CN102276598B - 苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式I所示，本发明的苯并噻嗪硫酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，实验结果显示式I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物具有明显的抑制结核分枝杆菌作用，效果与异烟肼(MIC90＝0.8μM)效果相当甚至更好，具有抗结核分枝杆菌活性，为抗结核药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及苯并噻嗪硫酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
结核病是历史上患病率及死亡率最高的疾病之一。21世纪，结核病仍然是发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。由于贫穷和艾滋病的流行，多重耐药(MDR-TB)/广谱耐药结核病(XDR-TB)的出现，全球死于结核病的人数持续增加，现有的抗结核病药物已经不能满足治愈需求。目前全球三分之一的人口即20亿人携带结核杆菌，肺结核病每年造成300万人丧生，结核病大有重新席卷全球之势。而作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。传统的结核病治疗周期长，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。新抗结核病药物研发成功与否主要取决于对结核分支杆菌和人类宿主细胞的复杂作用机制的了解，也就是对靶点的选择以及针对该靶点成功的设计特异性的抑制剂或激活剂。Vadim Makarov等首次在《科学》杂志上报道DprE1酶作为抗结核杆菌细胞壁抑制剂的靶点。DprE1酶是分枝杆菌细胞壁的必需组分阿拉伯聚糖的合成的关键酶。化合物抑制DprE1即阻断DPA这一阿拉伯聚糖合成的重要前体的合成，进而阻断阿拉伯聚糖的合成，使结核分枝杆菌细胞壁无法合成，细菌细胞溶解，达到杀死结核分枝杆菌目的，因此DprE1能成为不同于现有抗结核病药物靶点的新药靶。
至DprE1作为抗结核新药靶的提出以来，本发明的发明人近年来开展了针对DprE1酶的靶向小分子药物设计和合成研究工作，设计并合成了一系列实体化合物，经过体外细胞筛选，发现其中的一些化合物对结核分枝杆菌具有一定的抑制活性，通过进一步的结构优化和合成，得到了一些新型的化合物，它们显示出良好的抑制活性，并在体内实验中也显示了较好的结果。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式I所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、NO2、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3；
R5为
R6、R7独立的为H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基；
R8～R16独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、OCF3、OH、CF3或苯基；
m为N、O或S；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、NH2或CN；
R8～R16独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为N、O或S；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
进一步优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、NH2或CN；
R8～R16独立的为H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为O；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
再进一步优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、CF3或NO2；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为H、C1～C8烷基、NO2、F、Cl、Br或CF3；
R8～R16为H；m为O；u＝v＝z＝0，w＝x＝y＝1。
最优的，所述苯并噻嗪硫酮衍生物为：
2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6，7，8-三氟-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
6，8-二硝基-2-(4-(三氟甲基)苯胺基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
2-(乙胺基)-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
2-(甲胺基)-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
6，8-二硝基-2-(氮杂环己烷-1-烃基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
8-硝基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
2-吗啉基-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮，
或2-吗啉基-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮。
进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式II所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、NO2、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3；
R6、R7独立的为H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基；
或者R6、R7桥联成
R8～R16独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、OCF3、OH、CF3或苯基；
m为N、O或S；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
进一步优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、NH2或CN；
或者R6、R7桥联成
R8～R16独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为N、O或S；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
再进一步优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、NH2或CN；
或者R6、R7桥联成
R8～R16独立的为H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为O；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
最优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、CF3或NO2；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为H、C1～C8烷基、NO2、F、Cl、Br或CF3；
R8～R16为H；m为O；u＝v＝z＝0，w＝x＝y＝1。
进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式III所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、N02、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3；
