CN107793369B - 2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-芳基-4-喹唑啉酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及2‑[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹唑啉酮类衍生物及其应用。2‑[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹唑啉酮类衍生物，包括该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐，其结构通式如下：其中，R如权利要求书和说明书所述。2‑[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙胺基]‑3‑芳基‑4‑喹唑啉酮类衍生物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为流感病毒抑制剂，用于治疗流感，尤其是对各种A型流感具有较好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-芳基-4-喹唑啉酮类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科流感病毒属(Influenza virus)，属于一种RNA病毒。根据流感病毒核蛋白(Nucleoprotein,NP)和神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)的抗原性的不同，可以将其分为A、B、C(也称甲、乙、丙)三种类型(PALESE P,YOUNG J.Variation ofinfluenza A,B,and C viruses.Science,1982,215(4539):1468-1474.)。其中，A型是历次流感病毒流行的最主要元凶，而且宿主范围广泛，在人、家禽、猪、马体内都能够分离到。这其中能够感染禽类的流感病毒，又被称为禽流感病毒(Avian Influenza Virus,AIV)。目前发现的所有的禽流感病毒都属于A型流感病毒。所以，A型流感病毒现在已成为流感病毒的研究热点。新流感病毒亚型的产生，主要是围绕病毒包膜的血凝素(Hemagglutinin,HA)及神经氨酸酶(NA)而产生的变化，而位于内层的NP蛋白和RNA聚合酶较为稳定，很少发生变异。因此，针对该靶标的抗流感病毒药物不易产生抗药性。
NP在病毒的感染过程中大量表达，参与病毒复制的多个过程，是进行转录以及病毒基因组复制的流感核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)复合物的主要组分。它作为病毒主要的结构蛋白，包含了许多功能域，如核定位信号(NUclear localizationsequences,NLSs)、RNA结合域、NP-NP结合域和PB2结合域(HAGIWARA K,KONDOH Y,Ueda A,et al.Discovery of novel antiviral agents directed against the influenza Avirus nucleoprotein using photo-cross-linked chemical arrays.Biochemical andBiophysical Research Communications,2010,394(3):721-727.)。NP不仅包裹病毒基因组，它还形成同源寡聚体以保持稳定的RNP结构(PORTELA A,Digard P.The influenzavirus nucleoprotein:a multifunctional RNA-binding protein pivotal to virusreplication.Journal of General Virology,2002,83(4):723-734)。NP还参与病毒基因组复制期间cRNA的起始无引物合成(Newcomb L,Kuo R-L,Ye Q,et al.Interaction ofthe Influenza A Virus Nucleocapsid Protein with the Viral RNA PolymerasePotentiates Unprimed Viral RNA Replication.Journal of Virology,2009,83(1):29-36.)，是病毒复制过程不可或缺的重要成分。
在病毒的繁殖过程中，RNA聚合酶也起着重要作用，是病毒RNA复制、转录翻译所必须的。RNA聚合酶包含聚合酶酸性蛋白(polymerase acid protein A,PA)、聚合酶碱性蛋白1(polymerase basic protein 1,PB1)和聚合酶碱性蛋白2(polymerase basic protein2,PB2)三个蛋白亚基。PA蛋白亚基具有具有聚合酶活性，发挥激酶或解旋酶作用，而PB1、PB2蛋白亚基则对病毒RNA的延伸和诱导宿主细胞凋亡有关键的作用，PB1蛋白亚基负责识别和切割宿主mRNA5’端帽子结构引物，PB2蛋白亚基负责催化新合成RNA链的延伸反应。它们相互结合发挥功能，在流感病毒的转录复制全过程中发挥着必不可少的作用。
高度保守的序列使NP和RNA聚合酶成为开发广谱流感病毒抑制剂的理想靶标。一些研究表明，作用在NP和RNA聚合酶上的流感病毒抑制剂具有潜在的成药性。同时，NP和RNA聚合酶在哺乳动物细胞中却没有同源蛋白，因此，选择性作用于NP和RNA聚合酶的抗病毒药物，对人体无严重的毒副反应。
本发明的化合物是作用在NP和RNA聚合酶的流感病毒抑制剂，可用于抑制流感病毒。由于现有的抗流感病毒的药物大量使用，出现针对这些药物的抗药性的病毒株所占的比重越来越大。但是，这类流感病毒抑制剂却不会受到病毒变异的影响，具有稳定性。这类流感病毒抑制剂化合物具有广泛的治疗作用，其中包括：治疗高热，抑制咳嗽，缓解咽喉痛、流涕、肌肉疼痛等症状。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式I所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用，所述的与流感相关的疾病为流感病毒，尤其是A型流感。
其中，R可以独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基或苄氧基。
进一步地，R可以独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基或苄氧基。
更进一步地，R可以独立地选自氢，2-甲基，4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，2-甲氧基，4-甲氧基，4-苄氧基。
本发明优选如下的化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐：
