JP2009519330A - 1’−アザ−l−ヌクレオシドのデアザプリンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特定のL鏡像異性体のヌクレオシドアナログ、このような化合物の医薬としての使用、同化合物を含有する医薬組成物、同化合物を使用して特定の疾患を治療する方法、同化合物を調製するプロセス、及び同化合物の調製において有用な中間体に関する。
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ(PNP)、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ(MTAP)及び5'−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ(MTAN)並びにヌクレオシド加水分解酵素阻害剤の分野における最近の研究の結果、イムシリン(Immucillin)として知られる一群の化合物が設計されたが、この化合物のいくつかは、先に挙げた酵素の1つ又は複数の強力な阻害剤である。イムシリンは、糖がイミノ糖部分に置換されたヌクレオシドアナログである。
本発明の第一の態様では、式(I)の化合物
[式中、
VはCH2及びNHから選択され、WはNR1及びNR2から選択されるか、又は、VはNR1及びNR2から選択され、WはCH2及びNHから選択され、
XはCH2及びR又はS配置のCHOHから選択され、
Yは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され(VがNH、NR1及びNR2から選択されるときにYが水素である場合を除く)、
Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQ、OQ及びQから選択され(Qは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
R1は式(II)の基であり、
R2は式(III)の基であり、
AはN、CH及びCRから選択され(Rはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、OH、NH2、NHR3、NR3R4及びSR5から選択され、R3、R4及びR5は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
BはOH、NH2、NHR6、SH、水素及びハロゲンから選択され(R6は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
DはOH、NH2、NHR7、水素、ハロゲン及びSCH3から選択され(R7は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
EはN及びCHから選択され、
GはCH2及びNHから選択されるか、又はGは存在しない(但し、WがNR1又はNR2であってGがNHである場合にはVはCH2であり、また、VがNR1又はNR2であってGがNHである場合にはWはCH2である)]
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグを提供する。
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(エチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−フルオロエチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(プロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ブチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロヘキシリルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロヘキシルメチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロペンチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(フェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4(3−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ベンジルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−アセトキシ−4−(アセトキシメチル)−ピロリジン。
(3S,4S)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル)−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザ−8−フルオロ−ヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3R,4R)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3R,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(6−クロロ−9−デアザプリン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(6−アジド−9−デアザプリン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;及び
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ベンジルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(エチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(プロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ブチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(フェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;及び
