CN102603737A - 吡啶并嘧啶酮类衍生物以及在制备抗肿瘤药物方面的用途 - Google Patents
吡啶并嘧啶酮类衍生物以及在制备抗肿瘤药物方面的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类吡啶并嘧啶酮衍生物以及在制备抗肿瘤药物方面的用途,属于化学医药领域。具体地说,涉及如式(Ⅰ)所示的化合物的用途,其中Ar为取代的苯环或杂环Het,R1为H或为CH3,R2为取代的苯环、取代的杂环Het或烷烃。试验表明式(Ⅰ)所示的化合物对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性,为制备抗肿瘤药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域,特别涉及一类吡啶并嘧啶酮衍生物以及在制备抗肿瘤药物方面的用途。
背景技术
癌症(cancer),亦称恶性肿瘤(malignant neoplasm),由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。
进入21世纪,恶性肿瘤任然是影响人类生命健康的重要疾病,其死亡率呈逐年上升的趋势,我国恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平。因此恶性肿瘤已成为严重威胁我国人类健康和社会发展的重要疾病。
恶性肿瘤治疗主要分为手术治疗和化学治疗。手术治疗是许多早、中期实体肿瘤最主要的有效治疗方法,约60%的实体瘤以手术作为主要治疗手段。但对已有扩散的肿瘤,手术治疗往往只能作为姑息治疗手段。化学治疗:肿瘤化学治疗是应用一种或数种化学药物,通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法。不同肿瘤的化疗效果差别很大。
化疗是指应用药物治疗癌症。这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞,有时称为细胞毒药物。许多化疗药物来源于自然,如:植物,其他是人工合成。目前已超过50种化疗药物,如常用的有:表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟脲嘧啶脱氧核等。大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制,且常为剂量限制性毒性。恶心呕吐是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症,几乎所有的化疗药有致吐潜能。许多抗肿瘤药物在肝内代谢转换,可导致不同程度的肝损害。为了提高肿瘤治疗的有效性和副作用,近年来,靶向治疗已成为共识。发现靶向低毒的化学药物是肿瘤治疗的当务之急。
近年来一类吡啶并嘧啶类化合物被报道有多重生物活性,包括抗真菌、抗腹泻、支气管扩张剂、抗过敏、血管扩增剂、抗高血压等,但抗肿瘤活性方面的报道非常少。
本发明提供了一类吡啶并嘧啶酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物方面的用途。
发明内容
本发明目的之一在于提供一类吡啶并嘧啶酮类衍生物;本发明目的之二于提供一种吡啶并嘧啶酮类衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
具体而言,本发明提供了如式I所示的化合物,
其中
R1为H或者为C1~C4烷基;
更进一步的,式I所述化合物限定为式II所示结构,
其中
R1为H或CH3,R3为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基,R4为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基、、,R5、R6、和R7独立为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基,
或式I所述化合物限定为式III所示结构,
其中
R1为H或CH3,R3为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基,R4为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基、、,R8为H、F、Cl、Br、OCH3;
或式I所述化合物限定为式IV所示结构,
其中
R3为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基,R4为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基、、,R9为H、C1~C4烷基、乙炔基、环戊烷基、。更进一步的,式II所述化合物限定为式V所示结构,
其中
R3为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基,R5、R6和R7独立为H、F、Cl、Br、OCH3、OH、C1~C4烷基。
本发明所制备的衍生物的制备路线通式如下:
Ⅰ、化合物1、2和丙二睛溶于水中,用TEBAC作相转移催化剂,回流过夜,冷却至室温,过滤得到粉状固体化合物3;
Ⅱ、化合物3溶于DMF中,K2CO3做碱,室温搅拌5分钟后加入化合物4,于室温或60℃反应4个小时,用DCM萃取后,柱层析纯化得到化合物5;
Ⅲ、化合物6溶于DMF中,K2CO3做碱,室温搅拌5分钟后加入化合物7,于室温或60℃反应4个小时,用DCM萃取后,柱层析纯化得到化合物8。
上述Ⅰ)反应溶剂可以为水或者乙二醇;无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾等;反应温度为90℃-120℃;反应时间为20-30h;
上述Ⅱ和Ⅲ)反应溶剂可以为DMF;无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾等;反应温度为20-60℃;反应时间为2-6h。
本发明的有益效果为:通过实验结果证明了式I,II,III,IV或V所示化合物对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性,为制备抗肿瘤药物提供了一种新的选择。
附图说明
图1 化合物8a诱导SW620细胞凋亡的双染流式细胞图
a: 空白对照,细胞凋亡率为15.11%; b: 8a浓度为5μM,细胞凋亡率为17.06%; c: 8a浓度为10μM,细胞凋亡率为61.12%; d: 8a浓度为20 μM,细胞凋亡率为76.33%; e: 8a浓度为40 μM,细胞凋亡率为89.26%。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例仅用于说明本发明,而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1:7-氨基-2,4-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3a)的制备
准确称取4-氨基-2,6-二羟基嘧啶5g于250ml圆底烧瓶中,量取苯甲醛4.17g,丙二睛2.47ml,加入150ml水,缓慢升温至回流,加入500mg TEBAC,回流过夜,次日晨停止反应,冷却至室温,过滤得到灰白色固体7.82g,产率71.2%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.473(s, 1H), 10.918(s, 1H), 7.649(s, 2H), 7.407(m, 3H), 7.249(m, 2H)。
实施例2:7-氨基-2,4-二酮-5-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3b)的制备
制备方法同实施例1,收率62.3%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.517(s, 1H), 10.979(s, 1H), 7.702(s, 2H), 7.48(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.30(d, J = 8Hz, 2H) 。