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-苯基-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氟苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氯苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-溴苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-苄氧基苯基)-4-喹唑啉酮。
本发明还提供了式I化合物、其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐和药学上可接受载体的药物组合物。本发明还预期包括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合物的药物组合物。本发明还涉及制备本发明的组合物的方法。本发明还涉及能用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。
本发明的化合物可以单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释剂，任选根据常规的制药习惯与已知辅剂联合，在药物组合物中给予。化合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
在用于口服的片剂中，通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本发明的治疗化合物的口服途径使用来说，被选化合物可以以例如片剂或胶囊的形式，或作为水溶液或混悬液而被给予。对片剂或胶囊形式的口服给药来说，活性药物成分能与可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体组合，载体例如有乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等；对液体形式的口服给药来说，口服药物成分可与任意的可口服，无毒，药学上可接受的惰性载体例如乙醇，甘油，水等组合。此外，还可在混合物中加入适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶如阿拉伯胶，西黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。适宜的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠等。当水性混悬液口服使用时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。也可加入某些甜味剂或矫味剂。对肌内，腹膜内，皮下和静脉内使用来说，通常制备成活性成分的无菌溶液，溶液的pH值应该作适当的调节和缓冲。对静脉内使用来说，应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
本发明的化合物还能以脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡，单层大囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇，硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其中化合物分子是被偶联的。本发明的化合物还可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺—苯酚，聚羟基—乙基天冬酰胺—苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯—聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可生物降解的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯类，聚缩醛类，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
本发明的化合物还可与已知的可用于治疗或预防以下疾病的药剂组合使用：高热、咳嗽、咽喉痛、流涕、肌肉疼痛等，大多数伴有严重的肺炎，甚至可能引起心脏、肾脏等多种脏器衰竭而导致死亡。目前公开的化合物与可用于治疗或预防在此公开疾病的药剂的联合也在本发明的范围内。这样的药剂包括以下物质：M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、血凝素受体结构域阻断剂、干扰素诱导剂、反义寡核苷酸、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，及其药学上可接受的盐和混合物。优选的组合是本发明化合物和M2离子通道蛋白抑制剂。另一个优选的组合是本发明化合物和神经氨酸酶抑制剂。另一个优选的组合是本发明化合物和干扰素诱导剂。另一个优选的组合是本发明化合物和反义寡核苷酸。另一个优选的组合是本发明化合物和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
“M2离子通道蛋白抑制剂”是通过干扰M2离子通道的活性，抑制病毒的融合和脱壳，导致病毒不能进如复制周期，从而死亡。“神经氨酸酶抑制剂”的作用靶点是位于流感病毒表面的神经氨酸酶，该抑制剂可以抑制成熟的病毒脱离宿主细胞，改变流感病毒在宿主细胞中的聚集与释放，从而抑制流感病毒在人体内的传播。神经氨酸酶可以催化裂解宿主细胞和病毒粒血凝素、神经氨酸酶上糖侧链末端的唾液酸残基，促进新形成的病毒粒子从感染细胞中分离和扩散，从而促进病毒粒子由感染的呼吸道黏膜向周围组织扩散。“血凝素受体结构域阻断剂”，血凝素是流感病毒颗粒表面的主要的结构蛋白，在介导病毒感染时扮演着重要的角色。宿主细胞膜表面的硅铝酸受体通过与它的结合，可以介导病毒进入宿主细胞，并且使细胞膜溶解，流感病毒的感染，是通过细胞的受体结合到病毒而启动的，因此阻止这种结合，就可以阻断病毒的感染。Jeon等设计的新分子适配体，能直接结合到病毒血凝素的受体结合区域，并且最终阻止细胞与病毒的相互作用。寡聚核苷酸被作为单克隆抗体的替代物，并且被认为是在诊断和治疗方面均有作用的惟一的药品，可能会发展成为一种新型的抗流感病毒药物而。“干扰素诱导剂”通过特异性地抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的融合，阻断病毒的复制，并且能够穿入细胞核而直接抑制病毒DNA和RNA的合成，它对A、B型流感均有预防和治疗的作用。“反义寡核苷酸”目前已经被广泛应用于对特异性基因表达的抑制，并作为潜在的治疗流感病毒的药物，在研究中占有重要的地位。研究中发现，应用反义寡核苷酸对流感病毒基因组中的四个片段PB1.PB2，PA和NP进行抑制时，对PB2的起始密码子具有较高的抑制作用，但对PB1的抑制作用却相对较弱，所以它显示出了更高的抑制活性和序列的特异性。“肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂”具有广谱的抗病毒活性，对细胞培养的抗RNA病毒作用较强，对A、B型流感病毒均比较敏感。我国在1973年开始研制利巴韦林，经过临床试验表明，采用滴鼻剂加口含片或者鼻腔喷雾给药的方式，可预防和治疗A、B型流感，能加速退热，并且缩短病程。
