEISA-N tert-butyl (4s)-2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CCC=O)COC1(C)C JTTLVKBYFKMWOI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 3
- RUGTVQXIMVRMIG-CQSZACIVSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-benzylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CSCC2=CC=CC=C2 RUGTVQXIMVRMIG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- YYOWTFSYTQNUHQ-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-butylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CSCCCC YYOWTFSYTQNUHQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DDLSETTUASKEJH-CQSZACIVSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-heptylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CSCCCCCCC DDLSETTUASKEJH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- QMWAZOGKCPDVNP-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]hexan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@@H](CO)CCCC QMWAZOGKCPDVNP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- AIOJEDKFDCNAIK-GFCCVEGCSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-2-phenylethanol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)C2=CC=CC=C2 AIOJEDKFDCNAIK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VJLNSQHSMJWCAY-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CC=1N=CNC=1 VJLNSQHSMJWCAY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HEOINIQDYZFEIA-SECBINFHSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-methylbutan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)C(C)C HEOINIQDYZFEIA-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- WCYMYQFGADVEQB-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CC(C)C WCYMYQFGADVEQB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- IJQIIWDCGPFVQD-QMMMGPOBSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]butan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CC IJQIIWDCGPFVQD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QMWAZOGKCPDVNP-JTQLQIEISA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]hexan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CCCC QMWAZOGKCPDVNP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MNIHSXALMRTGSF-LBPRGKRZSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]octan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CCCCCC MNIHSXALMRTGSF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- HXPHTOMGJXSJAV-VIFPVBQESA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]pentan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CCC HXPHTOMGJXSJAV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- PHNDLFDNOUXCCK-LURJTMIESA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]propan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)C PHNDLFDNOUXCCK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- RYXZUFBBFQQTES-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]undecan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CCCCCCCCC RYXZUFBBFQQTES-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- WLSOBBCZQOYABZ-WCBMZHEXSA-N (2S,3S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-methylpentan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)[C@H](CC)C WLSOBBCZQOYABZ-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- XFBOJHLYDJZYSP-UHFFFAOYSA-N 2,8-dioxoadenine Chemical compound N1C(=O)N=C2NC(=O)NC2=C1N XFBOJHLYDJZYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTDKJIJVXVSLFB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]ethanol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CNCCO JTDKJIJVXVSLFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWXZIHHLIQPTMP-UHFFFAOYSA-N 7-[(octylamino)methyl]-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C(CCCCCCC)NCC1=CNC2=C1N=CN=C2N RWXZIHHLIQPTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNWIPVSOPMCPF-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-(4-chlorophenyl)sulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CSC2=CC=C(C=C2)Cl JLNWIPVSOPMCPF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AHTPYXALXHEQMD-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-pyrazin-2-ylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CSC2=NC=CN=C2 AHTPYXALXHEQMD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PCSGRJXMIJHONY-DDWIOCJRSA-N (2R)-2-amino-3-(4-chlorophenyl)sulfanylpropan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](CO)CSc1ccc(Cl)cc1 PCSGRJXMIJHONY-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- FZLBJFZAAYEVMS-HNCPQSOCSA-N (2R)-2-amino-3-benzylsulfanylpropan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](CO)CSCc1ccccc1 FZLBJFZAAYEVMS-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- QQNIWQIJMIUJDU-NDEPHWFRSA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound NC1=C2NC=C(CN[C@H](CO)CC3=CN(C=N3)C(C3=CC=CC=C3)(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)C2=NC=N1 QQNIWQIJMIUJDU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- ZKNQDGSJPLGJBD-MHZLTWQESA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-(3-tritylimidazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CC2=CN=CN2C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 ZKNQDGSJPLGJBD-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- PHYCAYFIPGSPED-NSHDSACASA-N (2S)-2-[(4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]heptan-1-ol Chemical compound NC=1C2=C(N=CN=1)C(=CN2)CN[C@H](CO)CCCCC PHYCAYFIPGSPED-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MRUIALPERWLIHX-QHCPKHFHSA-N (2S)-2-amino-3-(3-tritylimidazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound N[C@H](CO)CC1=CN=CN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 MRUIALPERWLIHX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VVRVZXIIKFLHIH-RUCXOUQFSA-N (2S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO.C[C@H](N)CO VVRVZXIIKFLHIH-RUCXOUQFSA-N 0.000 description 1
- HRAYHKFOFQZQBS-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-[(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-methylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound N1=CN=C2C(CN[C@H](CO)CSC)=CNC2=C1N HRAYHKFOFQZQBS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- DPEOTCPCYHSVTC-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@@H](N)CO DPEOTCPCYHSVTC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OKVIIVFJQDIYAO-RKDXNWHRSA-N (2r,3s)-2-[(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-4-methylsulfanylbutane-1,3-diol Chemical compound N1=CN=C2C(CN[C@H](CO)[C@H](O)CSC)=CNC2=C1N OKVIIVFJQDIYAO-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- HRAYHKFOFQZQBS-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-3-methylsulfanylpropan-1-ol Chemical compound N1=CN=C2C(CN[C@@H](CO)CSC)=CNC2=C1N HRAYHKFOFQZQBS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N (2s)-2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PXMGVEMYCQWGRC-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-amino-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=NC(C[C@@H](CO)N)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXMGVEMYCQWGRC-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SUZZEFBECOIRIY-BXXIVHCWSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO.CC(C)[C@H](N)CO SUZZEFBECOIRIY-BXXIVHCWSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N (2s)-2-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](N)CO DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OKVIIVFJQDIYAO-IUCAKERBSA-N (2s,3r)-2-[(4-amino-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)methylamino]-4-methylsulfanylbutane-1,3-diol Chemical compound N1=CN=C2C(CN[C@@H](CO)[C@@H](O)CSC)=CNC2=C1N OKVIIVFJQDIYAO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentan-1-ol Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)CO VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- PZZMKFGKJWKNQT-DEOSSOPVSA-N (4S)-4-[(1-tritylimidazol-4-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1N[C@@H](CC2=CN(C=N2)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)CO1 PZZMKFGKJWKNQT-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- IKABRRMAJDEBRA-QHCPKHFHSA-N (4S)-4-[(3-tritylimidazol-4-yl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1N[C@@H](CC2=CN=CN2C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)CO1 IKABRRMAJDEBRA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- VREGQRVELZXHBE-LURJTMIESA-N (4s)-4-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CN=CN1 VREGQRVELZXHBE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012573 2D experiment Methods 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAULXBFCJJBWOW-SNVBAGLBSA-N CC(=O)SC[C@H]1COC(C)(C)N1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(=O)SC[C@H]1COC(C)(C)N1C(=O)OC(C)(C)C AAULXBFCJJBWOW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001676 Emericella variicolor andK gene Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061166 Gastroenteritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N Heptane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCS VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000006154 MacConkey agar Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007382 columbia agar Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDFZWZPWFYFTC-UHFFFAOYSA-M hexyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCC)C1=CC=CC=C1 PWDFZWZPWFYFTC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000695 menaquinone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004174 sulfur cycle Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MONIBTBJQQSCJO-LLVKDONJSA-N tert-butyl (4R)-2,2-dimethyl-4-(pyrazin-2-ylsulfanylmethyl)-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CSC2=CN=CC=N2)COC1(C)C MONIBTBJQQSCJO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MIQSZAFNKLLXIQ-OAHLLOKOSA-N tert-butyl (4R)-4-(benzylsulfanylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CSCC2=CC=CC=C2)COC1(C)C MIQSZAFNKLLXIQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZNWCQLZLAULYCP-GFCCVEGCSA-N tert-butyl (4R)-4-(butylsulfanylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(CCC)SC[C@@H]1N(C(OC1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C ZNWCQLZLAULYCP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YUWRXSYKKBAGSK-OAHLLOKOSA-N tert-butyl (4R)-4-(heptylsulfanylmethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCCC)SC[C@@H]1N(C(OC1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C YUWRXSYKKBAGSK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- RTHZHNTVIYRRAY-CYBMUJFWSA-N tert-butyl (4R)-4-[(4-chlorophenyl)sulfanylmethyl]-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CSC2=CC=C(Cl)C=C2)COC1(C)C RTHZHNTVIYRRAY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- UGBHYNVXSSREBY-INIZCTEOSA-N tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-nonyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC1(OC[C@@H](N1C(=O)OC(C)(C)C)CCCCCCCCC)C UGBHYNVXSSREBY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AIAPXCOBLDBIAG-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-pentyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CCCCC[C@H]1COC(C)(C)N1C(=O)OC(C)(C)C AIAPXCOBLDBIAG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GXZAPBSEZLVPRL-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (4S)-4-hexyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCC)[C@@H]1N(C(OC1)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C GXZAPBSEZLVPRL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DWFOEHLGMZJBAA-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (4s)-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](CO)COC1(C)C DWFOEHLGMZJBAA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу лечения инфекций(). Для лечения инфекции() у индивидуума осуществляют введение индивидууму соединения формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста, где формула (I) представляет собой(I),где R представляет собой Q или CHSQ, где Q представляет собой C1-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими выбранными из галогена, OH- и/или NH-групп, или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира. Изобретение позволяет повысить эффективность борьбы с инфекцией. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.
Description
ПРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
[0001] Для настоящей заявки испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 61/938755, зарегистрированной 12 февраля 2014 года, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
ЗАЯВЛЕНИЕ О ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКЕ
[0002] Настоящее изобретение получено при государственной поддержке по гранту № GM41916, выданному National Institutes of Health, и по гранту Center for Synchrotron Biosciences № P30-EB-009998, выданному National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB). Правительство имеет определенные права на изобретение.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Изобретение относится к лечению инфекций Helicobacter pylori (H. pylori) с применением ингибиторов MTAN (5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы) H. pylori, в частности, у индивидуумов, имеющих пептическую язву.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] На всем протяжении настоящей заявки различные публикации обозначают с помощью сносок. Полное цитирование для этих ссылок можно найти в конце описания перед формулой изобретения. Таким образом, описания этих публикаций включены в настоящую заявку посредством ссылок в полном объеме для более полного описания уровня техники, к которому относится настоящая заявка.
[0005] H. pylori является грамотрицательной бактерией и существует микроаэрофильно в слизистой оболочке желудка человека-хозяина. Она связана с 85 процентами случаев язвы желудка и 95 процентами случаев язвы двенадцатиперстной кишки1. В клинических изолятах H. pylori преобладает устойчивость к лекарственным средствам. После менее чем тридцати лет специфического лечения антибиотиками становится все труднее осуществлять эрадикацию H. pylori с использованием комбинации двух антибиотиков при двухнедельной терапии2. Для лечения инфекций H. pylori необходимы антибиотики с новыми мишенями и механизмами действия.
[0006] Грамотрицательные бактерии зависят от менахинонов в качестве транспортеров электронов при дыхании и имеют поддерживаемые пути биосинтеза для этих необходимых метаболитов3. В отличие от этого, у людей отсутствует путь синтеза менахинона, и воздействие на путь менахинона представляет собой подход для дизайна антибактериальных лекарственных средств. Недавно представлен путь синтеза менахинона в Campylobacter и Helicobacter, отличающийся от большинства бактерий4,5. В этом пути 6-амино-6-дезоксифуталозин синтезируется с помощью MqnA и расщепляется по N-рибозильной связи с помощью MTAN со специфичностью, также распространяющейся на 5′-метилтиоаденозин и аденозилгомоцистеин, а также 6-амино-6-дезоксифуталозин. HpMTAN превращает 6-амино-6-дезоксифуталозин в аденин и дегипоксантин футалозин, последний из которых служит процессором при синтезе менахинона. Ранние реакции этого пути не существуют в нормальной бактериальной флоре людей, что делает ферменты, катализирующие эти реакции, привлекательными мишенями для лекарственных средств. HpMTAN тесно связана с 5′-метилтиоаденозин/S-аденозилгомоцистеингидролазами (MTAN), обнаруживаемыми у других бактерий. Хорошо изученные MTAN ассоциированы с чувством кворума и круговоротом S-аденозилметионина у большинства видов и не являются необходимыми для бактериального роста6. Разработаны ингибиторы аналогов переходных комплексов с аффинностью от пикомолярной до фемтомолярной для противодействия бактериальным функциям, ассоциированным с чувством кворума6,7.