实施例3:7-氨基-2,4-二酮-5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3c)的制备
制备方法同实施例1,收率66.1%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.433(s, 1H), 10.911(s, 1H), 7.601(s, 2H), 6.98(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.89(d, J = 1.6Hz, 1H), 6.811(dd, J = 1.6Hz, J = 8Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.714(s, 3H) 。
实施例4:7-氨基-2,4-二酮-5-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3d)的制备
制备方法同实施例1,收率59.5%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.893(s, 1H), 9.207(s, 1H), 7.561(s, 2H), 6.85(d, J = 1.6Hz, 1H), 6.79(d, J = 8Hz, 1H), 6.68(dd, J = 2Hz, J = 8.4Hz, 1H), 3.734(s, 3H) 。
实施例5:7-氨基-2,4-二酮-5-(4-溴-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3e)的制备
制备方法同实施例1,收率60.8%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.514(s, 1H), 10.979(s, 1H), 7.702(s, 2H), 7.61(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.4Hz, 2H) 。
实施例6:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3f)的制备
制备方法同实施例1,收率67.3%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.179(s, 1H), 7.846(s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.249(m, 2H), 3.428(s, 3H) 。
实施例7:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3g)的制备
制备方法同实施例1,收率63.9%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.151(s, 1H), 9.21(s, 1H), 7.771(s, 2H), 6.826(d, J = 0.8Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.66(dd, J = 2Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.724(s, 3H), 3.42(s, 3H) 。
实施例8:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3h)的制备
制备方法同实施例1,收率58.2%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.182(s, 1H), 7.744(s, 2H), 6.921(d, J = 0.8Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2Hz, J = 8 Hz, 1H), 3.824(s, 3H), 3.795(s, 3H), 3.42(s, 3H) 。
实施例9:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-噻唑基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3i)的制备
制备方法同实施例1,收率65.7%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.108(s, 1H), 7.846(s, 2H), 7.350 (m, 2H), 7.219(m, 1H), 3.428(s, 3H) 。
实施例10:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-(4-羟基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(3j)的制备
制备方法同实施例1,收率62.1%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.157(s, 1H), 9.15(s, 1H), 7.743(s, 2H), 7.42(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.4Hz, 2H), 3.221(s, 3H) 。
实施例11:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-2,4-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5a)的制备
称取1g化合物3a,用DMF25ml溶于50ml圆底烧瓶中,加入741mg K2CO3 到反应液中,室温搅拌5分钟后,加入1.03g化合物2k,缓慢升温至60度,搅拌6个小时,停止反应,用DCM萃取,干燥DCM层,旋干柱层析纯化,得到化合物5a 697mg。收率40.1%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.41(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.26(t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.15(t, J = 3.2 Hz, 2H), 4.47(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.35(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.78, 159.91, 158.91, 155.46, 155.00, 154.56, 150.99, 150.54, 150.19, 148.17, 142.84, 136.65, 128.23, 127.65, 127.37, 115.24, 106.37, 98.89, 98.22, 88.61, 87.80, 33.08, 29.34; HRMS: calcd. for C23H19N9O4 + [M+Na+]: 508.1458, found: 508.1486。
实施例12:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-2,4-二酮-5-(4-氯-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5b)的制备