有关本发明化合物的术语“给予”及其变体(例如：“给予”化合物)的意思是：将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其他活性剂组合提供时，“给予”及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入化合物或其前药以及其他药剂。本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。通常，这种前药是本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合物。这样，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包含用具体公开的化合物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特定的化合物，以治疗所述的各种疾病。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法，在此引入作为参考。这些化合物的代谢物包括将本发明的化合物引入生物环境后产生的活性物质。
本发明还包含可用于治疗流感病毒疾病的药物组合物，治疗包括给予治疗有效量的本发明化合物，该组合物含有或不含有药学上可接受的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括含有本发明化合物和药学上可接受载体，例如盐水的水溶液，pH值在一定水平上，例如为7.4。溶液可以通过局部推注而被引入到患者的血流中。
当本发明的化合物被给予人类受试中，日剂量将通常由处方医师确定，剂量一般根据患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而变化。在一个示例性应用中，将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动物。当用于所指示的作用时，本发明的口服剂量将为约0.01mg每kg体重每天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天，优选0.01mg/kg/天到10mg/kg/天，最优选0.1mg/kg/天到5.0mg/kg/天。对口服给药来说，组合物优选以片剂的形式被提供，其中片剂包含0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100和500mg的活性成分，用于调节受治疗患者症状的剂量。药物一般包含约0.01mg到约500mg的活性成分，优选约1mg到约100mg活性成分。对于静脉注射，在恒速输注期间，最优选的剂量将为约0.1mg/kg/min到约10mg/kg/min。本发明的化合物可以以每日一次的剂量给予，或者是可以将每日总剂量分为每日两次、三次或四次的剂量给予。对于以经皮给药系统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而不是间断的。
本发明的化合物能与其他可用于治疗流感病毒药剂组合使用。这种组合的各个成分能在治疗期间以不同的次数分别或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明能被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也相应的按此解释。本发明化合物与其他可用于治疗流感范围，原则上包括与能用于治疗流感病毒功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。
因此本发明还可以包括与第二种药剂组合的使用，其中第二种药剂选自：M2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、血凝素受体结构域阻断剂、干扰素诱导剂、反义寡核苷酸、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
本发明的化合物能与其他可用于治疗流感的药剂组合使用。这种组合的每个成分都能在治疗期间以不同的次数分别给予或同时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明应被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，而且术语“给予”也应按此解释。应该理解，本发明化合物与其它可用于治疗流感的药剂的组合的范围原则上包括与能用于治疗流感有关疾病的任意药物组合物的任意组合。
使用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，这包括患者的类型，种属，年龄，体重，性别和医学状况；受治状况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术医师，兽医或临床医师可容易地确定和开具需要预防、抗击或阻止状况发展的有效药量。
在本发明的方法中，在此详细描述的化合物能形成活性成分，并根据给药形式即口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学稀释剂，赋形剂或载体(在此统称为“载体”物质)混合，并符合常规的药学习惯。
本发明化合物的药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的常规无毒盐。常规的无毒盐包括源自无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐；以及由有机酸，例如醋酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，反丁烯二酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸，三氟醋酸等制备的盐类。本发明化合物的药学上接受的盐类能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成。通常，碱性化合物的盐类能通过离子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似的，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来合成。
本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备，并且通过随后的具体实施例进一步的举例说明。以下制备步骤的条件和方法的各种已知变化也能用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度，除非另有指明。
下面的反应流程描述了本发明几个代表性实施例的制备。
反应流程
其中，R可以独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基和苄氧基。