[0007] Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в новых соединениях, избирательно блокирующих рост H. pylori.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Изобретение относится к способам лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) у индивидуума, включающим введение индивидууму соединения формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста H. pylori, где формула (I) представляет собой
где R представляет собой Q или CH2SQ, где Q представляет собой C1-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими из галогена, OH- и/или NH2-групп,
или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.
[0009] Изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
[0010] Фиг. 1 - концентрация гексил-SerMe-иммуциллина A в желудочной слизи мыши относительно времени после введения однократной дозы 10 мг/кг PO.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] Изобретение относится к способу лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) у индивидуума, включающему введение индивидууму соединения формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста H. pylori, где формула (I) представляет собой
где R представляет собой Q или CH2SQ, где Q представляет собой C1-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими из галогена, OH- и/или NH2-групп,
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
[0012] Предпочтительные соединения включают соединения, имеющие формулу
[0013] Q может представлять собой, например, C1-C9-алкил, например, C1-C5-алкил; например, метильную (Me), этильную (Et), пропильную (Pr), бутильную или пентильную группу. Q может представлять собой, например, C4-C7-циклоалкил, т.е. C4-циклоалкил, C5-циклоалкил, C6-циклоалкил или C7-циклоалкил. Q может представлять собой, например, арил. Термин "арил" означает ароматический радикал, содержащий от 4 до 12 атомов углерода. Примеры включают фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. "Гетероарил" означает 4-12-членное кольцо, включающее один или несколько атомов N, S, или O в кольце. Примеры включают имидазол-4-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил и пиразин-2-ил. Предпочтительные арилы и гетероарилы включают те, которые содержат 5 или 6 членов в кольце. Предпочтительно, аралкил включает C1-C3-алкильную группу и 4-6-членное кольцо, которое может включать гетероатомы.
[0014] Q можно замещать одним или несколькими из галогена, гидроксильной или NH2-групп. Предпочтительными галогенами являются Cl, F, Br или I. Хлор и фтор являются более предпочтительными галогенами. Замену можно осуществлять в орто-, мета или пара-положении.
[0015] Предпочтительные соединения включают те, в которых R представляет собой Q или CH2SQ, где Q представляет собой линейный C2-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими из галоген, OH- и/или NH2-групп. Предпочтительные соединения также включают те, в которых Q представляет собой линейный C3-C9-алкил или гетероарил.
[0016] Предпочтительные соединения включают те, которые выбраны из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
[0017] Настоящее изобретение относится к способу лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) у индивидуума, включающему введение индивидууму соединения в количестве, эффективном для ингибирования роста H. pylori, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
[0018] Изобретение дополнительно относится к соединению, имеющему структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.
[0019] Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает нетоксичные соли, полученные из неорганических или органических кислот, включая, например, следующие кислые соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфаты, бутират, цитрат, камфорат, камфоросульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, йодогидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, p-толуолсульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат и ундеканоат.
[0020] Предпочтительно, соединение вводят в количестве, эффективном для ингибирования 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы (MTAN) H. pylori.
[0021] Предпочтительно, соединение ингибирует рост H. pylori, но не ингибирует рост одной или нескольких бактерий, выбранных из группы, состоящей из E. coli, V. cholerae, S. aureus, K. pneumoniae, S. flexneri, S. enterica и P. aeruginosa. Более предпочтительно, соединение не ингибирует рост всех из E. coli, V. cholerae, S. aureus, K. pneumoniae, S. flexneri, S. enterica и P. aeruginosa. Предпочтительно, соединение является более эффективным в ингибировании роста H. pylori, чем амоксициллин, метронидазол или тетрациклин.
[0022] Предпочтительно, индивидуум имеет пептическую язву, такую как язва желудка или язва двенадцатиперстной кишки.
[0023] Предпочтительно, соединение вводят перорально. В случае перорального введения, соединение можно составлять в твердых или жидких препаратах, например, таблетках, капсулах, порошках, растворах, суспензиях и дисперсиях. Соединение можно составлять со средствами, такими как, например, лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, желатин, картофельный крахмал, альгиновая кислота и/или стеарат магния.
[0024] Соединение также можно вводить индивидууму другими путями, известными в этой области, такими как, например, парентеральный, посредством ингаляции, местный, ректальный, назальный, буккальный или посредством имплантированного резервуара. Соединение можно вводить с помощью средств с замедленным высвобождением.
[0025] Изобретение дополнительно относится к применению соединения, ингибирующего MTAN Helicobacter pylori (H. pylori), для получения лекарственного средства для лечения инфекции H. pylori. Изобретение также относится к соединению, ингибирующему MTAN Helicobacter pylori (H. pylori), для применения в лечении инфекции H. pylori.
[0026] Изобретение дополнительно относится к применению соединения, ингибирующего MTAN Helicobacter pylori (H. pylori), для получения лекарственного средства для лечения пептической язвы. Изобретение также относится к соединению, ингибирующему MTAN Helicobacter pylori (H. pylori), для применения в лечении пептической язвы.
[0027] Способы по настоящему изобретению также можно применять для лечения инфекций другими видами Helicobacter и видами Campylobacter, такими как C. jejuni.
[0028] Изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, представленных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Как применяют в настоящем описании, "фармацевтически приемлемый носитель" (i) совместим с другими ингредиентами композиции, не делая композицию неподходящей для предполагаемой цели, и (ii) пригоден для использования в отношении индивидуумов, как представлено в настоящем описании, без чрезмерных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергический ответ). Побочные эффекты являются "чрезмерными", когда их риск перевешивает пользу, приносимую композицией. Не ограничивающие примеры фармацевтически приемлемых носителей включают любые из стандартных фармацевтических носителей, такие как фосфатно-солевые буферные растворы, вода и эмульсии, такие как эмульсии масла/воды и микроэмульсии.
[0029] Настоящее изобретение будет более понятным с учетом следующих подробностей экспериментов. Однако специалисту в этой области будет понятно, что конкретные способы и обсуждаемые результаты представлены исключительно в целях иллюстрирования изобретения, более подробно описанного в формуле изобретения ниже.
ПОДРОБНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТОВ
ПРИМЕР 1
Материалы и способы
[0030] Материалы. H. pylori (J99 и 43504), K. pneumoniae, S. flexneri, S. enterica, S. aureus и P. aeruginosa приобретали в American Type Culture Collection. Дефибринированную кровь лошади (DHB) получали из Hemostat Laboratories (Dixon, CA). Триптический соевый агар (TSA) приобретали в Becton Dickinson and Company (Sparks, MD). Агар МакКонки получали из Oxoid LTD. (Basingstoke, Hampshire, England). Ксантиноксидазу и 5ʹ-метилтиоаденозин приобретали в Sigma-Aldrich (St Louis, MO). Остальные материалы приобретали с наиболее высокой доступной чистотой.
[0031] Очистка HpMTAN. Способ очистки HpMTAN описывали ранее10. В кратком изложении, клетки BL21 (DE3), несущие плазмиду, кодирующую HpMTAN с N-концевой меткой His6, выращивали до оптической плотности 0,7, измеряемой при 595 нм, и вносили IPTG до конечной концентрации 0,5 мМ. Через 15 часов при 22°C клетки собирали посредством центрифугирования. Осадок суспендировали, а затем разрушали с помощью ячейки давления и обработки ультразвуком. Растворимую часть наносили на колонку Ni-NTA и элюировали HpMTAN с использованием градиента концентрации имидазола от 200 до 500 мМ. Белок обессоливали с использованием колонки для гель-фильтрации Superdex G15, затем уравновешивали и концентрировали в 10 мМ Hepes, 30 мМ KCl, pH 7,6. Чистоту подтверждали посредством электрофореза в ПААГ в присутствие SDS.
[0032] Определение K i . Кинетику HpMTAN определяли с использованием прямого анализа, включающего непрерывное снижение поглощения при 274 нм вследствие образования свободного аденина из 5ʹ-метилтиоаденозина. Значения K i и K i* определяли с использованием сопряженных анализов, в которых ксантиноксидазу использовали в качестве присоединяющего фермента, и наблюдали повышение поглощения при 292 нм с превращением продукта аденина в 2,8-дигидроксиаденин. Оба анализа описаны ранее8.
[0033] Выращивание бактерий. H. pylori выращивали в течение 72 часов в микроаэрофильных условиях (5% O2, 10% CO2 и 85% N2) при 37°C на триптическом соевом агаре с 5% кровью лошади. Для определения значений MIC тестируемое вещество добавляли в раствор геля непосредственно перед разливкой. Для сравнения зон ингибирования в центр диска после распространения H. pylori добавляли конкретные антибиотики, а, затем H. pylori позволяли расти в течение 72 часов в микроаэрофильных условиях при 37°C.
[0034] Общий эксперимент для соединений. Все реакции осуществляли в атмосфере аргона. Органические растворы сушили с помощью безводного MgSO4 и выпаривали растворители при пониженном давлении. Безводные и хроматографические растворители получали в коммерческих источниках и использовали без какой-либо дополнительной очистки. Трет-бутоксид калия возгоняли при 220°C/0,1 мм рт.ст. Тонкослойную хроматографию (TLC) осуществляли на стекле или листах алюминия, покрытых силикагелем 60 F254. Органические соединения визуализировали под УФ-излучением и/или погружали в 0,1% нингидрин в EtOH, раствор Эрлиха или молибдат аммония (5% масс.) и сульфат церия (IV)⋅4 H2O (0,2% масс.) в воде. H2SO4 (2 M). Хроматографию (флэш-хроматографию или хроматографию с помощью автоматизированной системы с оборудованием для непрерывного градиента) осуществляли на силикагеле (40-63 мкм). Вращение плоскости поляризации света регистрировали при длине пути 1 дм и выражали в единицах 10-1град см2 г-1; концентрации выражали в г/100 мл. 1H-спектры ЯМР измеряли в CDCl3 или CD3OD (внутренний Me4Si, δ 0) и 13C-спектры ЯМР в CDCl3 (центральная линия, как указано) или CD3OD (центральная линия, как указано). Определение резонансов 1H и 13C основано на экспериментах 2D (1H-1H DQF-COSY, 1H-13C HSQC) и DEPT. Используемые сокращения: с, синглет, д, дублет, т, триплет, к, квартет, ш.с., широкий синглет, ш.т., широкий триплет, дд, дублет дублетов, ддд, дублет дублетов дублетов, дт, дублет триплетов. Массовые спектры с электрораспылением с высоким разрешением (ESI-HRMS) регистрировали с помощью тандемного масс-спектрометра Q-TOF.
[0035]
Пример A. Синтез 2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]этан-1-ола (A.1).
[0036] 2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]этан-1-ол (A.1). 2-Аминоэтанол (0,099 мл, 1,64 ммоль), 9-деазааденин (0,220 г, 1,64 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,15 мл, 1,99 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-MeOH-28% водн. NH4OH, 70:25:5). Выпаривали фракции, содержащие продукт, и остаток снова хроматографировали на силикагеле (2-PrOH-28% водн. NH4OH, 92:8) для получения A.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,101 г, 30%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,78 (т, J=5,6 Гц, 2H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,9 (CH), 146,6 (C), 129,0 (CH), 115,4 (C), 114,4 (C), 61,6 (CH2), 51,6 (CH2), 43,4 (CH2). ESI-HRMS вычислены для C9H14N5O+, (M+H)+, 208,1193, найдено 208,1192.
[0037]
Пример B. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]пропан-1-ола (B.1).