制备方法同实施例11,收率57.3%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.69(s, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46(d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.26(d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.35(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 159.83, 158.82, 157.56, 154.99 154.55, 150.98, 150.49, 148.18, 142.84, 135.53, 133.06, 129.41, 127.78, 114.93, 106.37, 98.84, 87.62, 67.19, 60.70, 59.72, 33.08, 29.25, 19.93; HRMS: calcd. for C23H18ClN9O4 + [M+Na+]: 542.1068, 544.1038, found: 542.1012, 544.1064。
实施例13:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-2,4-二酮-5-(3,4,-二甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5c)的制备
制备方法同实施例11,收率32.2%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.58(s, 2H), 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2 Hz,1H), 6.71(dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 4.46(m, 2H), 4.25(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.35(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 159.87, 158.73, 155.00, 154.56, 151.00, 150.53, 148.93, 148.71, 147.82, 142.82, 128.73, 120.18, 115.34, 111.79, 110.88, 106.38, 99.03, 88.07, 67.19, 67.15, 60.70, 55.45, 33.07, 29.23, 19.92; HRMS: calcd. for C25H23N9O6 + [M+Na+]: 568.1669, found: 568.1703。
实施例14:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-2,4-二酮-5-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5d)的制备
制备方法同实施例11,收率30.5%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07(s, 1H), 9.25(s, 1H), 7.53(s, 2H), 6.80(d, J = 8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 4.46(d, J = 19.6 Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.35(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 159.88, 159.05, 158.75, 155.02(2C), 150.98, 150.54, 148.18(2C), 146.95, 146.76, 142.82, 127.23, 120.61, 114.83(2C), 112.32, 106.37, 99.03, 88.11, 55.67(2C), 33.07, 29.33; HRMS: calcd. for C24H21N9O6 + [M+Na+]: 554.1512, found: 554.1580。
实施例15:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-2,4-二酮-5-(4-溴-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5e)的制备
制备方法同实施例11,收率27.7%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.64(s, 2H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4,46(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.36(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 159.83, 158.83, 157.57, 155.00, 154.56, 150.99, 150.50, 148.19, 142.86, 135.94, 130.76, 129.57, 121.72, 114.93, 106.37, 98.79, 87.53, 59.72(2C), 33.09, 29.34, 20.73, 14.05; HRMS: calcd. for C23H18BrN9O4 + [M-H+]: 562.0587, 564.0566, found: 562.0511, 564.0612。
实施例16:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-1-甲基-2,4-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5f)的制备
制备方法同实施例11,收率57.8%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (m, 4H).3.76(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.30(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.75, 159.89, 158.84, 155.09(2C), 154.15, 151.51, 151.26(2C), 148.81, 143.41, 136.90, 128.49, 127.96, 127.30, 115.68, 106.96, 98.56(2C), 88.90(2C), 33.52, 29.96, 29.74; HRMS: calcd. for C24H21N9O4 + [M+Na+]: 522.1614, found: 522.1642。
实施例17:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-1-甲基-2,4-二酮-5-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5g)的制备
制备方法同实施例11,收率52.1%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.83(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20(dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 4.18(m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.31(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.77, 160.21, 159.08, 155.08, 154.65, 152.05(2C), 148.79, 147.30(2C), 143.96, 127.96, 121.33, 115.10(2C), 112.95, 107.05, 98.81, 88.78, 79.64, 56.08(2C), 33.53, 29.95, 29.77; HRMS: calcd. for C25H23N9O6 + [M+Na+]: 568.1669, found: 568.1605。