进一步地，R可以独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基或苄氧基。
更进一步地，R可以独立地选自氢，2-甲基，4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，2-甲氧基，4-甲氧基，4-苄氧基。
本发明所述化合物，制备方法简单，收率稳定，制备的化合物能较好地治疗流感相关的疾病。
具体实施方式
以下述实例详细叙述本发明。但是，应当明白，本发明不限于具体叙述的下述实例。
实施例1：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮的制备
将邻苯二甲酸酐1.48g(0.01mol)加入到茄形烧瓶中，在冰水浴下逐滴加入氨水4.38g(0.025mol)，滴加完毕后，在冰水浴下搅拌3h，然后在40℃下搅拌3.5h。稍冷，抽出溶液中的氨气，调节pH值为2，析出大量白色固体，冷却，抽滤，用冷水洗涤2次，干燥，得到中间体2-氨甲酰基苯甲酸，收率70.03％。m.p.:194-196℃，EI-MS(m/z):165([M]+)。
在茄形烧瓶中加入氢氧化钠2.0g(0.05mol)，加入少量水，至氢氧化钠完全溶解，加入中间体2-氨甲酰基苯甲酸1.65g(0.01mol)，并补加少量水，使其完全溶解。冰浴冷却下，逐滴加入10％次氯酸钠溶液22.5g(0.015mol)，滴加完毕后，冰浴搅拌过夜，80℃下再搅拌4h，冷却，调节pH值至2，有大量砖红色固体析出，抽滤，干燥，得到中间体2-氨基苯甲酸，收率55.07％，m.p.:143-146℃，EI-MS(m/z):137([M]+)。
将中间体2-氨基苯甲酸1.37g(0.01mol)加入到大量无水乙醇中，加入4mL浓硫酸，回流搅拌3h后，补加浓硫酸4mL，回流搅拌过夜，冷却，用饱和碳酸钠水溶液调节体系的pH值至8，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤2次，干燥有机层，蒸除溶剂，得到中间体2-氨基苯甲酸乙酯，收率40.43％，EI-MS(m/z):165([M]+)。
称取2.0g碳酸双(三氯甲基)酯溶解在10mL干燥的甲苯中，冰浴下，逐滴加入含有2.14g(0.02mol)对甲基苯胺的甲苯溶液，立即有大量灰白色不溶物生成。滴加完毕后，在冰浴下搅拌40min，回流搅拌5h，不溶物消失，溶液变为棕色透明液体。冷却过夜，过滤，保留滤液，得到甲基苯基异氰酸酯，不需要进行进一步处理，直接进行下一步反应，EI-MS(m/z):133([M]+)。
将上一步得到的甲基苯基异氰酸酯和1.67g(0.01mol)2-氨基苯甲酸乙酯加入到烧瓶中，回流搅拌5h，自然冷却，析出大量白色固体，抽滤，甲苯洗涤，干燥，得到2-[(4-甲基苯基)脲基]苯甲酸乙酯，白色粉末2.42g，收率81.10％，EI-MS(m/z):298([M]+)。
将2.98g 2-[(4-甲基苯基)脲基]苯甲酸乙酯，40mL无水乙醇，3.03g三乙胺，依次加入茄形烧瓶中，回流2h，自然冷却，析出大量白色固体。抽滤，用冰的无水乙醇洗涤，干燥，得到3-(4-甲基苯基)-2,4-(1H,3H)喹唑啉二酮，白色粉末1.82g，收率72.27％，EI-MS(m/z):252([M]+)。
将2.52g 3-(4-甲基苯基)-2,4-(1H,3H)喹唑啉二酮加入到烧瓶中，加入30.66g三氯氧磷，回流8h，蒸除溶剂，将剩余油状物质溶解在二氯甲烷中，柱层析分离，得到2-氯-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮，白色粉末1.26g，收率46.55％，EI-MS(m/z):270([M]+)。
将0.27g 2-氯-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮、0.17g 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺、0.303g三乙胺、3mL正丁醇，加入到茄形烧瓶中，回流6h，自然冷却，析出固体。抽滤，洗涤，干燥，得到2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮，白色粉末0.20g，收率49.95％。m.p.:103-105℃。ESI-MS(m/z):402.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.70–7.57(m,1H),7.40(dd,J1＝24.8Hz,J2＝8.1Hz,3H),7.19(t,J＝8.4Hz,3H),6.96–6.87(m,4H),4.77(s,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(dd,J1＝10.8Hz,J2＝5.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.44(d,J＝9.6Hz,3H)；IR:(KBr,cm-1):3381.4(s),3060.6(s),2916.8(s),2848.5(s),1680.0(s),1578.0(s),1503.6(s),1128.9(s),1024.5(s),726.8(m),641.5(m)。
实施例2：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-苯基-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.18g，收率48.02％。m.p.:130-132℃。ESI-MS(m/z):388.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.64–7.55(m,4H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.24–7.15(m,1H),7.00–6.92(m,1H),6.92–6.83(m,3H),4.74(t,J＝5.6Hz,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(dd,J1＝10.7Hz,J2＝5.4Hz,2H),3.75(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3420.1(s),3060.7(s),2929.8(s),2833.4(s),1682.0(s),1566.9(s),1502.7(s),1122.9(s),743.0(m),652.8(m)。