[0038] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]пропан-1-ол (B.1). (2S)-2-аминопропан-1-ол (0,120 г, 1,60 ммоль), 9-деазааденин (0,179 г, 1,33 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,12 мл, 1,60 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-MeOH-28% водн. NH4OH, 80:18,5:1,5) для получения B.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,180 г, 61%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,01 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,92 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=11,0, 4,8 Гц, 1H), 3,43 (дд, J=11,0, 7,0 Гц, 1H), 2,84 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,9 (CH), 146,5 (C), 128,9 (CH), 115,4 (C), 114,5 (C), 66,6 (CH2), 54,8 (CH), 41,0 (CH2), 16,5 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C10H16N5O+, (M+H)+, 222,1350, найдено 222,1349.
[0039]
Пример C. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]бутан-1-ола (C.1).
[0040] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]бутан-1-ол (C.1). (2S)-2-аминобутан-1-ол (0,100 г, 1,12 ммоль), 9-деазааденин (0,150 г, 1,12 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,101 мл, 1,35 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-7M NH3/MeOH, 9:1, затем 85:15) для получения C.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,133 г, 50%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,99 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,95 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=11,2, 4,4 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=11,2, 6,5 Гц, 1H), 2,61 (м, 1H), 1,62-1,53 (м, 1H), 1,51-1,42 (м, 1H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 128,9 (CH), 115,4 (C), 114,8 (C), 63,9 (CH2), 60,9 (CH), 41,1 (CH2), 24,6 (CH2), 10,7 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C11H17N5NaO+, (M+Na)+, 258,1326, найдено 258,1321.
[0041]
Пример D. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]пентан-1-ола (D.1).
[0042] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]пентан-1-ол (D.1). (2S)-2-аминопентан-1-ол (0,050 г, 0,48 ммоль), 9-деазааденин (0,065 г, 0,48 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,044 мл, 0,59 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (2 мл) при 70°C в течение ночи. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -7M NH 3 /MeOH, 9:1, затем 85:15) для получения D.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,073 г, 60%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD):δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,99 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,96 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=11,3, 6,6 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 1,54-1,30 (м, 4H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 128,9 (CH), 115,4 (C), 114,7 (C), 62,3 (CH 2 ), 59,2 (CH), 41,1 (CH 2 ), 34,3 (CH 2 ), 20,3 (CH 2 ), 14,6 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 12 H 20 N 5 O + , (M+H) + , 250,1663, найдено 250,1663.
[0043]
Пример E. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]гексан-1-ола (E.1).
[0044] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]гексан-1-ол (E.1). (2S)-2-аминогексан-1-ол (0,100 г, 0,85 ммоль), 9-деазааденин (0,114 г, 0,85 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,077 мл, 1,02 ммоль) смешивали при 70°C в трет-бутаноле (3 мл) в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -7M NH 3 /MeOH, 9:1, затем 85:15) для получения E.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,112 г, 50%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,65 (дд, J=11,2, 4,4 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=11,2, 6,6 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 1,55-1,38 (м, 2H), 1,32-1,22 (м, 4H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 128,9 (CH), 115,4 (C), 114,7 (C), 64,4 (CH 2 ), 59,3 (CH), 41,2 (CH 2 ), 31,7 (CH 2 ), 29,3 (CH 2 ), 23,9 (CH 2 ), 14,3 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 13 H 21 N 5 NaO + , (M+Na) + , 286,1644, найдено 286,1644.
[0045]
Пример F. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]гексан-1-ола (F.1).
[0046] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]гексан-1-ол (F.1). (2R)-2-аминогексан-1-ол (0,100 г, 0,85 ммоль), 9-деазааденин (0,114 г, 0,85 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,077 мл, 1,02 ммоль) смешивали при 70°C в трет-бутаноле (3 мл) в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -7M NH 3 /MeOH, 9:1, затем 85:15) для получения F.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,108 г, 48%). 1 H- и 13 C-спектры ЯМР являлись идентичными энантиомеру E.1 . ESI-HRMS вычислены для C 13 H 22 N 5 O + (M+H) + , 264,1819, найдено 264,1717.
[0047]
Пример G. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-метилбутан-1-ола (G.1).
[0048] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-метилбутан-1-ол (G.1). (2S)-2-амино-3-метилбутан-1-ол (0,100 г, 0,97 ммоль) 9-деазааденин (0,130 г, 0,97 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,087 мл, 1,16 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-7M NH3/MeOH, 93:7, затем 85:15) для получения G.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,082 г, 34%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,99 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,95 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=11,3, 4,8 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=11,3, 6,5 Гц, 1H), 2,49 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,88 (д, J=6,9 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,7 (C), 129,0 (CH), 115,4 (C), 115,0 (C), 64,6 (CH2), 62,3 (CH), 41,9 (CH), 29,8 (CH2), 19,2 (CH3), 18,9 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C12H20N5O+ (M+H)+, 250,1663, найдено 250,1661.
[0049]
Пример H. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-4-метилпентан-1-ола (H.1).
[0050] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-4-метилпентан-1-ол (H.1). (2S)-2-амино-4-метил-пентан-1-ол (0,100 г, 0,85 ммоль), 9-деазааденин (0,114 г, 0,85 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,077 мл, 1,02 ммоль) смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -7M NH 3 /MeOH, 93:7, затем 85:15) для получения H.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,102 г, 45%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,65 (дд, J=11,3, 4,4 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=11,3, 6,5 Гц, 1H), 2,75 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,35 (ддд, J=13,7, 7,4, 6,2 Гц, 1H), 1,28 (ддд, J=13,9, 7,2, 7,2 Гц, 1H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,6 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 129,0 (CH), 115,5 (C), 114,7 (C), 64,6 (CH 2 ), 57,2 (CH), 41,6 (CH 2 ), 41,0 (CH 2 ), 26,0 (CH), 23,3 (CH 3 ), 23,1 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 13 H 22 N 5 O + , (M+H) + , 264,1819, найдено 264,1820.
[0051]
Пример I. Синтез (2S,3S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-метилпентан-1-ола (I.1).
[0052] (2S,3S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-метилпентан-1-ол (I.1). (2S,3S)-2-Амино-3-метилпентан-1-ол (0,120 г, 1,02 ммоль), 9-деазааденин (0,137 г, 1,02 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,092 мл, 1,22 ммоль) нагревали и смешивали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -7M NH 3 /MeOH, 92:8, затем 89:11, затем 85:15) для получения I.1 в виде бесцветного воскообразного твердого вещества (0,120 г, 45%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,69 (дд, J=11,3, 4,3 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=11,3, 7,1 Гц, 1H), 2,62 (ддд, J=7,0. 4,4, 4,4 Гц, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,46 (м, 1H), 1,17 (м, 1H), 0,89-0,85 (м, 6H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,7 (C), 129,0 (CH), 115,4 (C), 114,9 (C), 63,1 (CH), 62,1 (CH 2 ), 41,8 (CH 2 ), 36,7 (CH), 27,2 (CH 2 ), 15,0 (CH 3 ), 12,3 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 13 H 22 N 5 O + , (M+H) + , 264,1819, найдено 264,1820.
[0053]
Пример J. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-2-фенилэтан-1-ола (J.1).
[0054] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-2-фенилэтан-1-ол (J.1). (2S)-2-амино-2-фенил-этанол (0,150 г, 1,09 ммоль), 9-деазааденин (0,147 г, 1,10 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,098 мл, 1,31 ммоль) смешивали и нагревали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-7M NH3/MeOH, 92:8, затем 89:11, затем 85:15) для получения J.1 в виде бесцветной пены (0,117 г, 38%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,14 (с, 1H), 7,38-7,31 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 1H), 3,88-3,82 (м, 2H), 3,75 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=11,0, 4,9 Гц, 1H), 3,60 (дд, J=11,0, 8,4 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,0 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 141,5 (C), 129,6 (CH), 129,0 (CH), 128,8 (CH), 128,6 (CH), 115,5 (C), 114,7 (C), 67,7 (CH2), 65,4 (CH), 41,7 (CH2). ESI-HRMS вычислены для C15H18N5O+, (M+H)+, 284,1506, найдено 284,1501.
[0055]
Пример K. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-[(4-хлорфенил)сульфанил]пропан-1-ола (K.3).
[0056] Трет-бутил(4R)-4-{[(4-хлорфенил)сульфанил]метил}-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (K.1).
Этап 1. Метансульфонилхлорид (0,40 мл, 5,19 ммоль) по каплям добавляли к перемешанному раствору трет-бутил(4S)-4-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата [полученного, как описано для его энантиомера, Dondoni, et al.13] (1,00 г, 4,32 ммоль) и триэтиламина (1,22 мл, 8,65 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при 0°C. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин, затем промывали насыщенным NaHCO3 (3×5 мл), сушили и выпаривали растворитель для получения сырого мезилата в виде маслянистого вещества (1,22 г, 3,94 ммоль).
[0057] Этап 2. 4-Хлорбензол-1-тиол (0,351 г, 2,42 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (60%, 0,089 г, 2,23 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C. Через 20 мин добавляли раствор мезилата из описываемого выше этапа 1 (0,30 г, 0,97 ммоль) в DMF (0,75 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали с помощью Et2O (60 мл). Экстракт промывали H2O (3×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали растворитель до получения бесцветного маслянистого вещества, которое хроматографировали на силикагеле (градиент 0-6% EtOAc в гексанах) для получения K.1 в виде бесцветной смолы (0,234 г, 67%). [α]
-17,9 (c 1,05, CHCl3). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,40-7,30 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 2H), 4,11-3,98 (м, 1,5H), 3,94-3,89 (м, 1,5H), 3,50 (д, J=13,7 Гц, 0,5H), 3,27 (д, J=13,4 Гц, 0,5H), 2,79 (дд, J=13,5, 10,7 Гц, 1H), 1,63-1,56 (м, 3H), 1,51-1,42 (м, 12H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl3, центральная линия δ 77,0): δ 152,1, 151,4 (C), 134,2, 133,8 (C), 132,5, 131,6 (C), 130,9, 129,3 (CH), 129,1 (CH), 94,5, 93,9 (C), 80,5, 80,3 (C), 66,0 (CH2), 56,6, 56,3 (CH), 35,7, 33,8 (CH2), 28,5, 28,4 (CH3), 27,7, 27,0 (CH3), 24,3, 23,1 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C17H24 35ClNNaO3S+, (M+Na)+, 380,1058, найдено 380,1056.
[0058] (2R)-2-амино-3-[(4-хлорфенил)сульфанил]пропан-1-ол гидрохлорид (K.2). Соединение K.1 (0,228 г, 0,64 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл), охлаждали до 0°C и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 2 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов, затем выпаривали растворитель для получения K.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,161 г, 99%). [α]-27,7 (c 1,09, MeOH). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=11,7, 5,0 Гц, 1H), 3,30-3,25 (м, 2H), 3,19 (dd. J=16,3, 9,2 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 134,31 (C), 134,26 (C), 132,9 (CH), 130,5 (CH), 61,2 (CH2), 53,5 (CH), 34,1 (CH2). ESI-HRMS вычислены для C9H13 35ClNOS+, (M-HCl+H)+, 218,0401, найдено 218,0408.
[0059] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-[(4-хлорфенил)сульфанил]пропан-1-ол (K.3). Соединение K.2 (0,151 г, 0,59 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21. Затем смесь пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью MeOH для получения свободной амино-формы K.2 в виде желтого маслянистого вещества (129 мг). Его растворяли в трет-бутаноле (3 мл), затем добавляли водный раствор формальдегида (37%, 0,060 мл, 0,80 ммоль) и 9-деазааденин (0,080 г, 0,60 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl3-7M NH3/MeOH, 92:8, затем 85:15) и выпаривали фракции, содержащие продукт. Затем очищали остаток на силикагеле (CHCl3-MeOH-28% водн. NH4OH, 92:8:0,5) для получения K.3 в виде бесцветной пены (0,022 г, 10%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,13-7,08 (м, 4H), 4,02 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,92 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=11,3, 5,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,3, 5,2 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=13,8, 6,2 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 2,75 (м, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,0 (C), 150,8 (CH), 146,5 (C), 135,8 (C), 133,0 (C), 131,8 (CH), 129,8 (CH), 129,1 (CH), 115,5 (C), 114,4 (C), 63,5 (CH2), 57,0 (CH), 41,0 (CH2), 36,1 (CH2). ESI-HRMS вычислены для C16H18 35ClN5NaOS+ (M+Na)+, 386,0813, найдено 386,0816.