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジンが挙げられる。
定義
「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基のいずれをも含むことを意図している。同用語は、アラルキル基の非芳香族部分にも適用される。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−エチルプロピル基、n−ヘキシル基及び1−メチル−2−エチルプロピル基が挙げられる。
天然物のキラル成分が、その成分の鏡像異性体の一方で主に生じることはよく知られている。糖の場合、こうした異性体はL及びD−異性体である。酵素は鍵穴と鍵のように基質と一緒に作用するため、一方の鏡像異性体、通常は天然に存在する種の方が、他方よりも「適合性」がよいことが普通である。糖の場合には、D−体が天然に存在するため、合成薬の設計分野での研究はD糖の調査に限定されるのが普通である。
本発明の化合物は、遊離塩基の型及び塩の型のいずれでも有用である。
当業者には理解されようが、本発明の化合物は、当該化合物のD−鏡像異性体の合成に使用する方法と同様の方法を用いて合成し得る。
[式中、
VはCH2及びNHから選択され、WはNR1であるか、又は
VはNR1であり、WはCH2及びNHから選択され、
XはCH2及びR又はS配置のCHOHから選択され(WがNH及びNR1から選択されるときにXがCH2である場合を除く)、
Yは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され(VがNH及びNR1から選択されるときにYが水素である場合を除く)、
Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、SQ、OQ及びQから選択され(Qは場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、並びに
R1は式(II’)の基であり、
式中、
AはN、CH及びCR2から選択され(R2はハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、OH、NH2、NHR3、NR3R4及びSR5から選択され、R3、R4及びR5は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
BはOH、NH2、NHR6、SH、水素及びハロゲンから選択され(R6は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
DはOH、NH2、NHR7、水素、ハロゲン及びSCH3から選択され(R7は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、並びに
EはN及びCHから選択される]
は、式(IV)の化合物
[式中、
VはCH2及びNHから選択され、WはNHであるか、又は、
VはNHであり、WはCH2及びNHから選択され、
XはCH2及びR又はS配置のCHOHから選択され(WがNHであるときにXがCH2である場合を除く)、
Yは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され(VがNHから選択されるときにYが水素である場合を除く)、並びに
Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、スルホネート脱離基、SQ、OQ及びQから選択される(Qは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)]
と、式(V)の化合物
(式中、A、B、D、及びEは、上に定義したとおり)
と、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド同等物
との反応により調製してもよい。
全ての試薬は供給されたままの状態で使用し、無水溶媒は市販品を購入した。空気に敏感な反応は、アルゴン下で実施した。有機溶液をMgSO4で乾燥させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロマトグラフィー溶媒は、使用前に蒸留した。60F254シリカでコーティングしたガラス又はアルミニウムシート上で薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)を実施した。有機化合物は、紫外線下で、又は、硫酸(2M)中の硫酸セリウム(IV)(0.2%、w/v)及びモリブデン酸アンモニウム(5%)、若しくはH2SO4(M)中のI2(0.2%)及びKI(7%)の一方、若しくは窒素含有化合物についてはHCl(37%)−MeOH 1:3(100ml)中のp−(N,N−ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(1%)(エールリッヒ試薬)のスプレー若しくは浸漬液の使用により、可視化した。Scharlauシリカゲル60(40〜60μm)上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。融点をReichert高温顕微鏡で記録し、補正は行っていない。光路長1dmでの旋光度をPerkin−Elmer241偏光計で記録した(単位は10−1deg cm2g−1、濃度はg/100mlである)。
この化合物の合成は、既に記載のとおりに(国際公開第2005/033076号パンフレット)実施した。