实施例18:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-1-甲基-2,4-二酮-5-(3,4-二甲氧基-苯基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5h)的制备
制备方法同实施例11,收率49.5%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06(s, 1H), 7.87(s, 2H), 7.77(s, 1H), 6.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35(dd, J = 1.6 Hz, J = 8 Hz, 1H), 4.15(m, 2H), 4.22(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.31(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ160.43, 159.84, 158.55, 154.87, 154.13, 151.59, 151.35, 148.81, 148.38, 143.56, 129.52, 120.22, 115.67(2C), 112.13, 106.99, 98.87, 88.40, 79.22, 55.98, 55.86, 33.55, 29.96, 29.78, 21.22, 14.55; HRMS: calcd. for C26H25N9O6 + [M+Na+]: 582.1825, found: 582.1877。
实施例19:7-氨基-3-(2-(3,7-二甲基-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)-1-甲基-2,4-二酮-5-噻唑基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3,-d]嘧啶-6-腈(5i)的制备
制备方法同实施例11,收率60.3%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04(s, 1H), 7.96(s, 2H), 7.59(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01(t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08(d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.77(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.31(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 161.03, 158.95, 154.12, 151.05, 149.88, 148.62, 137.76, 136.25, 130.89, 128.43, 128.02, 123.52, 116.83, 112.04, 111.80, 101.62, 90.85, 56.66, 55.89, 45.73, 30.68, 16.98; HRMS: calcd. for C22H19N9O4S+ [M+Na+]: 528.1178, found: 528.1096。
实施例20:7-氨基-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-(2-甲基苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5j)的制备
制备方法同实施例11,收率57.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12(s, 1H), 7.11(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 6.96(d, J = 8 Hz, 2H), 6.90(dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2 Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 5.10(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.64(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.16(2C), 158.77, 154.22, 151.05, 149.88, 148.62, 135.76, 134.44, 130.30, 128.23, 127.02, 125.84, 125.59, 120.20, 115.53, 111.24, 110.70, 100.42, 90.35, 55.89, 55.75, 42.23, 30.27, 19.26; HRMS: calcd. for C25H23N5O4 + [M+Na+]: 480.1648, found: 480.1604。
实施例21:7-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-二甲基苄氧基)苯基-1-甲基-3-(2-甲基苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5k)的制备
制备方法同实施例11,收率28.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.26 – 7.21(m, 3H), 7.13(t, J = 2.8 Hz, 2H), 7.10 – 7.07(m, 1H), 7.02(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8Hz, J = 2Hz, 1H), 6.78(d, J = 1.6Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.13(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.39(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.88, 159.84, 158.73, 154.40, 151.28(2C), 148.71, 148.59, 137.28, 135.40, 135.29, 135.26, 130.56, 130.26, 129.97, 129.33, 128.63, 126.91, 126.26, 125.04, 120.46, 116.11, 112.76, 112.47, 99.29, 89.36, 68.96, 55.98, 42.23, 30.24, 19.13, 18.94; HRMS: calcd. for C32H29N5O4 + [M-H+]: 546.2141, found: 546.2157。
实施例22:7-氨基-5-苯基-1-甲基-3-(2-甲基苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5l)的制备
