CN103889963A - 喹唑啉酮类似物以及喹唑啉酮类似物在用于治疗或预防某些病毒感染中的应用 - Google Patents

喹唑啉酮类似物以及喹唑啉酮类似物在用于治疗或预防某些病毒感染中的应用 Download PDF

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Abstract

提供治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组。所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的至少一种式(I)表示的化合物:

Description

喹唑啉酮类似物以及喹唑啉酮类似物在用于治疗或预防某些病毒感染中的应用
说明
联邦政府资助的研究和开发
本发明部分由来自国立卫生研究院的奖金No.1R03MN084847-01和5U54HG0053034的支持，美国政府拥有本发明的一定权利。
相关申请的交叉引用
本申请要求在35USC119(e)下的在审美国临时申请序列号61/522,859（2011年8月12日提交，Heil等人，名称为“喹唑啉酮类似物在治疗或预防某些病毒感染中的应用”）的优先权，其整个公开内容在此通过参考方式并入本文。
技术领域
本文公开涉及治疗或预防来自某些黄病毒和甲病毒的病毒感染，通过给予治疗有效量的喹唑啉酮类似物，其药学可接受的盐或其溶剂化物。根据本文公开的待治疗的黄病毒包括丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒。本文公开的某些喹唑啉酮化合物也可以用于治疗西尼罗病毒。本文公开还涉及某些新的喹唑啉酮化合物。待治疗的受试者包括人和动物。
发明背景
黄病毒和甲病毒是正义RNA病毒并且是能够导致急性病毒感染伴有炎症疾病和/或死亡的重要的人/动物病原体。黄病毒包括黄病毒科家族成员，其包括登革热病毒(DENV)，墨累河谷脑炎病毒(MVEV)，圣路易脑炎病毒(SLEV)，西尼罗病毒(WNV)，日本脑炎病毒(JEV)，黄热病毒(YFV)和蜱传脑炎病毒(TBEV)和包括丙型肝炎病毒(HCV)的肝炎病毒，以及包括牛腹泻病毒(BVDV)的瘟病毒。甲病毒包括委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)，东方马脑炎病毒(EEEV)，西方马脑炎病毒(WEEV)和罗斯河病毒(RRV)。对于大多数上述列举的虫媒病毒，目前没有有效的疫苗或者治疗法。目前没有有效的甲病毒疫苗。对于发展控制措施和治疗疾病来说开发抗病毒药物的需要是紧迫的。
对于开发抗病毒疾病经过多年已经获得了大量研究，以抑制和杀死病毒感染。该研究的一些已经产生了批准用于临床应用的药物。然而，由于在揭开有前景的抗病毒剂中的极端困难性，要不断增长速率地保持努力。
发明内容
本文公开涉及治疗或者预防来自某些黄病毒和甲病毒的病毒感染，通过给予治疗有效量的喹唑啉酮类似物，其药学可接受的盐或其溶剂化物。根据本文公开的待治疗黄病毒包括丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒。待治疗的受试者包括人类和动物。
根据本文公开，对有需要的受试者给予治疗有效量的下式表示的至少一种化合物:
Figure BDA0000478131940000021
其中X是O，S或NR20，其中R20是H或C1-6烷基；
Y是(CR11CR12)n(CO)pNR13W；
R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；
R13是H或C1-6烷基；
n是0，1，2，3或4，5或6；
p是0或1；
W是氢，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基；或取代或未取代的苯环，取代或未取代的5-或6-员饱和或不饱和的、含有1，2，3或4个独立地选自O，N和S的杂原子的杂环，或包含稠合到饱和或不饱和的5-或6-或7-元环上的、苯环或如刚所定义的6-元芳香杂环的9-或10-或11-元稠合双环，其可以是取代的或未取代的，当取代时上述环的任一可以被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，硝基，氰基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，苯基，如刚刚描述的未取代的5-元杂芳环，如刚刚描述的6-元杂芳环，如刚刚描述的6-元饱和环或NR14R15取代；各R14和R15独立地是氢或C1-6烷基或R14和R15，与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和的4-7元环；
并且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；其药学可接受的盐；其溶剂化物及其氘化形式。
本文公开还涉及化合物，用下式表示:
Figure BDA0000478131940000031
其中W是取代或未取代的噻唑基并且当取代时W被C1-6烷基，苯基或苯甲酰基取代，并且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，CF3，和C1-6烷基；R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本文公开的另一个方面涉及治疗或者预防受试者来自丙型肝炎病毒的病毒感染的方法，通过给予该受试者治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物：2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲氧基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯（dioxolen）-5-基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基丙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[3,4-d]1,3-二氧杂环戊烷（dioxolan）-5-基)-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-(1,2,3,4-四氢萘基)乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[5-氟-4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本文公开的又另一方面涉及用于治疗或者预防受试者来自日本脑炎病毒的病毒感染的方法，通过给予该受试者治疗有效量的选自由下述组成的组的至少一种化合物：2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；和2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本文公开的另一方面涉及治疗或预防受试者来自西尼罗病毒的病毒感染的方法，通过给予治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物:2-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺，2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；和2-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本领域技术人员将从下面详述的说明中容易地清楚本文公开的又其他的目的和优点，其中简单地通过举例最佳模式仅表示和描述优选的实施方式。如所了解，本法公开可以是其他的和不同的实施方式，并且它的几个细节可以各种显然的方面进行改变，并没有脱离本文公开。因此，说明书意图认为是示例性的，而非限制性的。
用于实施本发明的最佳和各种模式
本文公开涉及治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中病毒感染来自下述的黄病毒，其选自由下述组成的组：丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒。该方法包括给予该受试者治疗有效量的至少一种下式表示的化合物:
Figure BDA0000478131940000061
其中X是O，S或NR20其中R20是H或C1-6烷基；更典型地X是S；
Y是(CR11CR12)n(CO)pNR13W；
R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；
R13是H或C1-6烷基；
n是0，1，2，3，4，5或6；并且更典型地是1，2或3；
p是0或1；更典型地p是1
W是氢，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基；或取代或未取代的苯环，取代或未取代的5-或6-员饱和或不饱和的、含有1，2，3或4个独立地选自O，N和S的杂原子的杂环，或包含稠合到饱和或不饱和的5-或6-或7-元环上的、苯环或如刚所定义的6-元芳香杂环的9-或10-或11-元稠合双环，其可以是取代的或未取代的，当取代时上述环的任一可以被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，硝基，氰基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，苯基，如刚刚描述的未取代的5-元杂芳环，如刚刚描述的6-元杂芳环，如刚刚描述的6-元饱和环或NR14R15取代；各R14和R15独立地是氢或C1-6烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和的4-7元环；