[0060]
Пример L. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(бензилсульфанил)пропан-1-ола (L.3).
[0061] Трет-бутил(4R)-4-[(бензилсульфанил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (L.1). Фенилметантиол (0,285 мл, 2,42 ммоль) добавляли к перемешанному раствору гидрида натрия (60%, 0,089 г, 2,23 ммоль) в DMF (3 мл) при 0°C. Через 20 мин добавляли раствор сырого мезилата (0,3 г, 0,97 ммоль, из этапа 1 получения K.1 ) в DMF (0,75 мл), затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (2 мл) и смесь экстрагировали с помощью Et 2 O (60 мл). Экстракт промывали H 2 O (3×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали растворитель до получения бесцветного маслянистого вещества, которое хроматографировали на силикагеле (градиент 0-6% EtOAc в гексанах) для получения L.1 в виде бесцветной смолы (0,166 г, 51%). [α] +61,7 (c 1,12, CHCl 3 ). 1 H ЯМР (500 МГц, CDCl 3 ): δ 7,40-7,28 (м, 4H), 7,26-7,20 (м, 1H), 4,09 (д, J=7,1 Гц, 0,5H), 3,99-3,85 (м, 2,5H), 3,76 (с, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,51 (к, J=13,0 Гц, 1H), 1,58, 1,53, 1,49, 1,47, 1,46, 1,42 (6×с, 15H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl 3 , центральная линия δ 77,0): δ 152,0, 151,4 (C), 138,5, 138,1 (C), 129,0, 128,7 (CH), 128,6, 128,4 (CH), 127,2, 126,9 (CH), 94,2, 93,7 (C), 80,3, 79,9 (C), 66,5 (CH 2 ), 57,2, 56,9 (CH), 36,9, 36,4 (CH 2 ), 34,8, 33,6 (CH 2 ), 28,4 (CH 3 ), 27,6, 26,8 (CH 3 ), 24,4, 23,2 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 18 H 27 35 ClNNaO 3 S + (M+Na) + , 360,1604, найдено 360,1592.
[0062] (2R)-2-амино-3-(бензилсульфанил)пропан-1-ол гидрохлорид (L.2). Соединение L.1 (0,166 г, 0,49 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл), охлаждали до 0°C и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов, выпаривали растворитель до получения бесцветной смолы, затертой до получения бесцветного твердого вещества (0,115 г, 100%). [α] -52,6 (c 0,91, MeOH). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 7,38-7,35 (м, 2H), 7,34-7,30 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,77 (дд, J=11,7, 3,8 Гц, 1H), 3,65 (дд, J=11,7, 5,7, Гц, 1H), 3,27 (м, 1H), 2,74 (дд, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=14,2, 7,4 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 139,2 (C), 130,1 (CH), 129,7 (CH), 128,3 (CH), 61,5 (CH 2 ), 53,7 (CH), 37,1 (CH 2 ), 31,2 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 10 H 16 35 ClNOS + , (M-HCl+H) + , 198,0948, найдено 198,0948.
[0063] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(бензилсульфанил)пропан-1-ол (L.3). Соединение L.2 (0,170 г, 0,73 ммоль) растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21. Затем смесь пропускали через небольшую колонку с той же смолой и элюировали с помощью MeOH для получения свободной амино-формы L.2 в виде желтого маслянистого вещества. Его растворяли в трет-бутаноле (3 мл), затем добавляли водный раствор формальдегида (37%, 0,071 мл, 0,95 ммоль) и 9-деазааденин (0,098 г, 0,73 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и очищали остаток посредством хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -MeOH-28% водн. NH4OH, 92:8:0,5). Выпаривали фракции, содержащие продукт, а затем очищали остаток на силикагеле (градиент 2-10% 7M NH 3 /MeOH-CHCl 3 ) для получения L.3 в виде бесцветного твердого вещества (0,021 г, 8%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,17 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,19-7,15 (м, 3H), 3,99 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,91 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,2, 4,9 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=11,2, 5,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,60 (дд, J=13,6, 6,4 Гц, 1H), 2,49 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,9 (CH), 146,6 (C), 139,8 (C), 129,9 (CH), 129,4 (CH), 129,1 (CH), 127,9 (CH), 115,5 (C), 114,7 (C), 63,8 (CH 2 ), 57,8 (CH), 41,2 (CH 2 ), 36,9 (CH 2 ), 33,9 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 17 H 21 N 5 NaOS + (M+Na) + , 366,1360, найдено 366,1362.
[0064]
Пример P. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-ола (P.4).
[0065] (4S)-4-{[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-4-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2-он или (4S)-4-{[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-5-ил]метил}-1,3-оксазолидин-2-он (P.1). Следовали модифицированному способу из [Madrigal, et al. 14 ]. (S)-Гистидинол дигидрохлорид (0,500 г, 2,34 ммоль) и диэтилкабонат (2,86 мл, 23,61 ммоль) смешивали в этаноле (24 мл), затем добавляли метоксид натрия в растворе метанола (25%, 1,6 мл, 7,0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 часов, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (CHCl 3 -MeOH-28% водн. NH 4 OH, 9:1:0,1) для получения (4S)-4-(1H-имидазол-4-илметил)-1,3-оксазолидин-2-она в виде бесцветного твердого вещества (0,26 г, 1,56 ммоль, чистота 90-95%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 7,61 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,45-4,40 (м, 1H), 4,18-4,12 (м, 2H), 2,86 (дд, J=14,7, 4,8 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=14,8, 6,1 Гц, 1H). Его растворяли в DMF (4 мл), затем добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,00 ммоль) и трифенилхлорметан (0,489 г, 1,70 ммоль). Перемешивали смесь в течение 60 часов при комнатной температуре, затем разбавляли Et 2 O (60 мл) и смесь промывали H 2 O (4×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% MeOH в EtOAc) для получения P.1 в виде бесцветной пены (0,520 г, 54%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 7,41 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,39-7,34 (м, 9H), 7,16-7,11 (м, 6H), 6,82 (м, 1H), 4,39 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 2H), 2,78 (дд, J=14,6, 4,9 Гц, 1H), 2,73 (дд, J=14,6, 6,1 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 162,1 (C), 143,6 (C×3), 139,8 (CH), 136,6 (C), 130,9 (CH), 129,32 (CH), 129,27 (CH), 121,6 (CH), 76,9 (C), 70,4 (CH 2 ), 53,4 (CH), 33,9 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 26 H 23 N 3 NaO 2 + , (M+Na) + , 432,1683, найдено 432,1677.
[0066] (2S)-2-амино-3-[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-4-ил]пропан-1-ол или (2S)-2-амино-3-[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-5-ил]пропан-1-ол (P.2). Соединение P.1 (0,510 г, 1,25 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (7 мл) и добавляли гидроксид калия (2 M, 3 мл, 6 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 6 часов, затем для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (CHCl 3 -MeOH-28% водн. NH 4 OH, 9:1:0,1) для получения P.2 в виде бесцветной смолы (0,478 г, 100%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 7,40 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,38-7,34 (м, 9H), 7,18-7,13 (м, 6H), 6,75 (м, 1H), 3,52 (дд, J=10,9, 4,5 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=10,9. 6,8 Гц, 1H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,65 (дд, J=14,4, 6,0 Гц, 1H), 2,50 (дд, J=14,4, 7,4 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 143,7 (C), 139,7 (CH), 139,2 (C), 130,8 (CH), 129,3 (CH), 129,2 (CH), 121,0 (CH), 76,8 (C), 66,7 (CH 2 ), 53,8 (CH), 33,0 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 25 H 26 N 3 O + , (M+H) + , 384,2071, найдено 384,2068.
[0067] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-4-ил]пропан-1-ол или (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-[1-(трифенилметил)-1H-имидазол-5-ил]пропан-1-ол (P.3). Соединение P.2 (0,200 г, 0,52 ммоль), 9-деазааденин (0,070 г, 0,52 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,051 мл, 0,68 ммоль) нагревали при 70°C в трет-бутаноле (3 мл) в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (10% 7M NH3/MeOH-CHCl3) для получения P.3 в виде бесцветной пены (0,101 г, 37%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,03 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,33-7,29 (м, 9H), 7,12-7,08 (м, 6H), 6,75 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,93 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=11,3, 4,8 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=11,3, 6,1 Гц, 1H), 3,02-2,97 (м, 1H), 2,72 (дд, J=14,5, 6,5 Гц, 1H), 2,69 (дд, J=14,5, 6,7 Гц, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,0 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 143,7 (C×3), 139,5 (CH), 139,2 (C), 130,8 (CH), 129,24 (CH), 129,20 (CH), 128,9 (CH), 121,2 (CH), 115,4 (C), 114,8 (C), 76,8 (C), 64,3 (CH2), 59,4 (CH), 41,3 (CH2), 30,7 (CH2). ESI-HRMS вычислены для C32H32N7O+, (M+H)+, 530,2663, найдено 530,2666.
[0068] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(1H-имидазол-4-ил)пропан-1-ол (P.4). Трифторуксусную кислоту (0,6 мл, 8 ммоль) добавляли к перемешанному раствору P.3 (0,100 г, 0,19 ммоль) и триэтилсилана (0,090 мл, 0,57 ммоль) в CH 2 Cl 2 (3 мл). Через 2 часа выпаривали растворитель и остаток растворяли в MeOH и выпаривали растворитель (3 раза). Остаток снова растворяли в MeOH, добавляли силикагель и выпаривали растворитель. С помощью флэш-хроматографии на силикагеле (CHCl 3 -MeOH-28% водн. NH 4 OH, 7:2,5:0,5) получали P.4 в виде бесцветной смолы, кристаллизовавшейся при выстаивании (0,050 г, 92%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,14 (с, 1H), 7,52 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,01 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,98 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=11,3, 4,7 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=11,3, 5,9 Гц, 1H), 3,01-2,96 (м, 1H), 2,76 (д, J=6,7 Гц, 2H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,0 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 136,1 (CH), 134,8 (b, C), 129,0 (CH), 119,4 (b, CH), 115,4 (C), 114,3 (C), 64,0 (CH 2 ), 59,3 (CH), 41,3 (CH 2 ), 29,2 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 13 H 18 N 7 O + , (M+H) + , 288,1568, найдено 288,1567.
[0069]
Пример Q. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(бутилсульфанил)пропан-1-ола (Q.2).
[0070] Трет-бутил(4R)-4-[(бутилсульфанил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (Q.1). Гидрид натрия (60%, 0,097 г, 2,4 ммоль) частями добавляли к раствору бутан-1-тиола (0,53 мл, 4,85 ммоль) в DMF (5 мл). Через 15 мин добавляли раствор сырого мезилата (0,500 г, 1,62 ммоль, из этапа 1 получения K.1 ) в DMF (1 мл). Перемешивали смесь в течение 16 часов, затем добавляли H 2 O (6 мл). После экстракции с помощью Et 2 O (100 мл) экстракт промывали H 2 O (4×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-10% EtOAc в гексанах) для получения Q.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,429 г, 88%). 1 H ЯМР (500 МГц, CDCl 3 ): δ 4,06-3,92 (м, 2,5H), 3,91-3,85 (м, 0,5H), 2,94 (д, J=13,0 Гц, 0,5H), 2,80 (д, J=13,0 Гц, 0,5H), 2,62-2,47 (м, 3H), 1,65-1,53 (м, 5H), 1,50-1,35 (м, 14H), 0,91 (т, J=7,1 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl 3 , центральная линия δ 77,0): δ 152,1, 151,4 (C), 94,3, 93,7 (C), 80,2, 79,9 (C), 66,5, 66,3 (CH 2 ), 57,4, 57,2 (CH), 34,6, 33,9 (CH 2 ), 32,0, 31,9, (2×CH 2 ), 28,5, 28,4 (CH 3 ), 27,7, 26,9 (CH 3 ), 24,5, 23,2 (CH 3 ), 21,9 (CH 2 ), 13,6 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 15 H 29 NNaO 3 S + , (M+Na) + , 326,1761, найдено 326,1760.