制备方法同实施例11,收率65.8%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, J = 3.2 Hz, 3H), 7.28(d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.11(d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.07(m, 1H), 6.90(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 5.08(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.35(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.49, 159.92, 158.82, 154.24, 151.32, 150.06, 148.77, 136.18, 135.63, 134.28, 130.26, 129.19, 128.32, 127.07, 126.99, 125.91, 125.35, 115.19, 100.56, 90.60, 42.20, 30.26, 19.21; HRMS: calcd. for C23H19N5O2 + [M+H+]: 398.1617, found: 398.1685。
实施例23:7-氨基-5-苯基-1-甲基-3-(2-氟苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5m)的制备
制备方法同实施例11,收率60.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51(t, J = 2.8 Hz, 3H), 7.38(dd, J = 8.4 Hz, J = 5.2 Hz, 2H), 7.26(s, 2H), 6.93(t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68(s, 2H), 5.03(s, 2H), 3.62(s, 3H), 2.18(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.49, 159.94, 159.87, 158.70, 154.12, 150.80, 136.14, 131.03, 130.98, 129.25, 128.95, 128.92, 128.35, 127.10, 123.98(2C), 115.42, 115.14, 100.37, 90.26, 43.84, 38.67, 30.21; HRMS: calcd. for C22H16FN5O2 + [M-H+]: 400.1210, found: 400.1248。
实施例24:7-氨基-5-苯基-1-甲基-3-(3-氟苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5n)的制备
制备方法同实施例11,收率66.7%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 7.28 – 7.19 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.94 – 6.89(m, 1H), 5.70(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.63(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.94, 161.49, 160.47, 159.95, 158.68, 154.07, 150.98, 139.06, 136.21, 129.82, 129.24, 128.35, 127.11, 124.43, 115.62, 115.13, 115.38, 114.41, 100.39, 90.31, 44.09, 30.22; HRMS: calcd. for C22H16FN5O2 + [M-H+]: 400.1210, found: 400.1296。
实施例25:7-氨基-3-(2-(4-氟苯基)-2-酮基)-1-甲基-2,4,-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5o)的制备
制备方法同实施例11,收率48.0%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 8.8, J = 5.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 3.6Hz, 3H), 7.26(d, J = 9.2Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.74(s, 2H), 5.32(s, 2H), 3.66(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 191.68, 166.53, 160.90, 160.12, 158.37, 154.23, 151.00, 137.43, 131.60, 131.53, 128.64, 128.23(2C), 127.68(3C), 116.55, 116.41, 115.65, 98.69, 89.53, 47.82, 30.20; HRMS: calcd. for C23H16FN5O3 + [M-H+]: 428.1159, found: 428.1105。
实施例26:7-氨基-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)-1-甲基-2,4,-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5p)的制备
制备方法同实施例11,收率45.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46(t, J = 4 Hz, 3H), 7.27(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.73(s, 2H), 5.32(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 191.11, 164.13, 160.88, 160.11, 158.40, 154.22, 151.03, 137.46, 130.77(2C), 128.63, 128.23(2C), 127.69(2C), 115.68, 114.57(2C), 98.72, 89.50, 56.07(2C), 47.56, 30.18; HRMS: calcd. for C24H19N5O4 + [M-H+]: 440.1359, found: 440.1375。
实施例27:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-苯基-3-(丙-2-炔基)-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5q)的制备
制备方法同实施例11,收率65.7%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 2H), 7.44 (t, J = 3 Hz, 3H), 7.25 – 7.23(m, 2H), 7.44(d, J = 1.6Hz, 2H), 3.52(s, 3H), 3.07(s, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.82, 160.13, 157.85, 154.17, 150.50, 137.52, 128.67, 128.28(2C), 127.69(2C), 115.66, 98.86, 89.41, 79.67, 73.45, 30.67, 30.18; HRMS: calcd. for C18H13N5O2 + [M-H+]: 330.0991, found: 330.0916。
实施例28:7-氨基-1-甲基-2,4-二酮-5-苯基-3-环戊烷基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5r)的制备