R7独立的为H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基；
R17～R21独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基。
优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、OCF3、NO2、CN或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R17～R21独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、NO2或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R17～R21独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
最优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基或NO2；
R7独立的为H或C1～C8烷基；
R17～R21为H、CF3或C1～C8烷基。
进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式IV所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、NO2、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3；
R7独立的为H、带有取代基的C1～C8烷基、带有取代基的卤代C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基；
R22～R25独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、卤素、NO2、OH、OCF3、CF3或苯基。
优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、OCF3、NO2、CN或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R22～R25独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
最优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基；
R7独立的为H或C1～C8烷基；
R22～R25为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基。
进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式V所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、NO2、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3。
优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、OCF3或CF3。
优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、CF3或NO2。
进一步的，苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式VI所示：
其中，R1～R4独立的为H、卤素、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、C1～C8烷基取代氨基、C1～C8烷基取代羰基、C1～C8烷基取代氨酰基、C1～C8烷基取代酰胺基、C1～C8烷基取代氨磺酰基、NO2、NH2、OCF3、CN、OH、CHO或CF3。
优选的，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、OCF3或CF3。
最优选的，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、CF3或NO2。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示化合物的合成方法，具体为：
R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂作用下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸脂，再与R5H反应关环得到R1～R4取代苯并噻嗪酮，最后同劳森试剂反应得到R1～R4取代苯并噻嗪硫酮。
所述催化剂为18冠-6或PEG。PEG优选为PEG-400或PEG-300。
与硫氰酸铵反应时的反应溶剂为二氯甲烷或甲苯。
同劳森试剂反应时的反应溶剂为甲苯。
各个反应步骤的反应温度均为常温。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物在抗结核药物中的用途。
实验结果显示式I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物具有明显的抑制结核分枝杆菌作用，效果与异烟肼(IC90＝0.8μM)效果相当甚至更好。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供一种药物组合物，是由上述式I所示的苯并噻嗪硫酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗结核药物。
本发明的有益效果为：本发明的苯并噻嗪硫酮衍生物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有抗结核分枝杆菌活性，为抗结核药物的开发和应用提供了新的选择。
附图说明
图1是治疗28天后的菌落计数结果统计图。
图2是病理学检测的组织形态图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1化合物I a：2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6，7，8-三氟-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(3g，14.12mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵(2.14g，28.24mmol)，再滴加PEG-400(0.2g)，常温反应两小时，滤去沉淀，滤液缓慢滴加入2-氨基-5-溴-吡啶(2.44g，14.12mmol)的二氯甲烷溶液，常温反应三小时。室温下向反应液加入水和二氯甲烷，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(5.72g，14.12mmol)和甲苯(80ml)，回流40分钟，待反应液冷却过滤，滤液柱层析得到暗红色固体3.15g(产率55.1％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：7.30(sbr，1H)，8.12(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.51(t，J＝8.4Hz，1H)，8.64(s，1H)
MS-ESI(m/s)：401.9(M-1)、403.9(M+1)
实施例2化合物I b：6，8-二硝基-2-(4-(三氟甲基)苯胺基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯(3g，11.32mmol)溶于甲苯(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.71g，22.64mmol)，再加入18-冠-6(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入对三氟甲基苯胺(1.82g，11.32mmol)的甲苯溶液，常温反应两小时。室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体3.20g(产率66.7％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：7.20(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(s，1H)，9.17(s，1H)，11.60(s，1H)，12.83(s，1H)，