[0071] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(бутилсульфанил)пропан-1-ол (Q.2). Соединение Q.1 (0,400 г, 1,32 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 1 мл). Через 15 мин выпаривали растворитель, полученную смолу растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью MeOH. Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения маслянистого остатка, который растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли 9-деазааденин (0,177 г, 1,32 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,12 мл, 1,60 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7M NH 3 /MeOH в CHCl 3 ) для получения Q.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,131 г, 32%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,06 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,97 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=11,2, 5,1 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 2,81-2,76 (м, 1H), 2,69 (дд, J=13,5, 6,3 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,31 (ддд, J=12,5, 8,0, 6,5 Гц, 1H), 2,25 (ддд, J=12,5, 8,1, 6,7 Гц, 1H), 1,45-1,35 (м, 2H), 1,33-1,25 (м, 2H), 0,85 (т, J=7,3 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,9 (CH), 146,6 (C), 129,1 (CH), 115,5 (C), 114,6 (C), 63,9 (CH 2 ), 57,8 (CH), 41,2 (CH 2 ), 34,5 (CH 2 ), 32,7 (CH 2 ), 32,6 (CH 2 ), 22,9 (CH 2 ), 13,9 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 14 H 24 N 5 OS + , (M+H) + , 310,1697, найдено 310,1702.
[0072]
Пример R. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(гептилсульфанил)пропан-1-ола (R.2).
[0073] Трет-бутил(4R)-4-[(гептилсульфанил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (R.1). Гидрид натрия (60%, 0,162 г, 4,05 ммоль) частями добавляли в раствор гептан-1-тиола (0,641 г, 4,85 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли раствор сырого мезилата (0,500 г, 1,62 ммоль, из этапа 1 получения K.1 ) в DMF (1 мл). Перемешивали смесь в течение 16 часов, затем добавляли H 2 O (6 мл). После экстракции с помощью Et 2 O (100 мл) экстракт промывали H 2 O (4×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали до получения маслянистого остатка, который хроматографировали на силикагеле (градиент 0-12% EtOAc в гексанах) для получения R.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,443 г, 79%). 1 H ЯМР (500 МГц, CDCl 3 ): δ 4,05-3,98 (м, 1,5H), 3,97-3,93 (м, 1H), 3,91-3,85 (м, 0,5H), 2,93 (д, J=13,5 Гц, 0,5H), 2,80 (д, J=12,9 Гц, 0,5H), 2,62-2,45 (м, 3H), 1,63-1,53 (м, 5H), 1,51-1,43 (м, 12H), 1,41-1,22 (м, 8H), 0,88 (т, J=6,8 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl 3 , центральная линия δ 77,0): δ 152,1, 151,5 (C), 94,3, 93,7 (C), 80,2, 79,9 (C), 66,5, 66,3 (CH 2 ), 57,4, 57,2 (CH), 34,7, 33,8 (CH 2 ), 32,4, 31,7 (2×CH 2 ), 30,0, 29,8 (CH 2 ), 28,9, 28,8, (2×CH 2 ), 28,5, 28,4 (CH 3 ), 27,7, 26,9 (CH 3 ), 24,5, 23,2 (CH 3 ), 22,6 (CH 2 ), 14,0 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 18 H 35 NNaO 3 S + , (M+Na) + , 368,2230, найдено 368,2227.
[0074] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(гептилсульфанил)пропан-1-ол (R.2). Соединение R.1 (0,420 г, 1,22 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 1 мл). Через 15 мин выпаривали растворитель до получения смолы, которую растворяли в смеси 7:3 MeOH-CHCl 3 (10 мл) и нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью смеси 7:3 MeOH-CHCl 3 . Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения маслянистого остатка, который растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли 9-деазааденин (0,130 г, 0,97 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,087 мл, 1,16 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7M NH 3 /MeOH в CHCl 3 ) для получения сырого R.2 (210 мг). Посредством дополнительной хроматографии на силикагеле (градиент 0-5% водн. NH 4 OH (28%) в 2-PrOH) получали R.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,134 г, 34%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,06 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,97 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=11,2, 5,1 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 2,81-2,76 (м, 1H), 2,69 (дд, J=13,5, 6,3 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,32 (ддд, J=12,5, 7,9, 6,8 Гц, 1H), 2,26 (ддд, J=12,6, 7,9, 6,9 Гц, 1H), 1,47-1,37 (м, 2H), 1,33-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,9 (CH), 146,6 (C), 129,1 (CH), 115,4 (C), 114,6 (C), 63,8 (CH 2 ), 57,9 (CH), 41,2 (CH 2 ), 34,5 (CH 2 ), 32,9 (CH 2 ×2), 30,6 (CH 2 ), 30,0 (CH 2 ), 29,8 (CH 2 ), 26,6 (CH 2 ), 14,4 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 17 H 30 N 5 OS + , (M+H) + , 352,2166, найдено 352,2157.
[0075]
Пример S. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]гепатн-1-ола (S.2).
[0076] Трет-бутил(4S)-2,2-диметил-4-pentyl-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (S.1). Трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-(3-oxoпропил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат [Goswami, et al.15] (0,400 г, 1,55 ммоль, очищенный на силикагеле с градиентом 0-50% EtOAc в гексанах) и бромид этилтрифенилфосфония [Paleček, J. et al.16] (0,866 г, 2,33 ммоль, высушенный с помощью P2O5, затем выпаренный 2 раза из сухого толуола) растворяли в безводном CH2Cl2 (7 мл) и охлаждали при 0°C. Раствор трет-бутоксид калия в THF (1,6 M, 1,5 мл, 2,4 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали смесь в течение 20 мин [способ аналогичен описываемому в Ksander, et al.17]. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% EtOAc в гексанах для получения продукта реакции Виттига в виде бесцветного маслянистого вещества (0,304 г, 73%). Последний продукт (0,430 г, 1,60 ммоль) и 10% Pd на углероде (60 мг) смешивали в EtOAc (15 мл) в атмосфере водорода в течение 16 часов. Смесь фильтровали через Celite, затем выпаривали фильтрат и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% EtOAc в гексанах) для получения S.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,359 г, 61%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,93-3,71 (м, 3H), 1,83-1,42 (м, 17H), 1,36-1,20 (м, 6H), 0,93-0,80 (м, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl3, центральная линия δ 77,0): δ 152,1, 151,9 (C), 93,6, 93,0 (C), 79,8, 79,3 (C), 67,1, 66,8 (CH2), 57,8, 57,4 (CH), 33,6, 32,8 (CH2), 31,7 (CH2), 28,5 (CH3), 27,5, 26,7 (CH3), 25,9 (CH2), 24,6, 23,3 (CH3), 22,6 (CH2), 13,9 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C15H29NNaO3 +, (M+Na)+, 294,2040, найдено 294,2038.
[0077] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]heptan-1-ол (S.2). Соединение S.1 (0,358 г, 1,32 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 1 мл). Через 15 мин выпаривали растворитель до получения бесцветного твердого вещества, которое растворяли в MeOH (10 мл), нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью MeOH. Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения маслянистого остатка, который растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли 9-деазааденин (0,177 г, 1,32 ммоль) и водный раствор формальдегида (0,12 мл, 1,59 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7M NH3/MeOH в CHCl3) для получения S.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,122 г, 33%). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 3,64 (дд, J=11,2, 4,5 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=11,2, 6,5 Гц, 1H), 2,68-2,64 (м, 1H), 1,52-1,38 (м, 2H), 1,32-1,17 (м, 6H), 0,86 (т, J=7,1 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD3OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 129,0 (CH), 115,4 (C), 114,8 (C), 64,4 (CH2), 59,2 (CH), 41,2 (CH2), 33,1 (CH2), 32,0 (CH2), 26,8 (CH2), 23,6 (CH2), 14,4 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C14H24N5O+, (M+H)+, 278,1976, найдено 278,1974.
[0078]
Пример T. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]октан-1-ола (T.2).
[0079] Трет-бутил(4S)-4-гексил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (T.1). Трет-бутил(4S)-2,2-диметил-4-(3-oxoпропил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат [Goswami, et al.15] (0,500 г, 1,94 ммоль, очищенный на силикагеле с градиентом 0-50% EtOAc в гексанах) и бромид n-пропилтрифенилфосфония (1,12 г, 2,91 ммоль, высушенный с помощью P2O5, затем выпаренный 2 раза из сухого толуола) растворяли в безводном CH2Cl2 (7 мл) и охлаждали до 0°C. Раствор трет-бутоксида калия в THF (1,6 M, 1,8 мл, 2,90 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали смесь в течение 20 мин [способ аналогичен описываемому в Ksander, et al.17]. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-4% EtOAc в гексанах для получения продукта реакции Виттига в виде бесцветного маслянистого вещества (0,361 г, 66%). Последний продукт (0,360 г, 1,27 ммоль) и 10% Pd на углероде (60 мг) смешивали в EtOAc (15 мл) в атмосфере водорода в течение 16 часов. Смесь фильтровали через Celite, затем выпаривали фильтрат и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% EtOAc в гексанах) для получения T.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,342 г, 94%). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 3,93-3,71 (м, 3H), 1,82-1,42 (м, 17H), 1,36-1,19 (м, 8H), 0,92-0,85 (м, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl3, центральная линия δ 77,0): δ 152,1, 151,9 (C), 93,5, 93,0 (C), 79,8, 79,3 (C), 67,1, 66,7(CH2), 57,8, 57,4 (CH), 33,6, 32,9 (CH2), 31,8 (CH2), 29,1 (CH2), 28,5 (CH3), 27,5, 26,7 (CH3), 26,2 (CH2), 24,6, 23,3 (CH3), 22,5 (CH2), 14,0 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C16H32NO3 +, (M+H)+, 286,2377, найдено 286,2375.
[0080] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]октан-1-ол (T.2). Соединение T.1 (0,320 г, 1,12 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 1 мл). Через 15 мин выпаривали растворитель до получения бесцветного твердого вещества, которое растворяли в смеси 4:1 MeOH-CHCl3 (10 мл), нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью 4:1 MeOH-CHCl3. Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения желтого твердого вещества, которое растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли 9-деазааденин (0,150 г, 1,12 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,101 мл, 1,35 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7M NH3/MeOH в CHCl3) для получения T.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,148 г, 45%). 1H ЯМР (500 МГц, 1:1 CD3OD-CDCl3): δ 8,20 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 3,98 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,95 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=11,4, 4,0 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H),1,54-1,39 (м, 2H), 1,34-1,22 (м, 8H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, 1:1 CD3OD-CDCl3, центральные линии δ 49,0 и δ 78,3): δ 151,2 (C), 150,2 (CH), 146,0 (C), 128,1 (CH), 115,0 (C), 114,2 (C), 63,6 (CH2), 59,0 (CH), 40,7 (CH2), 32,4 (CH2), 31,6 (CH2), 30,0 (CH2), 26,7 (CH2), 23,1 (CH2), 14,3 (CH3). ESI-HRMS вычислены для C15H25N5NaO+, (M+Na)+, 314,1952, найдено 314,1953.
[0081]
Пример U. Синтез (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]ундекан-1-ола (U.2).
[0082] Трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-нонил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (U.1). Этап 1. Tрифенилфосфин (3,70 г, 14,11 ммоль) и 1-бромгексан (2,97 мл, 21,16 ммоль) смешивали и нагревали с обратным холодильником в толуоле (10 мл) в течение 16 часов. Полученный бромид n-гексилтрифенилфосфония (3,30 г, 55%) отфильтровывали и сушили с помощью P 2 O 5, затем выпаривали 2 раза из сухого толуола.