并且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自如下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
根据本文公开的更多典型方面，上式中的Y是X(C2H2)C(=O)NH和W是选自下述的成员
Figure BDA0000478131940000071
其中R16和R17各自独立地选自由下述组成的组：H，卤素，烷基，烷氧基和芳基，或R16和R17可以连接形成可以取代或未取代的5，6或7元环，并且其中所述环可以是在环中含有一个或者多个O，S和N杂原子的杂环。一些甚至更典型的W成员的实例由下式表示:
Figure BDA0000478131940000072
根据本发明采用的一些甚至更典型的化合物可以由下式表示:
其中R1由下式表示:
Figure BDA0000478131940000082
并且，各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本文公开还涉及下式表示的化合物:
Figure BDA0000478131940000083
其中W是取代或未取代的噻唑基并且当取代时W被C1-6烷基，苯基或苯甲酰基取代，并且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，CF3，和C1-6烷基；R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。根据该式的化合物的一些实施例是2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
本文公开还涉及治疗或预防受试者来自西尼罗病毒的病毒感染的方法，通过给予治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物:2-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺，2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
术语"烷基"是指直链或支化的链的未经取代的烃基团，一般具有1至22个碳原子，更典型1至8个碳原子，甚至更典型1至4个碳原子。
适宜的烷基的实例包括甲基，乙基和丙基。支化烷基的实例包括异丙基和叔丁基。
烷氧基一般地含有1至6个碳原子。适宜的烷氧基一般地含有1-6个碳原子和包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。
卤代基团的实例是Cl，F，Br和I。
术语"芳基"是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或双环芳烃基团，比如苯基，萘基，联苯基，和二苯基。
术语"环烷基"是指一般含有3-6个碳原子的环状烃环系，典型实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
适宜的烯基一般地含有2-6个碳原子，且包括乙烯基和丙烯基。
适宜的炔基一般地含有1-6个碳原子，且包括乙炔基和丙炔基。
术语"杂环"、"杂环的"和"杂环环"是指任选经取代的，完全饱和的或不饱和的，芳族或非芳族环状基团，例如其是4至7元单环、7至11元双环或10至15元三环环系，其具有环中的至少一个杂原子和至少一个碳原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选是氧化的而氮杂原子还可以任选是季铵化的。杂环基团可以在任意杂原子或碳原子处连接。杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚啉，邻苯二甲酰亚胺，1,2,3,4-四氢异喹啉，4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫吗啉基(也称为硫杂吗啉基)，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基，呋喃基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，异噻唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，噁唑基，噻唑基，异噻唑基，1,2,4-噻二唑基，异噁唑基，吡咯基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，噻吩，呋喃，异吡咯，1,2,3-三唑，1,2,4-三唑，噁唑，噻唑，嘧啶，氮丙啶，噻唑，1,2,3-噁二唑，噻嗪，吡咯烷，氧杂氮杂环丙烷，吗啉基，吡唑基，哒嗪基，吡嗪基，喹喔啉基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，蝶啶基，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，腺嘌呤，N6-烷基嘌呤，N6-苄基嘌呤，N6-卤代嘌呤，N6-乙烯基嘌呤，N6-炔类嘌呤，N6-酰基嘌呤，N6-羟基烷基嘌呤，N6-硫烷基嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，2-巯基嘧啶，尿嘧啶，N5-烷基-嘧啶，N5-苄基嘧啶，N5-卤代嘧啶，N5-乙烯基-嘧啶，N5-炔类嘧啶，N5-酰基嘧啶，N5-羟基烷基嘌呤，和N6-硫烷基嘌呤，和异噁唑基。如上文对芳基的描述，杂芳族和杂环部分可以是任选经取代的，包括用一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，烷基，杂环，卤代，羧基，酰基，酰氧基，酰胺基，硝基，氰基，磺酸，硫酸盐/酯，膦酸，磷酸盐/酯，或膦酸盐/酯；是未保护的，或如本领域技术人员已知按需要保护的，例如Greene等人的Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，Second Edition，1991的教导。
术语"环状基团"如本文所用是指芳基，非芳基(也即，环烷基，杂环烷基，环烯基，和杂环烯基)或两者兼指。环状基团具有一个或多个可以是取代的或未取代的环系。环状基团可以含有一个或多个芳基，一个或多个非芳基基团，或一个或多个芳基和一个或多个非芳基基团。
应理解本申请化合物涉及分子中各种可能原子处的全部旋光异构体和立体异构体，除非另有指定。化合物可以通过结晶、色谱法或合成分离或制备为其纯对映体或非对映体。
氘化形式含有包括氘的重氢。碳标记的形式可以含有碳13。
"药学上可接受的盐"是指本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐得以修饰。本文公开的化合物与各式各样的有机和无机酸和碱形成酸加成盐和碱加成盐，并且包括药物化学中常用的生理学上可接受的盐。所述盐也是本文公开的一部分。用来形成所述盐的典型的无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等。还可以使用衍生自有机酸的盐，比如脂族一和二羧酸，苯基取代的烷酸，羟基烷酸和羟基烷二酸，芳族酸，脂族和芳族磺酸。从而，所述药学上可接受的盐包括乙酸盐，苯基乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻-乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,4-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯-磺酸盐，对-溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙烷磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐，等。
一般用于形成盐的碱包括氢氧化铵和碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐，以及脂族的伯、仲和叔胺，脂族二胺。特别用于加成盐的制备的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，甲胺，二乙胺和乙二胺。
"溶剂化物"是指通过溶剂和溶质相互作用形成的化合物，并且包括水合物。溶剂化物通常是在晶体结构中以化学计量或非化学计量比例含有溶剂分子的结晶态固体加合物。
术语"有效量"或"治疗有效量"是指本发明化合物的量足以在治疗或预防病毒疾病中提供益处，以延缓或最小化与病毒感染或病毒诱导的疾病有关的症状，或治愈或改善疾病或感染或其病因。尤其是，治疗有效量意指足以提供体内治疗益处的量。与本文公开的化合物量一起使用的情况下，术语优选涵盖非毒性量，其改善总体治疗，减少或避免症状或病因，或增强另外的治疗剂的疗效或与另外的治疗剂产生协同作用。
术语"治疗"是指缓解疾病、障碍或病症，也即导致疾病、障碍和/或病症的消退。术语"预防"是指在可能易患疾病、障碍和/或病症但并未确诊患病的人类或动物中预防疾病、障碍或病症发生；和/或抑制疾病、障碍或病症，也即停止其进展。
根据本发明使用的更典型化合物可以根据方案1合成:
Figure BDA0000478131940000131
制备化合物的方法
根据方案1，式III，式VI，或式VII的化合物可以通过如下反应方案制备:
Figure BDA0000478131940000141
邻氨基苯甲酸I与硫代异氰酸酯II在回流丙酮或者类似的惰性有机溶剂中的反应得到式III的化合物。在含有氨基碱例如三乙胺的二氯甲烷或者类似有机溶剂中用氯乙酰氯或类似酰氯V处理2,3-二氢-1H-茚-5-胺IV或任何芳香胺得到式VI的化合物。当化合物III和化合物VI用醋酸钠或者类似碱在1,4-二
Figure BDA0000478131940000144
烷或相当的有机溶剂中处理时，形成类型VIII的化合物。该反应优选在温度0℃-50℃进行。
实施例
2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0000478131940000142