MS-ESI(m/s)：429.0(M+1)
实施例3化合物I c：2-(乙胺基)-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯(3g，11.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.71g，22.64mmol)，再加入peg-400(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入乙胺溶液(0.51g，11.32mmol)，常温反应两小时.室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体1.04g(产率28.7％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，3.60(m，2H)，9.07(s，1H)，9.71(s，1H)，10.01(s，1H)
MS-ESI(m/s)：311.0(M-1)，313.0(M+1)
实施例4化合物I d：2-(甲胺基)-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯(3g，11.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.71g，22.64mmol)，再加入peg-300(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入甲胺溶液(0.35g，11.32mmol)，常温反应两小时。室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体0.85g(产率25.8％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：3.58(s，1H)，8..72(s，1H)，8.91(s，1H)，10.43(s，1H)
MS-ESI(m/s)：297.0(M-1)
实施例5化合物Ie：6，8-二硝基-2-(氮杂环己烷-1-烃基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯(3g，11.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.71g，22.64mmol)，再加入peg-400(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入六氢吡啶中(0.96g，11.32mmol)，常温反应两小时。室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体1.62g(产率40.5％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：1.71(s，6H)，3.85(s，2H)，4.09(s，2H)，9.07(s，1H)，9.71(s，1H)
MS-ESI(m/s)：353.0(M+1)
实施例6化合物If：8-硝基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰氯(3g，10.41mmol)溶于甲苯(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.57g，22.64mmol)，再加入18-冠-6(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入4-哌啶酮缩乙二醇(1.49g，10.41mmol)的甲苯溶液，常温反应两小时。室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，过滤，将滤饼置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.22g，10.41mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体2.11g(产率46.9％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：1.83(s，4H)，3.90(s，4H)，4.05(d，J＝7.2，4H)，8.81(s，1H)，9.27(s，1H)
MS-ESI(m/s)：434.1(M+1)
实施例7化合物I g：2-吗啉基-6，8-二硝基-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3，5-二硝基苯甲酰氯(3g，11.32mmol)溶于甲苯(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.71g，22.64mmol)，再加入18-冠-6(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入吗啉(0.98g，11.32mmol)的甲苯溶液，常温反应两小时。室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体1.41g(产率35.3％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：3.77(s，4H)，3.88(s，2H)，4.03(s，2H)，9.09(s，1H)，9.70(s，1H)
MS-ESI(m/s)：355.0(M+1)
实施例8化合物I h：2-吗啉基-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-硫酮的制备
将2-氯-3-硝基-5-三氟甲基苯甲酰氯(3g，10.41mmol)溶于甲苯(20ml)，缓慢滴入硫氰酸铵盐(1.57g，22.64mmol)，再加入18-冠-6(0.2g)，常温反应约两小时，虑去沉淀，虑液缓慢滴加入吗啉(0.91g，10.41mmol)的甲苯溶液，常温反应两小时.室温下向反应液加入水(20ml)，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干得到黄色中间体，将其置于干燥烧瓶中，加入劳森试剂(4.59g，11.32mmol)和甲苯(70ml)，回流30分钟，待反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗品，柱层析得到红色固体1.52g(产率39.0％)。
1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)：3.73(s，4H)，3.92(s，4H)，8.80(s，1H)，8.86(s，1H)
MS-ESI(m/s)：375.9(M-1)，378.0(M+1)
药效学实验部分
一、药物体外抑制结核分枝杆菌(H37Ra)实验
1、实验方法接种物准备：用BBL泵将事先准备好的5-10个H37Ra菌落和1ml无菌盐水接种到试剂盒中，待其生长2-3周待用(因为结核分支杆菌生长缓慢)；超声，涡旋得到约108CFU/ml的结核分支杆菌混悬液，具体试验操作浓度可稀释得到。将混悬液稀释200倍，具体方法如下：将0.2ml含H37Ra的混悬液加入40ml含有2％甘油和ADC(购自美国BD公司)营养添加剂(～106CFU/ml)的无菌7H9肉汤中；将100μl混悬液(～5x104cells)接种到测试的微孔板孔中，并加入1μl溶有特定浓度待测试化合物的DMSO。
稀释化合物、接种、MIC测试：
选择异烟肼作为阳性对照，待测试化合物基以及阳性对照用DMSO配制成10mM溶液，逐次稀释成100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.3μM、3.1μM、1.6μM、0.8μM、0.4μM、0.2μM、0.1μM待用。