[0083] Этап 2. Соль фосфония из этапа 1 (1,30 г, 3,04 ммоль) и трет-бутил(4S)-2,2-диметил-4-(3-оксопропил)-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат [Goswami, et al. 15 ] (0,500 г, 1,94 ммоль, очищенный на силикагеле с градиентом 0-50% EtOAc в гексанах) растворяли в CH 2 Cl 2 (7 мл) и охлаждали до 0°C. Раствор трет-бутоксида калия в THF (1,6 M, 1,9 мл, 3,00 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали смесь в течение 20 мин. [способ аналогичен описываемому в Ksander, et al. 17 ]. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% EtOAc в гексанах) для получения продукта реакции Виттига в виде бесцветного маслянистого вещества (0,370 г, 59%). Последний продукт (0,340 г, 1,04 ммоль) и 10% Pd на углероде (60 мг) смешивали в EtOAc (15 мл) в атмосфере водорода в течение 16 часов. Смесь фильтровали через Celite и выпаривали фильтрат и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-5% EtOAc в гексанах) для получения U.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,340 г, 99%). 1 H ЯМР (500 МГц, CDCl 3 ): δ 3,93-3,70 (м, 3H), 1,82-1,42 (м, 17H), 1,35-1,82 (м, 14H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl 3 , центральная линия δ 77,0): δ 152,2, 151,9 (C), 93,6, 93,0 (C), 79,8, 79,3 (C), 67,1, 66,8 (CH 2 ), 57,8, 57,5 (CH), 33,6, 32,9 (CH 2 ), 31,9 (CH 2 ), 29,6, 29,5, 29,3 (4×CH 2 ), 28,5 (CH 3 ), 27,5, 26,8 (CH 3 ), 26,3 (CH 2 ), 24,6, 23,3 (CH 3 ), 22,6 (CH 2 ), 14,1 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 19 H 37 NNaO 3 + , (M+Na) + , 350,2666, найдено 350,2663.
[0084] (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]ундекан-1-ол (U.2). Соединение U.1 (0,310 г, 0,947 ммоль) растворяли в MeOH (4 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты (36%, 1 мл). Через 15 мин выпаривали растворитель до получения бесцветного твердого вещества, которое растворяли в смеси 4:1 MeOH-CHCl 3 , нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью 4:1 MeOH-CHCl 3 . Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения желтого маслянистого вещества, которое растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли 9-деазааденин (0,127 г, 0,95 ммоль) и водный раствор формальдегида (37%, 0,085 мл, 1,10 ммоль) и перемешивали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7M NH 3 /MeOH в CHCl 3 ) для получения U.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,135 г, 43%). 1 H ЯМР (500 МГц, 1:1 CD 3 OD-CDCl 3 ): δ 8,20 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,73 (дд, J=11,4, 3,9 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=11,4, 6,6 Гц, 1H), 2,74-2,69 (м, 1H),1,55-1,39 (м, 2H), 1,35-1,21 (м, 14H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, 1:1 CD 3 OD-CDCl 3 , центральные линии δ 49,0 и δ 78,3): δ 151,2 (C), 150,2 (CH), 146,0 (C), 128,1 (CH), 115,0 (C), 114,2 (C), 63,6 (CH 2 ), 59,0 (CH), 40,7 (CH 2 ), 32,5 (CH 2 ), 31,6 (CH 2 ), 30,4 (CH 2 ), 30,1 (2×CH 2 ), 29,9 (CH 2 ), 26,8 (CH 2 ), 23,2 (CH 2 ), 14,3 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 18 H 32 N 5 O + , (M+H) + , 334,2602, найдено 334,2605.
[0085]
Пример V. Синтез (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(пиразин-2-илсульфанил)пропан-1-ола (V.2).
[0086] Трет-бутил(4R)-2,2-диметил-4-[(пиразин-2-илсульфанил)метил]-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (V.1). Этап 1. Тиоацетат калия (0,588 г, 5,05 ммоль)) и мезилат из этапа 1 получения K.1 (0,520 г, 1,68 ммоль,) смешивали в DMF (5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов, затем при 70°C в течение 1 часа. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь с помощью Et 2 O (100 мл). Экстракт промывали H 2 O (4×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили, выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в гексанах) для получения трет-бутил(4R)-4-[(ацетилсульфанил)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества (0,347 г, 71%)
[0087] Этап 2. Метоксид натрия в растворе метанола (25%, 0,27 мл, 1,2 ммоль) добавляли в раствор тиоацетата из этапа 1 (0,340 г, 1,17 ммоль) в MeOH (5 мл)). Через 10 мин выпаривали растворитель и остаток растворяли в DMF (5 мл), затем добавляли 2-хлорпиразин (0,32 мл, 3,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 часов. Добавляли воду (5 мл), затем смесь экстрагировали с помощью Et 2 O (100 мл). Экстракт промывали H 2 O (4×5 мл), водным раствором солей (5 мл), сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в гексанах) для получения V.1 в виде бесцветного маслянистого вещества (0,224 г, 59%). 1 H ЯМР (500 МГц, CDCl 3 ): δ 8,55, 8,48 (2×ш.с., 1H), 8,36, 8,33 (2×ш.с., 1H), 8,22 (ш.с., 1H), 4,23, 4,14 (2×ш.с., 1H), 4,06-3,93 (м, 2H), 3,76-3,63 (м, 1H), 3,37-3,27 (м, 0,5H), 3,17-3,07 (м, 0,5H), 1,67-1,59 (м, 3H), 1,53-1,45 (м, 12H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CDCl 3 , центральная линия δ 77,0): δ 156,5, 156,1 (C), 152,2, 151,6 (C), 143,7, 143,6 (2×CH), 139,8, 139,7 (CH), 94,5, 93,9 (C), 80,5, 80,2 (C), 66,4, 66,3 (CH 2 ), 56,9, 56,5 (CH), 31,4, 31,0 (CH 2 ), 28,5 (CH 3 ), 27,5, 26,9 (CH 3 ), 24,4, 23,2 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 15 H 23 N 3 NaO 3 S + (M+Na) + , 348,1353, найдено 348,1350.
[0088] (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(пиразин-2-илсульфанил)пропан-1-ол (V.2). Соединение V.1 (0,220 г, 0,68 ммоль) растворяли в CH 2 Cl 2 (8 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 2 часа выпаривали растворитель, остаток растворяли в MeOH (10 мл) и нейтрализовали с помощью смолы Amberlyst A21, затем пропускали через короткую колонку с той же смолой и элюировали с помощью MeOH. Фракции, содержащие продукт, выпаривали до получения желтой смолы, которую растворяли в трет-бутаноле (4 мл), затем добавляли водный раствор формальдегида (37%, 0,061 мл, 0,81 ммоль) и 9-деазааденин (0,091 г, 0,68 ммоль) и нагревали смесь при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 10-15% 7M NH 3 /MeOH в CHCl 3 ) для получения V.2 в виде бесцветного твердого вещества (0,055 г, 25%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,28 (дд, J=2,6, 1,7 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,05 (д, J=13,9 Гц, 1H), 4,02 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=11,3, 4,9 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=11,3, 5,5 Гц, 1H), 3,39-3,31 (м, 2H+остаточный дейтерированный растворитель), 3,01-2,97 (м, 1H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 158,2 (C), 152,0 (C), 150,8 (CH), 146,5 (C), 145,2 (CH), 144,6 (CH), 140,3 (CH), 129,0 (CH), 115,4 (C), 114,7 (C), 63,7 (CH 2 ), 58,4 (CH), 41,4 (CH 2 ), 31,6 (CH 2 ). ESI-HRMS вычислены для C 14 H 18 N 7 OS + (M+H) + , 332,1289, найдено 332,1287.
[0089]
Пример W. (2R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(метилсульфанил)пропан-1-ол (W.1).
[0090] Получали, как описано в литературе [Clinch, et al.18].
[0091]
Пример X. (2S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-3-(метилсульфанил)пропан-1-ол (X.1).
[0092] Получали, как описано в литературе [Clinch, et al.18].
[0093]
Пример Y. (2R,3S)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-4-(метилсульфанил)бутан-1,3-диол (Y.1).
[0094] Получали, как описано в литературе [Clinch, et al.18].
[0095]
Пример Z. (2S,3R)-2-[({4-амино-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}метил)амино]-4-(метилсульфанил)бутан-1,3-диол (Z.1).
[0096]
Получали, как описано в литературе [Clinch, et al.
18
].
[0097]
Пример AA. Синтез 7-[(октиламино)метил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амина (AA.1).
[0098] 7-[(Октиламино)метил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-4-амин (AA.1) Октан-1-амин (0,100 г, 0,77 ммоль), водный раствор формальдегида (37%, 0,076 мл, 1,01 ммоль) и 9-деазааденин (0,105 г, 0,78 ммоль) нагревали в трет-бутаноле (3 мл) при 70°C в течение 16 часов. Для поглощения всех растворителей добавляли силикагель, затем выпаривали растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле (градиент 5-15% 7 M NH 3 /MeOH в CHCl 3 ) для получения AA.1 в виде бесцветного твердого вещества (0,132 г, 62%). 1 H ЯМР (500 МГц, CD 3 OD): δ 8,16 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,52 (пент, J=7,4 Гц, 2H), 1,34-1,21 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H). 13C ЯМР (125,7 МГц, CD 3 OD, центральная линия δ 49,0): δ 152,1 (C), 150,8 (CH), 146,6 (C), 129,0 (CH), 115,4 (C), 114,5 (C), 49,9 (CH 2 ), 43,7 (CH 2 ), 33,0 (CH 2 ), 30,5 (CH 2 ), 30,4 (CH 2 ), 30,3 (CH 2 ), 28,4 (CH 2 ), 23,7 (CH 2 ), 14,4 (CH 3 ). ESI-HRMS вычислены для C 15 H 26 N 5 + , (M+H) + , 276,2183, найдено 276,2181.
Результаты и обсуждение
[0099] Общеупотребительные антибиотики при инфекциях H. pylori включают амоксициллин, метронидазол и тетрациклин. Эффекты выбранных соединений против H. pylori сравнивали с общеупотребительными антибиотиками.
[00100] У большинства бактерий MTAN экспрессируется и катализирует гидролиз N-рибозильных связей 5'-метилтиоаденозина и S-аденозилгомоцистеина. Две реакции участвуют в бактериальном чувстве кворума, круговороте серы через синтез S-аденозилметионина и полиамина13; однако, большинство бактериальных MTAN не являются необходимыми для пролиферации бактерий, судя по условиям планктонного роста.
[00101] Посредством анализа бактериального генома прогнозируют, что HpMTAN-опосредованный путь биосинтеза менахинона является редким, но также присутствует в видах Campylobacter 4. Campylobacter jejuni является основной причиной бактериального гастроэнтерита в мире11.
[00102] У H. pylori быстро развивается устойчивость к лекарственным средствам, и в настоящее время приблизительно 30% инфекций H. pylori являются устойчивыми к лекарственным средствам монотерапии первой линии12. В результате в современном подходе общепринято используют терапию тремя средствами в случае инфекций H. pylori, и он включает два антибиотика с различными механизмами действия. Даже при терапии тремя средствами более 20% инфекций H. pylori не легко подвергнуть эрадикации2. Устойчивость в популяции H. pylori, несомненно, частично является результатом воздействия антибиотиков широкого спектра на H. pylori при лечении других бактериальных инфекций. Кроме того, в случае существующего подхода эрадикации H. pylori необходимо введение антибиотиков в течение двух недель или более и повышается развитие устойчивости, если лечение прерывается. В таблице 1 представлены константы диссоциации в отношении MTAN H. pylori и значения MIC90 в отношении H. pylori в случае конкретных соединений по изобретению. Комбинации лекарственных средств с использованием этих соединений также могут быть направлены на решение существующих проблем устойчивости к антибиотикам.