一般程序A:实施例A1
2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000143
2-氨基苯甲酸(1g，7.29mmol)和苯基硫代异氰酸酯(1.18g，8.75mmol)溶解于20mL的丙酮中，并且回流反应混合物以及通过TLC检查。当通过TLC确定反应完成时，将反应混合物冷却到室温并且过滤。残余物由乙醇结晶提供白色固体465mg(25%产率)的目标化合物2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.19(m，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.55-7.64(m，3H)，8.03(m，1H)，MS(EI)255[(M+1)+]*。
实施例A2
3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000151
根据一般程序A，由2-氨基苯甲酸与3,4-二氯苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)324[(M+1)+]。
实施例A3
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000152
根据一般程序A，由2-氨基苯甲酸和3-氯-4-氟苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)307[(M+1)+]。
实施例A4
3-(3,4,5-三氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000153
根据一般程序A，由2-氨基苯甲酸与3,4,5-三氟氟苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)309[(M+1)+]。
实施例A5
3-(3,4-二氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
根据一般程序A，由2-氨基苯甲酸与3,4-二氟氟苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)291[(M+1)+]。
实施例A6
3-(3-氟-4-氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000162
根据一般程序A，由2-氨基苯甲酸与3-氟-4-氯氟苯基硫代异氰酸酯反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)307[(M+1)+]。
实施例A7
5-氟-2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000163
根据一般程序A，由2-氨基-6-氟苯甲酸与苯基硫代异氰酸酯反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)273[(M+1)+]。
实施例A8
3-(3-氟-4-氯苯基)-5-氟-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000164
根据一般程序A，由2-氨基-6-氟苯甲酸与3-氟-4-氯苯基硫代异氰酸酯反应，制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)325[(M+1)+]。
实施例A9
3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000171
根据一般程序A，由2-氨基-6-氟苯甲酸与3,4-二氯苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)340[(M+1)+]。
实施例A10
3-(3-氟-4-溴苯基)-5-氟-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000478131940000172
根据一般程序A，由2-氨基-6-氟苯甲酸与3-溴-4-氟苯基硫代异氰酸酯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)340[(M+1)+]。
实施例B
Figure BDA0000478131940000173
一般程序B:实施例B1
2-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000174
于500mL圆底烧瓶中，将2,3-二氢-1H-茚-5-胺(13.32g，0.01摩尔)，15mL三乙胺加入200mL的二氯甲烷中。烧瓶冷却到0℃并且缓慢添加于50mL的二氯甲烷中的氯乙酰氯(11.12g，0.01摩尔)。反应温热到室温并且搅拌过夜。在真空下蒸发混合物并且残余物溶解于200mL的乙酸乙酯和和100mL的水中。逐次用NaHCO3，10%柠檬酸，盐水洗涤有机层，并且经硫酸钠干燥，在真空下蒸发有机层，得到白色固体2.1g(98%产率)的目标化合物2-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(m，2H)，2.80(m，4H)，4.24(s，3H)，7.18-7.31(m，2H)，7.58(m，1H)，MS(EI)210[(M+1)+]。
实施例B2
2-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
根据一般程序B，由2,3-二氢-1H-茚-1-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)210[(M+1)+]。
实施例B3
N-(苯并[d](1,3)二氧杂环戊烯（dioxol）-5-基-2-氯乙酰胺
Figure BDA0000478131940000182
根据一般程序B，由苯并[d](1,3)二氧杂环戊烯（dioxol）-5-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)214[(M+1)+]。
实施例B4
5-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺
Figure BDA0000478131940000183
根据一般程序B，由2,3-二氢-1H-茚-5-胺与3-氯丙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)224[(M+1)+]。
实施例B5
4-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)丁酰胺
根据一般程序B，由2,3-二氢-1H-茚-5-胺与4-氯丁酰氯的反应制备标题化合物，获得作为白色的固体MS(EI)238[(M+1)+]。
实施例B6
5-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺
Figure BDA0000478131940000191
根据一般程序B，由2,3-二氢-1H-茚-5-胺与4-氯戊酰氯反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)252[(M+1)+]。
实施例B7
2-氯-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000192
根据一般程序B，由5-氯苯并[d]噁唑-2-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物，获得作为白色的固体MS(EI)245[(M+1)+]。
实施例B8
N-苯甲酰[d]噻唑-6-基)-2-氯乙酰胺
Figure BDA0000478131940000193
根据一般程序B，由苯并[d]噻唑-6-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)228[(M+1)+]。
实施例B9
2-氯-N-(苯基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000194
根据一般程序B，由4-苯基噻唑-2-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)253[(M+1)+]。
实施例B10
2-氯-N-(甲基噻唑-2-基)乙酰胺
根据一般程序B，由4-甲基噻唑-2-胺与氯乙酰氯的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)191[(M+1)+]。
实施例C
一般程序C:实施例C1
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000202
将2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(659.5mg，2.96mmol)，2-氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺(620.6mg，2.96mmol)，醋酸钠(848.6mg，10.36mmol)和6mL二噁烷置于50ml圆底烧瓶中。将反应混合物加热至回流过夜。在减压下除去溶剂并且残余物溶解于50mL的二氯甲烷和50mL的水中。分离有机层并且逐次用50mL的饱和碳酸氢钠，1N盐酸洗涤，以及有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。残余物从乙醇结晶得到细微的褐色针状物400mg(30%产率)的目标化合物N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.95(m,2H)，2.80(m，4H)，4.04(s，3H)，7.09(d，J=7.1Hz，1H)，7.21(d，3=7.1Hz，1H)，7.40-7.62(m，7H)，7.78(d，3=7.1Hz，1H)，8.06(d，3=7.1Hz，1H)，10.15(s，1H)，MS(EI)427[(M+1)+]。