この化合物は、既に記載のとおりに(E.Jaeger and J.H.Biel,J.Org.Chem.,1965,30,740〜744)調製したが、Pintoらの方法(A.C.Pinto,R.V.Abdala and P.R.R.Costa,Tetrahedron:Asymm.,2000,11,4239〜4243)により調製したエチルN−ベンジル−N−(2−カルボエトキシエチル)グリシネートを、同様にDeshmukhらにより記載されたディークマン環化条件(M.N.Deshmukh,K.K.Gangakhedkar and U.S.Kumar,Synth.Commun.,1996,26,1657〜1661)で使用した。クロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、1:2→1:1→EtOAc)によりラセミ体のトランス異性体を精製し、その結果生じたゴムを−20℃で結晶化させた(5mmolスケールでグリシネートから44%)。少量の試料を−20℃でEtOAc−ヘキサンから再結晶化させ、無色の針状晶、融点52〜53℃、NMR δH(300MHz;CDCl3):1.26(3H,t,J 7.1,CH2CH 3)、2.32(1H,br.s,OH,D2Oと交換)、2.55(1H,dd,J2,2’ 9.4,J2,3 7.4,H−2)、2.65(1H,dd,J5,5’ 10.0,J5,4 5.5,H−5)、2.76(1H,dd,J5’,4 2.8,H−5’)、2.95(1H,dt,J3,2=J3,2’ 8.0,J3,4 3.3,H−3)、3.12(1H,t,J 9.0,H−2’)、3.64(2H,s,PhCH 2)、4.16(2H,q,J 7.1 CH 2CH3)、4.51(1H,m,H−4)、7.22〜7.37(5H,m,Ar);δC(75.5MHz;CDCl3)14.2(Me)、53.1(C−3)、55.3(C−2)、59.7(PhCH2)、60.8(CH3 CH2)、61.9(C−5)、74.1(C−4)、127.1(ArH)、128.3(ArH)、128.8(ArH)、138.2(Ar)、173.3(CO);HRMS(EI+)m/z 249.1365;C14H19NO3(M+)計算値 249.1365。(実測値:C,67.6;H,7.5;N,5.6;C14H19NO3 計算値 C,67.5;H,7.7;N,5.6%)を得た。
ラセミ体化合物1(100mg、0.4mmol)をピリジン(4ml)及びAc2O(2ml)の混合物中に溶解させ、20℃で一晩放置した。溶媒を蒸発させ、その結果生じた油をEtOAc中に溶解させ、水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、乾燥させた後、溶媒を再度蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、15:85)に掛け、無色の油としてジエステル(±)−2(111mg、95%)、NMR δH(300MHz;CDCl3)1.25(3H,t,J 7.1,CH2CH 3)、2.04(3H,s,COCH3)、2.50(1H,t,J2,2’=J2,3 8.3,H−2)、2.74〜2.87(2H,m,H−5,5’)、3.06(1H,dt,J3,2=J3.2’ 7.9,J3,4 3.9,H−3)、3.15(1H,t,J 8.5,H−2’)、3.59(1H,d,J 12.9,PhCHH)、3.65(1H,d,PhCHH)、4.16(2H,q,J 7.1,CH 2CH3)5.40(1H,m,H−4)、7.22〜7.38(5H,m,Ar);δC(75.5MHz;CDCl3)14.1(CH2 CH3)、21.0(COCH3)、50.1(C−3)、56.0(C−2)、59.5(PhCH2又はC−5)、59.6(PhCH2又はC−5)、61.0(CH2CH3)、76.0(C−4)、127.2(ArH)、128.3(ArH)、128.7(ArH)、138.0(Ar)、170.5(CO)、172.3(CO);HRMS(FAB+)m/z 292.1563;C16H22NO4(M+H)+ 計算値 292.1549を得、これを−20℃で保存した。
ラセミ体化合物1(500mg、2.01mmol)を乾燥Et2O−乾燥THF(10ml:5ml)中に溶解させ、氷浴中で冷却した。水酸化リチウムアルミニウムのEt2O溶液(4.2ml、M、4.2mmol)を加え、この混合物を20℃まで温めた後、1時間撹拌した。この溶液を氷浴中で冷却した後、過剰な水素化物を水(0.50ml)の液滴添加により急冷した後、この混合物をEtOAcで抽出した。この有機抽出液を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、乾燥及び蒸発させて油性の残留物を得、これをクロマトグラフィー[CH2Cl2−MeOH−NH4OH(0.88)、95:5:0.5→90:10:0.5]に掛けて、無色のゴムとしてラセミ体のジオール3(364mg、88%)NMR δH(300MHz;CD3OD)2.18(1H,m,H−4)、2.34(1H,dd,J5,5’ 9.6,J5,4 6.6,H−5)、2.55(1H,dd,J2,2’ 10.0,J2,3 4.1,H−2)、2.72(1H,dd,J2’,3 6.3,H−2’)、2.89(1H,t,J5’,4=J5’,5 8.8,H−5’)、3.47〜3.68(4H,m,PhCH 2,CH 2O)、4.00(1H,m,H−3)、7.20〜7.42(5H,m,Ar);δC(75.5MHz;CD3OD)51.2(C−4)、57.3(C−5)、61.5(PhCH2又はCH2O)、63.1(C−2)、64.2(PhCH2又はCH2O)、74.1(C−3)128.3(ArH)、129.3(ArH)、130.2(ArH)、139.4(Ar);HRMS(FAB+)m/z 208.1346;C12H18NO2(M+H)+ 計算値 208.1338を得た。
酢酸ビニル(6.66ml、72.21mmol)及び、カンジダ・アンタークチカ(Candida antarctica)由来のNovozyme(登録商標)435リパーゼ(4.2g、Novozymes Australia Pty.Ltd,バッチ番号LC200207)を、(±)−1(6.00g、24.1mmol)のtert−ブチルメチルエーテル(200ml)溶液に連続的に加えた。この混合物を40℃で2.5時間撹拌し、Celite(登録商標)を通して濾過し、この固形物を少量の酢酸エチルで洗浄した後、この混合濾液を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、乾燥及び蒸発させた。1H NMR分析では、この残留物は等モル比のアルコール1及び酢酸エステル2からなることが示された。これをクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、6:4)に掛けて無色のゴムとして第1の(−)−2(3.44g、97%)を得、これを−20℃で保存した:[α]21 D−41.5(c0.74、CHCl3)。1H NMRスペクトルは上述の化合物(±)−2のものと同一であった。カラムをEtOAcでさらに溶出して同様に無色のゴムとして(+)−1を得、これを−20℃で結晶化させた(2.53g、85%):融点51〜52℃、[α]21 D+16.9(c0.71、CHCl3)。1H NMRスペクトルは上述の化合物(±)−1のものと同一であった。