Таблица 1. Ациклические амины-ингибиторы MTAN Helicobacter pylori и их значения MIC90 в отношении H. pylori.
 |
Ингибирование MTAN H. pylori | Ингибирование роста H. pylori | |
| Номер соединения, R 1 =, R 2 = | Ki (нМ) | Ki* (нМ) | MIC90 (нг/мл) |
(V.2) R1=пиразин-2-илтиометил, R2=H |
0,10 ± 0,01 | 8 | |
(S.2) R1=n-пентил, R2=H |
0,10 ± 0,01 | 8 | |
(T.2) R1=n-гексил, R2=H |
0,030 ± 0,003 | 8 | |
(Q.2) R1=n-бутилтиометил, R2=H |
0,11 ± 0,01 | 16 | |
(E.1), R1=n-бутил, R2=H |
0,9 ± 0,2 | 16 | |
(D.1) R1=n-пропил, R2=H |
1,2 ± 0,4 | 40 | |
(U.2) R1 =H, R2=n-нонил |
0,12 ± 0,01 | 80 | |
(L.3) R1=бензилтиометил, R2=H |
0,7 ± 0,1 | 0,21 ± 0,02 | >80 |
(F.1) R1 =H, R2=n-бутил  |
0,8 ± 0,1 | >80 | |
(K.3) R1=4-хлорфенилтиометил, R2=H |
0,9 ± 0,1 | >80 | |
| (Y.1) R1=(S)-1-гидрокси-2-метилтиоэт-1-ил, R2=H (синтез в WO 08 030118) |
5 ± 2 | >80 | |
(B.1) R1=метил, R2=H |
13 ± 2 | >80 | |
| (J.1) R1=фенил, R2=H |
13 ± 2 | >80 | |
(C.1) R1=этил, R2=H |
>5 | >80 | |
(Z.1) R1 =H, R2=(R)-1-гидрокси-2-метилтиоэт-1-ил (синтез в WO 08 030118) |
>10 | >80 | |
| (P.4) R1=имидазол-4-илметил, R2=H |
>50 | >80 | |
(R.2) R1=n-гептилтиометил, R2=H |
0,05 ± 0,01 | 80 | |
(G.1) R1=2-пропил, R2=H |
>5 | >80 | |
(H.1) R1=2-метилпропил, R2=H |
>5 | >80 | |
(W.1) R1=метилтиометил, R2=H |
>5 | >80 | |
(X.1) R1=H, R2=метилтиометил |
>5 | >80 | |
(I.1) R1=(S)-2-бутил, R2=H |
>5 | >80 | |
Таблица 2. Другие ациклические амины-ингибиторы MTAN Helicobacter pylori и их значения MIC90 в отношении H. pylori.
 Номер соединения, R= |
Ингибирование MTAN H. pylori | Ингибирование роста H. pylori | |
| Ki (нМ) | Ki* (нМ) | MIC90 (нг/мл) | |
(AA.1), R=n-октил |
0,2 ± 0,04 | >80 | |
(A.1), R=2-гидроксиэтил |
>5 | >80 | |
ПРИМЕР 2
Активность соединения T.2 (гексил-SerMe-иммуциллина A) in vitro
[00103] Следующие эксперименты осуществляли в UNT Health Science Center (руководитель исследования: William J Weiss, Director of Pre-Clinical Services), Fort Worth, TX, USA.
[00104] (a) Получение планшета с образцами: Аликвоты 2-кратного серийного разведения гексил-SerMe-иммуциллина A (62,5-6,25 мкг/мл в DMSO, 0,02 мл) смешивали с отдельными объемами расплавленного агара MHIIb по 2 мл и наливали в отдельные лунки в каждую лунку 12-луночного планшета, позволяли отстаиваться в течение 20-30 минут и сушили в боксе биологической безопасности в течение 10 минут перед инокуляцией.
[00105] (b) Инокуляция: Замороженный сток инокулята штаммов UNT020-1 (Sydney Strain SS1) и UNT189-1 (ATCC43504) H. pylori раздельно наносили полосами на агар Columbia+5% крови овцы и микроаэрофильно инкубировали в течение 72 часов при 37°C. Затем культуры штаммов H. pylori на агаре собирали в 0,9% стерильный физиологический раствор и определяли оптическую плотность суспензии при 530 нм. Оптическую плотность каждой суспензии доводили до 1,5-2,0 посредством разведения в 0,9% стерильном физиологическом растворе. Суспензию UNT020-1 дополнительно разводили 2:5, а суспензию UNT189-1 - нет, и их использовали для инокуляции планшетов с агаром. Образцы суспензий (3 мкл) пятнами наносили в лунки с агаром MHIIb в 12-луночном планшете. Подтверждали количество КОЕ/мл каждого посевного материала, получая 10-кратное серийное разведение каждого посевного материала в 0,9% стерильном физиологическом растворе и нанося пятнами 8 мкл каждого разведения на планшеты с агаром Columbia+5% крови овцы. После того, как пятнам давали высохнуть в течение 10 мин, планшеты помещали в микроаэрофильную камеру и инкубировали при 37°C в течение 72 часов.
[00106] Результаты: Определяли минимальные ингибиторные концентрации (MIC) гексил-SerMe-иммуциллина A в отношении изолятов H. pylori UNT020-1 (штамм Sydney SS1) и UNT189-1 (ATCC43504). Гексил-SerMe-иммуциллин A проявлял исключительную активность в отношении двух штаммов H. pylori с MIC 1,9 нг/мл в каждом случае.
Концентрация соединения T.2 (гексил-SerMe-иммуциллин A) в желудочной слизи мыши после однократной пероральной дозы 10 мг/кг
[00107] Следующие эксперименты осуществляли в UNT Health Science Center (руководитель исследования: William J Weiss, Director of Pre-Clinical Services), Fort Worth, TX, USA.
[00108] (a) Пероральное введение мышам дозы 10 мг/кг гексил-SerMe-иммуциллина A: Самкам мышей C57/BL6 с диапазоном возраста 5-6 недель и массой 18-22 граммов (Harlan Laboratories) вводили гексил-SerMe-иммуциллин A (0,4 мл раствора 0,5 мг/мл в воде для инъекций) посредством гаважа.
[00109] (b) Забор слизи: Мышей (3 мыши/временную точку) умерщвляли посредством ингаляции CO2 через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа, затем слой слизи соскребали с продольно рассеченного желудка с использованием предметного стекла, собирали и взвешивали.
[00110] (c) Получение гомогенатов желудочной слизи: Приблизительно 30 мг слизи мыши взвешивали в пробирке гомогенизатора емкостью 2 мл (предварительно наполненной 3,0 мм i.d. циркониевых бус) и смешивали с 0,2 мл буфера PBS. Это гомогенизировали в течение 3 мин при 4000 об./мин. в гомогенизаторе Beadbug D1030 (Benchmark Scientific).
[00111] (d) Экстракция гомогенатов желудочной слизи: Образцы гомогенатов слизи (50 мкл) и внутренний стандарт (см. ниже) в воде (10 мкл) обрабатывали трихлоруксусной кислотой (30% масс./об., 30 мкл), разводили водой (160 мкл), центрифугировали на центрифуге типа вортекс в течение 10 сек и обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин, затем центрифугировали при 14500 об./мин. в течение 5 мин. Образец супернатанта (160 мкл) переносили в сосуды автосемплера. Внутренним стандартом являлся бутилтио-DADMe-иммуциллин-H в концентрации 5,0 и 20,0 мкг/мл.
[00112] (f) Анализ ВЭЖХ-MS-MS: Аликвоты супернатанта (10 мкл) инъецировали для анализа с помощью системы ВЭЖХ Surveyor (Thermo), оборудованной колонкой ACE 3 C18 (50×3 мм, частицы 3 мкм), с элюцией с градиентом при 30°C с подвижной фазой 400 мкл/мин, состоящей из смесей 0,1% трифторуксусной кислоты в воде (A) и метаноле (B), следующим образом: 0-5 мин, A:B 9:1; 5-6,1 мин, A:B 1:9; 6,1-10 мин A:B 9:1. Гексил-SerMe-иммуциллин A элюировали в 4,41±0,003 мин. Детекция представляла собой ESI MS/MS с использованием LCQ Deca (Thermo) в режиме положительного контроля селективных реакций (SRM) с использованием MS/MS с m/z 292,2 → 147,2 и вольтажа ионораспыления 4,5 кВ.
[00113] (г) Результаты: Результаты для гексил-SerMe-иммуциллина A в желудочной слизи после введения 10 мг/кг посредством гаважа у мышей представлены в таблице и на фигуре ниже. В желудочной слизи определяли высокий и пролонгированный уровень гексил-SerMe-иммуциллина A, при этом значение Cmax составляло 65,5 мкг/г, суммарное воздействие [AUC(0-inf)] составляло 78,6 мкг-ч./г, и конечное время полужизни составляло 2,72 ч.
Таблица 3. Концентрация гексил-SerMe-Иммуциллина A в желудочной слизи мыши относительно времени после введения однократной дозы 10 мг/кг PO.
| Время (ч.) | Гексил-SerMe-иммуциллин A (мкг/г) | |||||
| Животное-1 | Животное-2 | Животное-3 | Среднее | SD | SEM | |
| 0,25 | 60,42 | 64,36 | 45,91 | 56,89 | 9,71 | 4,34 |
| 0,50 | 46,24 | 90,18 | 60,18 | 65,53 | 22,46 | 10,04 |
| 1,00 | 20,39 | 12,20 | 12,04 | 14,88 | 4,77 | 2,13 |
| 2,00 | 2,02 | 1,08 | 16,24 | 6,44 | 8,49 | 3,80 |
| 4,00 | 0,67* | 3,74 | 0,91 | 1,77 | 1,71 | 0,76 |
| 8,00 | 0,65* | 1,62 | 0,53* | 0,93 | 0,60 | 0,27 |
| 12,0 | 0,96 | 0,95 | 0,33* | 0,74 | 0,36 | 0,16 |
| 24,0 | 0,54* | 0,39* | 0,30* | 0,41 | 0,12 | 0,06 |
| * ниже LLOQ | ||||||
ССЫЛКИ
1. Kuipers, E. J., Thijs, J.C. & Festen, H. P. Aliment. Pharm. Therap. 9 Suppl 2, 59-69 (1995).
2. Malfertheiner, P. et al. Lancet 377, 905-913 (2011).
3. Popp, J.L., Berliner, C. & Bentley, R. Anal. Biochem. 178, 306-310 (1989).
4. Li, X., Apel, D., Gaynor, E. C. & Tanner, M. E. J. Biol. Chem. 286, 19392-19398 (2011).
5. Dairi, T. J. Antibiot. 62, 347-352 (2009).
6. Gutierrez, J.A. et al. Nature Chem. Biol. 5, 251-257 (2009).
7. Longshaw, A.I., Adanitsch, F., Gutierrez, J.A., Evans, G.B., Tyler, P.C., Schramm, V.L. Design and Synthesis of Potent "Sulfur-Free" Transition State Analogue Inhibitors of 5'-Methylthioadenosine Nucleosidase and 5'-Methylthioadenosine Phosphorylase. J. Med. Chem. 53, 6730-6746 (2010).
8. Singh, V. et al. Femtomolar transition state analogue inhibitors of 5'-methylthioadenosine/S-adenosylhomocysteine nucleosidase from Escherichia coli. J. Biol. Chem. 280, 18265-18273 (2005).
9. Singh, V. & Schramm, V.L. J. Am. Chem. Soc. 129, 2783-2795 (2007).
10. Gutierrez, J. A. et al. Picomolar inhibitors as transition-state probes of 5'-methylthioadenosine nucleosidases. ACS Chem. Biol. 2, 725-734 (2007).
11. Man, S.M. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 8, 669-685 (2011).
12. Vakil, N. Am. J. Gastro. 104, 26-30 (2009).
13. Dondoni, A.; Perrone, D.; Org. Synth., Coll. Vol. 10. 320 (2004); Org. Synth. 77, 64, (2000).
14. Madrigal, B.; Puebla, P.; Caballero, E.; Peláez, R.; Grávalos, D. G.; Medarde, M. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 334, 177-179 (2001).