实施例C2
2-(3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000211
根据一般程序C，由3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与2-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)497[(M+1)+]。
实施例C3
2-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000212
根据一般程序C，由3-(3-氯-4-氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与2-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)480[(M+1)+]。
实施例C4
5-(3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺
Figure BDA0000478131940000213
根据一般程序C，由3-(3-氯-4-氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与5-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)522[(M+1)+]。
实施例C5
N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)乙酰胺
Figure BDA0000478131940000221
根据一般程序C，由3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与3-氯-N-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)丙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)531[(M+1)+]。
实施例C6
N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)乙酰胺
根据一般程序C，由3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-氯乙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)513[(M+1)+]。
实施例C7
2-(3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺化合物与N-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-氯乙酰胺(1:1)
Figure BDA0000478131940000223
根据一般程序C，由3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与2-氯-N-(4-苯基噻唑-2-基)乙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)513[(M+1)+]。
实施例C8
2-(3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
根据一般程序C，由3-(3,4-二氯苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与2-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)478[(M+1)+]。
实施例C9
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)戊酰胺
Figure BDA0000478131940000232
根据一般程序C，由3-(3,4,5-三氟苯基)-2-巯基喹唑啉-4(3H)-酮与5-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)524[(M+1)+]。
实施例C10
N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基硫)戊酰胺
根据一般程序C，由5-氟-2-巯基-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮与5-氯-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)戊酰胺的反应制备标题化合物。获得作为白色的固体MS(EI)524[(M+1)+]。
下述化合物采用上述一般程序A，B，和C部分描述的程序进行合成。
化合物名称MS(EI)[(M+1)+]*
C112-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺446
C122-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺481
C132-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺497
C142-(6-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺446
C152-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺446
C16N-茚满-5-基-2-(8-甲基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺442
C17N-茚满-5-基-2-(8-甲氧基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺458
C182-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺497
C19N-(2H-苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯（dioxolen）-5-基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺501
C202-[3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺497
C213-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基丙酰胺494
C222-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺481
C23N-(2H-苯并[3,4-d]1,3-二氧杂环戊烷（dioxolan）-5-基)-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺485
C242-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺478
C25N-茚满-5-基-3-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]丙酰胺497
C262-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺543
C272-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺464
C282-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-(1,2,3,4-四氢萘基)乙酰胺460
C292-[3-(4-氯-3-氟苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺499
C302-[5-氟-4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺524
C312-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺515
C32N-茚满-5-基-2-(4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺428
C332-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺477
C342-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺460
C35N-茚满-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺482
C362-[3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺521
C372-[3-(3,4-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺515
C382-[3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺464
C392-[3-(3,5-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺515
C402-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺497