ラセミ体化合物に対して示したとおり、化合物(+)−1(2.53g、10.15mmol)を還元し、無色のゴムとしての(+)−3(1.54g、73%)を得た:[α]21 D+33.0(c0.75、MeOH)。1H NMRスペクトルは化合物(±)−3のものと同一であった。
A.ジオール(+)−3から。
ジオール(+)−3(1.49g、7.19mmol)及びジ−tert−ブチルジカーボネート(1.63g、7.47mmol)の撹拌されたMeOH溶液(30ml)中にPd−C(300mg、10%)を加えた後、24時間にわたりバルーンから水素を加えた。Celite(登録商標)を通してこの混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフィー(EtOAc−MeOH、19:1)に掛け、無色のゴムとしての保護されたN−Bocピロリジン(+)−7(1.56g、100%)を得た:[α]21 D+15.9(c1.09、MeOH)。方法Bにより作製したサンプルから得られた値と十分一致している。
既に記載のとおり(V.V.Filichev and E.B.Pedersen,Tetrahedron,2001,57,9163〜9168)、1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリジン−α−D−グルコースから3−C−アジドメチル−3−デオキシ−1,2:5,6−ジ−O−イソプロピリデン−α−D−グルコース(42.6g、142mmol)を作製し、加水分解及び還元して、無保護のピロリジンを得、MeOH(500ml)中の同化合物から、ジ−tert−ブチルジカーボネート(40g、185mmol)及びEt3N(25.7ml、185mmol)で処理することにより化合物6を得た。揮発物を除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させた後、クロマトグラフィーに掛け、未精製のカルバメート6(26.7g、68%)を得た。この生成物をEtOH(500ml)中に溶解させ、氷浴中で冷却した後、水(500ml)中のNaIO4(47g、0.22mol)の液滴添加により酸化させた。生成物を氷浴中で再冷却した後、小分けにして加えたNaBH4(7.3g、0.19mmol)で生成物を還元させた。この混合物を室温に温め、濾過により固形物を除去し、蒸発により揮発物を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(CHCl3−MeOH、9:1)により精製した。淡黄色のシロップとして化合物(+)−7(17g、81%)を得たが、この化合物から得られた1H及び13C NMRデータは、方法Aによって作製したサンプルのもの及び文献データ(G.B.Evans,R.H.Furneaux,A.Lewandowicz,V.L.Schramm and P.C.Tyler,J.Med.Chem.2003,46,5271〜5276)と一致した。このようにして調製した、EtOAc中の化合物(+)−7のサンプル(50mg)を、水及び続いて塩水で洗浄することによりさらに精製し、溶媒の蒸発後、無色のシロップ(28mg)を得た:[α]21 D+16.2(c0.795、MeOH)。
A.カルバメート7から。
化合物(+)−7のサンプル(28mg)をMeOH(2ml)及びHCl(37%、1ml)中に溶解させ、数分後、溶媒を蒸発させて(+)−8.HClを得た:[α]21 D+18.9(c0.92、MeOH)。1H NMRスペクトルは、ジオール(+)−3から作製したサンプル(方法B)のものと同一であった。
ジオール(+)−3(52mg、0.25mmol)をMeOH、HCOOH(98%)(9:1、8ml)中に溶解させた後、Pd−C(10%、80mg)を加えた(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3編,John Wiley and Sons,New York,1999,p.79)。この混合物を還流下で30分間加熱し、Celite(登録商標)を通して濾過した後、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー[CH2Cl2−MeOH−NH4OH(0.88)−H2O、4:3:0.5:0.5]に掛け、無色のゴムとして無保護のピロリジン(16mg、55%)を得たが、放置中に徐々に暗色化した。1H NMRスペクトル(CD3OD)は、文献のスペクトルデータ(V.V.Filichev,M.Brandt and E.B.Pedersen,Carbohydr.Res.,2001,333,115〜122)と一致していた。この生成物をMeOH(2ml)、HCl(5%、1ml)中に溶解させた後、溶媒を蒸発させ、無色のゴムとして塩酸塩(+)−8.HCl(21mg、55%)を得た:[α]21 D+19.1(c1.05、MeOH)、lit.23[α]25 D+19.0(c1.0、MeOH)。1H NMRスペクトル(D2O)は、文献のスペクトルデータ(S.Karlsson and H.−E.Hogberg,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,1977〜1982)と一致しており、また、方法Aにより作製した化合物のものと同一であった。
化合物(±)−3の調製について上述したように、化合物(−)−2(400mg、1.37mmol)をEt2O(9ml)及びTHF(4ml)中に溶解させた後、Et2O(5.62ml、1M、5.62mmol)中の水素化リチウムアルミニウムで処理し、無色のゴムとして(−)−3(190mg、67%)を得た:[α]21 D−33.4(c0.805、MeOH)。1H NMRスペクトルは、(±)−3のものと同一であった。
(+)鏡像異性体に関しては、化合物(−)−3(189mg、0.91mmol)を脱N−ベンジル化させ(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3編,John Wiley and Sons,New York,1999,p.79)、無色のゴムとして無保護のアミン(107mg、100%)を得、その一部(30mg)を塩酸塩(−)−8.HCl(39mg)に転換させた:[α]21 D−18.9(c0.74、MeOH)、lit.23[α]25 D−18.7(c1.2、MeOH)。1H NMRスペクトル(D2O)は、文献データ(S.Karlsson and H.−E.Hogberg,Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,1977〜1982)と一致しており、また、(+)−8.HClのものと同一であった。