将稀释好的不同浓度的化合物DMSO溶液1μl加入96孔板中，随后加入100μl稀释后的结核杆菌悬液，并用排枪手动混合均匀。
接种好的96孔板在37℃，5％CO2孵化箱中孵化9天。
9天后，每个孔中加入30μl 0.01％的7-羟-3H-吩噁嗪-3-酮-10-氧，在492nm下测其背景荧光，记录数据，并将96孔板放回孵化箱中孵化24小时。
24小时后再次在492nm下测定每孔的荧光，记录数据。
2、实验结果
化合物Ia～Ih对结核分枝杆菌(H37Ra)的抑制作用见表1：
表1
| 试样 | Ia | Ib | Ic | Id | Ie | If | Ig | Ih | 异烟肼 |
| MIC90(μM) | 25 | 12.5 | 6.3 | 3.1 | 6.3 | 0.1 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
结果显示：化合物Ia～Ih具有明显的抑制作用，其中If，Ig，Ih的IC90分别为0.1μM，0.8μM，0.8μM，效果与异烟肼(IC90＝0.8μM)效果相当甚至更好。
二、药物体外抑制结核分枝杆菌(H37Rv)实验
1、材料
1)菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv来自国家菌种保藏中心(ATCC 27294)。
2)液体培养基：Middlebrook 7H9培养基干粉和营养添加剂(OADC)均购自美国BD公司。
3)受试药物：Ia～Ih
2、实验方法
1)受试菌株的制备
将受试菌株转入液体培养基，经活化后，于37℃培养2周，吸取培养菌液少许，置于4ml液体培养基中，加入直径2-3mm无菌玻璃珠10-20粒，振荡20-30s，静止沉淀10-20min，吸取菌悬液上清，用液体培养基调整比浊至1个麦氏单位，相当于1×107CFU/ml备用。
2)受试药物的准备
药物用适量的DMSO溶解至1mg/ml，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度(2×终浓度)。受试药物终浓度设置如下：0.03125μg/ml、0.0625μg/ml、0.125μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml、16μg/ml、32μg/ml、64μg/ml，共12个浓度梯度。
3)操作步骤
检测时，各取上述药物浓度0.1ml，加到96孔微孔板中，再加入104CFU/ml(由107CFU/ml稀释得到)浓度的菌液0.1ml，使药物浓度达到2倍设置的终浓度。37℃培养，空白对照组不加任何药物，同一药物设置三组平行对照。观察各药对结核分枝杆菌H37Rv的最低抑菌浓度(MIC90和MIC99)。(MIC90指加药孔中与10％接种量对照孔生长量类似的药物浓度，一般接种后5-7天观察。MIC99指加药孔中与1％接种量对照孔生长量类似的药物浓度，一般接种后11天观察。)
3、实验结果：化合物Ia～Ih对结核分枝杆菌(H37Rv)的抑制作用见表2：
表2
| 试样 | Ia | Ib | Ic | Id | Ie | If | Ig | Ih | 异烟肼 |
| MIC90(μg/ml) | 8 | 4 | 2 | 2 | 1 | 0.03125 | 0.0625 | 0.03125 | 0.0625 |
| MIC99(μg/ml) | 16 | 16 | 8 | 4 | 4 | 0.03125 | 0.125 | 0.03125 | 0.0625 |
结果显示：化合物Ia～Ih具有明显的抑制作用，其中If，Ig，Ih的效与异烟肼效果相当甚至更好。
三、细胞毒性实验
1、实验方法(MTT法)
293细胞是转染腺病毒E1A基因的人肾上皮细胞系，因此可用293细胞进行细胞毒性试验测试。用完全培养液调整细胞浓度为3×104/ml，接种于96孔板，每孔200ul，培养过夜，次日，分别用不同剂量的上述化合物Ia～Ih(终浓度分别为500，400，300，200，100，50，25，12.5，6.25，3.125，1.5625，0.78125μM/1)处理细胞，同时设等体积的空白培养基对照组，溶剂对照组，DMSO浓度为0.5％(0.5％的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设4个复孔，37℃，5％CO2培养。培养48小时后，每孔加入5mg/ml MTT试剂20μl，继续培养2h，弃上清，再加DMSO150μl，振荡混匀15min，用酶标仪(OD＝570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比)，取其平均值。细胞增殖抑制率(％)＝(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100％。以下各化合物对细胞增殖抑制作用，均采用细胞增殖抑制率(％)表示。
2、实验结果
Ia～Ih对293细胞毒性试验结果如表3所示：
表3
| 试样 | Ia | Ib | Ic | Id | Ie | If | Ig | Ih |
| IC50(μM) | ＞500 | ＞500 | ＞500 | ＞500 | ＞500 | ＞500 | ＞500 | ＞500 |
结果显示：通过MTT方法测出化合物Ia～Ih在浓度为500μM时没有明显的细胞毒性。
四、If急性毒性试验
1、实验方法，1)If，腹腔混悬剂，剂量2.5g/kg；2)辅料：1％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，1％吐温-80；3)BABL/C雌性小鼠，6-8周龄，体重(20±2)g，10只。随机分为2组，每组5只，同时设溶媒对照组。24小时内单次腹腔注射①2.5g/kg药物组②溶媒对照组；4)给药后每隔4小时持续观察动物外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、生殖器、死亡等情况及其他中毒表现，观察24小时后进行处死，5)眼球取血处死，取全血800μl，1300r/min离心15min，取上层血清200μl。做血液生化检测，评价指标有：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸磷酸激酶(CK)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea)、总胆固醇(Chol)、甘油三酯(TG)等12项。
2、实验结果：If急性毒性实验结果如表4所示，结果显示：If在2.5g/kg剂量腹腔注射时，没有明显的急性毒性。
表4
五、If体内抗BCG药效学实验
1实验动物
BABL/C雌性小鼠，6-8周龄，体重(20±2)g。
2菌株
卡介苗(简称BCG)注射液由成都生物制品研究所提供。
3培养基
7H9培养基。
4菌液制备
将BCG注射液转种于7H9培养液中，37℃肤箱摇床培养2-3周后集菌，取适量用含0.05％Tween-80的生理盐水稀释，测试吸光值(OD＝600nm)时，菌液浓度为2.5×107CFU/ml。
5实验过程
1)36只小鼠随机分为6组，其中正常对照组6只，其余小鼠通过尾静脉注射0.1ml稀释过后的菌液，每只小鼠攻击菌量为1×105CFU；
2)接种后进行分组，分别为卡介苗(BCG)模型组、溶媒对照组、异烟肼(阳性)对照组、If低剂量组、If高剂量组，6只/组，共5组；
3)溶媒为0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，0.5％吐温-80；
4)溶媒对照组：腹腔注射1次/天/0.1ml；
异烟肼(阳性)对照组：腹腔注射量25mg/kg/10ml，1次/天/0.1ml；
If低剂量组：腹腔注射量25mg/kg/10ml，1次/天/0.1ml；
If高剂量组：腹腔注射量75mg/kg/10ml，1次/天/0.1ml；
6菌落计数
在接种后第二天开始治疗，在第四周时，每组6只小鼠皆采用断颈致死，用75％酒精消毒小鼠体表5min。无菌条件下解剖小鼠，分离出脾脏和右肺，组织放入研钵磨碎，缓慢加入5ml含0.05％Tween-80的PBS中匀浆，取0.1ml均将液按照1∶20稀释后，取0.1ml加入到7H9培养基中，37℃肤箱静置培养3周，菌落计数。
7肺部病理学检测
取小鼠左肺做病理学检查，取左肺于10％福尔马林溶液中固定，进行脱水、石蜡包埋、切片等常规切片步骤，最后HE染色，在光学显微镜下进行组织形态学观察。
8实验结果