C412-[3-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺542
C422-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺446
C432-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺465
C442-[3-(4-氯-5-氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺482
C452-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺540
C46N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺514
*MS(E1)[(M+1)+]"是通过用于确认各个化合物结构的分子质量。
根据本发明采用的其他化合物可以通过如上所示的用相应的取代的2-氨基苯甲酸和相应的取代的苯基硫代异氰酸酯来制备。此外，根据本文公开的化合物可以使用Bayliss等人的WO2005/049613公开的方法采用合适的试剂制备，该公开通过参考并入本文。
下表表示通过测试根据本文公开的化合物获得的结果。
表1
Figure BDA0000478131940000271
IC50:A<1.0μM；B1-5μM；C>5且<25μM
TC50:A≥100.0μM；B<100–≥50μM；C<50–≥10μM；D<10μM
TI50:A≥50；B<50–≥10；C<10–≥5；D<5
表2
Figure BDA0000478131940000272
IC50:A<1.0μM；B1-5μM；C>5且<25μM
TC50:A≥100.0μM；B<100–≥50μM；C<50–≥10μM；D<10μM
TI50:A≥50；B<50–≥10；C<10–≥5；D<5
表3
Figure BDA0000478131940000281
IC50:A<1.0μM；B1-5μM；C>5且<25μM
TC50:A≥100.0μM；B<100–≥50μM；C<50–≥10μM；D<10μM
TI50:A≥50；B<50–≥10；C<10–≥5；D<5
表4
Figure BDA0000478131940000291
IC50:A<1.0μM；B1-5μM；C>5且<25μM
TC50:A≥100.0μM；B<100–≥50μM；C<50–≥10μM；D<10μM
TI50:A≥50；B<50–≥10；C<10–≥5；D<5
已经公开了使用根据本文公开采用的化合物，N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺，用于治疗西尼罗病毒。例如，请参见Chung等人，A Cell Based Assay for theIdentification of Lead Compounds with Anti-Viral Activity Against WestNile Virus，Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program[Internet].Bethesda(MD):National Center for BiotechnologyInformation(US)；2010-2010Feb27[更新2010Oct4]，PMID:21433390[PubMed]。当测试N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺抵抗丙型肝炎病毒时，发现了活性(表1)。在细胞基础的病毒CPE减少分析（CPE reduction assays）中，N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺的类似物的测试显示了日本脑炎病毒复制也被N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺的类似物抑制(表2)。
根据本文公开的化合物可以用于治疗丙型肝炎病毒(基因型1-7)(表1和表3)和日本脑炎病毒(表2)。此外，根据本文公开的某些化合物可以用于治疗西尼罗病毒(表4)。
采用病毒RNA终点用两种分析确定HCV的减少。qPCR分析和吸印杂化方法用于表示针对HCV特定而非萤光素酶终点特定的活性(表4)。数据证明了细胞基础的HCV复制子测定(con1b)中的活性。该细胞系表达了包含NS2a，NS2b，NS3a，NS3b，NS4a，NS4b，NS5a和NS5b的HCV基因组的亚基因组区段。然而，在生物学测定:HCV蛋白酶(NS3b)，HCV解链酶，WNV蛋白酶(NS2bNS3)和HCV聚合酶(NS5b)中没有发现活性，这些数据排除了这些蛋白质作为喹唑啉酮活性的靶标。
本文公开的示例性实施方式包括:
实施方式1:治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种下式表示的化合物:
其中R1由下式表示:
Figure BDA0000478131940000311
以及
各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式2:治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，该方法包括对所述受试者给予治疗有效量的至少一种下式表示的化合物:
Figure BDA0000478131940000312
其中X是O，S或NR20其中R20是H或C1-6烷基；
Y是(CR11CR12)n(CO)pNR13W；
R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；
R13是H或C1-6烷基；
n是0，1，2，3，4，5或6；
p是0或1；
W是氢，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基；或取代或未取代的苯环，取代或未取代的5-或6-员饱和或不饱和的、含有1，2，3或4个独立地选自O，N和S的杂原子的杂环，或包含稠合到饱和或不饱和的5-或6-或7-元环上的、苯环或如刚所定义的6-元芳香杂环的9-或10-或11-元稠合双环，其可以是取代的或未取代的，当取代时上述环的任一可以被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，硝基，氰基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，苯基，如刚刚描述的未取代的5-元杂芳环，如刚刚描述的6-元杂芳环，如刚刚描述的6-元饱和环或NR14R15取代；各R14和R15独立地是氢或C1-6烷基，或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和的4-7元环；并且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式3:根据实施方式2的方法，其中上式中的Y是X(C2H2)C(=O)NH和W是选自由下述组成的组的成员，
Figure BDA0000478131940000321
其中R16和R17各自独立地选自由下述组成的组：H，卤素，烷基，烷氧基和芳基，或R16和R17可以连接形成可以取代或未取代的5，6或7元环，并且其中所述环可以是在环中含有一个或者多个O，S和/或N杂原子的杂环。
实施方式4:根据实施方式2或3的方法，其中W是选自由下述组成的组的成员:
Figure BDA0000478131940000331
实施方式5:根据实施方式1-4的任一项的方法，其中所述烷基和所述烷氧基包含1-4个碳原子。
实施方式6:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H和R3是F。
实施方式7:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H，R3是Cl和R4是F。
实施方式8:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H以及R3和R4各自是Cl。
实施方式9:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H和R4是F。
实施方式10:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H和R8是F。
实施方式11:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H和R8是CH3。
实施方式12:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H和R7是F。
实施方式13:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H和R7是I。
实施方式14:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H和R10是CH3。
实施方式15:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H和R10是OCH3。
实施方式16:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R4，R6，R7，R8，R9和R10是H且各个R3和R5是Cl。
实施方式17:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R6，R7，R8，R9和R10是H且各个R3，R4和R5是F。
实施方式18:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H和R7是F。
实施方式19:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R8，R9和R10是H且各个R3和R7是F和R4是Cl。