实施例3：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲基苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.20g，收率49.95％。m.p.:105-106℃。ESI-MS(m/z):402.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.09(m,1H),7.70–7.59(m,1H),7.51–7.33(m,4H),7.21(dt,J1＝7.0Hz,J2＝3.4Hz,2H),7.04–6.78(m,4H),4.74(t,J＝5.6Hz,1H),4.19(t,J＝5.1Hz,2H),3.98–3.79(m,2H),3.77(d,J＝11.2Hz,3H),2.11(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3417.2(s),3061.0(s),2930.5(s),2833.9(s),1682.7(s),1587.7(s),1503.6(s),1122.0(s),743.9(m),652.6(m)。
实施例4：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氟苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.21g，收率52.01％。m.p.:102-105℃。ESI-MS(m/z):406.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝4.3Hz,4H),7.21(dd,J1＝13.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),7.04–6.80(m,4H),4.72(s,1H),4.19(t,J＝5.0Hz,2H),3.88(dd,J1＝10.4Hz,J2＝5.2Hz,2H),3.77(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3423.6(s),3063.5(s),2933.3(s),2835.3(s),1684.8(s),1585.4(s),1505.2(s),1123.5(s),743.0(m),639.4(m)。
实施例5：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氯苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.19g，收率45.29％。m.p.:127-129℃。ESI-MS(m/z):422.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝4.2Hz,4H),7.25–7.17(m,1H),7.02–6.83(m,4H),4.73(s,1H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.86(dd,J1＝10.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),3.76(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3422.1(s),3062.3(s),2937.5(s),2831.2(s),1682.6(s),1583.6(s),1502.7(s),1122.0(s),741.6(m),641.8(m)。
实施例6：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-溴苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到黄色粉末0.17g，收率35.98％。m.p.:150-152℃。ESI-MS(m/z):466.1([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝4.4Hz,4H),7.26–7.16(m,1H),7.00–6.84(m,4H),4.70(s,1H),4.18(t,J＝5.2Hz,2H),3.90(dd,J1＝10.2Hz,J2＝5.6Hz,2H),3.78(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3424.5(s),3062.2(s),2935.7(s),2838.6(s),1685.2(s),1582.0(s),1507.5(s),1125.6(s),741.8(m),642.5(m)。
实施例7：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.23g，收率57.65％。m.p.:136-138℃。ESI-MS(m/z):418.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝4.2Hz,4H),7.20(m,1H),7.05–6.88(m,4H),4.74(s,1H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),3.88(dd,J1＝10.4Hz,J2＝5.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3422.8(s),3065.4(s),2932.8(s),2836.5(s),1686.2(s),1584.9(s),1507.4(s),1122.0(s),741.7(m),641.6(m)。
实施例8：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.21g，收率52.63％。m.p.:147-149℃。ESI-MS(m/z):418.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.65–7.56(m,1H),7.47–7.40(m,1H),7.32–7.26(m,4H),7.22–7.15(m,1H),7.00–6.82(m,4H),4.72(s,1H),4.24(t,J＝4.6Hz,2H),3.86(dd,J1＝10.2Hz,J2＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.73(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3424.2(s),3062.8(s),2930.6(s),2839.6(s),1681.5(s),1582.8(s),1504.2(s),1123.4(s),739.1(m),643.7(m)。
实施例9：2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-苄氧基苯基)-4-喹唑啉酮的制备
按照实施例1方法，得到白色粉末0.16g，收率32.67％。m.p.:134-136℃。ESI-MS(m/z):494.2([M+H]+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.45-7.39(m,5H),7.30(d,J＝4.2Hz,4H),7.24-7.16(m,1H),7.05–6.85(m,4H),5.12(s,2H),4.70(s,1H),4.22(t,J＝4.8Hz,2H),3.86(dd,J1＝10.2Hz,J2＝5.6Hz,2H),3.78(s,3H)；IR:(KBr,cm-1):3423.5(s),3067.0(s),2933.2(s),2838.4(s),1685.8(s),1582.6(s),1504.0(s),1125.4(s),739.9(m),642.4(m)。