制备方法同实施例11,收率48.3%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.49(m, 3H), 7.25(t, J = 4 Hz, 2H), 5.66(s, 2H), 5.26 – 5.21(m, 1H), 3.61(s, 3H), 2.05 – 1.99(m, 2H), 1.90 – 1.85(m, 2H), 1.79 – 1.71(m, 2H), 1.52 – 1.48(m, 2H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.73, 160.02, 159.12, 154.08, 150.70, 137.96, 128.48, 128.22(2C), 127.64(2C), 115.80, 99.37, 89.10, 52.83, 29.88, 28.37(2C), 25.66(2C); HRMS: calcd. for C20H19N5O2 + [M-H+]: 360.1460, found: 360.1436。
实施例29:7-氨基-3-正丁基-1-甲基-2,4-二酮-5-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(5s)的制备
制备方法同实施例11,收率51.9%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50(t, J = 3.6 Hz, 3H), 7.25(d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.67(s, 2H), 3.86 (t, J = 7.8, 2H), 3.64(s, 3H), 1.56 – 1.48 (m, 2H), 1.31 – 1.25 (m, 2H), 0.89 – 0.86 (m, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 160.23, 159.80, 158.64, 154.01, 151.00, 136.37, 129.14, 128.31(2C), 127.00(2C), 115.26, 100.59, 90.06, 41.69, 30.10, 29.74, 20.15, 13.75; HRMS: calcd. for C19H19N5O2 + [M-H+] m/z 348.1460, found: 348.1488。
实施例30:7-氨基-5-(3-甲氧基-4-(4-氟苄氧基)苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(8a)的制备
制备方法同实施例11,收率27.2%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 – 7.40(m, 4H), 7.08(t, J = 8.6Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.94(t, J = 8.8Hz, 2H), 6.84(dd, J = 8.4Hz, J = 2Hz, 1H), 7.75(d, J = 2Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.62(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 163.04, 162.44, 160.62, 160.33, 160.03, 159.29, 158.17, 153.77, 150.78, 148.18, 147.93, 133.38, 133.24, 133.21, 130.25, 130.17, 129.64, 119.97, 115.56, 115.33, 115.12, 114.99, 114.78, 112.36, 112.06, 98.74, 88.91, 69.13, 55.51, 29.69; HRMS: calcd. for C30H23F2N5O4 + [M+H+]: 556.1796, found: 556.1856。
实施例31:7-氨基-5-(4-(2-二甲基苄氧基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(8b)的制备
制备方法同实施例11,收率24.6%。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55(t, J = 7.6Hz, 1H), 7.36 – 7.00(m, 11H), 5.72(s, 2H), 5.20(s, 2H), 5.19(s, 2H), 3.64(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 161.47, 160.30, 159.71, 158.82, 154.20, 150.79, 129.95, 129.88, 129.82, 129.04, 128.95, 128.43, 124.34, 123.98, 123.96, 123.88, 123.78, 123.64, 123.54, 115.48, 115.34, 115.32, 114.44, 100.40, 90.39, 63.64, 63.61, 38.71, 30.24; HRMS: calcd. for C29H21F2N5O3 + [M+H+]: 526.1691, found: 526.1675。
实施例32:7-氨基-5-(3-甲氧基-4-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)-1-甲基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(8c)的制备
制备方法同实施例11,收率28.1%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01(dd, J = 8.8Hz, J = 6.8Hz, 4H), 7.07(dd, J = 8.4Hz, J = 5.2Hz, 4H), 6.90 – 6.85(m, 2H), 6.73(dd, J = 8.8Hz, J = 2Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.85(s, 6H), 3.74(s, 3H), 3.53(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 193.22, 191.18, 164.14, 164.02, 160.90, 159.84, 158.36, 154.22, 151.04, 148.50, 148.10, 130.77(4C), 130.01, 127.77, 127.71, 120.37, 115.97, 114.59(2C), 114.50(2C), 112.97, 112.64, 98.88, 89.67, 70.87, 56.13, 56.07, 47.61, 30.18; HRMS: calcd. for C34H29N5O8 + [M+Na+]: 658.1914, found: 658.1896。
实施例33:7-氨基-5-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)-1-甲基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(8d)的制备
制备方法同实施例11,收率21.7%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01(t, J = 9.2Hz, 4H), 7.17(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10 – 7.03(m, 4H), 6.96(d, J = 8.8Hz, 2H), 5.53(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.86(s, 6H), 3.53(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 193.14, 191.15, 164.13, 164.03, 160.90, 160.50, 159.94, 158.58, 158.45, 158.14, 154.26, 151.02, 130.79(2C), 130.73(2C), 129.63, 129.46, 129.39, 127.72, 127.68, 114.98, 114.54(2C), 114.30(2C), 98.82, 89.66, 70.33, 56.07(2C), 47.58, 30.19; HRMS: calcd. for C33H27N5O7 + [M+H+]:606.1989, found: 606.1971。