实施方式20:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R3，R6，R8，R9和R10是H且各个R4，R5和R7是F。
实施方式21:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R8，R9和R10是H且各个R3，R4和R7是F。
实施方式22:根据实施方式1-5的任一项的方法,其中各个R2，R6，R8，R9和R10是H且各个R3，R4，R5和R7是F。
实施方式23:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各R2，R3，R6，R8，R9和R10是H，各个R4和R5是Cl和R7是F。
实施方式24:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各R2，R5，R6，R8，R9和R10是H，各个R3和R4是Cl和R7是F。
实施方式25:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各R2，R3，R6，R8，R9和R10是H，R5是Br且各个R4和R7是F。
实施方式26:根据实施方式1-5的任一项的方法，其中各R2，R4，R6，R8，R9和R10是H，R3是Br且各个R4和R7是F。
实施方式27:治疗或预防受试者来自丙型肝炎病毒的病毒感染的方法，通过给予受试者治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物：N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲氧基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯（dioxolen）-5-基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚基-5-基丙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚基-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[3,4-d]1,3-二氧杂环戊烷（dioxolan）-5-基)-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-(1,2,3,4-四氢萘基)乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[5-氟-4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；以及N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式28:治疗或预防受试者的来自西尼罗病毒的病毒感染的方法，通过给予治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物:2-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺，2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式29: 治疗或预防受试者的来自日本脑炎病毒的病毒感染的方法，通过给予受试者治疗有效量的至少一种选自下述组成的组的化合物：2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式30: 由下式表示的化合物:
Figure BDA0000478131940000361
苯基或其中苯甲W酰是?基取取代代或，未且取各代R的2，噻R唑3，基R并4，且R当5，取R代6，时R7W，被R8，C1-R69烷和基R，10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，CF3，和C1-6烷基；R11和R12 独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
实施方式31: 根据实施方式30的化合物，其中各个R2，R3，R6，R7，R8，R9和R10是氢且各个R4和R5是氯。
实施方式32:根据实施方式30的化合物，选自由下述组成的组：2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；其药学可接受的盐以及其溶剂化物。
实施方式33:治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据实施方式30-32的任一项的至少一种化合物，其药学可接受的盐；其溶剂化物或其氘化形式。
实施方式34:治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自丙型肝炎病毒，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据实施方式30-32的任一项的至少一种化合物，其药学可接受的盐或其溶剂化物。
本发明化合物可以通过与药物联用可行的任何常规手段给予，作为单独的治疗剂或在治疗剂的组合中。它们可以单独给予，但一般随基于给药途径和标准药物实践选择的药物载体给予。化合物还可以与其它治疗剂结合给予。
本文描述的药学上可接受的载体例如媒介物、助剂、赋形剂或稀释剂是本领域技术人员所熟知的。一般地，药学上可接受的载体是对活性化合物化学惰性并且在使用条件下不具有有害副作用或毒性。药学上可接受的载体可以包括聚合物和聚合物基质。
本文公开的化合物可以通过与药物联用可行的任何常规手段给予，作为单独的治疗剂或在治疗剂的组合中。
给予的剂量当然取决于已知因素变化，比如特定试剂的药效学特征和其给药模式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗的频率；和希望的效果。活性成分的日剂量可以期望是约0.001至1000毫克(mg)每千克(kg)体重，优选剂量是0.1至约30mg/kg。
剂型(适于给药的组合物)一般含有约1mg至约500mg的活性成分/单元。在这些药物组合物中，活性成分通常按组合物总重量计以约0.5-95%重量的量存在。
活性成分可以以固体剂型比如胶囊、片剂和粉末，或以液体剂型比如酏剂、糖浆剂和悬浮液口服给予。它还可以经肠胃外以无菌液体剂型给予。活性成分也可以鼻内（滴鼻剂）或通过药物粉末雾剂的吸入给予。其它剂型也是潜在可能的，比如经皮给药、经由贴剂机理或软膏剂。
适于口服给药的配制剂可以包括：(a)液体溶液，比如有效量的溶于稀释剂比如水、盐水或橙汁的化合物；(b)胶囊，小袋，片剂，糖锭，和含锭，各自含有预先确定量的活性成分，是固体或颗粒剂；(c)粉末；(d)适当液体中的悬浮液；和(e)适宜的乳液。液体配制剂可以包括稀释剂，比如水和醇例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙烯醇，加或不加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂，润滑剂，和惰性填料比如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括下述中的一种或多种：乳糖，蔗糖，甘露醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸，微晶纤维素，阿拉伯胶，明胶，瓜耳胶，胶体二氧化硅，交联羧甲纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，矫味剂，和药理学相容的载体。糖锭形式可以包含通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的香料中的活性成分；而软锭包含比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；乳液和凝胶除了含有活性成分之外，还含有本领域已知的载体。
本文公开的化合物单独或者与其他适合的成分组合制成气溶胶制剂通过吸入给予。这些气溶胶制剂可以放入加压可接受的推进剂，例如二氯二氟甲烷，丙烷和氮。它们也可以配制成非压力制剂的药物，例如雾化器或喷雾器。
适于肠胃外给药的配制剂包括含水和非水的等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂，缓冲液，抑菌剂，和使得配制剂与期望接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水无菌悬浮液，其可以包括助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂，和防腐剂。本申请化合物能够在生理学上可接受的稀释剂中于药物载体中给予，比如无菌液体或液体混合物，包括水，盐水，葡萄糖和有关的糖水溶液，醇比如乙醇，异丙醇，或十六烷醇，二醇比如丙二醇或聚乙二醇比如聚(乙二醇)400，甘油缩酮，比如2,2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂，比如皂或清洁剂，助悬剂比如果胶，卡波姆，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
能够用于肠胃外配制剂的油包括石油，动物油，植物油，或合成油。油类的特定实施例包括花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，凡士林油，和矿物油。用于肠胃外配制剂的适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适宜脂肪酸酯的实例。用于肠胃外配制剂的适宜的皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐，和三乙醇胺盐，而适宜的清洁剂包括(a)阳离子清洁剂比如，例如卤化二甲基二烷基铵，和卤化烷基吡啶鎓，(b)阴离子清洁剂比如，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，和磺基琥珀酸盐，(c)非离子清洁剂比如，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)两性清洁剂比如，例如，烷基β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，和(e)其混合物。