15. Goswami, K.; Paul, S.; Budge, S. T.; Sinha, S. Tetrahedron 68, 280-286 (2012).
16. Paleček, J.; Kvíčala, J.; Paleta, O. J. Fluorine Chem. 113, 177-18 (2002).
17. Ksander, G. M.; de Jesus, R.; Yuan, A.; Ghai, R. D.; Trapani, A; McMartin, C.; Bohacek, R. J. Med. Chem. 40. 495-505 (1997).
18. Clinch, K.; Evans, G. B.; Fröhlich, R. F. G.; Gulab, S. A.; Gutierrez, J. A.; Mason, J. M.; Schramm, V. L.; Tyler, P. C.; Woolhouse, A. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 5181-5187 (2012).
19. Публикация международной патентной заявки PCT № WO 2008/030118, опубликованная 13 марта 2008 г.
Claims (38)
1. Способ лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста H. pylori, где формула (I) представляет собой
где R представляет собой Q или CH2SQ, где Q представляет собой C1-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, OH- и/или NH2-групп,
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
2. Способ по п. 1, где соединение имеет формулу
3. Способ по п. 1 или 2, где R является Q.
4. Способ по п. 1 или 2, где R является CH2SQ.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой C1-C9-алкил.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой C4-C7-циклоалкил.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой арил.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой гетероарил.
9. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой аралкил.
10. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой арил, гетероарил или аралкил, замещенный галогеном.
11. Способ по любому из пп. 1-4, где R представляет собой Q или CH2SQ, где Q представляет собой линейный C2-C9-алкил, арил, гетероарил, аралкил или C4-C7-циклоалкил, и где Q является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, OH- и/или NH2-групп.
12. Способ по п. 10 или 11, где галоген находится в орто-, мета- или пара-положении.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где галоген является Cl, F, Br или I.
14. Способ по любому из пп. 1-4, где Q представляет собой линейный C3-C9-алкил или гетероарил.
15. Способ по п. 1 или 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
16. Способ лечения инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) у индивидуума, включающий введение индивидууму соединения в количестве, эффективном для ингибирования роста H. pylori, где соединение выбрано из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где соединение вводят в количестве, эффективном для ингибирования 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы (MTAN) H. pylori.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где соединение ингибирует рост H. pylori, но не ингибирует рост одной или нескольких бактерий, выбранных из группы, состоящей из E. coli, V. cholerae, S. aureus, K. pneumoniae, S. flexneri, S. enterica и P. aeruginosa.
19. Способ по п. 18, где соединение не ингибирует рост всех из E. coli, V. cholerae, S. aureus, K. pneumoniae, S. flexneri, S. enterica и P. aeruginosa.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где соединение является более эффективным в ингибировании роста H. pylori, чем амоксициллин, метронидазол или тетрациклин.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где индивидуум имеет пептическую язву.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где индивидуум имеет язву желудка или язву двенадцатиперстной кишки.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где соединение вводят перорально.
24. Соединение, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 24 и фармацевтически приемлемый носитель.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461938755P | 2014-02-12 | 2014-02-12 | |
| US61/938,755 | 2014-02-12 | ||
| PCT/US2015/014778 WO2015123101A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-02-06 | Treatment of h. pylori infections using mtan inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016136533A RU2016136533A (ru) | 2018-03-13 |
| RU2016136533A3 RU2016136533A3 (ru) | 2018-06-06 |
| RU2663803C2 true RU2663803C2 (ru) | 2018-08-09 |
Family
ID=53800544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016136533A RU2663803C2 (ru) | 2014-02-12 | 2015-02-06 | Лечение инфекций h. pylori с применением ингибиторов mtan |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10118928B2 (ru) |
| EP (1) | EP3104707B1 (ru) |
| JP (1) | JP6512613B2 (ru) |
| AU (1) | AU2015217416B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016019469B1 (ru) |
| CA (1) | CA2974916C (ru) |
| HK (1) | HK1232071A1 (ru) |
| IL (1) | IL247218B (ru) |
| NZ (1) | NZ724103A (ru) |
| RU (1) | RU2663803C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201806381VA (ru) |
| WO (1) | WO2015123101A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11186575B2 (en) | 2012-08-07 | 2021-11-30 | Alber Einslein College of Medicine | Treatment of helicobacter pylori infections |
| CN108794628A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-11-13 | 广东工业大学 | 一种抗幽门螺杆菌的卵黄抗体制备方法及应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2333208C2 (ru) * | 2002-06-13 | 2008-09-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные 2-уреидо-6-гетероарил-3н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы iv для лечения бактериальных инфекций |
| US20110046167A1 (en) * | 2006-09-07 | 2011-02-24 | Keith Clinch | Acyclic amine inhibitors of 5-methytioadenosine phosphorylase and nucleosidase |
| US20130274220A1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-17 | Industrial Research Limited | Methods, assays and compounds for treating bacterial infections by inhibiting methylthioinosine phosphorylase |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985848A (en) | 1997-10-14 | 1999-11-16 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Inhibitors of nucleoside metabolism |
| US7098334B2 (en) | 2002-03-25 | 2006-08-29 | Industrial Research Limited | 4-amino-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine inhibitors of nucleoside phosphorylases and nucleosidases |
| BRPI0313664B8 (pt) | 2002-08-21 | 2021-05-25 | Albert Einstein College Medicine Yeshiva Univ | compostos inibidores de nucleosídeo fosforilase e nucleosidases, suas composições e seus usos |
| NZ533360A (en) | 2004-06-04 | 2007-02-23 | Ind Res Ltd | Improved method for preparing 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidine compounds |
| AU2006275725A1 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-08 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Transition state structure of 5'-methylthioadenosine/s-adenosylhomocysteine nucleosidases |
| EP2395005A1 (en) | 2006-09-07 | 2011-12-14 | Industrial Research Limited | Acyclic amine inhibitors of nucleoside phosphorylases and hydrolases |
| EP2114925B8 (en) | 2006-12-22 | 2013-04-10 | Industrial Research Limited | Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors |
| WO2008115531A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Novacea, Inc. | Prevention and treatment of infectious conditions with active vitamin d compounds or mimics thereof |
| WO2010033236A2 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods and compositions for treating bacterial infections by inhibiting quorum sensing |
| US9493465B2 (en) | 2009-07-17 | 2016-11-15 | Victoria Link Limited | 3-hydroxypyrrolidine inhibitors of 5′-methylthioadenosine phosphorylase and nucleosidase |
| US11186575B2 (en) | 2012-08-07 | 2021-11-30 | Alber Einslein College of Medicine | Treatment of helicobacter pylori infections |
| US9522159B2 (en) | 2012-09-11 | 2016-12-20 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Treatment and prevention of P. aeruginosa infections using coformycin analogs |
| MX361933B (es) | 2012-11-12 | 2018-12-19 | Victoria Link Ltd | Sal y formas polimorficas de (3r,4s)-l-((4-amino-5h-pirrolo [3,2-d]pirimidin-7-il)metil)-4 (metiltiometil)pirodin-3-ol(mtdia). |
-
2015
- 2015-02-06 JP JP2016552328A patent/JP6512613B2/ja active Active
- 2015-02-06 SG SG10201806381VA patent/SG10201806381VA/en unknown
- 2015-02-06 US US15/118,113 patent/US10118928B2/en active Active
- 2015-02-06 NZ NZ724103A patent/NZ724103A/en unknown
- 2015-02-06 CA CA2974916A patent/CA2974916C/en active Active
- 2015-02-06 RU RU2016136533A patent/RU2663803C2/ru active
- 2015-02-06 WO PCT/US2015/014778 patent/WO2015123101A1/en active Application Filing
- 2015-02-06 BR BR112016019469-1A patent/BR112016019469B1/pt active IP Right Grant
- 2015-02-06 EP EP15748925.3A patent/EP3104707B1/en active Active
- 2015-02-06 AU AU2015217416A patent/AU2015217416B2/en active Active
- 2015-02-06 SG SG11201606595RA patent/SG11201606595RA/en unknown
-
2016
- 2016-08-10 IL IL247218A patent/IL247218B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-09 HK HK17105755.5A patent/HK1232071A1/zh unknown
-
2018
- 2018-09-20 US US16/136,314 patent/US10294233B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2333208C2 (ru) * | 2002-06-13 | 2008-09-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные 2-уреидо-6-гетероарил-3н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве ингибиторов гиразы и/или топоизомеразы iv для лечения бактериальных инфекций |
| US20110046167A1 (en) * | 2006-09-07 | 2011-02-24 | Keith Clinch | Acyclic amine inhibitors of 5-methytioadenosine phosphorylase and nucleosidase |
| US20130274220A1 (en) * | 2010-11-29 | 2013-10-17 | Industrial Research Limited | Methods, assays and compounds for treating bacterial infections by inhibiting methylthioinosine phosphorylase |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016136533A3 (ru) | 2018-06-06 |
| IL247218A0 (en) | 2016-09-29 |
| US10118928B2 (en) | 2018-11-06 |
| WO2015123101A1 (en) | 2015-08-20 |
| US10294233B2 (en) | 2019-05-21 |
| AU2015217416A1 (en) | 2016-09-29 |
| RU2016136533A (ru) | 2018-03-13 |
| SG11201606595RA (en) | 2016-09-29 |
| JP6512613B2 (ja) | 2019-05-15 |
| SG10201806381VA (en) | 2018-08-30 |
| US20190016730A1 (en) | 2019-01-17 |
| NZ724103A (en) | 2020-07-31 |
| EP3104707A4 (en) | 2017-12-13 |
| IL247218B (en) | 2020-06-30 |
| BR112016019469B1 (pt) | 2022-12-06 |
| AU2015217416B2 (en) | 2018-10-04 |
| CA2974916C (en) | 2022-05-31 |
| HK1232071A1 (zh) | 2018-01-05 |
| US20170166571A1 (en) | 2017-06-15 |
| CA2974916A1 (en) | 2015-08-20 |
| JP2017506238A (ja) | 2017-03-02 |
| EP3104707A1 (en) | 2016-12-21 |
| BR112016019469A2 (pt) | 2018-07-24 |
| EP3104707B1 (en) | 2020-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2744897C2 (ru) | Гетероциклические соединения и их применение | |
| ES2558685T3 (es) | Uso de compuestos de pirroloquinolina para eliminar microorganismos clínicamente latentes | |
| KR101229431B1 (ko) | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 프로드럭 | |
| AU2016333963B2 (en) | PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
| CN113423685A (zh) | 整合应激通路的前药调节剂 | |
| EA013244B1 (ru) | 8-МЕТОКСИ-9Н-ИЗОТИАЗОЛО[5,4-b]ХИНОЛИН-3,4-ДИОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫХ СРЕДСТВ | |
| WO2018165673A1 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| US10294233B2 (en) | Treatment of H. pylori infections using MTAN inhibitors | |
| RU2653497C2 (ru) | Производные пантотената для лечения неврологических заболеваний | |
| HU230158B1 (hu) | Összekapcsolt glikopeptid-kefalosporin antibiotikumok | |
| EP2601205A2 (en) | Guanine nucleotide derivatives for treating bacterial infections | |
| US11331391B2 (en) | Phosphonate-drug conjugates | |
| US11396520B2 (en) | Synthesis of the organoarsenical antibiotic arsinothricin and derivatives thereof | |
| JP2002530326A (ja) | 感染症の治療のためのホスホノ蟻酸誘導体の使用 | |
| US20170355671A1 (en) | Peripherally substituted monocyclic beta-lactams | |
| BR112021012834A2 (pt) | Derivados de pirimidina para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas gram-negativas | |
| BR112015014145B1 (pt) | compostos antibacterianos, composição farmacêutica, seus processos de preparação e combinação | |
| BR112019015834A2 (pt) | Compostos, composição farmacêutica, kit e uso de um composto ou uma composição | |
| EP4017844B1 (en) | Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer | |
| JP7354246B2 (ja) | ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩 | |
| SK9502001A3 (en) | Use of 3-isoxazolidinones and hydroxylamine acids for the treatment of infections |