(3S,4S)−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−オール遊離塩基(−)−8(77mg、0.66mmol)のH2O(1.5ml)溶液に9−デアザヒポキサンチン(9)(R.H.Furneaux and P.C.Tyler,J.Org.Chem.,1999,64,8411〜8412)(81mg、0.60mmol)及び水性ホルムアルデヒド(53μl、12.3M、0.65mmol)を加えた。この混合物を85℃で15時間加熱し(少量の沈殿物が形成された)、シリカゲルを加えて溶媒を吸収させ、溶媒を蒸発させてから顆粒状の残留物をシリカゲルのカラムに加えた後、CH2Cl2−MeOH−NH4OH(0.88) 5:4.5:0.5で溶出させ、少量の低温MeOHで洗浄の後、無色固体としてヌクレオシドアナログ(−)−10(82mg、48%)を得た:[α]21 D−16.8(c0.71、H2O)。本研究中に調製し、最終的に(+)−6→(+)−7→(+)−8→(+)−10の順を経てD−グルコースから誘導した(3R,4R)−鏡像異性体(+)−10のサンプルの値は、[α]21 D+16.9(c0.935、H2O)であった。化合物(−)−10の1H NMRスペクトルは、(+)−10についての文献データ(G.B.Evans,R.H.Furneaux,A.Lewandowicz,V.L.Schramm and P.C.Tyler,J.Med.Chem.,2003,46,5271〜5276)、及び本研究中に作製した後者の異性体のスペクトルと一致していた。
化合物(+)−10及び(−)−10と、ヒト、マラリア原虫及びウシのPNPアーゼとの間の相互作用の動力学的研究を、既報の方法(R.W.Miles,P.C.Tyler,R.H.Furneaux,C.K.Bagdassarian,and V.L.Schramm,Biochemistry,1998,37,8615〜8621;G.B.Evans,R.H.Furneaux,A.Lewandowicz,V.L.Schramm and P.C.Tyler,J.Med.Chem.2003,46,3412〜3423)により実施し、その結果を表1に示してある。阻害定数Kiは、最初の反応速度から測定した酵素−阻害剤複合体の解離定数である。全てではないが多くのイムシリン阻害剤については、酵素において、定数Ki *で特徴づけられる結合の強化をもたらす時間依存的な構造変化が起きる結果、次いで、遅い阻害開始が生じる(J.F.Morrison and C.T.Walsh,Adv,Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.,1988,61,201〜310)。
本発明は、ヌクレオシドアナログのL鏡像異性体である化合物に関する。このような化合物は、癌、細菌感染症、寄生虫感染症、及びT細胞介在性疾患など特定の疾患の治療における医薬として有用であると期待される。
Claims (55)
- 式(I)の化合物
[式中、
VはCH2及びNHから選択され、WはNR1及びNR2から選択されるか、又は、VはNR1及びNR2から選択され、WはCH2及びNHから選択され、
XはCH2及びR又はS配置のCHOHから選択され、
Yは水素、ハロゲン及びヒドロキシから選択され(VがNH、NR1及びNR2から選択されるときにYが水素である場合を除く)、
Zは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQ、OQ及びQから選択され(Qは、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
R1は式(II)の基であり、
R2は式(III)の基であり、
AはN、CH及びCRから選択され(Rはハロゲン、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール、OH、NH2、NHR3、NR3R4及びSR5から選択され、R3、R4及びR5は、それぞれ場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
BはOH、NH2、NHR6、SH、水素及びハロゲンから選択され(R6は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
DはOH、NH2、NHR7、水素、ハロゲン及びSCH3から選択され(R7は、場合により置換されたアルキル、アラルキル又はアリール基である)、
EはN及びCHから選択され、
GはCH2及びNHから選択されるか、又はGは存在しない(但し、WがNR1又はNR2であってGがNHである場合にはVはCH2であり、また、VがNR1又はNR2であってGがNHである場合にはWはCH2である)]
又はその互変異性体、又は医薬として許容可能なその塩、又はそのエステル、又はそのプロドラッグ。 - GがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- VがCH2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- XがCH2である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQ、OQ又はQである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがOHである、請求項5に記載の化合物。
- ZがSQである、請求項5に記載の化合物。
- ZがQである、請求項5に記載の化合物。
- ZがSQ、OQ又はQであるとき、Qは、OH、ハロゲン、メトキシ、アミノ、又はカルボキシから選択される1つ又は複数の置換基で置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、フッ素又は塩素から選択される1つ又は複数の置換基で置換されている、請求項9に記載の化合物。