肠胃外配制剂在溶液中一般地含有约0.5%至约25%重量的活性成分。适宜的防腐剂和缓冲液能够用于所述配制剂中。为了最小化或消除注射位置的刺激，所述组合物可以含有一种或多种非离子表面活性剂，其具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)。配制剂中表面活性剂的量是约5%至约15%重量。适宜的表面活性剂包括聚乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯，比如去水山梨糖醇单油酸酯和环氧乙烷与氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水基质的高分子量加合物。
药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所熟知。赋形剂的选择部分取决于特定化合物，以及用来给予组合物的特定方法。相应地，存在本文公开的药物组合物的各式各样的适宜的配制剂。下述方法和赋形剂仅是示范性的，并非意在限制。药学上可接受的赋形剂优选不干扰活性成分的作用且不导致不利副作用。适宜的载体和赋形剂包括溶剂比如水，醇，和丙二醇，固体吸收剂和稀释剂，表面活性剂，助悬剂，压片粘合剂，润滑剂，香料，和着色剂。
配制剂能够置于单元剂量或多剂量的密封容器比如安瓿和小瓶中，并且能够储存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需在临使用前加入无菌液体赋形剂例如注射用水。临时的注射溶液和悬浮液能够自无菌粉末制备，颗粒剂，和片剂。对于可注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员熟知的。参见Pharmaceutics and PharmacyPractice，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，PA，Banker andChalmers，Eds.，238-250(1982)和ASHP Handbook on InjectableDrugs，Toissel，4th ed.，622-630(1986)。
适合局部给予的制剂包括糖锭，其包含于通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的香料中的活性成分；而软锭包含于比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分；漱口剂包含于合适液体载体中的活性成分；以及霜剂、乳液和凝胶除了含有活性成分之外，还含有本领域已知的载体。
额外地，适于直肠给药的配制剂可以与各种基质比如乳化基质或水可溶基质混合作为栓剂存在。适于阴道给药的配制剂可以是子宫托，棉塞，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫，或喷雾制剂，其除了活性成分之外还含有本领域已知的适宜载体。
适宜的药物载体描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，其是本领域标准参考书。
在本文公开的上下文中，给予至动物特别是人类的剂量应足以在合理的时间框架内影响动物中的治疗反应。本领域技术人员将认识到剂量取决于各种因素，包括动物的病症，动物体重，以及待处理病症的严重性和阶段。
适宜剂量是将引起患者中的活性剂浓度，该浓度已知影响所希望反应。优选剂量是引起待处理病症的最大抑制而没有不可控制的副作用的量。
剂量规模也取决于给药的途径、时机和频率以及可能伴随化合物给药的任意不利副作用的存在、性质、和程度和所希望的生理学效果。
给药根据本文公开的化合物的有用药物剂型可以是说明如下：
硬壳胶囊
许多单元胶囊这样制备：将标准2片硬明胶胶囊进行填充，各自有100mg粉化活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊
制备活性成分在可消化的油比如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并通过容积式泵注射入熔化的明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。活性成分可以溶于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物以制备水可混溶的药物掺混物。
片剂
许多片剂通过常规程序制备，从而剂量单元是100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉，和98.8mg乳糖。可以施用适当的含水和非水包衣以增加适口性、改善优雅性和稳定性或者延缓吸收。
即释片剂/胶囊
它们是通过常规和新工艺制备的固体口服剂型。这些单元经口服用而不用水快速溶解并递送药物。将活性成分混入含有成分比如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体。通过冻干和固态萃取技术，将这些液体固化为固体片剂或囊片。药物化合物可以与粘弹性和热弹性糖类和聚合物或泡腾组分压制以产生期望用于即释而不需要水的多孔基质。
此外，本发明化合物可以以滴鼻剂、或定量和鼻或颊吸入器的形式给予。药物自鼻用溶液作为细雾或自粉末作为气雾剂进行递送。
术语"包含"(及其语法变化)如本文所用包括下述含义："具有"或"包括"，并且不排除"仅由......组成"。术语"一个"和"一种"如本文所用应理解为涵盖复数以及单数。
权利要求中所使用的术语上述没有定义，就此而言应该给出它的本领域技术人员已经给出了该术语在至少一种印刷出版物或者刊登专利中所反映的最广泛的定义。本说明书引用的全部公开、专利和专利申请通过援引并入本文，并用于任意各种意图，正如指出各单独公开、专利或专利申请特别且单独地通过援引并入。在不一致的情况，本文的公开将占优势。
本文公开的前述描述说明且描述本文的公开内容。额外地，公开内容仅显示和描述优选实施方式，但是如上文所提及，应理解所述公开可以用于各种其它组合、修饰和环境当中，并且可以在本文表达的概念范围内进行变化或修饰，只要与上述教导和/或有关领域的技术或知识相称。
本文上文描述的实施方式进一步期望用以解释已知实施本发明的最佳模式，并且使得本领域技术人员可以运用本发明的公开的所述实施方式或其它实施方式，并且加以特定施用或用途所需要的各种修饰。相应地，本说明并不期望将其限制于本文所公开的形式。另外，所附权利要求期望应解释为包括各备择实施方式。

Claims (34)

1.治疗或预防受试者的来自丙型肝炎病毒的病毒感染的方法，通过给予治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物：2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(8-甲氧基-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[d]1,3-二氧杂环戊烯（dioxolen）-5-基)-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基丙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；N-(2H-苯并[3,4-d]1,3-二氧杂环戊烷（dioxolan）-5-基)-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-(1,2,3,4-四氢萘基)乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-氟苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[5-氟-4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
2.治疗或预防受试者的来自日本脑炎病毒的病毒感染的方法，通过给予受试者治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物：2-(5-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-4-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
3.治疗或预防受试者的来自西尼罗病毒的病毒感染的方法，通过给予治疗有效量的至少一种选自由下述组成的组的化合物:2-[3-(2-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺，2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-(4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))乙酰胺；2-[3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；N-茚满-5-基-2-[4-氧代-3-(3,4,5-三氟苯基)(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-甲基苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,4-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3,5-二氯苯基)-8-氟-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(2,6-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-[3-(3-溴-4-氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；2-(8-氟-4-氧代-3-苯基(3-氢喹唑啉-2-基硫))-N-茚满-5-基乙酰胺；以及2-[3-(4,5-二氟(2-吡啶基))-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-茚满-5-基乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