1)治疗28天后的菌落计数结果如图1所示，结果显示：If低剂量组和If高剂量组对小鼠的脾脏和肺脏均有抑制BCG生长的趋势，If高剂量组的效果略低于异烟肼组，但明显好于模型组。
2)病理学检测结果如图2所示，结果显示：If低剂量组抗BCG感染治疗效果明显好于溶媒组，但是差于异烟肼(阳性)对照组和If高剂量组；If高剂量组抗BCG感染治疗效果与异烟肼(阳性)对照组一样好。
Claims (19)
1.苯并噻嗪硫酮衍生物，结构如式I所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2；
R8～R16独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为O或S；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
2.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2；
R8～R16独立的为H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m为O；u＝0～1，v＝0～1，w＝0～1，x＝0～1，y＝0～1，z＝0～1。
3.根据权利要求2所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、CF3或NO2；
R5为
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为H、C1～C8烷基、NO2、F、Cl、Br或CF3；
R8～R16为H；m为O；u＝v＝z＝0，w＝x＝y＝1。
4.根据权利要求3所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：所述苯并噻嗪硫酮衍生物为：
2-(5-溴吡啶-2-氨基)-6,7,8-三氟-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
6,8-二硝基-2-(4-(三氟甲基)苯胺基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
2-(乙胺基)-6,8-二硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
2-(甲胺基)-6,8-二硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
6,8-二硝基-2-(氮杂环己烷-1-烃基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
8-硝基-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸-8-基)-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
2-吗啉基-6,8-二硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮，
或2-吗啉基-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-硫酮。
5.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅱ所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2。
6.根据权利要求5所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、NH2、CN或CF3；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2。
7.根据权利要求6所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、CF3或NO2；
R6、R7独立的为H、C1～C8烷基、带有取代基的苯基或带有取代基的吡啶基，取代基为H、C1～C8烷基、NO2、F、Cl、Br或CF3。
8.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅲ所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、OCF3、NO2、CN或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R17～R21独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
9.根据权利要求8所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、NO2或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、带有取代基的苯基、带有取代基的吡啶基；取代基为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R17～R21独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
10.根据权利要求9所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、C1～C8烷基或NO2；
R7独立的为H或C1～C8烷基；
R17～R21为H、CF3或C1～C8烷基。
11.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅳ所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、OCF3、NO2、CN或CF3；
R7独立的为H、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R22～R25独立的为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
12.根据权利要求11所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基；
R7独立的为H或C1～C8烷基；
R22～R25为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基。
13.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅴ所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、OCF3或CF3。
14.根据权利要求13所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、CF3或NO2。
15.根据权利要求1所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：R5为结构如式Ⅵ所示：
其中，R1～R4独立的为H、F、Cl、Br、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素取代的C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷氧基、NO2、OCF3或CF3。
16.根据权利要求15所述的苯并噻嗪硫酮衍生物，其特征在于：
R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、CF3或NO2。
17.权利要求1-12任一项所述苯并噻嗪硫酮衍生物的合成方法，具体为：
R1～R4取代苯甲酰氯在催化剂作用下与硫氰酸铵反应得到R1～R4取代苯甲酰异硫氰酸脂，再与R5H反应关环得到R1～R4取代苯并噻嗪酮，最后同劳森试剂反应得到R1～R4取代苯并噻嗪硫酮。
18.权利要求1-16任一项所述的苯并噻嗪硫酮衍生物在制备抗结核药物中的用途。
19.药物组合物，是由权利要求1-16任一项所述的苯并噻嗪硫酮衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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