- WがNR1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- WがNR2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- WがNH、NR1又はNR2であり、XがCH2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- V、X及びGが全てCH2であり、ZがOHであり、WがNR1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- V、X及びGが全てCH2であり、ZがSQであり、WがNR1である、請求項1〜5又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Yがヒドロキシである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Bがヒドロキシである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- BがNH2である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- AがCHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- AがNである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- DがHである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- DがNH2である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- EがNである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- いずれかのハロゲンが塩素又はフッ素である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- [請求項25]
R3、R4、R5、R6及びR7のいずれか1つ又は複数が、OH又はハロゲンから選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ置換されている、請求項1に記載の化合物。 - [請求項26]
前記ハロゲンがフッ素又は塩素である、請求項25に記載の化合物。 - [請求項27]
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(エチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−フルオロエチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(プロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ブチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロヘキシリルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロヘキシルメチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(シクロペンチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(フェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ベンジルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−アセトキシ−4−(アセトキシメチル)−ピロリジン。
(3S,4S)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザ−8−フルオロ−ヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3R,4R)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3R,4S)−1−[(9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3,4−ジヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(6−クロロ−9−デアザプリン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(6−アジド−9−デアザプリン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ベンジルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(エチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(プロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(イソプロピルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ブチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(フェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−フルオロフェニルチオメチル)ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−クロロフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(4−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4R)−1−[(8−アザ−9−デアザアデニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(3−メチルフェニルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザグアニン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−メチル−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザヒポキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジン;