4.由下式表示的化合物:
Figure FDA0000478131930000031
其中W是取代或未取代的噻唑基并且当取代时W被C1-6烷基，苯基或苯甲酰基取代，且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，CF3，和C1-6烷基；R11和R12独立地选自：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
5.根据权利要求4的化合物，其中各个R2，R3，R6，R7，R8，R9和R10是氢且各个R4和R5是氯。
6.根据权利要求4的化合物，其选自由下述组成的组：2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-苯基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；N-苯并噻唑-5-基-2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]乙酰胺；以及2-[3-(3,4-二氯苯基)-4-氧代(3-氢喹唑啉-2-基硫)]-N-(4-甲基(1,3-噻唑-2-基))乙酰胺；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
7.治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求4-6任一项的至少一种化合物，药学可接受的盐；其溶剂化物或其氘化形式。
8.治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自丙型肝炎病毒，该方法包括给予所述受试者治疗有效量的根据权利要求4-6任一项的至少一种化合物，药学可接受的盐；其溶剂化物或其氘化形式。
9.治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的至少一种下式表示的化合物:
Figure FDA0000478131930000041
其中R1表示下式:
Figure FDA0000478131930000042
并且
各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；n是0，1，2，3或4，5或6；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
10.治疗或预防受试者病毒感染的方法，其中所述病毒感染来自黄病毒，其选自由丙型肝炎病毒(基因型1-7)和日本脑炎病毒组成的组，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的至少一种下式表示的化合物:
Figure FDA0000478131930000051
其中X是O，S或NR20其中R20是H或C1-6烷基；
Y是(CR11CR12)n(CO)pNR13W；
R11和R12独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，C1-6烷氧基，氨基，硝基，氰基，CF3和C1-4烷基；
R13是H或C1-6烷基；
n是0，1，2，3，4，5或6；
p是0或1；
W是氢，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C3-7环烷基，卤代C3-7环烷基；或取代或未取代的苯环，取代或未取代的5-或6-员饱和或不饱和的、含有1，2，3或4个独立地选自O，N和S的杂原子的杂环，或包含稠合到饱和或不饱和的5-或6-或7-元环上的、苯环或如刚所定义的6-元芳香杂环的9-或10-或11-元稠合双环，其可以是取代的或未取代的，当取代时上述环的任一可以被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，硝基，氰基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，苯基，如刚刚描述的未取代的5-元杂芳环，如刚刚描述的6-元杂芳环，如刚刚描述的6-元饱和环或NR14R15取代；R14和R15各自独立地是氢或C1-6烷基或R14和R15与它们所连接的氮原子一起可以形成饱和的4-7元环；且各R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立地选自由下述组成的组：H，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，甲酰基，CF3，S(C1-4烷基)，S(O)C1-4烷基，S(O)2C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基；其药学可接受的盐；其溶剂化物以及其氘化形式。
11.权利要求10的方法，其中上式中的Y是X(C2H2)C(=O)NH和W是选自由下述组成的组的成员：
Figure FDA0000478131930000061
其中R16和R17各自独立地选自由下述组成的组：H，卤素，烷基，烷氧基和芳基，或R16和R17可以连接形成可以取代或未取代的5，6或7元环，并且其中所述环可以是在环中含有一个或者多个O，S和/或N杂原子的杂环。
12.权利要求10或权利要求11的方法，其中W是选自下述的成员:
Figure FDA0000478131930000062
13.根据权利要求7-12任一项的方法，其中所述烷基和所述烷氧基包含1-4个碳原子。
14.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H且R3是F。
15.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H，R3是Cl且R4是F。
16.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H且R3和R4各是Cl。
17.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10是H且R4是F。
18.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H且R8是F。
19.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H且R8是CH3。
20.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H且R7是F。
21.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H且R7是I。
22.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H且R10是CH3。
23.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9是H且R10是OCH3。
24.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R4，R6，R7，R8，R9和R10是H且各个R3和R5是Cl。
25.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R6，R7，R8，R9和R10是H且各个R3，R4和R5是F。
26.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9和R10是H和R7是F。
27.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R8，R9和R10是H且各个R3和R7是F和R4是Cl。
28.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R6，R8，R9和R10是H且各个R4，R5和R7是F。
29.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R8，R9和R10是H且各个R3，R4和R7是F。
30.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R6，R8，R9和R10是H且各个R3，R4，R5和R7是F。
31.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R6，R8，R9和R10是H，各个R4和R5是Cl和R7是F。
32.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R5，R6，R8，R9和R10是H，各个R3和R4是Cl和R7是F。
33.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R3，R6，R8，R9和R10是H，R5是Br且各个R4和R7是F。
34.根据权利要求7-13任一项的方法，其中各个R2，R4，R6，R8，R9和R10是H，R3是Br且各个R4和R7是F。
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