实施例33:7-氨基-5-(4-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-2-酮乙基)-1-甲基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-6-腈(8e)的制备
称取1mmol 化合物3g 溶于3ml DMF,加入2.1mmol TsCl和3mmol 三乙胺到反应液中,室温搅拌24小时,停止反应,将反应液倒入DCM中,水洗后,有几层干燥,蒸去一半体积溶剂,过滤,得到白色固体。收率:57.0%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24(s, 1H), 7.89(s, 2H), 7.62(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.42(d, J = 8Hz, 2H), 7.21(d, J = 8Hz, 1H), 6.92(d, J = 1.6Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.4Hz, J = 1.6Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.34(s, 3H), 2.41(s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 162.77, 160.74, 159.24, 158.29, 155.40, 151.15, 150.96, 145.90, 137.86, 137.74, 132.21, 130.15, 128.74, 123.57, 120.31, 115.66, 113.28, 99.70, 88.48, 56.07, 36.24, 29.12, 21.62; HRMS: calcd. for C23H19N5O6S+ [M+H+]: 494.1134, found: 494.1108。
药效学试验部分
实施例1 40μM化合物5a-s对SW620(人结肠癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)和HeLa(人宫颈癌细胞)五种肿瘤细胞的体外抑制率的测定。
1. 实验材料
受试细胞株:SW620、A549、SKOV-3、HepG2和HeLa 来自ATCC即美国模式培养物集存库;
液体培养基:DMEM和RPMI 1640均购自美国Gibco公司;
血清:FBS购自美国Hyclone公司;
受试药物:实施例制得的化合物5a-s;
顺铂,购自sigma公司。
2. 实验方法
1)、接种细胞:收集五种肿瘤细胞对数期实验细胞,调整细胞悬液浓度,每孔接种100ul细胞悬液(每孔细胞数量2500个/孔);
2)、加药处理:5%CO2,37℃孵育24小时后加药,每孔100ul 40μM药物稀释液;设3个复孔;
3)、5%CO2,37℃细胞培养箱孵育48小时;
4)、每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT),继续37℃细胞培养箱孵育2.5h;
5)、终止培养,小心吸去孔内培养液;
6)、每孔加入150ul二甲基亚砜,振荡2min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪检测OD492nm/570nm各孔的吸光度值;
7)、特别说明:实验应同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
3、实验结果:
表1 40 μM化合物5a-s对5种肿瘤细胞的体外抑制率(%)
Compd. | SW620 | A549 | SKOV-3 | HepG2 | HeLa |
5a | 9±2.3 | 10±2.6 | NTb | NT | 37±3.0 |
5b | 8±1.4 | 3±1.5 | 12±2.2 | NT | 18±2.1 |
5c | 11±0.9 | 22±0.5 | NT | 29±2.8 | 29±2.1 |
5d | 13±3.0 | 9±2.2 | 18±2.4 | 10±1.8 | 20±1.1 |
5e | 27±1.2 | 28±2.9 | NT | 21±2.8 | 34±1.6 |
5f | 7±1.7 | NT | NT | NT | NT |
5g | 3±1.3 | NT | NT | NT | 17±3.1 |
5h | 10±0.8 | 16±1.7 | NT | 17±2.2 | 23±0.7 |
5i | NT | NT | NT | NT | NT |
5j | 14±2.1 | NT | NT | NT | NT |
5k | 85±2.8 | 26±3.6 | NT | 28±3.3 | 9±4.0 |
5l | 36±0.9 | NT | NT | 10±3.8 | NT |
5m | 48±4.3 | 52±2.3 | 32±2.1 | 20±1.9 | NT |
5n | 42±3.1 | 55±1.1 | NT | 16±0.5 | 14±2.8 |
5o | 38±1.7 | 22±3.9 | 8±2.5 | 24±5.4 | 23±1.9 |
5p | 21±0.9 | 38±2.8 | 38±1.0 | 20±1.4 | NT |
5q | 25±3.7 | 28±1.6 | 7±2.9 | 20±3.3 | 19±0.8 |
5r | 52±2.2 | NT | NT | 21±1.7 | 14±3.6 |
5s | 35±1.5 | 20±1.8 | NT | NT | 13±4.5 |
Cis c | 72±2.1 | 68±1.8 | 67±1.9 | 80±2.8 | 80±3.5 |
实施例 2 化合物5j-s对SW620的IC50值测定。
1、 实验材料
受试细胞株:人结肠癌细胞SW620来自ATCC即美国模式培养物集存库;
液体培养基:RPMI 1640购自美国Gibco公司;
血清:FBS购自美国Hyclone公司;
受试药物:实施例制得的化合物5j-s;
顺铂,购自sigma公司。
2、 实验方法
1)、接种细胞:收集SW620细胞对数期实验细胞,调整细胞悬液浓度,每孔接种100ul细胞悬液(每孔细胞数量2500个/孔);
2)、加药处理:5%CO2,37℃孵育24小时后加药,每孔100ul药物稀释液,设6个梯度浓度(40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM),每个浓度设3个复孔;
3)、5%CO2,37℃细胞培养箱孵育48小时;
4)、每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT),继续37℃细胞培养箱孵育2.5h;
5)、终止培养,小心吸去孔内培养液;
6)、每孔加入150ul二甲基亚砜,振荡2 min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪检测OD492nm/570nm各孔的吸光度值;
7)、特别说明:实验应同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
3、 实验结果:
表2 化合物5j-s对SW620的IC50值
Compd. | IC 50 a (μM) | Compd. | IC 50 (μM) | Compd. | IC 50 (μM) | Compd. | IC 50 (μM) |
5j | >80 | 5p | 59.6±2.1 | 5m | 65.1±1.1 | 5s | >80 |