实施例10：流感病毒核糖核蛋白复合物活性测试实验(RNP活性测试实验)
流感病毒核糖核蛋白复合物活性测试实验使用293T细胞为测试细胞系。以Nucleozin为活性对照药。该核糖核蛋白复合物包含流感病毒NP和RNA聚合酶(包括PA、PB1和PB3亚基)片段。
首先培养293T细胞：在一个培养皿中(直径6cm)，加入混有1/10T75的培养液，并检查一下对于转染是否有足够的质粒。
将1×105个293T细胞接种在96孔微量滴定板上过夜。将125ng pcDNA3a-PB1，pcDNA3a-PB2，pcDNA3a-PA，pcDNA3a-NP，pPOL-NS-Luci质粒和pEGFP共转染到293T细胞中，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)重构RNP复合物。转染6小时后，加入具有备用化合物的生长培养基。24小时后，通过Steady-Glo荧光素酶底物(Promega)测定荧光素酶活性。使用VICTOR 3Multilabel板读数器(Perkin Elmer)读取GFP表达和发出的荧光。
RNP活性测试实验的结果(％)，是将含有被测试化合物的荧光素酶信号(相对发光值)除以阴性对照品(DMSO)的荧光素酶信号(相对发光值)来计算的。RNP活性值低，说明被测试化合物与RNP发生了相互作用，具有一定的流感病毒抑制活性。对每一种被测试化合物，本实验均用其最高的非细胞毒性浓度进行测试。
部分样品RNP活性测试实验结果列表如下(n＝3)：
从受试目标化合物的流感病毒核糖核蛋白复合物活性测试实验的初步筛选结果可以看出，尽管实施例的测试结果不如阳性对照药Nucleozin，但与RNP仍有一定的相互作用，具有流感病毒抑制活性。
在下述制剂中，“活性成分”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例11：明胶胶囊
实施例12：片剂
实施例13：片剂
将活性组分、淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥，并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例14：悬浮剂
将药物通过45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水，以达到所需的体积。
实施例15：气溶胶
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至抛射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中，并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例16：栓剂
将活性组分通过60目U.S.筛，并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例17：可注射制剂
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL每分钟。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.通式(I)的2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-芳基-4-喹唑啉酮类化合物或药学上可接受的盐：
其中，
R独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，C1-C4烷氧基或苄氧基。
2.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐：
其中，
R独立地选自氢，甲基，乙基，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基或苄氧基。
3.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐：
其中，
R独立地选自氢，2-甲基，4-甲基，4-氟，4-氯，4-溴，2-甲氧基，4-甲氧基，4-苄氧基。
4.权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，选自：
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-苯基-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氟苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-氯苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-溴苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(2-甲氧基苯基)-4-喹唑啉酮；
2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺基]-3-(4-苄氧基苯基)-4-喹唑啉酮。
5.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1-4任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.权利要求1-4任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与流感相关的疾病的药物中的应用。
8.如权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述的与流感相关的疾病为流感病毒。
9.根据权利要求6或8所述的应用，其特征在于：以有效量的该结构式的化合物作用于流感病毒的核蛋白或RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
10.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：以有效量的药物组合物作用于流感病毒的核蛋白或RNA聚合酶，抑制流感病毒的复制。
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| Design and Synthesis of Novel 3-(Phenyl)-2-(3-substituted propylthio) Quinazolin-4-(3H)-ones as a New Class of H1-Antihistaminic Agents;V. Alagarsamy et al.,;《J. Heterocyclic Chem.》;20141130;第51卷;第1616页Scheme 1. * |
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