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン;及び
(3S,4S)−1−[(8−アザ−9−デアザキサンチン−9−イル)メチル]−3−ヒドロキシ−4−(メチルチオメチル)−ピロリジンから選択される、請求項1に記載の化合物。 - [請求項28]
医薬として有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。 - [請求項29]
前記化合物が請求項27に記載の化合物である、請求項28に記載の医薬組成物。 - [請求項30]
医薬として有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、PNPを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。 - [請求項31]
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はT細胞介在性疾患である、請求項30に記載の方法。 - [請求項32]
前記T細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項31に記載の方法。 - [請求項33]
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項31に記載の方法。 - [請求項34]
前記寄生原虫が、ジアルジア(Giardia)属、トリコモナス(Trichomonas)属、リーシュマニア(Leishmania)属、トリパノソーマ(Trypanosoma)属、クリシジア(Crithidia)属、ヘルペトモナス(Herpetomonas)属、レプトモナス(Leptomonas)属、ヒストモナス(Histomonas)属、エイメリア(Eimeria)属、イソポラ(Isopora)属若しくはマラリア原虫(Plasmodium)属の寄生虫、又は、請求項1に記載の化合物により阻害される1つ若しくは複数のヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼを保有する任意の寄生虫である、請求項33に記載の方法。 - [請求項35]
臓器移植を受けた患者における免疫抑制の方法であって、医薬として有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に投与することを含む方法。 - [請求項36]
医薬として有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、MTAPを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。 - [請求項37]
前記疾患が癌である、請求項36に記載の方法。 - [請求項38]
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項37に記載の方法。 - [請求項39]
医薬として有効な量の請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を要治療患者に投与することを含む、MTANを阻害することが望ましい疾患又は病状を治療又は予防する方法。 - [請求項40]
前記疾患が細菌感染症である、請求項39に記載の方法。 - [請求項41]
前記化合物が請求項27に記載の化合物である、請求項30〜40のいずれか一項に記載の方法。 - [請求項42]
PNPを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - [請求項43]
前記疾患又は病状が癌、細菌感染症、寄生虫感染症、又はT細胞介在性疾患である、請求項42に記載の使用。 - [請求項44]
前記T細胞介在性疾患が乾癬、狼瘡、関節炎又は別の自己免疫疾患である、請求項43に記載の使用。 - [請求項45]
前記寄生虫感染症が、寄生原虫が原因の感染症である、請求項43に記載の使用。 - [請求項46]
前記寄生原虫が、ジアルジア(Giardia)属、トリコモナス(Trichomonas)属、リーシュマニア(Leishmania)属、トリパノソーマ(Trypanosoma)属、クリシジア(Crithidia)属、ヘルペトモナス(Herpetomonas)属、レプトモナス(Leptomonas)属、ヒストモナス(Histomonas)属、エイメリア(Eimeria)属、イソポラ(Isopora)属若しくはマラリア原虫(Plasmodium)属の寄生虫、又は、請求項1に記載の化合物がヌクレオシド加水分解酵素若しくはホスホリラーゼの存在場所で有効濃度となるような量で投与されたときに前記化合物により阻害される、1つ若しくは複数の前記酵素を保有する任意の寄生虫である、請求項45に記載の使用。 - [請求項47]
臓器移植を受けた患者における免疫抑制用の薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - [請求項48]
MTAPを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - [請求項49]
前記疾患が癌である、請求項48に記載の使用。 - [請求項50]
前記癌が前立腺癌、又は頭部若しくは頚部腫瘍である、請求項49に記載の使用。 - [請求項51]
MTANを阻害することが望ましい疾患又は病状の治療又は予防用の薬剤を製造するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の使用。 - [請求項52]
前記疾患が細菌感染症である、請求項51に記載の使用。 - [請求項53]
請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。 - [請求項54]
請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物の調製において有用な中間体。
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