5k | 12.5±0.7 | 5q | 71.9±1.5 | 5n | 79.6±2.7 | Cis b | 9.5±0.5 |
5l | 76.1±1.9 | 5r | 29±0.9 | 5o | 71.5±1.8 |
实施例3 化合物8a-e对SW620的 IC50值。
1、 实验材料
受试细胞株:人结肠癌细胞SW620来自ATCC即美国模式培养物集存库;
液体培养基:RPMI 1640购自美国Gibco公司;
血清:FBS购自美国Hyclone公司;
受试药物:实施例制得的化合物8a-e;
顺铂,购自sigma公司。
2、 实验方法
1)、接种细胞:收集SW620细胞对数期实验细胞,调整细胞悬液浓度,每孔接种100ul细胞悬液(每孔细胞数量2500个/孔);
2)、加药处理:5%CO2,37℃孵育24小时后加药,每孔100ul药物稀释液,设6个梯度浓度(40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM),每个浓度设3个复孔;
3)、5%CO2,37℃细胞培养箱孵育48小时;
4)、每孔加入20ul MTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT),继续37℃细胞培养箱孵育2.5h;
5)、终止培养,小心吸去孔内培养液;
6)、每孔加入150ul二甲基亚砜,振荡2 min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪检测OD492nm/570nm各孔的吸光度值;
7)、特别说明:实验应同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
3、 实验结果:
表3 化合物8a-e对SW620的IC50值
Compd. | IC 50 a (μM) |
8a | 6.9 |
8b | >40 |
8c | >40 |
8d | >40 |
8e | 36.8 |
Cis b | 9.5±0.5 |
实施例4 化合物8a诱导SW620细胞凋亡分析。
1、实验材料
受试细胞株:人结肠癌细胞SW620来自ATCC即美国模式培养物集存库;
液体培养基:RPMI 1640购自美国Gibco公司;
血清:FBS购自美国Hyclone公司;
Annexin V-FITC/PI双染细胞凋亡检测试剂盒:购自中国南京凯基生物科技发展有限公司;
受试药物:实施例制得的化合物8a。
2、实验方法
1)、接种细胞:收集SW620细胞对数期实验细胞,调整细胞悬液浓度,每孔接种1.5×105个细胞;
2)、加药处理:5%CO2,37℃孵育24小时后加药,设4个梯度浓度(40μM、20μM、10μM、5μM),每个浓度设3个复孔;
3)、5%CO2,37℃细胞培养箱孵育48小时;
4)、用不含EDTA的胰酶消化收集,用PBS洗涤细胞二次(2000rpm离心5min)收集1~5×105细胞;
5)、加入100μL的Binding Buffer悬浮细胞;
6)、加入5μL Annexin V-FITC混匀后,加入10μL Propidium Iodide,混匀,避光反应15分钟;
7)、用流式细胞仪检测,激发波长Ex=488 nm; 发射波长Em=530 nm。荧光补偿调节:使用未经凋亡诱导处理的正常细胞,作为对照进行荧光补偿调节去除光谱重叠和设定十字门的位置。
3、实验结果:
结果如图1所示,随着化合物8a浓度的递增,人结肠癌细胞 SW620由化合物8a诱导的凋亡率呈正比上升趋势。
Claims (10)
6.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途,其特征在于:对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性。
7.权利要求2所述的化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途,其特征在于:对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性。
8.权利要求3所述的化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途,其特征在于:对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性。
9.权利要求4所述的化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途,其特征在于:对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性。
10.权利要求5所述的化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途,其特征在于:对A549(人肺腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SKOV-3(人卵巢癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、SW620(人结肠癌细胞)有不同程度的体外抑制活性,尤其对人类结肠癌细胞SW620有良好的抑制活性。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009080198A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Anellierte cyanopyridine und ihre verwendung |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009080198A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Anellierte cyanopyridine und ihre verwendung |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MAGDAN.NASR, ET AL.: "Pyrido[2,3-d]pyrimidines and Pyrimido[5 ,4 :5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidines as New Antiviral Agents: Synthesis and Biological Activity", 《ARCH.PHARM.PHARM.MED.CHEM.》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017531695A (ja) * | 2014-10-09 | 2017-10-26 | クワントン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ヒドロキシプリン化合物及びその応用(hydroxyl purine compounds and applications thereof) |
US10098885B2 (en) | 2014-10-09 | 2018-10-16 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Hydroxyl purine compounds and applications thereof |
USRE49128E1 (en) | 2014-10-09 | 2022-07-12 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Hydroxyl purine compounds and applications thereof |
CN115448921A (zh) * | 2021-06-08 | 2022-12-09 | 四川大学 | 一类咪唑烷并嘧啶酮化合物及在治疗HsClpP介导的疾病中的用途 |
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